PL207377B1

PL207377B1 - Medyczny preparat aerozolowy, sposób wytwarzania medycznego preparatu aerozolowego oraz zastosowanie soli kwasów karboksylowych jako środków pomocniczych w tym preparacie

Info

Publication number: PL207377B1
Application number: PL362797A
Authority: PL
Inventors: Rudi Müller-Walz; Carsten Niederländer
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2010-12-31
Also published as: HUP0401250A3; DK1372608T3; RU2294737C2; NO332848B1; RO121172B1; SK286394B6; CA2442415C; AU2002234476B2; JP2004525148A; NO20034323L; HU229798B1; US20040101483A1; SK13342003A3; CN100496608C; DE50211045D1; HK1064295A1; PL362797A1; RU2003131676A; CA2442415A1; ATE375142T1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy medycznego preparatu aerozolowego, sposobu wytwarzania medycznego preparatu aerozolowego oraz zastosowania soli kwasów karboksylowych w tym preparacie jako środków pomocniczych.

Do wytwarzania medycznych aerozoli do dozowania nadają się z reguły tylko gazy nośne, które dają się upłynniać w temperaturze pokojowej. W przeszłości stosowano zwykle fluorochlorowęglowodory (FCKW), takie jak trichloromonofluorometan (F11), dichlorodifluorometan (F12) i 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroetan (F114) i od czasu do czasu także alkany o krótkim łańcuchu, takie jak np., propan, butan i izobutan.

Ze względu na wątpliwości dotyczące ozonu, związane z odszczepianiem aktywnych rodników chloru z FCKW, w Protokóle Montrealskim wiele krajów zgodziło się nie używać więcej w przyszłości FCKW, jako gazów nośnych. Jako substancje zastępcze dla FCKW nadają się w dziedzinie medycyny fluorowane alkany, zwłaszcza wodorofluoroalkany (oznaczane w ramach niniejszego wynalazku jako „HFA”) takie jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), ponieważ są one obojętne i wykazują niewielką toksyczność. Ze względu na ich własności fizyczne, takie jak ciśnienie, gęstość itd., te ostatnie wyjątkowo nadają się do zastąpienia FCKW, takich jak F11, F12 i F114, jako substancji noś nej w aerozolach do dozowania.

Znane jest ogólnie, że w przypadku preparatów zawiesinowych, do płuc mogą przedostać się tylko cząstki o wymiarach mniejszych niż około 6 μm. Dla otrzymania żądanej ilości substancji czynnej wprowadzanej do płuc muszą one być więc przed obróbką rozdrabniane, wzgl. mikronizowane specjalnymi sposobami, takimi jak np., za pomocą młynów palcowych/dezyntegratorów, młynów kulowych czy powietrznych młynów strumieniowych/mikronizerów/pulweryzatorów. Jednak proces mielenia prowadzi do zwiększenia powierzchni, co z reguły wpływa na podwyższenie ładunku elektrostatycznego mikronizowanej substancji czynnej, przez co najczęściej pogarszają się własności płynięcia i zdolność do dyspergowania substancji czynnej. W następstwie aktywności powierzchni granicznej dochodzi często do aglomeracji cząstek substancji czynnej lub też do adsorpcji substancji czynnej na powierzchniach granicznych, które np., rzuca się w oczy przez nakładanie osadów na aparacie lub powierzchniach pojemnika.

W przypadku preparatów aerozolowych, w których substancja czynna występuje w postaci zdyspergowanej w upłynnionym gazie nośnym, może dochodzić do odkładania osadu względnie tworzenia pierścienia w pojemniku w tym miejscu, gdzie faza ciekła przechodzi w fazę gazową. Bez zwilżania mikronizowanych cząstek substancji czynnej lub odprowadzania ładunku oraz modyfikacji ich własności powierzchniowych, zawiesiny tylko z trudnością dają się stabilizować względnie utrzymywać w zdyspergowanym stanie. Niedostateczne zwilżenie względnie zdyspergowanie cząstek substancji czynnej prowadzi także do tego, że wykazują one w wielu wypadkach dużą skłonność do adsorpcji i kleją się do powierzchni, takich jak ścianki wewnętrzne pojemnika lub zaworu, co prowadzi do zmniejszenia dawkowania lub do złej dokładności dawkowania od wdechu aerozolu do wdechu. Do preparatów zawiesinowych musi się dlatego z reguły dodawać pomocniczych środków powierzchniowo czynnych, dla zmniejszenia adsorpcji na powierzchniach granicznych i uzyskania akceptowalnej dokładności dozowania. Szczególnie dużym problemem jest przy tym zmiana, zwłaszcza obniżenie udziału cząstek przedostających się do płuc, tak zwanej dawki subtelnych cząstek/Fine Particle Dose (FPD) występująca podczas składowania, która prowadzi do zmniejszenia aktywności receptury aerozolowej.

Dla przezwyciężenia tych problemów stosuje się z reguły dopuszczalne substancje powierzchniowo czynne, jakie stosowane były już wcześniej w recepturach z FCKW i jakie rozpuszczają się w fazie ciekłej. Okazało się jednak, że te zwykłe substancje pomocnicze, stosowane w aerozolach do dozowania zawierających FCKW, takie jak lecytyna, trioleinian sorbitu i kwas oleinowy, są w niedostatecznym stopniu rozpuszczalne w hydrofluoroalkanach, takich jak HFA 134 i HFA 227. W japońskim opisie patentowym JP 55-361 B opisane zostały także receptury aerozolowe zawierające FCKW, które jako pomocniczy środek dyspergujący zawierają sól metalu z kwasem tłuszczowym, przykładowo stearynian wapnia lub glinu, oleinian magnezu lub izostearynian cynku, razem z rozpuszczalnikiem rozpuszczalnym w tłuszczach, takim jak kwas izostearynowy, 2-oktylododekanol, 2-heksadekanol, mirystynian izopropylu, fosforan trioleilu, glikol dietylenowy, eter dietylowy i podobne, aby sól metalu doprowadzić do postaci roztworu. Takie receptury nie zostały jednak wprowadzone do praktycznego zastosowania.

PL 207 377 B1

Proponowano dlatego, pominięcie, w miarę możliwości, pomocniczych substancji powierzchniowo czynnych w recepturach zawierających HFA lub, w przypadku, gdy były one nieodzowne z technologicznego punktu widzenia, dodawanie polarnego rozpuszczalnika dodatkowego, takiego jak, np., etanol, dla polepszenia rozpuszczalności w znany sposób i wprowadzenia do roztworu środka powierzchniowo czynnego. Inne propozycje rozwiązań obejmują powlekanie cząstek substancji czynnej środkiem powierzchniowo czynnym lub stosowanie specjalnych środków powierzchniowo czynnych rozpuszczalnych w gazie nośnym. Takie propozycje znajdują się przykładowo w opisach patentowych US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 500, EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-0 550 031, WO-A-91/04011, i WO-A-92/00061. W opisie patentowym US-A-5 676 931 proponowano preparaty analogów LHRH (lulibertyny) lub inhibitorów 5-lipooksygenazy, w których do mieszaniny substancji czynnej/gazu nośnego dodaje się substancję pomocniczą określaną jako „koloid ochronny”, korzystnie cholesterol, laurylosiarczan sodu, kwas stearynowy, kwas oktanowy lub kwas taurocholowy. W opisie patentowym WO-A-96/19198 opisane zostały ponadto farmaceutyczne preparaty aerozolowe, które obok gazu nośnego i substancji czynnej nadającej się do inhalacji, zawierały środek powierzchniowo czynny, wybrany spośród kwasów tłuszczowych C8-C16- lub ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów i ewentualnie do 30% wagowych etanolu, przy czym korzystne są tu sole kwasów żółciowych a przykłady podane są jedynie dla taurocholanu sodu.

