CN101244063A - 包含高效长效β2-激动剂和其它活性成分的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及支气管扩张药与一种或多种其它活性成分组合用于治疗呼吸疾病,特别是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的应用,并涉及包含该活性成分的药物组合物。具体而言,本发明涉及长效β2-激动剂8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮和/或其生理学可接受盐和/或溶剂化物作为与其它活性成分组合的支气管扩张药的应用。
Description
本发明是2004年2月27日提交的申请号为200480005371.3,发明题目为“包含高效长效β2-激动剂和其它活性成分的药物组合物”的分案申请。
发明背景
哮喘是一种变得更为普遍的疾病,并且是一种最常见的儿童疾病。它可以通过复发性喘气和间歇性气流限制来鉴定。尽管对它的认识有了许多进展,但其病理仍是一种未被充分认识并经常被不良治疗的疾病。
以前,气道平滑肌的收缩被认为是哮喘的最重要的特征。目前由于认识到哮喘是一种慢性炎症因而在哮喘的处理方法上已有很显著的变化。气道炎症失控可能导致粘膜损害和结构变化,造成气道不可逆地缩小和肺组织的纤维化。因此治疗的目的应在于控制症状以能够进行正常的生活,同时提供治疗基本炎症的基础。
可以通过以下方法控制症状:第一代β2-肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、非诺特罗和特布他林,或者第二代β2-肾上腺素受体激动剂诸如福莫特罗和沙美特罗(长效β2-激动剂),从而克服具体对于夜间哮喘患者来说作用持续时间短的缺点。实际上,预防性治疗通过由皮质类固醇如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松和布地奈德提供。
另一种全世界发病率稳定增加的呼吸疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。大部分COPD患者通过吸烟得肺病。根据吸烟的趋势,预计到2020年它升至全世界残疾的第五大流行的病因(Leckie M等人,Exp Opin Invest Drugs 2000,9,3-23)。
慢性阻塞性肺病(COPD)定义为一种特征是由于慢性支气管炎或肺气肿而导致存在气流阻塞的病症。慢性支气管炎的特征是过度分泌支气管粘液,而肺气肿指终末细支气管末梢的气腔异常、永久性增大,且它们的壁破坏并无明显纤维化(American ThoracicSociety)。各种症状作为特殊的疾病治疗。
慢性阻塞性支气管炎是由细支气管炎症导致的外周气道阻塞造成的。
期望用于治疗肺病如哮喘和COPD的药物目前通过肺递送来施用,它依赖通过口和喉咙吸入气溶胶以使药物能够到达肺。它们可以作为水性或水醇性制剂通过喷雾器施用,作为干粉通过干粉吸入器或在卤化烃抛射剂中施用。基于抛射剂的系统需要适宜的增压计量吸入器(pMDIs),它在每次启用时释放计量的药物。
采用不同的药物和装置进行复杂治疗可能使患者依从性差,从而导致治疗不力,并进而导致对他们的生活质量施加副面影响。这在长期治疗慢性哮喘的情况下是非常明显的,特别是在进行预防性治疗,例如吸入类固醇的时候,这种治疗不直接缓解症状。目前的治疗策略的目标是通过固定组合长效β2-激动剂和皮质类固醇来同时控制症状和减少炎症。
包含沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合物,为干粉和HFA制剂的形式,目前都以商品名上市。组合制剂的各自剂量是每天施用两次。每次吸入粉末制剂可以递送额定剂量为50微克外消旋沙美特罗昔萘酸酯和1/3剂量的丙酸氟替卡松100、250和500微克。使用HFA制剂,吸入器的每次喷出可以递送额定剂量为25微克的沙美特罗和50、125或250微克的氟替卡松。
许多现有技术中的文章涉及联合使用β2-激动剂和其它类药物,特别是皮质类固醇和抗胆碱能药。
而且,已在专利文献中提出多种组合物。然而,现有技术中从未表明通过在联合治疗中使用长效激动剂(LABA)可以同时实现支气管扩张和抗炎效力的增加,从而能够减少剂量而不影响治疗效果。
在这方面,例如可以非常有利地提供一种激动剂和类固醇的组合物,该组合物:i)保持快速起作用,具有较长的作用持续时间,从而可以每天施用一次制剂,因而延迟出现对激动剂的耐受性,并大大改善患者的依从性,特别是慢性和夜间哮喘患者的依从性;允许减少皮质类固醇的剂量。
2(1H)-喹诺酮衍生物在过去例如在EP 147719和WO 00/75114中公开,并表征为用于治疗或预防各种慢性阻塞性肺病的有效和长效的支气管扩张药。
用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的包含特定的2(1H)-喹啉酮衍生物LABA和皮质类固醇的药物目前已在WO 02/45703中公开。在说明书中一般性地指出可以使用该组合物,以与单独使用皮质类固醇进行治疗所需的剂量相比减少获得确定的治疗效果所需的皮质类固醇的剂量,但未报道支持的证据。
8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐,已知实验代码为TA 2005,是一种高效和长效β2激动剂,其特征还在于快速发生作用,它在EP147719中首次公开。在该说明书中指出,该化合物可以口服或肠胃外给药。关于日剂量,仅报道非常宽的一般范围,即0.01-30μg,特别是0.01-3μg/kg体重(对应于大约0.7-2100μg,特别是0.7-210μg)。JP09-309830指定其用作一种吸入抗炎药,但即使在这种情况下,仅报道了一个宽的一般剂量范围,即1-20μg,例如3-10μg。
