MX2007011273A - La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion que comprende anticolinergicos topicos (inhalados) y antagonistas del receptor de leucotrieno (LT) inhalados y orales (antagonistas del receptor de BLT y CysLT), para el tratamiento de enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alergica, asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD = EPOC); comprende ademas la presentacion de esta combinacion en una formulacion localmente aplicada (inhalada), y aplicacion en un dispositivo para inhalacion, por ejemplo, en el Novolizer(r).

Description

LA COMBINACIÓN DE ANTICOLINERGICOS Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una combinación que comprende anticolinérgicos tópicos (inhalados) y antagonistas del receptor de leucotrieno (LT) inhalados y orales (antagonistas del receptor de BLT y CysLT), para el tratamiento de enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica, asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD = EPOC). Comprende además la presentación de esta combinación en una formulación localmente aplicada (inhalada), y aplicación en un dispositivo para inhalación, por ejemplo, en el Novolizer®. La rinitis alérgica afecta a 20% de la población de adultos y hasta 40% de la población infantil. Aunque la rinitis misma no pone en riesgo la vida (a menos que vaya acompañada por asma severo o anafilaxis), la morbilidad de la condición puede ser significante. La rinitis alérgica coexiste con frecuencia con otros trastornos, tales como asma, sinusitis, pólipos nasales, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica. La rinitis puede reducir también considerablemente la calidad de vida, productividad, aprendizaje, etc. Además, la terapia insuficiente de la rinitis puede llevar a otros trastornos que incluyen infección de los senos, oídos y tracto respiratorio inferior. La terapia efectiva para la rinitis alérgica requiere entender la fisiopatología de la enfermedad, así como ¡a función de varios mecanismos inflamatorios. Como tales, varias clases de medicaciones están a la disposición del médico para tratar a los pacientes con rinitis alérgica. Entre éstas, están los antihistamínicos de segunda generación y agentes anticolinérgicos, corticosteroides intranasales y estabilizadores de células cebadas. Recientemente, se han añadido a los modos de terapia antagonistas del receptor de leucotrieno (LT). El mecanismo de la rinitis alérgica es una enfermedad alérgica típica. Con respecto a su fisiopatología, existen varias similitudes entre la rinitis y el asma. La rinitis se define como inflamación de las membranas nasales, y se caracteriza por un complejo de síntomas que consiste de alguna combinación de los siguientes: estornudo, congestión nasal, comezón nasal y rinorrea. Hasta la fecha, los antagonistas del receptor Hi de histamina, descongestionantes, cromoglicolato de sodio, corticosteroides, antagonistas del receptor de cysLT y anticolinérgicos, son los agentes farmacológicos que se usan más comúnmente para el tratamiento de la rinitis. El asma bronquial, que afecta a no menos de 10% de los individuos en las naciones industrializadas, se caracteriza por broncoconstricción, inflamación crónica de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias y edema de mucosas. La reconstrucción de las vías respiratorias y la neurotransmisión no adrenérgica, no colinérgica alterada, pueden contribuir a la obstrucción irreversible de las vías respiratorias y a la reducción de la función pulmonar El asma bronquial ha surgido como un problema de salud pública mayor en todo el mundo durante los pasados 20 años Aunque los datos indican que las terapias comunes del asma llevaron a disminuciones limitadas en índices de mortalidad, continúa siendo un problema significante del cuidado de la salud Es aún una de las causas principales de hospitalización prevenible en todo el mundo, y da razón de vanos millones de jornadas de trabajo perdidas. Junto con el incremento en la frecuencia del asma, los costos asociados con esta enfermedad se han elevado también dramáticamente. La fisiopatología del asma implica una red intrincada de interacciones moleculares y celulares, aunque la contribución de cada factor individual es probablemente diferente de paciente a paciente, dependiendo del ambiente y el estímulo. Los participantes principales en el desarrollo del fenotipo del asma, incluyen el desencadenamiento de estímulos tales como los alérgenos mismos, células tales como células T, células epiteliales y células cebadas que producen una variedad de citocinas que incluyen IL-5, GM-CSF, IL-3, IL-4 e IL-13, y quimiocinas tales como eotaxina, moléculas de adhesión, etc Los avances recientes en el entendimiento de los mecanismos inflamatorios e inmunológicos del asma, han indicado muchas vías terapéuticas potenciales que pueden prevenir o revertir las anormalidades que sustentan el asma. En la actualidad, la farmacoterapia es el soporte principal del tratamiento del asma Están disponibles agonistas de adrenoceptores ß2 inhalados de acción corta y duradera Los agonistas de adrenoceptores ß2 de acción corta se usan ahora sobre una base en demanda para el alivio rápido de los síntomas En años recientes, los agonistas de adrenoceptores ß2 inhalados de acción duradera han tenido una función creciente en el manejo del asma en particular en pacientes con asma de moderado a severo Los fármacos antimuscapnicos son mas bien menos eficaces en el alivio del ataque del asma que los agonistas de adrenoceptores ß2 (Rodrigo y Rodrigo, Chest 2002, 121 1977-87) Sin embargo, con la introducción del nuevo anticolinergico tiotropio, el uso de anticolinergicos en enfermedades respiratorias se incrementara enormemente Los corticosteroides inhalados han llegado a ser el soporte principal de la terapia en el asma crónico Son el tratamiento clínicamente mas efectivo disponible, pero pueden producir efectos secundarios serios y, ademas, ser ineficientes en asmáticos resistentes a corticosteroides La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), es también muy común Esta enfermedad se caracteriza por una limitación progresiva del flujo de aire acompañada por reacciones inflamatorias A partir de una revisión de datos de todo el mundo, es claro que el tabaco no es la única causa de COPD La edad creciente mundial es también un cierto factor de