Jeśli rozpuszczalniki pomocnicze, takie jak etanol, dodaje się w wyższym stężeniu, zmniejsza się przez to gęstość mieszaniny gazu nośnego, co przede wszystkim w przypadku zawiesin może prowadzić do niepożądanego rozdzielania/rozwarstwiania mieszaniny. Można otrzymać ponadto niepożądany „mokry natrysk”, ponieważ gaz nośny odparowuje znacznie szybciej niż etanol. Jest to, między innymi, szczególnie niekorzystne dlatego, że przy stężeniach etanolu od 10% lub większych, ze względu na zmieniające się własności odparowania od etanolu do gazu nośnego, wytwarzane zostaje więcej cząstek o większej średnicy aerodynamicznej i zmniejsza się udział cząstek zdolnych do inhalacji (< 6 μm). W następstwie tego dochodzi do obniżenia dawki subtelnych cząstek (FPD) decydujących o skuteczności działania.

Ponadto, poprzez zwiększenie rozpuszczalności może dochodzić do rozpuszczania podczas składowania, co prowadzi do tworzenia się kryształów i ponownie do obniżenia dawki cząstek zdolnych do inhalowania, przedostających się do płuc, tak zwanej dawki subtelnych cząstek (FPD). W przypadku aerozoli zawierających etanol może dochodzić ponadto ewentualnie do problemów z trwałością aktywności substancji czynnej, szczególnie wówczas, gdy substancja czynna występuje w postaci rozpuszczonej.

Na podstawie tego wszystkiego można wyjaśnić, dlaczego większość aerozoli znajdujących się w handlu sporządzanych jest w postaci zawiesin.

Do pomiarów aerodynamicznego rozrzutu wielkości cząstek względnie FPD lub frakcji subtelnych cząstek (FPF), nadają się impaktory, takie jak np., 5-stopniowy wieloetapowy impinger cieczy (MSLI) lub 8-stopniowy kaskadowy impaktor Andersena (ACI), które opisane zostały w rozdziale <601> Farmakopei St. Zjedn. (USP) lub monografii dotyczącej inhalacji Inhalanda Monographie w Farmakopei Europejskiej (Ph.Eur.). Na podstawie aerodynamicznego rozrzutu wielkości cząstek można, za pomocą tak zwanego „Log-probability plots/Wykresu log-prawdopodobieństwa” (logarytmiczne przedstawienie prawdopodobieństwa rozrzutu wielkości cząstek) wyliczyć przeciętną aerodynamiczną średnicę cząstek (Mass Median Aerodynamic Diameter MMAD) preparatów aerozolowych. Na podstawie tych informacji dotyczących rozrzutu wielkości cząstek uzyskuje się informacje, czy substancja czynna odkładana jest w górnym czy dolnym obszarze płuc.

Jak wynika z powyższych wywodów, zachowanie dostatecznie dobrej dokładności dozowania, tzn. podawanie stałej dawki substancji czynnej w każdym wdechu, przedstawia zasadniczy problem dla aerozoli zawiesinowych, który dodatkowo został utrudniony przez zastąpienie FCKW. Dokładność dozowania, obok zaworu i przystawki/adaptera zależy głównie od własności zawiesiny, to znaczy od tego, jak dobrze i jednorodnie substancja czynna została zdyspergowana w ośrodku nośnym i jak długo zawiesina pozostaje w tym nietrwałym stanie równowagi bez zmiany swych własności fizycznych. Jako szczególnie trudne okazało się zachowanie akceptowalnej dokładności dozowania w przypadku silnych substancji czynnych podawanych w małych dawkach. Przykładowo, jeśli należy podać długo działającego beta-antagonistę, fumaran formoterolu, który jest skuteczny już w bardzo małych dawkach (6 μg/suw), potrzebny jest preparat, który daje wystarczająco trwałą zawiesinę, która nie klei się na powierzchniach granicznych i nie zmienia się w trakcie składowania w różnych warunkach temperatury i wilgotności. Przegląd wyrobów; znajdujących się na rynku pokazał, że do dziś nie ma żad4

PL 207 377 B1 nego aerozolu, który można by było dozować z dokładnością większą niż ± 25, przy dawkowaniu substancji czynnej w ilości mniejszej niż 10 μg na suw (tzn. na wdech).

U podstaw opracowania wynalazku leżało więc zadanie uniknięcia w możliwie największym stopniu wspomnianych problemów zawiesinowych preparatów aerozolowych i przygotowanie zawiesinowych preparatów aerozolowych, które wykazywałyby polepszone własności zawiesiny i trwałość i pozwalały na dobrą dokładność dozowania - nawet i dla substancji czynnych podawanych w małych dawkach.

Zadanie to rozwiązano według wynalazku przez zastosowanie soli kwasu karboksylowego, wybranej spośród soli wapnia, magnezu i cynku kwasu palmitynowego i stearynowego, jako substancji pomocniczej w postaci stałej, w recepturach medycznych zawiesinowych preparatów aerozolowych. Niespodziewanie stwierdzono mianowicie, że sole te nadają się jako pomocniczy środek dyspergujący dla medycznych preparatów aerozolowych, chociaż są one źle rozpuszczalne w stosowanych środkach nośnych. Ponadto niespodziewanie stwierdzono, że sole te polepszają równocześnie działanie zaworu, tzn., działają jak smar dla zaworu. Działając w ten sposób, wymienione sole powodują łatwiejsze działanie zaworu i bez tarcia, bez nadmiernego szumu i zwiększają dokładność dozowania. Niespodziewanie stwierdzono ponadto, że mogą one polepszać także trwałość chemiczną farmaceutycznej substancji czynnej, w szczególności odporność na wilgoć substancji wrażliwych na wilgoć. Zastosowanie tych soli umożliwi więc wytwarzanie polepszonych zawiesinowych preparatów aerozolowych.

Przedmiotem wynalazku jest więc medyczny preparat aerozolowy do inhalacji, składający się z:

a) co najmniej 80% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, upłynnionej pod ciśnieniem, nietoksycznej substancji nośnej wybranej spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu lub ich mieszaniny,

b) 0,0001 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, co najmniej jednej, subtelnie rozdrobnionej, zdyspergowanej w substancji nośnej substancji farmakologicznie czynnej wybranej spośród substancji czynnych, takich jak formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lewalbuterol, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonid, cyklezonid, mometazon, flutykazon, beklometazon, flunizolid, loteprednol, triamcynolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalina i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i pochodnych,

d) ewentualnie dodatkowej substancji nośnej wybranej spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla w ilości od 0,0001 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i

e) ewentualnie etanolu w ilości do 0,1 do 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, charakteryzujący się tym, że zawiera ponadto (c) 0,0001 do 1% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, substancji pomocniczej w postaci stałej, wybranej spośród soli wapnia, magnezu i cynku kwasu palmitynowego i stearynowego.