在Eur Resp J 8(Suppl 19),1995,258s中显示了两项临床研究的结果。在后者(P1300)当中,轻度哮喘者每周时间间隔从计量的喷雾器系统中吸入6和9μg TA 2005和安慰剂的单一剂量。在这种剂量水平下,TA2005产生快速和持久的支气管扩张。前者(P1301)涉及一种随机、双盲、安慰剂对照、增加剂量、安全性研究。健康男性志愿者从计量的喷雾器系统中吸入0.8、1.6、3.2、6.4、9.6、12.8μg的单一剂量。TA 2005导致依赖于剂量地增大心率、震颤和肺功能和降低血浆钾。根据作者,TA 2005的最大的无副作用剂量为9.6μg。因此建议0.8-9.6μg的非常大的治疗窗,但未确定有效和安全的剂量。
在EP 1157689中,申请人描述在HFA抛射剂和助溶剂的溶液中的包含属于苯基烷基氨基衍生物类的β2-激动剂的气溶胶药物组合物,其表观pH调节至2.5-5.0以保证药物有充分的保存期限。在该说明书中,已指出TA 2005制剂将有利地适于递送2-10μg/剂量,优选3-5μg/剂量。3.5μg/剂量的包含12% w/w乙醇和1.0% IPM的HFA 134a制剂已在实施例7中作了报道。
许多其它专利和专利申请,即US6221398、US5874063、US6030604、WO 98/41193、WO 98/31352、WO01/78693、WO01/89480和WO 03/080939在处在含有其它类药物如皮质类固醇、抗胆碱能药或磷酸二酯酶-4-抑制剂的组合物中的可能的β2-激动剂清单中提及TA 2005。
在现有技术的文献中,均未公开TA2005产品与其它活性成分的特定组合提供如本发明组合产品那样的有益药理学特征。
发明内容
本发明提供一种包含分别的或在一起的以下成分的药物:8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮和/或其生理学可接受盐和/或溶剂化物(化合物A)和一种或多种其它活性成分,其中所述其它活性成分优选选自皮质类固醇、抗胆碱能/抗毒蕈碱药或磷酸二酯酶-4-抑制剂。
用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的皮质类固醇可以优选选自布地奈德和它的差向异构体、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、环索奈德、曲安奈德、棕榈酸罗氟奈德和糠酸莫美他松,用于在预防或治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或COPD中同时、连续或分别施用。
抗胆碱能/抗毒草碱药可以选自可市购得到的化合物,例如异丙托溴铵、氧托溴铵或噻托溴铵或其它选择性抗毒蕈碱M3药。
适宜的抗毒蕈碱药还为格隆溴铵或其3R-2′R差向异构体。
优选的磷酸二酯酶-4-抑制剂为ciclomilast和罗氟司特。
在另一方面,本发明提供一种药物组合物,包含在一起的有效量的上文定义的(A)和一种或多种上文定义的其它活性物质,任选包含在一起的至少一种可药用载体。
本发明还提供上文定义的(A)与一种或多种上文定义的其它活性物质组合用于制备通过同时、连续或分别施用(A)和其它活性物质来预防或治疗任何炎性或阻塞性气道疾病的药物组合物或试剂盒的应用。
一种优选的组合产品包含化合物A的盐酸盐(TA 2005,还已知实验代码为CHF 4226)和皮质类固醇。实际上已发现,在与这种β2-激动剂和皮质类固醇联合时,支气管扩张和抗炎效果都增大。
目前关于COPD的药理学治疗的目标是缓解症状并减少恶化。支气管扩张药仅导致肺量测定度量小幅改善,但可以改善症状和运动耐受性,并减少感染恶化。
在COPD患者中,抗胆碱能/抗毒蕈碱药的贡献是重要的,因为它们缓解由于迷走神经胆碱能紧张导致的气道狭窄。
包含长效β2-肾上腺素受体激动剂如TA 2005和抗毒蕈碱药的组合产品是对COPD一种有效和非常令人感兴趣的治疗。在本发明的组合产品中,已在体外和体内动物模型中证明了TA 2005和噻托溴铵之间在支气管痉挛控制方面的协同作用。
组合的效力可以通过加入可与TA 2005协同作用于炎性介质的皮质类固醇来增强。实际上,如以下实例证明,TA2005在控制气道的血浆渗出方面产生协同的相互作用。
在这方面,另一种有用的组合包括磷酸二酯酶-4-抑制剂,它能够松驰气道平滑肌,抑制特定的炎性细胞的活化,并调节肺神经的活性。
因此,可以减少本发明组合产品中建议用于各组分的任何活性成分剂量,且不影响治疗效果,从而减小与它的应用有关的副作用出现的风险。
在一个特定的方面,本发明提供这样一种药物,其中组合物中的化合物(A)作为盐酸盐(TA 2005)以适宜的数量存在以提供0.5-8μg,有利为1-6μg,优选为1-4μg的日剂量,用于每天同时、连续或分别地施用一次或两次,优选每天一次,用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如哮喘或COPD。
有用的组合产物包含TA2005和皮质类固醇和/或抗胆碱能/抗毒蕈碱药和/或磷酸二酯酶-4-抑制剂。
优选的组合产品的实例包括:
-TA 2005和选自布地奈德和环索奈德的缩醛皮质类固醇;
-TA 2005和噻托溴铵作为选择性M1和M3毒蕈碱受体拮抗剂;