riesgo La frecuencia de COPD varía entre 3% y 10%, con una tendencia firmemente creciente Aunque la COPD es una causa principal de enfermedad y muerte, su reconocimiento como un problema de salud pública ha mostrado un desarrollo lento a pesar del índice de mortalidad creciente para la COPD, y la disminución en los índices de mortalidad para la mayoría de las enfermedades cardiovasculares (Hurd Chest 2000; 117 (Supl. 2): 1 S-4S). Además, la COPD imparte una carga económica sustancial a los individuos y a la sociedad. En general, mucho menos se sabe acerca de la patogénesis de la COPD que la del asma. Estudios recientes han expandido ampliamente el entendimiento de los mecanismos patogénicos que sustentan la COPD. De esta manera, existe consentimiento de que la COPD es también una enfermedad inflamatoria. A partir del presente punto de vista patogenético, granulocitos neutrófilos, linfocitos CD8+ y macrófagos con sus mediadores, desempeñan quizá funciones cruciales en la patogénesis de la COPD. El manejo actual se enfoca en la mejora de la función pulmonar de los pacientes que sufren de COPD. El primer paso en este proceso, es dejar de fumar. Existe evidencia de que la reducción o el cese de dejar de fumar, puede resultar en mejora de algunos parámetros respiratorios. Los broncodilatadores (anticolinérgicos y agonistas de adrenoceptores ß2), son ahora el soporte principal de la terapia sintomática. Agonistas de adrenoceptores ß2 de acción corta y duradera, tales como salbutamol, fenoterol, salmeterol y formoterol, son terapéuticas establecidas en el manejo sintomático de la COPD. De los fármacos antimuscarínicos de acción corta, el ipratropio se usa ampliamente. Recientemente, el tiotropio, un anticolinérgico de acción duradera con una cierta preferencia por receptores muscarínicos M3, ha sido introducido ahora mundialmente (Hansel y Barnes, Drugs Today (Barc) 2002; 38: 585-600). Los agentes anticolinérgicos pueden usarse también efectivamente en el tratamiento de la COPD en caballos. El ipratropio a una dosis de 2,400 µg/caballo, es un broncodilatador efectivo en caballos con COPD (Duvivier et al. Equine Vet J 1999; 31 : 20-4, Bayly et al. Equine Vet J. 2002 enero; 34(1 ): 36-43). En la actualidad, la terapia antiinflamatoria de la COPD está sin resolver. El uso de glucocorticoides sistémicos e inhalados para la COPD, se ha incrementado apreaciablemente durante los pasados 20 años. Se han puesto a prueba con la premisa de que la interferencia con la inflamación en la COPD, debe alterar el curso de la enfermedad. Aunque los corticosteroides inhalados tienen un beneficio demostrado en el manejo del asma, salvo hasta recientemente, su eficacia en la COPD no asmática relacionada con el fumar no se basó en evidencias (Bonay et al. Drug Saf 2002; 25: 57-71 ). Los corticosteroides inhalados tienen relativamente poco impacto sobre los procesos inflamatorios que caracterizan a la COPD (Adcock y Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 58-60). La obstrucción del flujo de aire y la inflamación de las vías respiratorias, son características de la rinitis alérgica/asma, así como de la COPD. Existe fuerte evidencia de que la inflamación de las vías respiratorias, es un problema subyacente predominante en pacientes con rinitis, asma y COPD. Aunque la inflamación de las vías respiratorias en rinitis/asma y COPD, respectivamente, implica diferentes tipos de células, ambas enfermedades son de naturaleza inflamatoria crónica asociada con activación e infiltración celular. Mientras que la rinitis alérgica y el asma bronquial se caracterizan predominantemente por eosinófilos y linfocitos CD4, granulocitos neutrófilos, linfocitos CD8 y macrófagos parecen desempeñar una función principal en la patogénesis de la COPD. Asma y enfermedades tipo COPD, respectivamente, pueden ocurrir también en animales, por ejemplo, en caballos. Existe evidencia de que LTB4 y LTD podrían contribuir a la patogénesis de la COPD en equinos (Marr et al. Res Vet Sci 1998: 64: 219-24). En caballos, existe aparentemente un vínculo entre la generación de LTs y el sistema colinérgico. La inflamación neutrofílica en las vías respiratorias y el broncoespasmo mediado por medio de receptores muscarínicos, son características de la COPD en caballos. Se reporta que los LTs están implicados en la exacerbación de la COPD. Por supuesto, mediadores tales como LTs aumentan la respuesta colinérgíca en las vías respiratorias de equinos (Olszewkski et al. Am J Physiol 1999; 276: L522-9). Existe también evidencia de que la activación colinérgíca (acetilcolina) estimula a los macrófagos alveolares para que liberen productos derivados de lipooxigenasa (LTB4 y CysLTs) (Sato et al. Am. J Physiol 1998; 274: L970-9). Los rinovirus son la causa de más de 50% de las infecciones del tracto respiratorio. Las complicaciones de las infecciones por rinovirus (por ejemplo, resfriado común) que incluyen, por ejemplo, la manifestación o exacerbaciones de asma, pueden ser significantes en ciertas poblaciones. Por lo tanto, puede ser de gran ventaja reducir al mínimo las consecuencias adversas potenciales usando una terapia adecuada. Recientemente, se ha demostrado que los resfriados por rinovirus inducen inflamación bronquial con la expresión marcadamente intensificada de las proteínas de la vía de 5-LO (Seymour et al. J Infect Dis 2002; 185: 540-4), indicando que la producción de LTs en estas vías está aumentada. En consecuencia, los antagonistas de LT parecen ser capaces de reducir los síntomas pulmonares subsiguientes a la infección viral (Bisgaard et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 379-83). Además, es bien sabido que anticolinérgicos tales como el ipratropio proveen alivio específico de la rinorrea y el estornudo asociados con los resfriados comunes (Hayden et al. Ann Intern Med 1996; 125: 89-97). Los leucotrienos (LTs) son mediadores importantes de la fisiopatología de enfermedades alérgicas de las vías respiratorias tales como asma y rinitis, y están también implicados en la COPD. Los efectos principales mediados por medio de los LTs, son broncoconstricción, inflamación de las vías respiratorias, edema e hipersecreción de moco. El metabolismo del ácido araquidónico por medio de la 5-lipooxigenasa, resulta en un grupo de lípidos biológicamente activos conocidos como leucotrienos (LTs). LTB4 es un activador potente