Preparat ten nadaje się zwłaszcza jako aerozol do dozowania dla opakowań pod ciśnieniem zaopatrzonym w zawór.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania medycznego preparatu aerozolowego charakteryzującego się tym, że farmakologicznie czynną substancję określoną powyżej i substancję pomocniczą w postaci stałej określoną powyżej wprowadza się do określonej powyżej nietoksycznej substancji nośnej upłynnionej pod wpływem ciśnienia.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli kwasów karboksylowych, wybranych spośród soli wapnia, magnezu i cynku z kwasem palmitynowym i kwasem stearynowym, jako substancji pomocniczej w postaci stałej w zawiesinowych, aerozolowych preparatach medycznych do inhalacji wyżej omówionych do polepszania trwałości zawiesiny i/lub do polepszania dokładności dozowania zawartości opakowania ciśnieniowego medycznych zawiesinowych preparatów aerozolowych i/lub do polepszania działania zaworu dozującego i/lub do polepszania odporności chemicznej substancji farmakologicznie czynnej w medycznych preparatach aerozolowych i/lub polepszenia odporności na wilgoć substancji farmakologicznie czynnej.

Preparat aerozolowy według wynalazku zawiera stałą substancję pomocniczą korzystnie w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, zwłaszcza w ilości od 0,01 do 0,2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

Preparat aerozolowy wynalazku zawiera zdyspergowana substancję farmakologicznie czynną w ilości od 0,001 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

W preparacie aerozolowym zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna i substancja pomocnicza znajdują się w stosunku wagowym od 50:1 do 1:10, korzystniej w stosunku wagowym od

10:1 do 1:5.

PL 207 377 B1

Zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna ma średnią aerodynamiczną średnicę cząstek w zakresie od 1 do 6 μm.

Korzystnie zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna jest wybrana spośród formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, lewalbuterolu, oksytropium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, flutykazonu, salbutamolu, terbutaliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.

Korzystniej zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna jest wybrana spośród budezonidu, formoterolu, glikopironium, flutykazonu, ipratropium ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.

W preparacie aerozolowym w temperaturze 20°C ciśnienie wynosi 0,3 do 1,0 MPa (3 do 10 barów).

Preparat aerozolowy zasadniczo nie zawiera zupełnie rozpuszczonych środków powierzchniowo czynnych.

Korzystnie preparat aerozolowy według wynalazku nie zawiera etanolu.

Korzystny preparat aerozolowy charakteryzuje się tym, że zawiera (b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną substancją farmakologicznie czynną, zdyspergowana w substancji nośnej jest budezonid i (c) substancja pomocnicza w postaci stałej jest wybrana spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, przy czym zawiera korzystnie budezonid w ilości od 0,1 do 1% wagowego i substancje pomocniczą w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu a jako substancję pomocniczą zawiera korzystnie stearynian magnezu i korzystnie nie zawiera etanolu.

Korzystny jest również preparat aerozolowy zawierający:

(b) co najmniej jedną, subtelnie rozdrobnioną, substancję farmakologicznie czynną, zdyspergowaną w substancji nośnej, będącą beta agonistą wybraną spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutalny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych, korzystnie stanowiącą formoterol, fumaran formoterolu lub winian formoterolu, salbutamol, siarczan salbutamolu lub octan salbutamolu i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, korzystnie stearynian magnezu, przy czym preparat ten zawiera korzystnie beta-agonistę w ilości od 0,001 do 0,1% wagowych i substancję pomocniczą w ilości od 0,0001 do 0,2% wagowych, przy czym ilości podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i korzystnie zawiera etanol w ilości od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

Korzystnie preparat aerozolowy zawiera:

(b) co najmniej jedną, subtelnie rozdrobnioną, substancję farmakologicznie czynną, zdyspergowana w substancji nośnej, stanowiącą flutikazon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego pochodną w ilości od 0,1 do 1% wagowego i substancję pomocniczą w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych, każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, korzystnie stearynian cynku.

Preparat aerozolowy korzystnie zawiera co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i preparat zawiera dalszą substancję farmakologicznie czynną wybraną spośród flutykazonu, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, cyklezonidu, rofleponidu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.

Korzystnie preparat aerozolowy zawiera (b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą budezonid i beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, korzystnie stearynian, przy czym korzystnie zawiera budezonid w ilości od 0,1 do 1% wagowego, betaagonistę w ilości od 0,001 do 2% wagowych i substancję pomocniczą w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, przy czym ilości podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

PL 207 377 B1

W/w preparat aerozolowy nie zawiera etanolu a jako beta-agonistę zawiera formoterol, fumaran formoterolu lub winian formoterolu.

Korzystnie preparat aerozolowy zawiera:

(b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą flutykazon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub jego pochodne i beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, korzystnie stearynian magnezu i (e) ewentualnie etanol w ilości do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, korzystnie od 0,1 do 10%, przy czym zawiera flutykazon lub jego sól lub pochodną w ilości od 0,1 do 1% wagowego, beta-agonistę w ilości od 0,001 do 2% wagowych i substancję pomocniczą w postaci stałej w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, przy czym ilości podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

Preparat aerozolowy według wynalazku zawiera korzystnie 0,01 do 3% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, jako dodatkową substancję nośną, a zwłaszcza korzystnie 0,1 do 1% wagowego podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, jako dodatkową substancję nośną.

Preparat aerozolowy według wynalazku nie zawiera żadnej substancji nośnej poza 1,1,1,2-tetrafluoroetanem, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanem lub ich mieszaniną.

Sole wapnia, magnezu i cynku kwasu palmitynowego i stearynowego są związkami typu mydeł, które same, bez dodatku zwykłych rozpuszczalników pomocniczych, takich jak etanol, są trudno rozpuszczalne, a z reguły są praktycznie nierozpuszczalne, w hydrofluoroalkanach lub innych substancjach nośnych upłynnionych pod ciśnieniem.

Niespodziewanie znaleziono jednak, że zastosowanie tych soli w postaci stałej ułatwia dyspergowanie farmaceutycznych substancji czynnych w hydrofluoroalkanach i innych substancjach nośnych i dzięki temu moż na otrzymać w szczególnoś ci medyczne aerozole do dozowania o polepszonych jakościowo własnościach, takich jak polepszona trwałość zawiesiny, wyższa dokładność dozowania itd.

Nie jest wymagany rozpuszczalnik rozpuszczalny w oleju, w celu rozpuszczenia substancji pomocniczej w aerozolu, a nawet jest on niepożądany.

To stwierdzenie jest o tyle niespodziewane, że jak to już omawiano w opisach patentowych GBPS 837 465 i US-A-3 014 844, na temat zastosowania pomocniczych substancji powierzchniowo czynnych, lecz pod kątem zaczopowywania się zaworów i adapterów, ocenione ono zostało jako nieodpowiednie i według opisu patentowego JP 55-361 B musiano dodawać rozpuszczalnik rozpuszczalny w oleju, dla rozpuszczenia soli kwasów tłuszczowych.

