EA008828B1 - Лекарство, содержащее сильнодействующий бета2-агонист длительного действия в комбинации с другими активными ингредиентами - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению бронходилататора в комбинации с одним или более чем одним дополнительным активным ингредиентом для лечения респираторных расстройств и особенно астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные активные ингредиенты. В частности, изобретение относится к применению β-агониста длительного действия 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1Н)-хинолинона, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или сольватов в качестве бронходилататора в комбинации с другими активными ингредиентами.

Description

Предшествующий уровень техники

Астма является заболеванием, которое становится все более распространенным и является наиболее обычным заболеванием детского возраста. Ее можно идентифицировать по рецидивирующему стерторозному дыханию и интермиттирующему ограничению потока воздуха. Несмотря на многочисленные достижения в ее исследовании, указанная патология остается плохо понятным заболеванием, зачастую слабо поддающимся лечению. Ранее сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей рассматривалось в качестве наиболее важного признака астмы. В последнее время произошло заметное изменение в приемах лечения астмы, базирующееся на факте признания астмы хроническим воспалительным заболеванием. Неконтролируемое воспаление дыхательных путей может приводить к повреждению слизистой оболочки и структурным изменениям, имеющим результатом необратимое сужение дыхательных путей и фиброз ткани легкого. Терапия, следовательно, должна быть направлена на контроль симптомов для обеспечения возможности нормальной жизни и в то же самое время на создание базиса для лечения лежащего в ее основе воспаления.

Симптомы можно контролировать с помощью агонистов (₂-адренорецепторов первого поколения, таких как сальбутамол, фенотерол и тербуталин, либо агонистов второго поколения, таких как формотерол и сальметерол ((₂-агонисты длительного действия), которые преодолевают недостаток короткой продолжительности действия особенно для пациентов с ночной астмой. Профилактическую терапию обычно обеспечивают кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и будесонид.

Другим респираторным заболеванием, доля которого неуклонно растет по всему миру, является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Большинство пациентов с ХОБЛ приобретают свою болезнь легких через курение сигарет. С учетом тенденций в курении табака, она станет пятой наиболее распространенной причиной нетрудоспособности в мире к 2020 году (БсеШс М. с1 а1. Εχρ. Ορίη 1пуез1. Этидз 2000, 9, 3-23).

Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) определяют как болезненное состояние, характеризующееся наличием нарушения потока воздуха вследствие хронического бронхита или эмфиземы.

Хронический бронхит характеризуется избыточной секрецией бронхиальной слизи, в то время как эмфизема означает аномальное постоянное увеличение воздушных пространств, дистальных по отношению к терминальной бронхиоле, с разрушением их стенок без явного фиброза (Ашепсаи Тйотаас 8оею1у). Каждое состояние лечат как отдельное заболевание.

Хронический обструктивный бронхиолит является следствием обструкции периферических дыхательных путей в результате воспаления в бронхиолах.

Лекарства, предназначенные для лечения болезней легких, таких как астма и ХОБЛ, в настоящее время вводят путем легочной доставки, которая основана на вдыхании аэрозоля через рот и горло, так что лекарственное вещество может достичь легкого. Их можно вводить в виде водных или водно-спиртовых препаратов посредством небулайзера, в виде сухих порошков посредством порошковых ингаляторов или в пропеллентах, представляющих собой галогенированные углеводороды. Системы на основе пропеллентов требуют подходящих дозирующих ингаляторов под давлением (рМЭ1з), которые высвобождают отмеренную дозу лекарства при каждом приведении в действие.

Комплексная терапия посредством различных лекарств и устройств может вызывать неудовольствие у пациентов и тем самым приводить к недолечиванию и, в свою очередь, к негативному влиянию на качество их жизни. Это особенно очевидно в случае долгосрочной терапии хронической астмы, особенно посредством профилактического лечения, такого как вдыхаемые стероиды, которые не дают немедленного ослабления симптомов. Современная терапевтическая стратегия направлена как на контроль симптомов, так и на уменьшение воспаления с помощью заданных комбинаций ( ₂-агониста длительного действия и кортикостероида.

Комбинации, содержащие сальметерол и флутиказона пропионат как в форме сухого порошка, так и НЕА (гидрофторалканы) препаратов, в настоящее время имеются в продаже под товарным знаком 8етейбе®. Каждую дозу комбинированных препаратов вводят дважды в сутки. Каждая ингаляция порошкового препарата может доставлять номинальную дозу 50 мкг гас-сальметерола ксинафоата и одну из трех доз (100, 250 и 500 мкг) флутиказона пропионата. С использованием НЕА препарата каждый пуфф из ингалятора может доставлять номинальную дозу 25 мкг сальметерола и 50, 125 или 250 мкг флутиказона.