-TA 2005+皮质类固醇+抗毒蕈碱药;
-TA 2005+抗毒蕈碱药+磷酸二酯酶-4-抑制剂。
组合产品中TA 2005的有效剂量可以为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4μg。
实际上已发现,在这些剂量强度下,TA2005在吸入时是治疗学有效的。
TA 2005的支气管扩张效力,定义为通过肺量测定法测定一秒内强迫呼气体积(FEV1)相对于基线的增量,已在临床预试验中在一小组哮喘患者身上进行评价。
结果表明,在施用1μg的单一剂量之后已能够实现FEV1比基线大约大30%的平均和持久的增加。
如上述,化合物(A)优选以其盐酸盐(TA 2005)形式应用。化合物(A)的其它适宜的生理盐包括溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐(acorbate)、水杨酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐或葡萄糖酸盐。盐的溶剂化物如水合物、半水合物或其它,可药用的有机溶剂也包含在本发明中。
在皮质类固醇中,特别优选缩醛皮质类固醇如布地奈德和它的22R-差向异构体,罗氟奈德和环索奈德。本发明的药物可以包含抗胆碱能药阿托品样衍生物如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或格隆溴铵或它的3R,2′R-对映异构体,以提供一种特别有效地用于治疗COPD的药物。
优选的抗胆碱能、抗毒蕈碱药为噻托溴铵。
可以用于本发明组合物的化合物(A)和皮质类固醇的比率是变化的。根据所选择的类固醇,可以用于本发明范围的重量比根据各种类固醇的不同分子量和它们的不同效力而变。
根据本发明的药物组合物可以包含重量比范围为1∶3200-1∶10的化合物(A)和皮质类固醇。特别对于布地奈德和环索奈德而言,重量比范围为1∶1600-1∶50,优选1∶1000-1∶50。
可以有利地用于组合的另一种皮质类固醇为糠酸莫米松,且在这种情况下重量比范围为1∶800-1∶50,优选1∶400-1∶100,更优选1∶200-1∶100。
关于噻托溴铵,重量比范围为1∶100,优选为1∶50,更优选为1∶20。
期望的剂量方案为每天一次或两次,优选每天一次,其中化合物(A)的适宜的日剂量范围适宜为0.5-8μg,优选1-4μg,更优选1-2μg或2-4μg,这取决于患者(年龄、体重等)和疾病的种类与严重程度。
本发明的组合优选通过吸入给药。可吸入的制剂包括可吸入粉末、含抛射剂的计量气溶胶或不含抛射的可吸入制剂。
对于干粉给药,可以使用根据现有技术已知的单一或多剂量吸入器,其中该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药包或泡罩包装或储器中。
可以将通常无毒且对药物是化学惰性的稀释剂或载体,例如乳糖和适于改善可呼吸部分的其它成分加到粉末药物中。
包含抛射剂气体如氢氟烷烃的吸入气溶胶可以包含溶液或分散形式的本发明组合物的活性成分。
抛射剂驱动的制剂还可以包含其它成分,例如助溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
根据本发明的炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是针对症状的或预防性的。
要求专利保护的组合物可应用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或来源的哮喘,包括固有的(非过敏性)哮喘和非固有的(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎哮喘、锻炼诱导的哮喘、职业性哮喘和哮喘诱导的以下细菌感染。哮喘的治疗还可以理解为包括治疗受试者,例如小于4或5岁,表现出喘息症状和诊断或可诊断为“喘息婴儿”的受试者,一种确定种类的主要医学关注的患者类别。治疗哮喘的预防效力表现为症状发作,例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度降低,肺功能改善或气道反应过度改善。还可以表现为对其它症状治疗的需求降低。哮喘的预防疾病的效果对易于“早晨急压触诊(Morning dipping)”的受试者来说特别明显。“早晨急压触诊”是一种确认的哮喘症状,它对于基本哮喘百分率而言是常见的,且特征是哮喘发作,例如在大约4-6a.m的小时内,即通常在基本上离任何先前施用症状性哮喘治疗较远的时候发作。
可以应用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和症状包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎和肺气肿、细支气管炎,支气管扩张和其它药物治疗,特别是其它吸入药物治疗之后的气道反应过度恶化。
可以应用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或来源的尘肺病(一种炎性、通常职业性的肺病,常伴有气道阻塞,无论是慢性或急性,并与重复吸入灰尘有关),例如包括矾土肺、煤肺病、石棉沉着病、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着症、硅肺病、烟草中毒和棉屑肺。