Jeśli farmaceutyczną substancję czynną, taką jak fumaran formoterolu lub siarczan lewabuterolu i podobne, zmiesza się ze środkiem pomocniczym do dyspergowania stosowanym według wynalazku, to otrzymuje się sproszkowaną mieszaninę, która daje się dobrze dyspergować w zwykłych środkach nośnych, z reguły także bez dodawania rozpuszczonych środków powierzchniowo czynnych. Ponadto otrzymane zawiesiny, w przypadku bardzo niskich stężeń substancji czynnych, mogą być same dokładnie dozowane, co może być ewentualnie związane z tworzeniem się produktów asocjacji substancja czynna-środek pomocniczy. Ze względu na te własności, substancje pomocnicze stosowane według wynalazku nadają się dlatego, między innymi, do polepszenia dokładności dozowania preparatów zawiesinowych a w szczególności, jako materiały nośnikowe do rozcieńczania substancji czynnych w małych stężeniach, w celu polepszenia dokładności dozowania.

Ponadto znaleziono, że przez domieszanie substancji pomocniczych stosowanych według wynalazku zmniejszona została tendencja do adhezji naładowanych elektrostatycznie cząstek substancji czynnej, przez co polepszyła się zdolność do dyspergowania.

Ponadto niespodziewanie znaleziono, że wprowadzenie substancji pomocniczych stosowanych według wynalazku polepszyło mechaniczne działanie zaworu dozującego. Chociaż te substancje pomocnicze z reguły nie są praktycznie rozpuszczalne w substancjach nośnych i dlatego występują w postaci zdyspergowanej, to ze względu na swoje wł asności powierzchniowo czynne dział ają wyraź nie jak smar i polepszają przez to działanie zaworu. Bardziej równomierne działanie mechaniczne zaworu prowadzi w konsekwencji do bardziej jednolitego dozowania aerozolu przeznaczonego do podawania, a przez to także do polepszenia dokładności dozowania.

PL 207 377 B1

Stwierdzono ponadto, że dodanie substancji pomocniczych stosowanych według wynalazku, polepsza odporność chemiczną, w szczególności odporność na wilgoć substancji czynnych występujących w preparatach, takich jak fumaran formoterolu, winian formoterolu, bromowodorek formoterolu, siarczan salbutamolu, octan salbutamolu, siarczan lewabuterolu, siarczan terbutaliny, bromek tiopropium, budezonid, mometazon, flutikazon i podobne, a dzięki temu polepsza także trwałość preparatów aerozolowych.

Substancje pomocnicze stosowane według wynalazku, takie jak stearynian magnezu, palmitynian magnezu, stearynian wapnia, palmitynian wapnia, stearynian cynku, palmitynian cynku umożliwiają dzięki temu wytwarzanie ulepszonych zawiesinowych preparatów aerozolowych i pożądanie, pominięcie stosowania zwykle stosowanych środków powierzchniowo czynnych (kwasu oleinowego, trójoleinianu sorbitu i lecytyny), które w hydroalkanach dawały się zastosować tylko z dodatkiem rozpuszczalnika pomocniczego. Jako stearyniany stosowane według wynalazku nadają się w szczególności także zwykłe stearyniany dostępne w handlu, które mogą zawierać do około jednej trzeciej odpowiedniego palmitynianu. Szczególnie korzystne są stearynian magnezu i mieszanina stearynianu magnezu z palmitynianem magnezu.

Preparat aerozolowy według wynalazku może zawierać substancję farmaceutycznie czynną, jeżeli jest to pożądane w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej, jak np., fumaran formoterolu, winian formoterolu, Salmeterolxinafoat, bromowodorek fenoterolu, chlorowodorek klenbuterolu, siarczan lewabuterolu, bromek ipratropium, bromek oksytropium, bromek glikopironium, bromek tiopropium, furoan mometazonu, dipropionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu, dioctan flunizolidu, siarczan salbutamolu, octan salbutamolu lub siarczan terbutaliny.

Substancje czynne z centrami chiralnymi mogą być stosowane w postaci ich czynnych enancjomerów lub mieszaniny enancjomerów (np., racematu). Preparaty aerozolowe według wynalazku mogą pożądanie zawierać także dwie lub więcej substancji farmaceutycznie czynnych, przy czym korzystne są kombinacje flutikazonu, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, cyklesonidu, rofleponidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub pochodnych z salbutamolem, lewabuterolem, fenoterolem, terbutalin ą, formoterolem i/lub salmeterolem lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami lub pochodnymi. O ile jest to pożądane, preparaty aerozolowe według wynalazku, obok jednej lub więcej zdyspergowanych substancji czynnych mogą zawierać także rozpuszczone substancje czynne.

Zawartość farmaceutycznej substancji czynnej w preparatach aerozolowych według wynalazku z reguły będzie zależeć przede wszystkim od żądanej dawki czynnej leczniczo lub zapobiegawczo, a więc od aktywnoś ci każ dorazowej substancji czynnej i wynosi od 0,0001 do 5% wagowych, korzystnie od 0,001 do 2% wagowych w przeliczeniu na łączną masę preparatu.

Ponieważ korzyści z preparatu aerozolowego według wynalazku są szczególnie silnie wyrażone w przypadku silnie dzia ł ają cych substancji czynnych, tzn. podawanych w niewielkich dawkach, nadają się one do stosowania w recepturach o stosunkowo małych stężeniach substancji czynnych, przykładowo od około 0,0001 do 0,4% wagowych, 0,001 do 0,1% wagowych lub 0,001 do 0,04% wagowych.

Ponieważ masy dla jednego suwu w handlowych inhalatorach MDI (Metered Dose Inhalers/inhalator z dozymetrem) leżą najczęściej w zakresie od około 30 do 130 mg (z zaworem odpowiednio około 25 do 100 a typowo w zakresie około 70 mg, preparaty według wynalazku można więc w szczególności podawać także w dawkach od około 0,1 do 100 μg, od 0,1 do 50 μg lub od 0,1 do 20 μg substancji farmaceutycznie czynnej na wdech.

Substancje czynną, względnie substancje czynne przeznaczone do zdyspergowania można w znany sposób mikronizować, np., za pomocą młyna palcowego, młyna kulowego czy młyna strumieniowego lub otrzymywać przez kontrolowaną krystalizację lub strącanie i dyspergować w substancji nośnej. Aby zabezpieczyć możliwie pełną zdolność do inhalacji i uniknąć, żeby małe cząstki były ponownie wydmuchane, zdyspergowane cząstki posiadają korzystnie średnią aerodynamiczną średnicę cząstek (MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter/średnia masowa średnica aerodynamiczna) w zakresie od około 1 do 6 μm, przykładowo około 2 do 5 μm.

Substancje pomocnicze stosowane według wynalazku są fachowcom znane i są dostępne w handlu lub dają się wytworzyć w znany sposób z kwasów karboksylowych; przykładowo sole wapnia magnezu i cynku z kwasami karboksylowymi o długich łańcuchach stosuje się czasami jako substancje pomocnicze podczas wytwarzania emulsji woda w oleju. Wyrażenie „stała sól” względnie „substancja pomocnicza w postaci stałej” w ramach niniejszego wynalazku oznacza w szczególności takie sole, względnie substancje pomocnicze, które w temperaturze 20°C mogą występować w postaci kry8

PL 207 377 B1 stalicznej lub bezpostaciowej, przy czym korzystne są takie sole, które jeszcze w około 50°C lub 60°C mogą występować w postaci krystalicznej lub bezpostaciowej. Naturalnie nadają się także takie substancje pomocnicze, które zawierają zarówno udziały krystaliczne jak i bezpostaciowe. Według wynalazku nadają się, jak to wspomniano wyżej, w szczególności także handlowe postaci substancji pomocniczych, takich przykładowo jak stearynian magnezu, który może typowo zawierać jedną trzecią udziału palmitynianu magnezu.