Комбинация, содержащая формотерол и будесонид в форме сухого порошка, в настоящее время продается под товарным знаком 8ушЫсот1®, и каждую разовую дозу вводят дважды в сутки. Каждая ингаляция может доставлять номинальную дозу 6 мкг гас-формотерола фумарата и либо 100, либо 200 мкг будесонида.

Ряд статей в научной литературе касается применения ( 2-агонистов в комбинации с другими классами лекарств, в частности кортикостероидами и антихолинергическими средствами.

Более того, различные виды комбинаций предложены в патентной литературе.

Тем не менее, в предшествующем уровне техники никогда не было продемонстрировано, что путем использования (₂-агонистов длительного действия (1опд-ас1шд (₂-адошз1, ЬАВА) в составе комбинированной терапии можно достичь возрастания как бронходилатационной, так и противовоспалительной эффективности, делая возможным уменьшение дозы без влияния на терапевтический эффект.

- 1 008828

В этом отношении, например, было бы особенно преимущественным предложить комбинацию β₂агониста и стероида, которая: 1) при сохранении быстрого начала действия имеет большую продолжительность действия, так что препарат можно вводить 1 раз в сутки, задерживая тем самым возможное появление толерантности по отношению к 3₂-агонисту, и с большим удобством для соблюдения режима лечения пациентами, в частности пациентами с хронической и ночной астмой; 2) позволяет уменьшить дозу кортикостероида.

2(1Н)-Хинолоновые производные раскрыты в предшествующем уровне техники, например в ЕР 147719 и XVО 00/75114, и характеризуются как сильнодействующие бронходилататоры длительного действия, полезные для лечения или профилактики различных хронических обструктивных заболеваний легких.

Лекарство, содержащее конкретный ЬАВА, представляющий собой 2(1Н)-хинолиноновое производное, и кортикостероид для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, недавно было описано в XVО 02/45703. В описании в общих выражениях утверждается, что возможно использовать указанную комбинацию для уменьшения дозировок кортикостероида, необходимых для данного терапевтического эффекта, по сравнению с дозировками, необходимыми при лечении только кортикостероидом, но никакого доказательства этому не приводилось.

Гидрохлоридная соль 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1Н)-хинолинона, известная под экспериментальным кодом ТА 2005, являющаяся сильнодействующим β₂-η гон истом длительного действия, также характеризующимся быстрым началом действия, раскрыта в первый раз в ЕР 147719. В описании утверждается, что это соединение можно вводить либо перорально, либо парентерально. Поскольку говорится о суточной дозе, то сообщается только об очень широком общем диапазоне, то есть от 0,01 до 30 мкг, особенно от 0,01 до 3 мкг на кг массы тела (соответствующем примерно от 0,7 до 2100 мкг, особенно от 0,7 до 210 мкг). ΙΡ 09-309830 ссылается на ее использование в качестве противовоспалительного агента путем ингаляции, но даже в этом случае сообщается о широком общем диапазоне доз, то есть от 1 до 20 мкг, например примерно от 3 до 10 мкг.

В Бит. Рехр. 1. 8 (8ирр1. 19), 1995, 2585. представлены результаты двух клинических исследований. В последнем (Р1300) умеренные астматики вдыхали разовые дозы 6 и 9 мкг ТА 2005 и плацебо из дозирующего небулайзера с интервалами в 1 неделю. При этих двух дозовых уровнях ТА 2005 давала быструю и долгую бронходилатацию. Первое исследование (Р1301) касалось рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования безопасности с возрастающей дозой. Здоровые добровольцы мужского пола вдыхали из дозирующего небулайзера разовые дозы 0,8; 1,6; 3,2; 6,4; 9,6 или 12,8 мкг. ТА 2005 вызывала зависимое от дозы увеличение сердечного ритма, тремора и легочной функции и уменьшение содержания калия в плазме. По данным авторов, максимальная доза ТА 2005 с отсутствием побочного действия составляла 9,6 мкг. Поэтому было предложено очень большое терапевтическое окно между 0,8 и 9,6 мкг, но эффективная и безопасная доза не была идентифицирована.

В ЕР 1157689 заявитель описывал аэрозольные фармацевтические композиции, содержащие β₂-3Γ0нист, принадлежащий к классу фенилалкиламинопроизводных, в растворе НЕА пропеллента и сорастворителя, наблюдаемое рН которого доводили до значения между 2,5 и 5,0, чтобы гарантировать соответствующий срок годности лекарства. В описании утверждалось, что препараты ТА 2005 преимущественно подходят для доставки 2-10 мкг/дозу, предпочтительно 3-5 мкг/дозу. В примере 7 описан препарат на основе НЕА 134а, содержащий 3,5 мкг/дозу, 12% мас./мас. этанола и 1,0% ΙΡΜ (изопропилмиристат).