de la quimiotaxis de leucocitos. Los LTs de cisteinilo (LTC , LTD , LTE ) dan razón de la actividad espasmogénica descrita previamente como sustancia de reacción lenta de la anafilaxis (SRS-A). Estos mediadores inflamatorios son producidos por muchos tipos de células que incluyen células cebadas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos y monocitos. Ejercen sus efectos biológicos uniendo y activando receptores específicos (LTB4 en el receptor de BLT, cisteinil-LTs en el receptor de cysLT-i). Esto ocurre en una serie de eventos que llevan a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias de humanos, quimiotaxis y permeabilidad vascular incrementada, hipersecreción de moco y disminución de la movilidad ciliar. Estos efectos han llevado a su función importante en las enfermedades de asma, rinitis alérgica y COPD. Los derivados de antagonistas de receptores de CysLT (por ejemplo, zafirlukast, montelukast, pranlukast) de otros antagonistas del receptor de LT, tales como L-648,051 , MK-571 , verlukast (MK-0679), probilukast (SK&F 104353), AS-35, ICI 204,219, etc.), representan un tratamiento efectivo y bien tolerado para el asma y rinitis alérgica en adultos y niños, en particular para asma inducido por la aspirina y el ejercicio. Pueden tener también aplicaciones clínicas en la COPD. Recientemente, se ha sugerido que zafirlukast, un antagonista del receptor de cysLT, puede incrementar el volumen corriente y la ventilación alveolar en pacientes que sufren de COPD (Bu et al. Clin Med J 2003; 116(3): 459-461 ). Incluso si no existen datos clínicos apremiantes para una contribución adicional por LTB en el asma en humanos, en otras condiciones respiratorias tales como COPD, las cuales se caracterizan por infiltración pronunciada de neutrófilos, puede ser que las propiedades quimiotácticas de LTB4 sean más importantes (Daniel y O'Byrne, Am Rev Respir Dis 1991 ; 143: S3-5). En pacientes que sufren de COPD, la tensión oxidativa intensificada es igualada por la capacidad incrementada de los neutrófilos para sintetizar el factor quimiotáctico LTB4, y puede contribuir finalmente a la infiltración/activación de neutrófilos en las vías respiratorias de pacientes con COPD (Santus et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; [publicado antes de su impresión]). Además, existe un incremento selectivo en LTB4 exhalado en pacientes con COPD (Montuschi et al. Thorax 2003; 58: 585-8). Las medicaciones anticolinérgicas se han aceptado como una modalidad de tratamiento importante en enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, rinitis, asma y COPD. El antagonista del receptor muscarínico usado en esta invención, será un compuesto de acción duradera. Cualquier compuesto de este tipo puede usarse en este enfoque de terapia de combinación. El glicopirrolato, otro compuesto anticolinérgico de amonio cuaternario, consiste de cuatro estereoisómeros. El glicopirrolato pertenece a los denominados fármacos anticolinérgícos, y antagoniza al neurotransmisor acetilcolina en el sitio de su receptor. Este efecto lleva a una broncodilatación considerable y una secreción reducida de moco. Es poco absorbido de las membranas mucosas, reduciendo de esta manera los efectos secundarios anticolinérgicos (Ali-Melkkila et al. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 633-42). El glicopirrolato no posee selectividad en su unión a los receptores M1-M3. Sin embargo, estudios de cinética mostraron que el glicopirrolato se disocia lentamente de los receptores muscarínicos M3 (Haddad er al. Br J Pharmacol 1999; 127: 413-20). En forma similar al tiotropio, este comportamiento explica la selectividad relativa del receptor de glicopirrolato y su larga duración de acción. Por supuesto, existe evidencia de que el glicopirrolato racémico produce efectos broncodilatadores considerables y de acción duradera en pacientes tanto asmáticos como con COPD (Walker et al. Chest 1987; 91 : 49-51 , Schroeckenstein et al. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 115-9, Gilman et al. Chest 1990; 98: 1095-8, Cydulka y Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25: 470-3). Además, el uso de una medicación anticolinérgica tópica (por ejemplo, ipratropio o glicopírrolato) en rinitis alérgica, es seguro y efectivo para reducir los síntomas (Milford et al. J Laryngol Otol 1990; 104: 123-5, Meltzer J Allergy Clin Immnol 1992; 90: 1055-64). Como la rinitis, el asma y la COPD se caracterizan por secreciones incrementadas de moco; el efecto antisecretoho de anticolinérgicos tales como el glicopirrolato, es una ventaja adicional para su uso en la terapia de estas enfermedades. Los tratamientos comunes para el asma y la COPD no son satisfactorios. Lo mismo es válido para la rinitis, en donde la enfermedad nasal relativamente simple, a pesar de un tratamiento aparentemente satisfactorio, se desarrolla además hasta un asma bronquial. Dada la alta frecuencia de estas enfermedades, por lo tanto, el problema que sustenta la presente invención fue la presentación de intervenciones terapéuticas mejoradas, más efectivas y más convenientes. Este problema puede resolverse de conformidad con la invención, mediante una combinación de un anticolinérgico tópico con por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno. Los antagonistas de los receptores de BLT y CysLT reducen los procesos inflamatorios, en las vías respiratorias tanto superiores como inferiores (por ejemplo, rinitis, asma y COPD). De esta manera, estos efectos de los antagonistas del receptor de LT resultan en una mejor función bronquial y de mucosas, en pacientes que sufren de enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen rinitis alérgica, asma bronquial y COPD. Las propiedades farmacodinámicas de ambas clases de fármacos, anticolinérgicos (especialmente R,R-glicopirrolato) y antagonistas del receptor de LT, se complementan entre sí y resultan en el tratamiento más eficaz de las enfermedades mencionadas, resultando en una minimización de la exposición sistémica. La combinación de conformidad con la invención, antagonista del receptor de LT y anticolinérgico, es superior a los monocompuestos con respecto a eficacia terapéutica, seguridad, inicio y duración de acción o efectos secundarios, a saber, sorprendentemente, en una forma más que aditiva. Además, el acatamiento por los pacientes se incrementa también.