Wielkość cząstek substancji pomocniczej stosowanej według wynalazku nie jest krytyczna. Pożądanie substancję pomocniczą można stosować także w postaci mikronizowanej o przeciętnej aerodynamicznej średnicy cząstek MMAD od 1 do 6 μm, przykładowo 2 do 5 μm, w szczególności, gdy potrzebna jest równoczesna inhalacja substancji pomocniczej. Mikronizowanie można prowadzić w znany sposób, metodami wspomnianymi w odniesieniu do substancji czynnych. W przeciwieństwie do tego, gdy potrzebne jest, aby substancja pomocnicza nie przedostała się do płuc, stosuje się korzystnie substancję pomocniczą o przeciętnej aerodynamicznej średnicy cząstek MMAD większej niż 6 μm, przykładowo 10 do 100 μm.

Udział stałej substancji pomocniczej do dyspergowania w preparatach według wynalazku może zmieniać się w stosunkowo szerokich granicach, przy czym najczęściej wystarczają już niewielkie ilości, aby uzyskać żądane polepszenie. Typowo, stosunek wagowy między zdyspergowana substancją czynną i środkiem pomocniczym może wynosić 50:1 do 1:10, przy czym najczęściej korzystny jest zakres 10:1 do 1:5. W przeliczeniu na łączną masę preparatu, udział stałej substancji pomocniczej może wynosić typowo około 1% wagowy lub mniej, przykładowo od 0,0001 do 1% wagowego; jednak większe ilości nie są z reguły niekorzystne. Ogólnie korzystne są jednak ilości od 0,005 do 0,5% wagowych, w szczególności od 0,01 do 0,2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, w szczególności wówczas, gdy substancja czynna także występuje w małym stężeniu. Udział substancji pomocniczej na jeden wdech wynosi dlatego zwykle nie więcej niż około 500 μg a najczęściej leży w zakresie od około 5 do 250 μg, względnie 10 do 100 μg.

Substancję pomocniczą, w zależności od stosowanej substancji czynnej i substancji nośnej korzystnie można wybrać najczęściej tak, żeby gęstość zdyspergowanych materiałów była możliwie jak najbliżej dopasowana do gęstości substancji nośnej.

Przykładowo, mikronizowany fumaran formoterolu, który w HFA 227 ma skłonność do flotacji można łączyć ze stearynianem magnezu, który ma skłonność do sedymentacji, aby zdyspergowany materiał lepiej utrzymać w stanie zawieszenia i zminimalizować flotację i sedymentację, przez co dalej polepsza się fizyczną trwałość zawiesiny.

HFA 134a i HFA 227 w temperaturze 20°C wykazują ciśnienie par około 0,6 MPa (6 barów) względnie około 0,42 MPa (4,2 bara). Te obydwa gazy nośne różnią się gęstością (około 1,2 g/ml dla HFA 134a i około 1,4 g/ml dla HFA 227) co ma znaczenie o tyle, że przez odpowiedni wybór substancji nośnej lub mieszanin substancji nośnych można lepiej wyrównać jego gęstość z gęstością zdyspergowanej substancji i dzięki temu można tę ostatnią lepiej utrzymać w stanie zawieszenia. W razie potrzeby można także obniżyć gęstość substancji nośnej przez dodatek pomocniczych rozpuszczalników lub innych gazów nośnych, takich jak przykładowo etanol, eter dietylowy, propan, n-butan, izobutan i podobne. Ze względu jednak na wątpliwości z ozonem, nie stosuje się jednak korzystnie żadnych FCKW lub tylko niewielkie ich ilości.

W preparacie aerozolowym według wynalazku udział 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (HFA 134a) i/lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (HFA 227) w przeliczeniu na łączną masę preparatu wynosi co najmniej 80% wagowych. Z reguły jest korzystne, gdy substancja nośna składa się wyłącznie z HFA 134a i/lub HFA 227 lub jej udział w łącznym preparacie wynosi więcej niż 90% wagowych lub więcej.

O ile jest to pożądane preparaty aerozolowe według wynalazku, jako dalszy gaz nośny mogą zawierać azot lub w szczególności podtlenek azotu (gaz rozweselający) i/lub dwutlenek węgla w ilości od 0,0001 do 10% wagowych. Korzystne są ogólnie stężenia od 0,01 do 3% wagowych a szczególnie korzystne są stężenia od 0,1 do 1,0% wagowego; wyższe stężenia są celowe z reguły tylko wówczas, gdy preparat zawiera porównywalnie wysoki udział rozpuszczalnika pomocniczego. Jak to zostało znalezione w opisach patentowych WO-A-98/34595 i WO-A-00/06121, można otrzymać gazy nośne o korzystnych własnościach, gdy do zwykłych gazów nośnych, w szczególności takich jak wymienione hydrofluoroalkany, doda się niewielkie ilości podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla. Tego typu mieszaniny gazów nośnych, w odróżnieniu do podtlenku azotu i dwutlenku węgla, jako samodzielnych gazów nośnych, ze wzrostem opróżniania wykazują tylko nieznaczny spadek ciśnienia wewnętrznego w pojemniku, co umożliwia ich zastosowanie jako substancji nośnej dla aerozoli do dozowania. PoPL 207 377 B1 nadto stwierdzono, że dodatek podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla ułatwia dyspergowanie farmaceutycznej substancji czynnej, przez co można pominąć dodatek substancji powierzchniowo czynnych i/lub rozpuszczalników pomocniczych lub przynajmniej zmniejszyć ich udział. Ponadto stwierdzono, że przez dodatek podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla zmniejsza się niepożądane osadzanie substancji czynnej w górnej części gardła a równocześnie można podwyższyć dawkę subtelnie rozdrobnionej substancji. Ponadto, przez dodatek tych gazów nośnych można usunąć tlen z hydrofluoroalkanów lub innych środków nośnych, co polepsza trwałość substancji czynnych wrażliwych na utlenianie podczas przechowywania i w zależności od ilości podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla można tak nastawić ciśnienie wewnętrzne w pojemniku aerozolowym, jak to jest celowe dla każdorazowego zastosowania.

Preparaty aerozolowe według wynalazku w 20°C posiadają korzystnie ciśnienie od 0,3 do 1,0 MPa (3 do 10 barów), w szczególności 0,35 do 0,6 MPa (3,5 do 6 barów). Zbyt niskie ciśnienie można w każdym wypadku odpowiednio podwyższyć przez dodatek podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla.