В некоторых других патентах или заявках на патент, например И8 6221398, И8 5874063, И8 6030604, ΆΟ 98/41193, ΆΟ 98/31352, ΆΟ 01/78693, ΆΟ 01/89480 и ΆΟ 03/080939, ТА 2005 упоминается в списке возможных β₂-3τοΗποτοΒ в композициях, содержащих другие классы лекарств, такие как кортикостероиды, антихолинергические средства или ингибиторы фосфо диэстеразы-4.

Ни в одном из документов предшествующего уровня техники конкретная комбинация продуктов ТА 2005 с другими активными ингредиентами, обеспечивающая такой полезный фармакологический профиль, как комбинация продуктов по настоящему изобретению, не была описана.

Объект изобретения

В настоящем изобретении предложено лекарство, содержащее, отдельно или совместно, 8-гидрокси-5-[( 1В)-1 -гидрокси-2-[[( 1В)-2-(4-метоксифенил)-1 -метилэтил]амино]этил-2( 1Н)-хинолинон и/или его физиологически приемлемую соль и/или сольват (соединение А) и один или более чем один дополнительный активный ингредиент, причем указанный дополнительный активный ингредиент предпочтительно выбран из кортикостероида, антихолинергического/антимускаринового агента или ингибитора фосфодиэстеразы-4:

А

-2008828

Кортикостероид, полезный для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из будесонида и его эпимеров, беклометазона дипропионата, флунизолида, флутиказона пропионата, циклесонида, триамцинолона ацетонида, рофлепонида пальмитата и мометазона фуроата, для одновременного, последовательного или раздельного введения при профилактике или лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, таких как астма или ХОБЛ.

Антихолинергический/антимускариновый агент может быть выбран из соединений, имеющихся в продаже, таких как ипратропия бромид, окситропия бромид или тиотропия бромид или другие селективные антимускариновые М3 агенты.

Подходящие антимускариновые лекарства представляют собой также гликопирролят или его 3К2'К-эпимер.

Предпочтительными ингибиторами фосфодиэстеразы-4 являются цикпомиласт и рофлумиласт.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая совместно эффективные количества (А), как оно определено здесь ранее, и одного или более чем одного дополнительного активного вещества, как оно определено здесь ранее, возможно вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

В изобретении дополнительно предложено применение (А), как оно определено здесь ранее, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным активным веществом, как оно определено здесь ранее, для приготовления фармацевтической композиции или набора для профилактики или лечения любого воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей путем одновременного, последовательного или раздельного введения (А) и других активных веществ.

Один из предпочтительных комбинированных продуктов содержит соединение А в виде гидрохлоридной соли (ТА 2005, также известное под экспериментальным кодом СНБ 4226) и кортикостероид. Действительно, было обнаружено, что при комбинировании такого в₂-агониста и кортикостероида усиливается как бронходилатационное, так и противовоспалительное действие.

Современные фармакологические терапии ХОБЛ направлены на облегчение симптомов и уменьшение обострений. Бронходилататоры вызывают только небольшое улучшение спирометрических показателей, но могут улучшать симптомы и развивать толерантность и уменьшать инфекционные обострения.

У пациентов с ХОБЛ важен вклад антихолинергических/антимускариновых лекарств, поскольку они снимают бронхоконстрикцию вследствие вагусного холинергического тонуса.

Комбинированный продукт, содержащий агонист в₂-адренорецептора длительного действия, такой как ТА 2005, и антимускариновое лекарство, является потенциально очень интересной терапией для ХОБЛ. В комбинированном продукте по настоящему изобретению был продемонстрирован синергический эффект между ТА 2005 и тиотропием бромидом в отношении контроля бронхоспазма на животных моделях как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο.

Эффективность комбинации может быть усилена добавлением кортикостероида, который может действовать синергически с ТА 2005 на медиаторы воспаления. Действительно, как показано в последующих примерах, ТА 2005 обеспечивает синергическое взаимодействие в контроле плазменных экссудатов в дыхательных путях.

Еще одна полезная в этом отношении комбинация включает в себя ингибитор фосфодиэстеразы-4, способный расслаблять гладкую мускулатуру дыхательных путей, подавлять активацию специфических воспалительных клеток и модулировать активность легочных нервов.

Соответственно, в комбинированных продуктах по настоящему изобретению для любого активного ингредиента может быть возможным уменьшение дозы, рекомендованной для каждого компонента, без влияния на терапевтический эффект, таким образом уменьшается риск появления побочных эффектов, связанных с его применением.

В конкретном аспекте настоящего изобретения предложено лекарство, где соединение (А) присутствует в комбинации в виде гидрохлоридной соли (ТА 2005) в количестве, пригодном для обеспечения суточной дозы, составляющей от 0,5 до 8 мкг, преимущественно от 1 до 6 мкг, предпочтительно от 1 до 4 мкг, для одновременного, последовательного или раздельного введения 1 или 2 раза в сутки, предпочтительно 1 раз в сутки, при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или ХОБЛ.