Parte experimental No sólo el FNTa, sino también la IL-2, desempeñan una función importante en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Se sabe que en ciertas formas de asma (por ejemplo, intrínseca y ocupacional), subgrupos particulares de células T producen, entre otros, IL-2 (Ricci et al.; J Investig Allergol Clin Immunol 1994; 4: 214-20). Además, los pacientes alérgicos tienen poblaciones especiales de células T que pueden ser inducidas para que secreten IL-2 (McHugh et al.; Clin Exp Allergy 1993; 23: 137-44). Se ha demostrado también que zafirlukast, un antagonista del receptor de cysLT, fue capaz de disminuir, entre otros, la expresión de IL-2 en ratas Brown Norway sensibilizadas con ovoalbúmina (Lin et al.; Clin Exp Allergy 2002; 32: 960-6). Por lo tanto, la influencia del R,R-glicopirrolato en combinación con antagonistas del receptor de cysLT sobre la liberación de FNT e interleucina (IL)-2, se investigó usando células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) humana. Las investigaciones fueron aprobadas por el University Ethics Committee, de acuerdo a las declaraciones internacionales de Helsinki y Tokyo. Se aislaron PBMCs de muestras de sangre heparinizada de donadores sanos mediante centrifugación por gradiente de densidad. Un volumen igual de regulador de pH de Hanks (Life Technologies, Heidelberg, Alemania) se añade a muestras de sangre entera heparinizada. Se extienden 15 ml de Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemania), y se centrifuga un máximo de mezcla de 40 ml de sangre/regulador de pH de Hanks por 30 minutos a temperatura ambiente (2000 rpm). Una banda visible que contiene PBMCs se transfiere a un tubo nuevo y se lava dos veces con regulador de pH de Hanks. Por último, las células se siembran en medio del RPMl 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemania) con Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) y FCS a 10% (Boehringer Mannheim, Penzberg, Alemania). Después de ser aisladas, las PBMCs se cultivan en medio del RPMl 1640 complementado con suero de ternera fetal (FCS) a 10% a 37°C, CO2 a 5% durante la noche. Se aislaron monocitos de otras células mediante el método de adherencia, y las células no adherentes se removieron cambiando el medio. Se resuspenden células a 106 células/ml y se incuban en volúmenes de 500 µl en placas de cultivo de tejidos de 24 cavidades (Falcon Becton Dickinson Labware) a 37°C, CO2 a 5%. Después de preincubación con sustancias de prueba (0.5 µl/500 µl de medio) por 30 minutos, las células se estimulan con lipopolisacárido (LPS) (100 ng/ml). En lugar de LPS, se usaron TPA (12-miristato-13-acetato de forbol) (25 nM) e ionomicina (1 µg/ml) para estimular la liberación de IL-2. A tiempos indicados, las células se sedimentaron mediante centrifugación. Los sobrenadantes se cosecharon y se mantuvieron congelados a -80°C hasta la determinación de las proteínas; las células fueron usadas usando regulador de pH de lisis RLT (Qiagen, Hilden, Alemania), y se congelaron a -80°C hasta el análisis. Se hicieron mediciones de citocinas en los sobrenadantes de cultivo mediante ELISA en sandwich, usando pares de anticuerpos comparados (Pharmingen, Heidelberg, Alemania). Se revisten placas de ELISA (Maxisorb, Nunc) durante la noche con anticuerpo monoclonal (mAb) anti-citocinas en regulador de pH de carbonato a 0.1 M, pH 9.5. Después de que son lavadas, las placas se bloquean con diluyente de prueba (Pharmingen, Heidelberg, Alemania) por 1 hora y se lavan de nuevo. Estándares y muestras de sobrenadante adecuadamente diluidas se distribuyen por duplicado, y las placas se incuban por 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavan y se incuban por 1 hora con detector de funcionamiento (anticuerpo anti-citocina biotinilado y conjugado de peroxidasa de rábano picante-avidina). Después de lavado, se añade substrato (TMB y peróxido de hidrógeno). La reacción se interrumpe añadiendo H3PO4 a 1 M. Las placas se leen a 450 nm (referencia de 570 nm) en un lector de microplaca (Dynatech). Los resultados se expresan como un porcentaje del nivel de control de producción de citocinas por células estimuladas en ausencia del compuesto. Después de la estimulación con LPS, la liberación basal de FNTa de los monocitos se incrementó de 150 pg/ml a 3,208 pg/ml. El R,R-glicopirrolato solo no influyó sobre la liberación de FNTa inducida por LPS hasta 10 µmoles/l. TPA/ionomicina estimularon considerablemente la liberación de IL-2 a partir de PBMCs (de 0 pg/ml [bajo límite de detección] a 5,300 pg/ml). En forma similar al FNTa, el R,R-glicopirrolato solo no tuvo influencia sobre la liberación estimulada de IL-2 hasta 10 µmoles/l. El antagonista del receptor de cysLT inhibió la liberación de FNTa en una forma dependiente de la concentración. El valor de IC5o de montelukast sumó hasta 2.45±0.85 nmoles/l. La adición simultánea de 10 µmoles/l de R,R-glicopirrolato, no influyó sobre la IC50 de montelukast (2.58 nmoles/l). Montelukast inhibió significativamente la liberación de IL-2 con un valor de IC o de 0.88±0.14 nmoles/l. La adición simultánea de 10 µmoles/l de R,R-glicopirrolato sorprendentemente y altamente significativamente, redujo la IC50 hasta 0.26±0.07 nmoles/l (p = 0.0023) en una forma más que aditiva. En resumen, con base en las presentes investigaciones experimentales, se concluye que el R,R-glicopirrolato puede intensificar significativamente la actividad antünflamatoria de los antagonistas del receptor de cysLT.