Niniejszy wynalazek umożliwia z reguły pełne pominięcie stosowania rozpuszczalników pomocniczych i zwykłych środków powierzchniowo czynnych rozpuszczalnych w substancjach nośnych lub mieszaninie substancji nośnej i rozpuszczalnika pomocniczego. Preparat aerozolowy według wynalazku może być w szczególności w zasadzie wolny od rozpuszczonych środków powierzchniowo czynnych, tzn. całkowicie rozpuszczonych w substancji nośnej lub mieszaninie substancji nośnej i rozpuszczalnika pomocniczego, przy czym wyrażenie „w zasadzie wolny” oznacza korzystnie zawartość mniejszą niż 0,0001% wagowy w przeliczeniu na łączną masę preparatu. Pożądanie nie jest jednak wykluczone dodatkowe zastosowanie zwykłych środków powierzchniowo czynnych, takich jak kwas oleinowy, lecytyna, trioleinian sorbitu i podobne.

Dodatek niewielkich ilości rozpuszczalników pomocniczych może być przeciwnie czasami korzystny. Jako rozpuszczalnik pomocniczy nadaje się etanol. Ilość etanolu leży ogólnie w zakresie nie większym niż ponad 15% wagowych i wynosi od 0,1% do 15% wagowych, korzystnie jednak nie więcej niż 10% wagowych a najczęściej nie więcej niż 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

Ponadto preparaty aerozolowe według wynalazku mogą pożądanie zawierać substancje buforowe lub stabilizatory, takie jak kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, sól sodowa EDTA, witamina E, N-acetylocysteina i podobne. Ogólnie, takie substancje, gdy występują, stosuje się w ilościach nie większych niż 1% wagowy, przykładowo w ilości od około 0,0001 do 1% wagowego w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.

Ogólnie korzystne są jednak preparaty aerozolowe według wynalazku, które składają się z wyżej wymienionych składników (a), (b) (c) i ewentualnie z etanolu (e) jako rozpuszczalnika pomocniczego oraz ewentualnie dodatkowej substancji nośnej wybranej spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla (d). Korzystna postać wykonania wynalazku dotyczy więc medycznego preparatu aerozolowego składającego się z:

(a) upłynnionej pod ciśnieniem, nietoksycznej substancji nośnej wybranej spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluoropropanu i ich mieszanin, (b) skutecznej ilości subtelnie rozdrobnionej substancji farmakologicznie czynnej, zdyspergowanej w substancji nośnej, wybranej spośród substancji czynnych, takich jak formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lewalbuterol, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonid, cyklezonid, mometazon, flutykazon, beklometazon, flunizolid, loteprednol, triamcynolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalina, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i pochodnych, i (c) substancji pomocniczej w postaci stałej wybranej spośród soli wapnia, magnezu i cynku kwasu palmitynowego i stearynowego, (d) ewentualnie podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla w ilości korzystnie od 0,01 do 3% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i (e) ewentualnie etanolu.

Szczególnie korzystne są preparaty z formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, lewalbuterolu, oksytropium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, flutykazonu, i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i pochodnych tych substancji czynnych.

Według dalszej korzystnej postaci wykonania preparat określony jak wyżej może zawierać jako substancję czynną salbutamol, terbutalinę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne.

Jako przykłady szczególnie korzystnych preparatów aerozolowych według wynalazku mogą być wymienione następujące preparaty, w których składniki każdorazowo występują w wyżej podanych ilościach, w których w szczególności okazały się jako korzystne składniki wymienione dalej i w ilościach wymienionych dalej.

PL 207 377 B1

- Preparat aerozolowy składający się z budezonidu, przynajmniej jednej substancji nośnej, wybranej spośród HFA 134a i HFA 227, przynajmniej jednego środka pomocniczego wybranego spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, ewentualnie dodatkowego gazu nośnego wybranego spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla i ewentualnie do 0,5% wagowych etanolu; preparat składa się korzystnie z 0,1-1,0% wagowych budezonidu, 0,005-0,2% wagowych substancji pomocniczej, 0-1% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, 0-0,5% wagowych etanolu i (reszty) z HFA 134a i/lub HFA 227; środkiem pomocniczym może być korzystnie stearynian magnezu i/lub jego mieszanina z palmitynianem magnezu; substancją nośną jest korzystnie FHA 134a lub mieszanina HFA 134a i HFA 227; szczególnie korzystne są preparaty, które składają się z budezonidu, HFA 134a i substancji pomocniczej według wynalazku obejmującej stearynian magnezu;

- Preparat aerozolowy składający się z beta-antagonistów wybranych spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych i soli, przynajmniej jednej substancji nośnej, wybranej spośród HFA 134a i HFA 227, przynajmniej jednego środka pomocniczego wybranego spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, ewentualnie dodatkowego gazu nośnego wybranego spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla i ewentualnie etanolu; preparat składa się korzystnie z 0,001-0,1% wagowych beta-antagonistów, 0,0001-0,2% wagowych substancji pomocniczej, 0-1% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, 0,1-10% wagowych etanolu i (reszty) z HFA 134a i/lub HFA 227; środkiem pomocniczym może być korzystnie stearynian magnezu i/lub jego mieszanina z palmitynianem magnezu; substancją nośną jest korzystnie HFA 227 lub mieszanina HFA 134a i HFA 227; szczególnie korzystne są preparaty, które zawierają formoterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną, w szczególności fumaran formoterolu lub winian formoterolu; tak samo korzystne są preparaty, które jako substancję czynną zawierają salbutamol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną, w szczególności siarczan salbutamolu lub octan salbutamolu;

- Preparat aerozolowy składający się z budezonidu, beta-antagonistów wybranych spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych i soli, przynajmniej jednej substancji nośnej, wybranej spośród HFA 134a i HFA 227, przynajmniej jednego środka pomocniczego wybranego spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, ewentualnie dodatkowego gazu nośnego wybranego spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla i ewentualnie do 0,5% wagowych etanolu; preparat może zawierać korzystnie 0,1-1,0% wagowych budezonidu, 0,001-2% wagowych (zwłaszcza 0,001-0,04% wagowych) beta-antagonistów, 0,0050,2% wagowych substancji pomocniczej, 0-1% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, 0-0,5% wagowych etanolu i (reszty) z HFA 134a i/lub HFA 227; środkiem pomocniczym może być korzystnie stearynian magnezu i/lub jego mieszanina z palmitynianem magnezu; preparat korzystnie może nie zawierać etanolu; szczególnie korzystne są preparaty, które zawierają formoterol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną, a jako substancję nośną HFA 134a lub mieszaninę HFA 134a i HFA 227, np., mieszaninę w stosunku wagowym około 70:30;

- Preparat aerozolowy składający się z flutikazonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej (korzystnie dipropionianu flutikazonu), beta-antagonistów wybranych spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych i soli, przynajmniej jednej substancji nośnej, wybranej spośród HFA 134a i HFA 227, przynajmniej jednego środka pomocniczego wybranego spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku, ewentualnie dodatkowego gazu nośnego wybranego spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla i ewentualnie do 10% wagowych etanolu; preparat może zawierać korzystnie 0,1-1,0% wagowych flutikazonu lub jego soli czy pochodnej, 0,001-2% wagowych (zwłaszcza 0,001-0,04% wagowych) beta-antagonistów, 0,0005-0,2% wagowych substancji pomocniczej, 0-1% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, 0-10% wagowych etanolu i (reszty) z HFA 134a i/lub HFA 227; środkiem pomocniczym może być korzystnie stearynian magnezu i/lub jego mieszanina z palmitynianem magnezu;

- Preparat aerozolowy składający się z flutikazonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej (korzystnie dipropionianu flutikazonu), przynajmniej jednej substancji nośnej, wybranej spośród HFA 134a i HFA 227, przynajmniej jednego środka pomocniczego wybranego spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynPL 207 377 B1 ku i stearynianu cynku i ewentualnie dodatkowego gazu nośnego wybranego spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla; preparat może składać się korzystnie z 0,1-1,0% wagowych flutikazonu lub jego pochodnej, 0,005-0,5% wagowych substancji pomocniczej, 0-1% wagowych (np., 0,1-1,0% wagowych) podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla i (reszty) z HFA 134a i/lub HFA 227; środkiem pomocniczym może być korzystnie stearynian cynku i/lub mieszanina stearynianu cynku i palmitynianu cynku; substancją nośną jest korzystnie HFA 227 lub mieszanina HFA 134a i HFA 227.