Полезные комбинированные продукты содержат ТА 2005 и кортикостероид и/или антихолинергический/антимускариновый агент и/или ингибитор фосфодиэстеразы-4.

Предпочтительные примеры комбинированных продуктов включают в себя:

ТА 2005 и ацеталь-кортикостероид, выбранный из будесонида и циклесонида;

ТА 2005 и тиотропия бромид в качестве селективного антагониста М1 и М3 мускариновых рецепторов;

ТА 2005 + кортикостероид + антимускариновое средство;

ТА 2005 + антимускариновое средство + ингибитор фосфодиэстеразы-4.

Эффективные дозы ТА 2005 в комбинированном продукте могут составлять 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4 мкг.

- 3 008828

Действительно, было обнаружено, что в этих дозировках ТА 2005 терапевтически эффективно при ингаляции.

Бронходилатационную эффективность ТА 2005, определяемую как увеличение от исходного уровня односекундного объема воздуха при форсированном выдохе (ОФВ1), измеренного путем спирометрии, оценивали в предварительном клиническом испытании в небольшой группе пациентов, страдающих астмой.

Результаты показали, что уже после введения разовой дозы 1 мкг может быть получено среднее и устойчивое увеличение ОФВ₁ приблизительно на 30% больше исходного уровня.

Как указано ранее, соединение (А) предпочтительно используют в форме его гидрохлоридной соли (ТА 2005). Другие подходящие физиологические соли соединения (А) включают в себя бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, мезилат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат или глюконат. Сольваты солей, такие как гидраты, полугидраты или другие, с фармацевтически приемлемыми органическими растворителями также входят в настоящее изобретение.

Среди кортикостероидов особенно предпочтительны ацеталь-кортикостероиды, такие как будесонид и его 22К-эпимер, рофлепонид и циклесонид. Лекарство по настоящему изобретению может содержать антихолинергические атропинподобные производные, такие как ипретропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид или гликопирролят или его 3К,2'К-энантиомер, что делает его особенно эффективным для лечения ХОБЛ.

Предпочтительным антихолинергическим антимускариновым агентом является тиотропия бромид.

Соотношения, в которых соединение (А) и кортикостероид могут быть использованы в комбинации по настоящему изобретению, являются переменными. В зависимости от выбора стероида массовые соотношения, которые могут быть использованы в пределах объема настоящего изобретения, изменяются в зависимости от разных молекулярных масс различных стероидов и их различных эффективностей.

Фармацевтические комбинации по настоящему изобретению могут содержать соединение (А) и кортикостероид в массовых соотношениях, находящихся в диапазоне от 1:3200 до 1:10. В частности, массовые соотношения для будесонида и циклесонида находятся в диапазоне от 1:1600 до 1:50, предпочтительно от 1:1000 до 1:50.

Еще одним кортикостероидом, который может быть успешно использован в данной комбинации, является мометазона фуроат, и в этом случае массовое соотношение должно находиться в диапазоне от 1:800 до 1:50, предпочтительно от 1:400 до 1:100, более предпочтительно от 1:200 до 1:100.

Для тиотропия бромида массовое соотношение находится в диапазоне от 1:100, предпочтительно от 1:50, более предпочтительно от 1:20.

Предполагаемой схемой приема режимом является прием 1 или 2 раза в сутки, предпочтительно 1 раз в сутки, где подходящая суточная доза соединения (А) находится преимущественно в диапазоне от 0,5 до 8 мкг, предпочтительно от 1 до 4 мкг, более предпочтительно от 1 до 2 мкг или от 2 до 4 мкг, в зависимости от пациента (возраст, масса и т.п.) и от вида и тяжести заболевания.

Комбинацию по настоящему изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции. Ингалируемые препараты включают в себя ингалируемые порошки, пропеллентсодержащие дозированные аэрозоли или не содержащие пропеллента ингалируемые препараты.

Для введения в виде сухого порошка могут быть использованы ингаляторы разовой или множественной дозы, известные из уровня техники, где порошком могут быть заполнены желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или резервуар.

К порошкообразному лекарству может быть добавлен разбавитель или носитель, обычно нетоксичный и химически инертный по отношению к лекарствам, например лактоза или любое другое вспомогательное вещество, подходящее для улучшения вдыхаемой фракции.

Ингалируемые аэрозоли, содержащие газ-пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению либо в растворе, либо в диспергированной форме.

Пропеллентсодержащие препараты могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и возможно другие эксципиенты.

Не содержащие пропеллента ингалируемые препараты, содержащие комбинацию по настоящему изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водноспиртовой среде, и их можно доставлять с помощью струйных или ультразвуковых небулайзеров, известных из уровня техники, или с помощью пневматических небулайзеров, таких как ЕсхрппаС.

Лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей в соответствии с настоящим изобретением может быть симптоматическим или профилактическим. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимы заявленные комбинации, включают в себя астму любого типа или генеза, включая как эндогенную (неаллергическую) астму, так и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму физического усилия, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать как включающее в себя лечение субъектов, например, в возрасте младше 4 или 5 лет, проявляющих симптомы стерторозного дыхания и которым поставлен диагноз или можно поставить диагноз стерторозные дети (\\'11ссху ίηίηηΐδ). установленной категории пациентов

- 4 008828 важного медицинского значения. О профилактической эффективности при лечении астмы будет свидетельствовать пониженная частота или тяжесть симптоматического приступа, например острого астматического или бронхоконстрикторного приступа, улучшение легочной функции или улучшенная гиперреактивность дыхательных путей. О ней дополнительно может свидельствовать пониженная необходимость в другой, симптоматической терапии. Польза профилактики при астме может особенно быть очевидна у субъектов, подверженных утреннему погружению (шогшид Фрршд). Утреннее погружение является распознаваемым астматическим синдромом, обычным для существенного процента астматиков и характеризующимся астматическим приступом, например, примерно между 4 и 6 ч до полудня, то есть во время, обычно существенно удаленное от любого ранее введенного средства симптоматической терапии астмы.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают в себя острое повреждение легкого (ОПЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую обструкцию бронхов или хроническую обструктивную пневмонию (ХОБЛ, ХОБ, ХОП), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхиолит, бронхоэктаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей, являющееся результатом терапии другим лекарством, особенно терапии другим ингалируемым лекарством.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают в себя пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, либо хроническое, либо острое, причиной которого является многократное вдыхание различных видов пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, птилоз, сидероз, силикоз, никотинизм и биссиноз.

В настоящем изобретении дополнительно предложен фармацевтический набор, содержащий соединение (А) и по меньшей мере дополнительное соединение (соединение комбинации), как описано здесь ранее, в отдельных стандартных лекарственных формах, причем указанные формы подходят для введения (А) и соединения комбинации в эффективных количествах. Такой набор удобным образом дополнительно содержит одно или более чем одно ингаляционное устройство для введения (А) и соединения комбинации. Например, набор может включать один или более чем один порошковый ингалятор, выполненный с возможностью доставки сухого порошка из капсулы, вместе с капсулами, содержащими сухой порошок, представляющий собой единицу дозирования (А), и капсулами, содержащими сухой порошок, представляющий собой единицу дозирования соединения комбинации. В другом примере набор может включать многодозовый порошковый ингалятор, содержащий в своем резервуаре сухой порошок, представляющий собой А, и многодозовый порошковый ингалятор, содержащий в своем резервуаре сухой порошок, представляющий собой соединение комбинации. Еще в одном примере набор может включать дозирующий ингалятор, содержащий аэрозоль, который содержит соединение (А) в пропелленте, и дозирующий ингалятор, содержащий аэрозоль, который содержит соединение комбинации в пропелленте.

Настоящее изобретение проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры.

Неожиданные признаки продуктов комбинации ТА 2005 с кортикостероидом по настоящему изобретению продемонстрированы в ίη νίνο модели 8ерйабех-индуцированного легочного воспаления в соответствии с методом, описанным ΚυΜίη К.. е! а1., Ιηΐ. Агсй. А11егду 1ттипо1. 1992; 98: 266-272; в ίη νίίτο анализе на производной от ϋ-937 клеточной линии макрофагов человека, как описано в №ипуп8сйт1ебеЬегд'5 Агсй. Рйагтасо1., 362: 184-189, 2000; а также в модели бронхоконстрикции, индуцированной ацетальдегидом (Вегй е! а1., А^ζηе^т-Εο^8сй/^^υд Кек. 1994; 44: 323-326).

Более того, фармакологическое взаимодействие между ТА 2005 и антагонистом мускаринового М₃рецептора, тиотропием бромидом, было продемонстрировано в ίη νίίτο и ίη νίνο моделях.

Пример 1. Ιη νίίτο анализ противовоспалительной эффективности комбинации по настоящему изобретению на производной от ϋ-937 клеточной линии макрофагов человека.

Клетки ϋ-937 культивировали и дифференцировали по макрофагам с помощью 10 нг/мл форболмиристатацетата в течение 48 ч.

Эти клетки затем инкубировали с 1 мкг/мл липополисахарида (ЛПС) или ЛПС вместе с концентрационными диапазонами (Т-агониста. кортикостероида или комбинации. После инкубации различной длительности измеряли ΤΝΡα и Ιϋ-10. Затем среду собирали и клетки лизировали для измерения циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ).

ΤΝΡα и Ιϋ-10 в культуральной среде определяли с помощью коммерчески доступного ЕБ18А анализа, а цАМФ определяли с помощью имеющейся в продаже ³Н-цАМФ тест-системы.