本发明还提供一种如下文所述的在单独的单元剂型中的包含化合物(A)和至少一种其它化合物(组合化合物)的药物试剂盒,该剂型适于施用有效量的(A)和组合化合物。这种试剂盒还适于包含一个或多个施用(A)和组合化合物的吸入装置。例如,该试剂盒可以包含一个或多个适于从胶囊中递送干粉的干粉吸入装置,以及一个包含含有(A)的剂量单元的干粉的胶囊和包含含有组合化合物的剂量单元的干粉的胶囊。在另一个实例中,该试剂盒可以包含在其储器中含有含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置,和在其储器中包含含组合化合物的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中,该试剂盒可以包括含有包含在抛射剂中的(A)的气溶胶的计量吸入器和含有包含在抛射剂中的组合化合物的气溶胶的计量吸入器。
具体实施方式
参照以下实例例示本发明。
在以下试验中证明根据本发明的TA 2005与皮质类固醇组合产品的意外特征:根据KublinR等人,Int Arch Allergy Immunol 1992;98:266-272报道的方法在Sephadex诱导的肺炎体内模型中;在如Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.,362:184-189,2000所述的由人U-937衍生的巨噬细胞系的体外试验中;以及在乙醛诱导的支气管收缩模型中(Berti等人,Arzneim-Forsch/Drug Res1994;44:323-326)。
而且,已在体外和体内方法中证明了TA 2005和毒蕈碱M3-受体拮抗剂,噻托溴铵之间的药理学相互作用。
实施例1-在人U-937衍生的巨噬细胞系上进行本发明组合的物的抗炎效力的体外试验
通过10ng/ml佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯将U-937细胞培养并进行巨噬细胞鉴别,持续48小时。
然后将细胞与1μg/ml脂多糖(LPS)或LPS和浓度范围的β2-激动剂、皮质类固醇或组合一起培养。在培养不同的时间之后测定TNFα和IL-10。收集介质,并将细胞溶解以进行环腺苷3′,5′-单磷酸酯(cAMP)测定。
通过可商购得到的ELISA试验在培养基中测定TNFα和IL-10,同时通过商购的3H-cAMP试验系统测定cAMP。
在不存在和存在以10-10和10-8M的浓度提供的TA 2005的情况下确定皮质类固醇的剂量-反应曲线。由布地奈德单独抑制TNFa和IL-10释放,但不影响cAMP的含量。TA 2005的加入加强TNFα的效果并抵消布地奈德对IL-10释放的副作用。
令人感兴趣的是,加入TA 2005导致布地奈德对cAMP强刺激。
实施例2-在Sephade x诱导的肺水肿模型中进行的本发明组合物的抗炎效力的体内试验
由Sephadex诱导的大鼠肺水肿是一种导致炎性细胞浸润和持久的间质性水肿的模型。评价与另一种长效β2肾上腺素受体激动剂,福莫特罗相比,TA 2005的单独抗炎活性和与布地奈德组合的抗炎活性。
以1ml/kg的剂量体积给麻醉的大鼠(200-250g)气管内施用Sephadex珠(5mg/ml)。对照组接受1ml/kg盐水。
将试验物质悬浮在盐水中,并在Sephadex悬浮液中适宜地稀释进行气管内施用。
施用后24小时,处死动物,取出肺并称重。然后测定Sephadex诱导的水肿的百分抑制率。
Sephadex珠的气管内灌输导致与对照动物相比肺重量发生统计学上显著的增加(33±3%)。
施用TA 2005(0.001,0.01,0.05和0.1nmol/kg)、福莫特罗(0.01、0.1、1和2nmol/kg)和布地奈德(15、30、60、120、240和480nmol/kg)产生Sephadex诱导的肺水肿的剂量依赖性的缓解。根据剂量-反应曲线,选择无效剂量的TA2005(0.01nmol/kg)和福莫特罗(0.1nmol/kg)与低的无效剂量的布地奈德(15、30、60和120nmol/kg)组合。在TA 2005存在下,低至15nmol/kg剂量的布地奈德已能够显著抑制Sephadex诱导的肺水肿,而当不存在TA 2005的情况下需要240nmol/kg。在福莫特罗存在下,增强作用非常不明显,仅在使用120nmol/kg剂量的皮质类固醇时观察到Sephadex诱导的肺重量增量的显著减小。
实施例3-TA 2005和布地奈德组合对几内亚猪的乙醛诱导的支气管收缩的效果
已根据Berti等人,Arzneim-Forsch/Drug Res 1994;44:323-326所述的实验动物模型,在麻醉的人工通风的几内亚猪上研究了TA 2005控制由乙醛(AcCHO)引起的支气管收缩和神经性炎症的能力。
静脉内注射AcCHO导致剂量依赖性的支气管收缩,并伴有血液组胺和气管组织中伊文思蓝溢出的增加,表明改变了血管渗透性。
在气管内进行单独或组合的表面灌流之后测定TA 2005(0.1-10pmol)、福莫特罗(0.3-30pmol)或布地奈德(31.25-500nmol)的保护活性。
AcCHO的所有作用被TA 2005和福莫特罗有效地拮抗。但是,在防止支气管收缩、组胺释放和血浆溢出方面,TA 2005的效力几乎是福莫特罗的两倍。TA 2005在所有选择的剂量下还表现明显较长的持续作用时间。例如,当在几乎相同有效的剂量如峰值剂量(10和30pmol)下比较二种β2-肾上腺素受体激动剂时,TA--2005的抗支气管收缩作用在24分钟后仍完全表现出来,而福莫特罗的作用降低大约50%。