Wytwarzanie preparatów aerozolowych według wynalazku może odbywać się w znany sposób, w którym mikronizowaną substancję farmaceutycznie czynną i substancję pomocniczą umieszcza się w substancji nośnej upłynnionej pod wpływem ciśnienia. Preparaty można wytwarzać z zastosowaniem zwykłych mieszalników i homogenizatorów. Do napełniania można stosować znane sposoby, takie jak napełnianie na zimno lub napełnianie pod ciśnieniem lub modyfikacje tych technologii. Jako pojemniki nadają się przykładowo ciśnieniowe pojemniki ze szkła, tworzywa sztucznego lub aluminium, wyposażone w zawory dozujące, np. 10 do 140 μl i które mogą być wyposażone w zwykłe handlowe adaptery z ustnikiem, także uruchamiane oddechem.

Niniejszy wynalazek umożliwia więc wytwarzanie dozowanych aerozoli o korzystnych własnościach, jak to zostanie następnie dalej uwidocznione w następujących dalej przykładach. Wyrażenie „mikronizowany” oznacza w przykładach każdorazowo, że omawiany materiał ma średnią aerodynamiczną średnicę cząstek mniejszą niż 6 μm.

P r z y k ł a d 1

24.96 g mikronizowanego budezonidu i 3,12 g stearynianu magnezu odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni do zbiornika nasadowego mieszając dodaje się 7,8 kg HFA 134a. Po ujednorodnieniu, otrzymaną zawiesiną napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

Napełniona zawiesina, w stosunku do zawiesiny wytworzonej z takiej samej ilości budezonidu i HFA 134a, lecz bez dodatku stearynianu magnezu, odznacza się większą objętością kłaczków i dłuższym czasem zawieszenia zdyspergowanych składników. Z pomocą handlowych zaworów dozujących zawiesina według wynalazku daje znacznie większą dokładność dozowania od suwu do suwu. Ponadto zawiesina według wynalazku wykazuje znacznie polepszony dostęp do zaworu, podczas gdy zawór w przypadku receptury porównawczej bez stearynianu magnezu jest znacznie silniej narażany (odgłosy tarcia), co w ekstremalnym wypadku prowadzi do nieszczelności zaworu.

P r z y k ł a d 2

I. 09 g mikronizowanego fumaranu formoterolu i 0,182 g stearynianu magnezu odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni, do zbiornika nasadowego dodaje się 12,4 kg HFA 134a, do którego wcześniej dodano 0,4 kg etanolu z innego nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po ujednorodnieniu tej mieszaniny otrzymaną zawiesiną napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

P r z y k ł a d 3

21.22 g mikronizowanego budezonidu i 0,54 g stearynianu magnezu odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni do zbiornika nasadowego dodaje się 6,24 kg mieszaniny gazów nośnych z HFA 227 i HFA 134a (w stosunku wagowym 30:70), do którego wcześniej dodano 0,002% wagowych etanolu z innego nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po ujednorodnieniu tej mieszaniny otrzymaną zawiesinę przeprowadza się do innego nasadowego zbiornika ciśnieniowego, do którego wcześniej odważono 0,64 g fumaranu formoterolu. Zawiesinę ujednorodnia się ponownie i napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

P r z y k ł a d 4

II. 2 g mikronizowanego bromku glikopironium i 1,1 g stearynianu magnezu odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni do zbiornika nasadowego dodaje się 14 kg mieszaniny gazów nośnych z HFA 227 i HFA 134a (w stosunku wagowym 50:50), do którego wcześniej dodano 1,4 % wagowych etanolu z innego nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po ujednorodnieniu otrzymaną zawiesiną napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

P r z y k ł a d 5 g mikronizowanego dipropionianu flutikazonu i 3,9 g stearynianu cynku odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni do zbiornika nasadowego dodaje się 9,75 kg HFA 227, który wcześniej napełniono dwutlenkiem węgla z innego nasadowego zbiorni12

PL 207 377 B1 ka ciśnieniowego do ciśnienia 5 barów (0,5 MPa) w 20°C. Po ujednorodnieniu otrzymaną zawiesiną napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

P r z y k ł a d 6

14.4 g mikronizowanego bromku ipratropium i 21,6 g stearynianu wapnia odważa się do nasadowego zbiornika ciśnieniowego. Po zamknięciu i wytworzeniu próżni do zbiornika nasadowego, mieszając, dodaje się 50,4 kg HFA 227, który wcześniej napełniono dwutlenkiem węgla z innego nasadowego zbiornika ciśnieniowego do ciśnienia 5 barów (0,5 MPa) w 20°C. Po ujednorodnieniu otrzymaną zawiesiną napełnia się puszki aluminiowe zamknięte zaworem dozującym za pomocą technologii napełniania pod ciśnieniem.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Medyczny preparat aerozolowy do inhalacji, składający się z:

a) co najmniej 80% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, upłynnionej pod ciśnieniem, nietoksycznej substancji nośnej wybranej spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu lub ich mieszaniny,

b) 0,0001 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, co najmniej jednej, subtelnie rozdrobnionej, zdyspergowanej w substancji nośnej substancji farmakologicznie czynnej wybranej spośród substancji czynnych, takich jak formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lewalbuterol, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonid, cyklezonid, mometazon, flutykazon, beklometazon, flunizolid, loteprednol, triamcynolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalina i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i pochodnych,

d) ewentualnie dodatkowej substancji nośnej wybranej spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla w ilości od 0,0001 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i (e) ewentualnie etanolu w ilości do 0,1 do 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, znamienny tym, że zawiera ponadto (c) 0,0001 do 1% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, substancji pomocniczej w postaci stałej, wybranej spośród soli wapnia, magnezu i cynku kwasu palmitynowego i stearynowego.
2. Preparat aerozolowy według zastrz. 1, znamienny tym, że stała substancja pomocnicza zawarta jest w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
3. Preparat aerozolowy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stała substancja pomocnicza zawarta jest w ilości od 0,01 do 0,2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
4. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna zawarta jest w ilości od 0,001 do 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
5. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna i substancja pomocnicza znajdują się w preparacie w stosunku wagowym od 50:1 do 1:10.
6. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna i substancja pomocnicza znajdują się w preparacie w stosunku wagowym od 10:1 do 1:5.
7. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna ma średnią aerodynamiczną średnicę cząstek w zakresie od 1 do 6 um.
8. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna jest wybrana spośród formoterolu, salmeterolu, fenoterolu, lewalbuterolu, oksytropium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, flutykazonu, salbutamolu, terbutaliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.
9. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że zdyspergowana substancja farmakologicznie czynna jest wybrana spośród budezonidu, formoterolu, glikopironium, flutykazonu, ipratropium ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.
10. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że w temperaturze 20°C ciśnienie w preparacie wynosi 0,3 do 1,0 MPa (3 do 10 barów).
11. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że zasadniczo nie zawiera zupełnie rozpuszczonych środków powierzchniowo czynnych.