Кривую доза-ответ для кортикостероида определяли в отсутствие и в присутствии ТА 2005, данного в концентрациях 10^-10 и 10^-8 М. Будесонид отдельно подавлял высвобождение как ΤΝΡα, так и Ιϋ-10, не оказывая влияния на содержание цАМФ. Добавление ТА 2005 усиливало воздействие на ΤΝΡα и нейтрализовало отрицательное влияние будесонида на высвобождение Ιϋ-10.

Интересно, что добавление ТА 2005 приводило к сильной стимуляции цАМФ будесонидом.

- 5 008828

Пример 2. Ιη νίνο анализ противовоспалительной эффективности комбинации по настоящему изобретению в модели 8ерйайех-индуцированного отека легкого.

8ерйайех-индуцированный отек легкого у крыс представляет собой модель, которая приводит к инфильтрации воспалительных клеток и длительному интерстициальному отеку. Оценивали противовоспалительную активность ТА 2005 отдельно и в комбинации с будесонидом по сравнению с другим агонистом («-адренорецептора длительного действия, формотеролом.

Анестезированным крысам (200-250 г) внутритрахеально дозировали шарики 8ерйайех (5 мг/мл) в дозовом объеме 1 мл/кг. Контрольная группа получала 1 мл/кг физиологического раствора.

Тестируемые вещества суспендировали в физиологическом растворе и вводили внутритрахеально удобным образом разбавленными в суспензии 8ерйайех.

Через 24 ч после введения животных умерщвляли и легкие удаляли и взвешивали. Затем определяли процент подавления 8ерйайех-индуцированного отека.

Внутритрахеальная инстилляция шариков 8ерйайех индуцировала статистически значимое увеличение массы легкого по сравнению с контрольными животными (33±3%). Обработка ТА 2005 (0,001; 0,01; 0,05 и 0,1 нмоль/кг), формотеролом (0,01; 0,1; 1 и 2 нмоль/кг) и будесонидом (15; 30; 60; 120; 240 и 480 нмоль/кг) давала зависимую от дозы ремиссию 8ерйайех-индуцированного отека легкого. На основании кривых доза-ответ неэффективные дозы ТА 2005 (0,01 нмоль/кг) и формотерола (0,1 нмоль/кг) были выбраны для объединения с низкими неэффективными дозами будесонида (15; 30; 60 и 120 нмоль/кг). В присутствии ТА 2005 будесонид был способен значительно ингибировать 8ерйайех-индуцированный отек легкого уже в такой низкой дозе, как 15 нмоль/кг, в то время как в его отсутствие требовалось 240 нмоль/кг. В присутствии формотерола потенцирование было намного менее очевидно, поскольку значительное снижение увеличения массы 8ерйайех-индуцированного легкого наблюдалось только с применением дозы кортикостероида 120 нмоль/кг.

Пример 3. Влияние комбинации ТА 2005 и будесонида на индуцированный ацетальдегидом бронхостеноз у морских свинок.

Способность ТА 2005 контролировать бронхостеноз и нейрогенное воспаление, элисируемое ацетальдегидом (АсСНО), исследовали на анестезированных морских свинках с искусственной вентиляцией легких, следуя экспериментальной модели, описанной Вегй е1 а1., Лг/пепп-ЕогксН/Огид Век. 1994; 44: 323-326.

Внутривенная инъекция АсСНО индуцировала зависимый от дозы бронхостеноз, сопровождающийся увеличением содержания гистамина в крови и транссудацией голубого Эванса в трахеальную ткань, что указывало на изменение сосудистой проницаемости.

Защитную активность ТА 2005 (от 0,1 до 10 пмоль), формотерола (от 0,3 до 30 пмоль) или будесонида (от 31,25 до 500 нмоль) определяли после внутритрахеальной суперфузии по отдельности или в комбинации.

Все эффекты АсСНО сильно антагонизировались ТА 2005 и формотеролом. Однако ТА 2005 было почти в 2 раза более сильнодействующим по сравнению с формотеролом в предупреждении бронхостеноза, высвобождения гистамина и плазменной транссудации. ТА 2005 проявляло также значительно большую продолжительность действия при всех выбранных дозах. Например, при сравнении двух агонистов ( 2-адренорецептора при почти равноэффективных дозах в качестве пика (10 и 30 пмоль) антибронхостенозный эффект ТА 2005 по-прежнему полностью присутствовал через 240 мин, в то время как эффект формотерола снизился приблизительно на 50%.

Кортикостероид будесонид также был способен снижать эффект АсСНО в дыхательных путях морской свинки, но, как и ожидалось, его эффективность находилась в наномолярном диапазоне и была заметно ниже по сравнению с эффективностью, наблюдавшейся как с ТА 2005, так и с формотеролом.