EJEMPLOS La terapia de combinación contemplada por esta invención, comprende administrar por lo menos un antagonista del receptor de cysLT o BLT con un compuesto anticolinérgico de acción duradera, para prevenir el inicio de un evento de enfermedad de las vías respiratorias superiores o inferiores, o para tratar una condición existente y reducir la inflamación de las vías respiratorias. Los compuestos pueden administrarse en conjunto en una forma de dosificación individual, o pueden administrarse en formas de dosificación diferentes. Pueden administrarse al mismo tiempo, o pueden administrarse poco o mucho tiempo después uno del otro, tal como en donde un fármaco se administre en la mañana y el segundo fármaco se administre en la noche. La combinación puede usarse profilácticamente, o después de que el inicio de síntomas ha ocurrido. En algunos casos, las combinaciones pueden usarse para prevenir la progresión de una enfermedad de las vías respiratorias, o para detener la disminución de una función tal como la función pulmonar.

Estos fármacos, los anticolinérgicos y los antagonistas del receptor de LT, se administran usualmente como un aerosol, o como un polvo inhalado. Esta invención contempla la administración de un fármaco después del otro, o co-administrando ambos fármacos en una forma de suministro tal como un inhalador, lo cual pone ambos fármacos en el mismo inhalador en un contenedor o incluso más contenedores. Las formulaciones están dentro de la aptitud de la técnica. Hasta la fecha, todos los antagonistas del receptor de LT conocidos están oralmente biodisponibles, y se administraran como tabletas. Sin embargo, existe evidencia de que los antagonistas del receptor de LT son también efectivos cuando se administran tópicamente. La función potencial del antagonista del receptor de LT L-648,051 para terapia con aerosol local para el asma, es prometedora (Young Agents Actions 1988; 23 (Supl.): 113-9. El antagonista del receptor de LT MK-571 inhibió completamente la respuesta quimiotáctica in vivo en la conjuntiva de conejillos de Indias, indicando la utilidad no sólo en conjuntivitis alérgica, sino también en rinitis alérgica y asma (Chan Eur J Pharmacol 1990; 191 : 273-80). El antagonista del receptor de LT inhalado ICI 204,219 protegió significativamente contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio, en sujetos asmáticos (Makker Am Rev Respir. Dis 1993; 147: 1413-8). El antagonista del receptor de LT inhalado verlukast (MK-0679), causó mejora significante en la FEVi media en sujetos asmáticos (Lammers, Pulm Pharmacol 1992; 5: 121-5). El antagonista del receptor de LT inhalado AS-35 suprimió la broncoconstricción inducida por antígenos dependiente de la dosis, en conejillos de Indias ventilados (Bando, Arzneimittelforschung 1994; 44: 754-7). El antagonista del receptor de LT inhalado pobilukast (SK&F 104353), inhibió significativamente la broncoconstricción inducida por LT en sujetos asmáticos (Christie, J Allergy Clin immunol 1991 ; 88: 193-8). De esta manera, antagonistas del receptor de LT inhalados tales como L-648,051 , son adecuados para el tratamiento por inhalación (Evans, Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 125-35). Zafirlukast administrado tópicamente en los ojos, inhibió efectivamente el desarrollo de síntomas y la liberación de mediadores, en un modelo experimental de conjuntivitis alérgica en ratas (Papathanassiou et al. Inflamm Res 2004; 53: 373-6). Los ingredientes activos pueden administrarse de 1 a 8 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada. De preferencia, los componentes activos se administran aproximadamente de una vez a cuatro veces al día, más preferiblemente de una vez a dos veces al día. La larga duración de acción, hace posible la administración dos veces al día. Si los componentes activos están presentes en la forma de una combinación invariable, la administración es más simple para el paciente, debido a que ambos ingredientes activos son contenidos en el dispositivo. El antagonista del receptor de LT, por ejemplo, montelukast, puede administrarse oralmente en una cantidad entre 1 y 100 mg/día para el humano adulto, prefiriéndose de 5 a 20 mg/día, dependiendo de la intensidad de la inflamación de las vías respiratorias. En gotas y rocíos nasales, la concentración de los antagonistas del receptor de LT, por ejemplo, montelukast, en la combinación, puede estar en la escala de 0.01 a 5%. Concentraciones preferidas son de 0.1 % a 2% para el antagonista del receptor de LT. En inhaladores de dosis medida o polvos secos para inhalación, la dosis de los antagonistas del receptor de LT, por ejemplo montelukast, en la combinación, puede estar en la escala de 0.05 a 10 mg por dosis, prefiriéndose de 0.2 a 5 mg por dosis. El fármaco anticolinérgíco inhalado, por ejemplo, glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato, o una mezcla del mismo, y su sal, solvatos e hidratos, pueden administrarse a partir de un inhalador de dosis medida o un polvo seco para inhalación, en una cantidad entre 1 y 500 µg/día para un humano adulto, prefiriéndose de 5 a 100 µg/día. En gotas o rocíos nasales, la concentración de los componentes anticolinérgicos, por ejemplo, glicopirrolato, de conformidad con la presente ¡nvención, puede estar en la escala de 0.0001 % a 0.5%. Concentraciones preferidas son de 0.001 a 0.1 % para R,R-glicopirrolato. Se contempla que ambos agentes activos se administrarían al mismo tiempo, o poco tiempo después uno del otro. En forma alternativa, un fármaco podría tomarse en la mañana, y otro después en el día. O, en otro plan, un fármaco podría tomarse dos veces al día y el otro una vez al día, ya sea al mismo tiempo según ocurra una de la dosificación dos veces al día, o por separado. De preferencia, ambos fármacos se tomarían juntos al mismo tiempo. Para el uso veterinario, el anticolinérgico, por ejemplo, glicopirrolato, puede administrarse a caballos en una cantidad de 1 a 32 µg/kg/día, prefiriéndose entre 4 y 16 µg/kg/día solo o en combinación con un antagonista del receptor de LT inhalado o administrado oralmente. El antagonista del receptor de cysLT, por ejemplo, montelukast, puede administrarse en una cantidad entre 10 y 1 ,000 mg/día para caballos, prefiriéndose de 50 a 200 mg/día, dependiendo de la intensidad de la inflamación de las vías respiratorias. La dosis deseada para un antagonista del receptor de BLT, depende de su afinidad por el receptor y disponibilidad en el sitio del receptor.