PL 207 377 B1
12. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że nie zawiera etanolu.
13. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że zawiera (b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną substancją farmakologicznie czynną, zdyspergowana w substancji nośnej jest budezonid i (c) substancja pomocnicza w postaci stałej jest wybrana spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku.
14. Preparat aerozolowy według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera budezonid w ilości od 0,1 do 1% wagowego i substancje pomocniczą w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
15. Preparat aerozolowy według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera stearynian magnezu.
16. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 13 do 15, znamienny tym, że nie zawiera etanolu.
17. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że zawiera:

(b) co najmniej jedną, subtelnie rozdrobnioną, substancję farmakologicznie czynną, zdyspergowana w substancji nośnej, będącą beta agonistą wybraną spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutalny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku.
18. Preparat aerozolowy według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera beta-agonistę w ilości od 0,001 do 0,1% wagowych i substancję pomocniczą w ilości od 0,0001 do 0,2% wagowych, przy czym ilości podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
19. Preparat aerozolowy według zastrz. 17 lub 18, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera stearynian magnezu.
20. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 17 do 19, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
21. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 17 do 20, znamienny tym, że betaagonistą jest formoterol, fumaran formoterolu lub winian formoterolu.
22. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 17 do 20, znamienny tym, że betaagonistą jest salbutamol, siarczan salbutamolu lub octan salbutamolu.
23. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że zawiera:

(b) co najmniej jedną, subtelnie rozdrobnioną, substancję farmakologicznie czynną, zdyspergowana w substancji nośnej, stanowiącą flutikazon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego pochodną i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku.
24. Preparat aerozolowy według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera flutikazon lub jego sól lub pochodną w ilości od 0,1 do 1% wagowego i substancję pomocniczą w ilości od 0,005 do 0,5% wagowych, każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
25. Preparat aerozolowy według zastrz. 23 lub 24, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera stearynian cynku.
26. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że zawiera co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i preparat zawiera dalszą substancję farmakologicznie czynną wybraną spośród flutykazonu, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonidu, mometazonu, cyklezonidu, rofleponidu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych.
27. Preparat aerozolowy według zastrz. 26, znamienny tym, że zawiera (b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą budezonid i beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku.
28. Preparat aerozolowy według zastrz. 27, znamienny tym, że zawiera budezonid w ilości od 0,1 do 1% wagowego, beta-agonistę w ilości od 0,001 do 2% wagowych i substancję pomocniczą

PL 207 377 B1 w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, przy czym ilości podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
29. Preparat aerozolowy według zastrz. 27 lub 28, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą zawiera stearynian magnezu.
30. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 27 do 29, znamienny tym, że nie zawiera etanolu.
31. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 27 do 30, znamienny tym, że betaagonistą jest formoterol, fumaran formoterolu lub winian formoterolu.
32. Preparat aerozolowy według zastrz. 26, znamienny tym, że zawiera:

(b) co najmniej jedną subtelnie rozdrobnioną, zdyspergowaną w substancji nośnej, substancję farmakologicznie czynną stanowiącą flutykazon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub jego pochodne i beta-agonistę wybranego spośród formoterolu, fenoterolu, salbutamolu, salmeterolu, lewalbuterolu, terbutaliny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich pochodnych i (c) substancję pomocniczą w postaci stałej wybraną spośród palmitynianu wapnia, stearynianu wapnia, palmitynianu magnezu, stearynianu magnezu, palmitynianu cynku i stearynianu cynku i (e) ewentualnie etanol w ilości do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
33. Preparat aerozolowy według zastrz. 32, znamienny tym, że zawiera flutykazon lub jego sól lub pochodną w ilości od 0,1 do 1% wagowego, beta-agonistę w ilości od 0,001 do 2% wagowych i substancję pomocniczą w postaci stałej w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych, przy czym ilo ści podane są każdorazowo w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
34. Preparat aerozolowy według zastrz. 32 lub 33, znamienny tym, że jako substancję pomocniczą w postaci stałej zawiera stearynian magnezu.
35. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 32 do 34, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości od 0,1 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
36. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 35, znamienny tym, że zawiera 0,01 do 3% wagowych podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, jako dodatkową substancję nośną.
37. Preparat aerozolowy według zastrz. 36, znamienny tym, że zawiera 0,1 do 1% wagowego podtlenku azotu i/lub dwutlenku węgla, jako dodatkową substancję nośną.
38. Preparat aerozolowy według dowolnego z zastrz. 1 do 35, znamienny tym, że nie zawiera żadnej substancji nośnej poza 1,1,1,2-tetrafluoroetanem, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanem lub ich mieszaniną.
39. Sposób wytwarzania aerozolowego preparatu medycznego, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że farmakologicznie czynną substancję określoną w zastrz. 1 i substancję pomocniczą w postaci stałej określoną w zastrz. 1 wprowadza się do nietoksycznej substancji nośnej upłynnionej pod wpływem ciśnienia określonej w zastrz. 1.
40. Zastosowanie soli kwasów karboksylowych, wybranych spośród soli wapnia, magnezu i cynku z kwasem palmitynowym i kwasem stearynowym, jako substancji pomocniczej w postaci stał ej w zawiesinowych, aerozolowych preparatach medycznych do inhalacji, zawierają cych:

(a) co najmniej 80% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, upłynnionej pod ciśnieniem, nietoksycznej substancji nośnej wybranej spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu lub ich mieszaniny, (b) 0,0001 do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, co najmniej jednej, subtelnie rozdrobnionej, zdyspergowanej w substancji nośnej, substancji farmakologicznie czynnej wybranej spośród substancji czynnych, takich jak formoterol, salmeterol, fenoterol, klenbuterol, lewalbuterol, ipratropium, oksytropium, glikopironium, tiotropium, budezonid, cyklezonid, mometazon, flutykazon, beklometazon, flunizolid, loteprednol, triamcynolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalina i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i pochodnych, (c) 0,0001 do 1% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu substancji pomocniczej w postaci stałej,

d) ewentualnie dodatkową substancję nośną wybraną spośród podtlenku azotu i dwutlenku węgla w ilości od 0,0001 do 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu i (e) ewentualnie etanol w ilości do 0,1 do 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy preparatu do polepszenia trwałości zawiesiny i/lub polepszenia dokładności dozowania i/lub polepszenia działania zaworu dozującego i/lub polepszenia odporności chemicznej substancji farmakologicznie czynnej i/lub polepszenia odporności na wilgoć substancji farmakologicznie czynnej.