Трахеальное вливание ТА 2005 в комбинации с будесонидом приводило к синергическому взаимодействию в сдерживании трех основных эффектов АсСНО, таких как бронхостеноз, высвобождение гистамина и плазменная транссудация, в дыхательных путях морских свинок. В отношении параметра бронхостеноз величина ЭД5₀ для будесонида отдельно (396 нмоль) снижалась в 5,3 и 14,3 раза при его комбинировании с 0,1 и 0,3 пмоль ТА 2005, соответственно. Синергическое взаимодействие достигалось также при добавлении к кортикостероиду формотерола. Однако эта комбинация была менее эффективна, чем комбинация с ТА 2005. А именно, величина ЭД5₀ будесонида снижалась в 3,0 и 5,9 раз при его комбинировании с 0,3 и 1 пмоль формотерола, соответственно.

Пример 4. Влияние будесонида на ТА 2005-индуцированную десенсибилизацию в трахеальных срезах, полученных от сенсибилизированных овальбумином морских свинок.

Пролонгированное применение ( ₂-агонистов имеет результатом негативную регуляцию легочных ( ₂-адренорецепторов. Этому явлению можно противодействовать с помощью сопутствующей обработки кортикостероидом.

В настоящем исследовании трахеальные срезы, полученные от сенсибилизированных овальбумином морских свинок (100 мг/кг в.б. (внутрибрюшинно) и 100 мг/кг п.к. (подкожно), за 20 суток до умерщвления), подвергали ( 2-десенсибилизации путем контакта в течение двух 20-минутных периодов с

- 6 008828 сальбутамолом в сверхмаксимальной концентрации (5-10'⁶ М). В ряде экспериментов морские свинки за 24 и 1,5 ч до умерщвления получали 50 мг/кг в.б. будесонида.

После Зг-десенсибилизации ТА 2005 было примерно в 3 раза менее эффективно в расслаблении сокращения, индуцированного карбахолом. Предварительная обработка будесонидом реверсировала правый сдвиг кривых доза-ответ для ТА 2005 и даже усиливала примерно в 6 раз его расслабляющие эффекты.

Пример 5. Влияние комбинации ТА 2005/тиотропия бромид на индуцированное карбахолом сокращение в выделенных трахеальных срезах морских свинок.

Фармакологическое взаимодействие между агонистом 3₂-адренорецептора ТА 2005 и антагонистом М₃-рецептора тиотропием бромидом изучали на выделенных трахеальных срезах морских свинок, подвергнутых сокращению с помощью карбахола.

ТА 2005 (ΙΟ¹² М) и тиотропия бромид (3-Ю¹⁰ М) ингибировали индуцированное карбахолом сокращение на 29,3±6,1% и 17,1±2,2%, соответственно. При комбинировании этих двух обработок расслабление было значительно больше (59,1±7,7%).

Результаты представлены на фиг. 1 (замечание: СНТ 4226 является синонимом ТА 2005).

Пример 6. Эффекты комбинации ТА 2005/тиотропия бромид в контроле индуцированного ацетилхолином бронхостеноза у морских свинок.

Морских свинок подготавливали, как исходно описано ΚοηζεΐΙ апс! Κοδδίετ, Маипуп-§с1ишебеЬег§'8 АгсН. РЬаппасо1., 1940; 195: 556-557.

Бронхостеноз индуцировали путем внутривенного введения ацетилхолина (20 мкг/кг). Изучали антибронхоспастическую активность различных концентраций тиотропия (от 0,1 до 30 пмоль) или ТА 2005 (от 0,3 до 100 пмоль), по отдельности или в комбинации.

Как ТА 2005, так и тиотропий были способны дозозависимым образом антагонизировать бронхостеноз, индуцированный ацетилхолином. Тиотропий был в 5,2 раза (Р<0,001) более эффективным, чем ТА 2005 (ЭД5о=3,2 и 16,7 пмоль, соответственно).

При комбинировании наблюдали синергическое взаимодействие (фиг. 2).

Взаимодействие было особенно очевидным при комбинировании 0,1 пмоль тиотропия с 3 пмоль ТА 2005. В этом случае эффект ацетилхолина снижался на 63% (Р<0,001), в то время как в отсутствие тиотропия ингибирование составляло только 18%.

Настоящие результаты показывают, что антагонист М₃-мускаринового рецептора тиотропий и β₂агонист ТА 2005, нанесенные в комбинации на слизистую оболочку трахей анестезированных морских свинок, обеспечивают синергическое взаимодействие по лимитированию бронхостеноза, индуцированного ацетилхолином.

Пример 7. Препарат для дозирующего ингалятора, содержащий ТА 2005 и будесонид. НРА препарат для дозирующего ингалятора имел следующий состав.

Компоненты	Количества
	На единицу	Номинальная доза
	мг	%	мкг
ТА 2005	0,15	0,0016 масс./об.	1
Будесонид	30,00	0,317 масс./об.	200 ..
Этанол	1650,0	15 масс./масс.
рН доводили до примерно 3,5-4,0			-
Вода (возможно)	220,05	2,0 масс./масс.
НГА 134а скольк. Треб, до 9,45 мл	9114,5

рН препарата подводили с помощью подходящего количества минеральной кислоты.