皮质类固醇布地奈德还能减小AcCHO在几内亚猪气道中的作用。但是如预期的那样,它的效力在纳摩尔范围内,且明显小于用TA2005和福莫特罗时观察到的效力。
TA 2005与布地奈德组合的气管表面灌流在几内亚猪气道中产生支配AcCHO的三个主要效应如支气管收缩、组胺释放和血浆溢出的协同相互作用。考虑参数支气管收缩,单独的布地奈德ED50值(396nmol)在与0.1和0.3pmol的TA 2005组合时分别减小5.3和14.3倍。还通过将福莫特罗加到皮质类固醇实现协同相互作用。但是,这种组合的效力小于用TA 2005获得的效力。实际上,布地奈德在与0.3和1pmol的福莫特罗组合时其ED50值分别减小3.0和5.9倍。
实施例4-布地奈德对TA 2005诱导的对来自卵清蛋白致敏的几内亚猪的分离的气管条的脱敏作用的影响
长期使用β2-激动剂导致肺β2-肾上腺素受体下调。这种现象可能被用皮质类固醇进行的同时治疗抵消。
在本研究中,通过与超大浓度的沙丁胺醇(5*10-6M)接触二个20分钟的时间段使得自卵清白蛋白致敏(100mg/kgip和100mg/kg sc,处死前20天)的几内亚猪的气管条β2-脱敏。在某些实验中,在处死前24和1.5小时使几内亚猪腹膜内接受50mg/kg的布地奈德。
在β2脱敏之后,TA 2005松驰卡巴可诱导的收缩的效力减小大约3倍。布地奈德预处理逆转TA 2005剂量-反应曲线右移,甚至将它的松驰作用增强大约6倍。
实施例5-TA 2005/噻托溴铵组合对卡巴可诱导的几内亚猪分离的气管条收缩的作用
在用卡巴可收缩的分离的几内亚猪气管带上研究β2-肾上腺素受体激动剂TA 2005和M3-受体拮抗剂噻托溴铵之间的药理学相互作用。
TA 2005(10-12M)和噻托溴铵(3*10-1M)将卡巴可诱导的收缩分别抑制29.3±6.1%和17.1±2.2%。当将两种处理合并时,松驰作用大得多(59.1±7.7%)。
结果显示在图1(注意:CHF 4226为TA 2005的同义词)。
实施例6-TA 2005和噻托溴铵组合控制乙酰胆碱诱导的几内亚猪支气管收缩的作用
通过静脉内施用乙酰胆碱(20μg/kg)诱导支气管收缩。研究单独或组合的不同浓度的噻托溴铵(0.1-30pmol)或TA 2005(0.3-100pmol)的抗支气管痉挛活性。
TA 2005和噻托溴铵都能剂量依赖性地拮抗乙酰胆碱诱导的支气管收缩。噻托溴铵产生比TA2005大5.2倍(P<0.001)的效力(分别为ED50=3.2和16.7pmol)。
如果组合的话,观察到协同相互作用(图2)。
当0.1pmol噻托溴铵与3pmol TA 2005组合时相互作用特别明显。在这种情况下,乙酰胆碱的作用减小63%(P<0.001),而在不存在噻托溴铵的情况下,抑制作用仅达18%。
根据目前的结果,表明在麻醉的几内亚猪的气管粘膜上用M3-毒蕈碱受体拮抗剂噻托溴铵和β2-激动剂TA2005组合进行表面灌流,在限制乙酰胆碱诱导的支气管收缩方面提供协同相互作用。
实施例7-用于计量吸入器的包含TA 2005和布地奈德的制剂用如下的组合制备用于计量吸入器的HFA制剂:
制剂的pH已用适量的无机酸调节。
将制剂(120喷/罐,超额30喷)填充在具有涂布Teflon的内表面的铝罐(两步加压填充)中,并配备具有63μl计量室的计量阀。
实施例8-用于干粉吸入器的包含TA 2005和布地奈德的粉末制剂
用如下组合物制备用于干粉吸入器的粉末制剂:
制剂的制备
如下得到预混合物:将初始粒径为50-400μm的α-乳糖一水合物SpheroLac 100(Meggle EP D30)与初始粒径为3-35μm的硬脂酸镁以比率98∶2w/w在喷磨机中共研磨。
将大约86%w/wα-乳糖一水合物CapsuLac(212-355μm)置于2.51不锈钢容器,然后加入10%w/w的预混合物。将该粉末在Turbula混合器中在32r.p.m.下混合4小时。将TA-2005和布地奈德加到粉末中,并在Turbula混合器中混合以分别得到1μg和400μg的活性成分比10mg的载体的比率。
Claims (7)
1. 用于吸入的药物组合物,包含有效量的化合物(A)和/或其生理学可接受盐和/或溶剂化物和选自异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或格隆溴铵的抗胆碱能/抗毒蕈碱药,其中有效量的化合物(A)为8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮,其范围为0.5-2μg/单位剂量。
2. 根据权利要求1的组合物,其中该抗毒蕈碱药为噻托溴铵。
3. 根据权利要求2的组合物,其中所述化合物(A)和噻托溴铵的重量比为1∶100-1∶20。
4. 根据权利要求1的组合物,还包括至少一种可药用载体。
5. 通过加压计量吸入器施用的根据权利要求1的药物组合物,其中所述化合物(A)和抗胆碱能/抗毒蕈碱药在抛射剂气体溶液或悬浮液中。
6. 通过干粉吸入器施用的根据权利要求1的药物组合物,其中化合物(A)和抗胆碱能/抗毒蕈碱药为干粉形式。
7. 权利要求1的组合物制备用于治疗诸如哮喘和COPD的炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途,其中化合物(A)的日剂量范围为0.5-8μg。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102247597A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂 |
CN105142638A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 维罗纳制药公司 | 药物组合 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
EP1651224B1 (en) * | 2003-07-31 | 2011-10-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
WO2005013945A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
CA2538419C (en) | 2003-09-16 | 2012-07-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
MX2007011273A (es) * | 2005-03-16 | 2007-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
JP2008534611A (ja) * | 2005-03-30 | 2008-08-28 | シェーリング コーポレイション | 抗コリン作用薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性βアゴニストを合わせる薬物および方法 |
EP1915129B1 (en) * | 2005-08-01 | 2009-10-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation |
JP5257073B2 (ja) * | 2005-11-10 | 2013-08-07 | ボーダー、ニコラス・エス | ソフト型抗コリン作動性エステル |
WO2007071313A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-ag0nists, pde4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
WO2007135024A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases |
EP1953143A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for the preparation of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone monohydrochloride |
EP2327403A3 (en) * | 2007-02-19 | 2011-08-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators |
PT2230934E (pt) | 2007-12-14 | 2012-11-20 | Aerodesigns Inc | Distribuir produtos alimentares aerossolizáveis |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
US9623000B2 (en) | 2008-07-31 | 2017-04-18 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
CN105169399A (zh) * | 2009-05-25 | 2015-12-23 | 奇斯药制品公司 | 包括肺表面活性物质和类固醇的治疗组合 |
PL3111926T3 (pl) | 2009-05-29 | 2020-06-29 | Pearl Therapeutics, Inc. | Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego |
AU2015201037C1 (en) * | 2009-05-29 | 2017-07-27 | Pearl Therapeutics, Inc. | Respiratory delivery of active agents |
WO2011136753A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Combination of carmoterol and fluticasone for use in the treatment respiratory diseases |
US20130274232A1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-10-17 | Cipla Limited | Pharmaceutical Compositions |
WO2012010854A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Cipla Limited | Inhalation formulations comprising carmoterol in combination with a corticosteroid |
CN102416179B (zh) * | 2010-09-28 | 2014-05-07 | 益得生物科技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