Formulación y procedimiento de producción La presente invención describe una combinación en la cual un anticolinérgico tal como R,R-glicopirrolato administrado solo o en combinación con un antagonista del receptor de LT, por ejemplo, montelukast, zafirlukast y/o pranlukast, se administran simultáneamente, uno después de otro como una sustancia individual, o como una combinación invariable en la materia descrita. Las sustancias activas pueden administrarse de conformidad con la invención, simultáneamente, sucesivamente o independientemente de alguna otra, tópicamente (intranasalmente o por inhalación) como una combinación invariable o en sustancias individuales, o puede combinarse oralmente con tópicamente. Si están presentes formulaciones separadas, entonces estas son adaptadas a alguna otra, y contienen los compuestos activos respectivos en la unidad de dosificación en las mismas cantidades y relaciones en peso correspondientes en las cuales pueden estar presentes en la combinación. Las composiciones de administración oral o tópica pueden formularse como diferentes formas de administración farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, rocíos nasales o gotas nasales, tabletas, tabletas recubiertas de película, cápsulas o granulos. Las formas de dosificación tópica pueden incluir también una emulsión, una pasta, una crema y/o un gel. Además de los compuestos activos, las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden contener además constituyentes tales como conservadores, estabilizadores, agentes de isotonicidad, espesantes, estabilizadores de suspensión, excipientes para el ajuste del pH, sistemas de regulador de pH, agentes mojantes y otros, por ejemplo, colorantes. Las sustancias conservadoras antimicrobianas ¡ncluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico y sus sales, edetato de sodio, alcohol feniletílico, clorhidrato y bromuro de clorhexidina, acetato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clorocresol, sales de fenilmercurio, alcohol fenoxietílico y cloruro o bromuro de cetilpiridinio. Una combinación de edetato de sodio y cloruro de benzalconio puede usarse convenientemente como un conservador. Se usa edetato de sodio en concentraciones de 0.05 a 0.1 %, y cloruro de benzalconio en concentraciones de 0.005 a 0.05% en peso, con base en la composición. Excipientes adecuados para el ajuste de la isotonicidad u osmolaridad de las formulaciones son, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, glucosa, sorbitol, glicerol y propilenglicol. En general, estos excipientes se usan en concentraciones de 0.1 a 10%. Las formulaciones de la invención pueden incluir también sistemas de regulador de pH u otros excipientes adecuados para el ajuste del pH para establecer y mantener un pH del orden de magnitud de 4 a 8, de preferencia de 5 a 7.5. Sistemas de regulador de pH adecuados son, por ejemplo, citrato, fosfato, trometamol, glicina, borato y acetato. Estos sistemas de regulador de pH pueden prepararse a partir de sustancias tales como ácido cítrico, fosfato monosódico, fosfato disódíco, glicina, ácido bórico, tetraborato de sodio, ácido acético y acetato de sodio. Otros excipientes pueden usarse también para el ajuste del pH tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Para preparar una suspensión acuosa estable que contenga un compuesto activo insoluble en agua, estabilizadores de suspensión adecuados y agentes mojantes adecuados, son necesarios además para dispersar y estabilizar la sustancia de fármaco suspendida en una forma adecuada. Los estabilizadores de suspensión adecuados son polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua: estos incluyen, por ejemplo, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVAL), polivinilpirrolidona (PVP), ácido políacrílico, poliacrilamida, goma de gelana (Gelrite®), alúmina hidratada (Unemul®), dextrinas, ciclodextrinas, ftalato-acetato de celulosa, y mezclas de celulosa microcristalina (diferentes tipos de Avicel®) y carboximetilcelulosa de sodio. Estas sustancias pueden servir simultáneamente como espesantes para aumentar la viscosidad y prolongar de esta manera el contacto de las sustancias de fármaco con el tejido en el sitio de aplicación. Agentes mojantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, tiloxapoi, varios polisorbatos (Tween®) y otras sustancias y poloxámeros polietoxilados. Para administración nasal de soluciones o suspensiones de conformidad con la invención, varios dispositivos están disponibles en la técnica para la generación de gotas, gotitas y rocíos. Por ejemplo, las formulaciones pueden administrarse en los pasajes nasales por medio de un gotero (o pipeta) que incluya un tubo de dispensación de vidrio, plástico o metal. Gotitas y rocíos finos pueden proveerse mediante un dispensador de bomba intranasal o botella comprimible, como es bien sabido en la técnica. La invención incluye también un equipo que contiene una o más dosis deshidratadas unitarias de una o más sustancias de fármaco, así como algún excipiente requerido de la formulación, listo para la preparación de una solución o suspensión mediante la adición de una cantidad adecuada de agua estéril o no estéril.