Препаратом (120 приведений в действие/резервуар, излишек 30 приведений в действие) заполняли алюминиевые резервуары, имеющие внутреннюю поверхность, покрытую тефлоном (Тейои) (заполнение под давлением в две стадии), и снабженные дозирующим клапаном, имеющим дозирующую камеру на 63 мкл.

Пример 8. Порошковый препарат для порошкового ингалятора, содержащий ТА 2005 и будесонид.

Порошковый препарат для порошкового ингалятора имел следующий состав.

Компоненты	Количества
	На стандартную дозу
	мг	%
ТА 2005	0,001
Будесонид	0,400
Моногидрат альфа-лактозы 212- 355 мкм	8,6151	86,2
Предварительная смесь	0,9839	10
Общая масса	10

Получение препарата

Предварительно перемешанную смесь получали следующим образом.

Моногидрат альфа-лактозы ЗрйегоЬас 100 (Медд1е ЕР Ό30) с исходным размером частиц от 50 до 400 мкм и стеарат магния с исходным размером частиц от 3 до 35 мкм, взятые в соотношении 98:2 мас./мас., совместно перемалывали в струйной мельнице.

Примерно 86% мас./мас. моногидрата альфа-лактозы СарБиБас (212-355 мкм) помещали в контейнер из нержавеющей стали на 2,5 л, затем добавляли примерно 10% мас./мас. предварительно перемешанной смеси. Порошок перемешивали в смесителе ТигЬи1а в течение 4 ч при 32 об./мин. К порошку добавляли ТА 2005 и будесонид и перемешивали в смесителе ТигЬи1а с получением, соответственно, соотношения 1 и 400 мкг активных ингредиентов к 10 мг носителя.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Комбинированный препарат, содержащий

   8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1Н)хинолинон (соединение А), и/или его физиологически приемлемую соль, и/или сольват, по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, полезный для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, для одновременного, последовательного или раздельного применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, причем суточная доза соединения (А) находится в диапазоне от 0,5 до 8 мкг.
2. 2. Препарат по п.1, где соединение (А) находится в форме гидрохлоридной соли.
3. 3. Препарат по пп.1 и 2, где суточная доза находится в диапазоне от 1 до 6 мкг.
4. 4. Препарат по п.З, где суточная доза находится в диапазоне от 1 до 2 мкг.
5. 5. Препарат по п.З, где суточная доза находится в диапазоне от 2 до 4 мкг.
6. 6. Препарат по пи. 1-5, где дополнительный активный ингредиент включает кортикостероид, выбранный из будесонида и его эпимеров, беклометазона дипропионата, флутиказона пропионата, флунисолида, циклесонида, триамцинолона ацетонида, рофлепонида пальмитата и мометазона фуроата.
7. 7. Препарат по п.6, где кортикостероид представляет собой будесонид, 22К эпимер будесонида, циклесонид или рофлепонид.
8. 8. Препарат по и.5, где массовое соотношение между соединением (А) и кортикостероидом составляет от 1:3200 до 1:10.
9. 9. Препарат по пи. 1-5, где дополнительный активный ингредиент включает антихолинергический/антимускариновый агент, выбранный из группы, состоящей из ипратропия бромида, окситропия бромида, тиотропия бромида или гликопирролята.
10. 10. Препарат по и.9, где антимускариновый агент представляет собой тиотропия бромид.
11. 11. Препарат по пи.1-5, где дополнительный активный ингредиент содержит ингибитор фосфодиэстеразы-4.
12. 12. Препарат по пи. 1-5, где дополнительный активный ингредиент содержит кортикостероид и антимускариновый агент.
13. 13. Препарат по пи. 1-5, где дополнительный активный ингредиент содержит антимускариновый агент и ингибитор фосфодиэстеразы-4.
14. 14. Ингаляционная фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения (А) и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, как они определены в пи. 1-13, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

    -8008828
15. 15. Фармацевтическая композиция по и. 14 для введения с помощью дозирующих ингаляторов под давлением, где активные ингредиенты находятся в растворе или в суспензии в газе-пропелленте.
16. 16. Фармацевтическая композиция по и. 14 для введения с помощью небулайзера, содержащая раствор или суспензию соединения (А) и кортикостероида в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде.
17. 17. Фармацевтическая композиция по и. 14 для введения с помощью порошкового ингалятора, где соединение (А) и дополнительный активный ингредиент находятся в форме сухого порошка.
18. 18. Фармацевтический набор, содержащий соединение (А) и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, как они определены в пп.1-13, в раздельных стандартных лекарственных формах, причем указанные формы пригодны для введения (А) и дополнительного активного ингредиента в эффективных количествах вместе с одним или более чем с одним ингаляционным устройством для введения (А) и дополнительного активного ингредиента.