TWI399202B (zh) * | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
WO2016044370A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | India Globalization Capital, Inc. | Cannabinoid composition and method for treating pain |
WO2016085933A1 (en) * | 2014-11-24 | 2016-06-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of preventing or treating a pulmonary disease or condition |
CA2974895A1 (en) | 2015-01-25 | 2016-07-28 | India Globalization Capital, Inc. | Composition and method for treating seizure disorders |
WO2017027651A1 (en) * | 2015-08-12 | 2017-02-16 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating cachexia and eating disorders |
EP3471746A4 (en) | 2016-06-15 | 2020-02-26 | India Globalization Capital, Inc. | METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING EPILEPTIC DISORDERS |
CN115337311B (zh) * | 2022-09-26 | 2023-05-09 | 南京恒道医药科技股份有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
CN1149076C (zh) * | 1997-03-20 | 2004-05-12 | 先灵公司 | 粉末附聚物的制备方法 |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
US20020081266A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
SK286694B6 (sk) * | 2000-05-22 | 2009-03-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosólový farmaceutický prostriedok |
EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
PT3536344T (pt) * | 2002-03-01 | 2020-03-26 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
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2008
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102247597A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂 |
CN102247597B (zh) * | 2010-05-19 | 2015-01-07 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂 |
CN105142638A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 维罗纳制药公司 | 药物组合 |
Also Published As
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Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100370986C (zh) | 包含高效长效β2-激动剂和其它活性成分的药物组合物 | |
EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
CA2550841C (en) | Novel combination of anticholinergic and .beta. mimetics for the treatment of respiratory diseases | |
US8313732B2 (en) | Formoterol superfine formulation | |
EP2968312B1 (en) | Drug combination | |
US20090181935A1 (en) | Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist | |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080820 |