Las sustancias activas pueden administrarse, de conformidad con la invención, simultáneamente, sucesivamente o independientemente de alguna otra, por inhalación como una combinación invariable, o en sustancias individuales o combinadas oralmente con inhalación Como composiciones inhalables, pueden considerarse inhaladores de dosis medida presunzados, polvos secos o soluciones para inhalación sin propelente Entre las ultimas estan soluciones para inhalación incluso estériles, listas para su uso o fabricadas apenas antes de su uso, suspensiones o concentrados como una composición nebulizable en un medio acuoso y/u orgánico Estas formas de dosificación forman parte de la presente invención Los inhaladores de dosis medida presunzados con propelentes, pueden contener el R,R-gl?cop?rrolato activo y por lo menos un antagonista del receptor de LT en solución o en dispersión en un propelente Los propelentes que pueden usarse para aerosoles para inhalación en esta invención, son bien conocidos principalmente se aplican derivados halogenados de hidrocarburo, TG134a y TG227, o sus mezclas Además, se añaden normalmente detergentes (por ejemplo, acido oleico), estabilizadores (por ejemplo, edetato de sodio), co-solventes (por ejemplo, propileng col, po etilenglicol, glicerol), antioxidantes (por ejemplo, acido ascorbico), lubricantes (por ejemplo, tpoleato de polioxietileno-gliceplo) o sistemas de regulador de pH u otros excipientes para el ajuste del pH (por ejemplo, acido clorhídrico) El ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta 5 µm Una combinación de alcohol etílico y trioleato de polioxietileno-25-glicerilo (nombre de fábrica: Tagat TO) puede usarse convenientemente como un complejo de detergente/estabilizador/co-solvente/lubñcante, en una concentración entre 0.5 y 1.5%. Los aerosoles mencionados anteriormente que contienen un propelente, soluciones o suspensiones de conformidad con la invención, se administran mediante inhaladores del estado de la técnica, denominados también inhaladores de dosis medida presurizados (= pMDI). Pueden estar equipados con mangos de plástico o metal de diferente tamaño, responsables de la dosificación y liberación de los agentes activos. Los polvos secos contienen al anticolinérgico activo y/o por lo menos un antagonista del receptor de LT, ya sea solo o en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, fisiológicamente inocuo. Este puede seleccionarse de materiales conocidos como vehículos en composiciones para inhalación de polvo seco, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo, glucosa, arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo, dextrán) y alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbitol, manitol). La mejor tecnología disponible, es usar principalmente lactosa como monohidrato de lactosa. Los excipientes usados representan una granulometría de hasta aproximadamente 500 µm, y el diámetro de partícula medio preferido es de aproximadamente 110 a 290 µm. El ingrediente activo puede dejar un diámetro de partícula promedio de hasta 4 µm.

Los polvos para inhalación de conformidad con esta invención, pueden administrarse con la ayuda de dispositivos para inhalación de polvo seco del estado de la técnica, por ejemplo, el Novohzer® El polvo para inhalación puede pre-dosificarse en capsulas (por ejemplo, gelatina) o burbujas (bolsas de aluminio), o puede dosificarse poco antes del uso a partir de un deposito global El anticolmergico y por lo menos un antagonista del receptor de LT pueden estar en una combinación invariable, o ambos ingredientes activos están en unidades de empacado separadas, que pueden administrarse independientemente entre sí de un dispositivo o un empaque de dos o mas dispositivos diferentes, o simultáneamente Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención, sin que la restrinjan EJEMPLO 1 Rocío nasal o gotas nasales que contienen glicopirrolato R,R-gl?cop?rrolato 0 0070 g Hidroxipropilmetilcelulosa 0 1000 g Edetato de sodio 0 0500 g Cloruro de benzalconio 0 0125 g Solución de sorbitol a 70% 6 6000 g Agua purificada a 100 ml Preparación de la solución Introducir 80% de agua purificada en un contenedor adecuado equipado con agitador. Añadir el glicopirrolato, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio, edetato de sodio y solución de sorbitol sucesivamente al mismo, y disolver con agitación. Llevar hasta el volumen final usando agua purificada y agitar. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana que tenga un tamaño de poro de 0.2 µm, y dispensar en botellas.

EJEMPLO 2 Rocío nasal o suspensión de gotas nasales que contiene montelu ast (1%) Montelukast 1.0000 g Avicel RC 591 1.1000 g Polisorbato 80 0.1000 g Edetato de sodio 0.0500 g Cloruro de benzalconio 0.0200 g Solución de sorbitol a 70% 6.0000 g Agua purificada a 100 ml Preparación de la suspensión Introducir 80% de agua purificada en un contenedor adecuado equipado con agitador que tenga un dispositivo de homogenización, y homogenizar Avicel RC 591 en el mismo a alta velocidad. Disolver entonces las sustancias polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato de sodio y cloruro de benzalconio, con agitación. Homogenizar entonces en el compuesto activo montelukast a alta velocidad, hasta que se obtenga una suspensión uniforme. Llevar entonces hasta el volumen final con agua purificada, y homogenizar adicionalmente. Evacuar entonces la suspensión para remover las burbujas de aire resultantes. La suspensión resultante es dispensada entonces en botellas.

EJEMPLO 3 Rocío nasal o gotas nasales que comprenden .R-glicopirrolato y montelukast R,R-glicopirrolato 0.0070 g Montelukast 1.0000 g Avicel RC 591 1.1000 g Polisorbato 80 0.1000 g Edetato de sodio 0.0500 g Cloruro de benzalconio 0.0200 g Solución de sorbitol a 70% 6.0000 g Agua purificada a 100 ml Preparación Introducir 80% de agua purificada en un contenedor adecuado equipado con agitador que tenga un dispositivo de homogenización, y homogenizar Avicel RC 591 en el mismo a alta velocidad. Disolver entonces el R,R-glicopirrolato y los excipientes polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato de sodio y cloruro de benzalconio, con agitación. Homogenizar entonces en el compuesto activo montelukast a alta velocidad, hasta que se obtenga una suspensión uniforme. Llevar entonces hasta el volumen final con agua purificada, y homogenizar adicionalmente. Evacuar entonces la suspensión para remover las burbujas de aire resultantes. La suspensión resultante es dispensada entonces en botellas.

EJEMPLO 4 Polvo seco para inhalación con 20 µg de glícopsrroiato y 2.5 mg di© montelukast R,R-glicopirrolato 20.000 g Montelukast 2500.000 g Lactosa 9480.000 g Preparación de un polvo seco para inhalación Una cantidad de 20 g de glicopirrolato micronizado se mezcla con 180 g de monohidrato de lactosa alfa, la mezcla se administra en un tamiz de tamaño de malla de 0.5 mm, y finalmente se mezcla de nuevo. La mezcla recibida se mezcla con 1800 g de monohidrato de lactosa alfa (= mezcla 2). Esta mezcla se divide en dos partes. La primer parte de la mezcla 2 de glicopírrolato/lactosa y 2,500 g de montelukast micronizado se mezclan, la mezcla se administra en un tamiz de tamaño de malla de 0.8 mm, y finalmente se mezcla de nuevo (= mezcla 3). La mezcla 3 y 7,500 g de lactosa se mezclan primero; por último, esta mezcla y la segunda parte de la mezcla 2 de glícopirrolato/lactosa se mezclan (= mezcla 4). La mezcla recibida se administra en un tamiz de tamaño de malla de 0.8 mm. Después, se mezcla de nuevo, y la mezcla de polvo recibida se llena en inhaladores de polvo que liberan 12 mg de polvo por dosis individual. Por dosis individual, 20 µg de glicopirrolato y 2.5 mg de montelukast se liberan de un inhalador de polvo, y se suministran a las vías respiratorias del paciente.

EJEMPLO S inhalador de dosis medida presurizado con 50 µg de glicopirroiato y 2.5 mg de monteiukast por dosis individua.

R,R-glicopirtolato 0.840 g Montelukast 42.000 g Sacarina de sodio 1.800 g Tagat TO 23.400 g EJEMPLO 5 (CONTINUACIÓN) Alcohol etílico absoluto 23.400 g HFA 227 2340.000 g Preparación del inhalador de dosis medida presurizado Una cantidad de 2000 g de 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3, heptafluoropropano (= HFA 227) se enfría a una temperatura de -55°C y, mientras está bajo agitación, se mezcla con una solución de 23.4 g de trioleato de polioxietileno-25-glicehlo (nombre de fábrica: Tagat TO) en 23.4 g de alcohol etílico absoluto. Después, se añaden 0.840 g de glicopirrolato micronizado y 42,000 g de montelukast micronizado, así como 1 ,800 g de sacarina de sodio micronizada, y la suspensión producida se homogeniza intensivamente. Mientras se enfría y se agita adicionalmente, la suspensión se llena con 227 a 2340 g de propelente refrigerado, y después de mezclado de nuevo, se llena en latas de metal, las cuales se cierran con válvulas dosificadoras que liberan 100 µl de la suspensión por accionamiento. Se liberan 50 µg de glicopirrolato y 2.5 mg de montelukast por accionamiento.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una combinación de un anticolinérgico seleccionado de glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o uno de sus díastereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, o una mezcla de los mismos y por lo menos un inhibidor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que incluyen rinitis alérgica, asma bronquial, COPD o resfriado común.

2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el anticolinérgico es R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el inhibidor de leucotrieno se selecciona de un grupo que comprende montelukast, zafirlukast, pranlukast, L-648,051 , MK- 571 , verlukast (MK-0679), pobilukast (SK&F 104363-Z2), AS-35, ICI 204,219, tomelukast (LY 171 ,883), o sus sales fisiológicamente aceptables.

4.- La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la dosis diaria del inhibidor de leucotrieno es de 1 a 100 mg, de preferencia de 5 a 20 mg.

5.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la dosis diaria de R,R- glicopirrolato es de 1 a 500 µg.

6.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la dosis diaria de R,R-glicopirrolato es de 5 a 100 µg.

7.- Un agente farmacéutico para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que incluyen rinitis alérgica, asma bronquial, COPD o resfriado común, que contiene un anticolinérgico seleccionado de glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o uno de sus diastereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un inhibidor de leucotrieno.

8.- El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

9.- El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque las sustancias activas están fácilmente disponibles mezcladas en una combinación invariable, si es adecuado, junto con los excipientes, adyuvantes y aditivos usuales en una forma farmacéutica adecuada para aplicación por inhalación.

10.- El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque las sustancias activas están disponibles en unidades de empacado separadas, por lo cual ambas sustancias pueden tomarse de las unidades de empacado separadas, de tal forma que están disponibles para aplicación por inhalación simultánea.

11.- El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque las sustancias activas pueden aplicarse independientemente entre sí.

12.- El agente farmacéutico de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado además porque es un aerosol inhalable con o sin propelente.

13.- El agente farmacéutico de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado además porque es un polvo seco inhalable.

14.- El agente farmacéutico de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado además porque es una solución o suspensión inhalable.

15.- El agente farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado además porque se presenta en un inhalador.

16.- El uso de un anticolinérgico tópico seleccionado de glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o uno de sus diastereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un inhibidor de leucotrieno o sus sales fisiológicamente aceptables, en la producción de un agente farmacéutico útil para el tratamiento de enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica, asma bronquial, COPD o resfriado común en mamíferos.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el anticolinérgico es R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde los mamíferos son gatos, perros o caballos.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde las enfermedades son determinadas por un componente obstructivo o inflamación subyacente tipo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).