ES2292713T3

ES2292713T3 - Formulaciones medicinales en aerosol.

Info

Publication number: ES2292713T3
Application number: ES02701145T
Authority: ES
Inventors: Rudi Muller-Walz; Carsten Niederlander
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2022-03-11
Also published as: CN100496608C; ZA200307161B; SK286394B6; AU2002234476C1; NO20034323L; CY1107128T1; EP1372608A1; WO2002078671A1; CZ301676B6; PL362797A1; RO121172B1; JP2004525148A; HK1064295A1; SK13342003A3; HUP0401250A3; NO332848B1; HUP0401250A2; CA2442415A1; AU2002234476B2; CA2442415C

Abstract

Formulación medicinal en aerosol para inhalación que comprende un agente propelente licuado a presión, no tóxico, de la fórmula general CxHyFz (I) En la cual x representa un número 1, 2 ó 3, y y z significan, cada uno, un número entero = 1 y y + z = 2x + 2, una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido, en el agente propelente, y una sustancia auxiliar o excipiente seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico.

Description

Formulaciones medicinales en aerosol.

La presente invención se refiere a formulaciones medicinales en suspensión de aerosol y también el uso de ciertas sales como sustancias auxiliares en tales formulaciones.

Para la preparación de aerosoles medicinales dosificados por lo general son apropiados los gases propelentes que pueden licuarse a temperatura ambiente. En el pasado se usaban usualmente clorofluorocarbonados (CFCs), como tricloromonofluorometano (F11), diclorodifluorometano (F12) y 1,2-diclor-1,1,2,2-tetrafluoretano (F114), y ocasionalmente también alcanos de cadena corta como, por ejemplo, propano, butano e isobutano.

Debido al problema del ozono ocasionado por la ruptura de átomos de cloro radicales desde los CFCs, en el convenio de Montreal muchos estados acordaron no usar más en el futuro los CFCs como gases propelentes. En calidad de gases propelentes en reemplazo de los CFCs en el campo de la medicina son apropiados los alcanos fluorados, particularmente los hidrofluoroalcanos (en el contexto de la presente invención denominados también "HFA") como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227), puesto que son inertes y presentan una toxicidad muy ínfima. Debido a sus propiedades físicas, como la presión, la densidad, etc., estos últimos son particularmente adecuados para reemplazar CFCs como F11, F12 y F114 en calidad de gases propelente en los aerosoles de dosificación.

En general se conoce que en el caso de formulaciones de suspensiones sólo entran a los pulmones partículas de compuesto activo con un tamaño menor que 6 \mum. Para que los compuestos activos se ubiquen en los pulmones de manera tal como se desea, los compuestos deben desmenuzarse o micronizarse antes del tratamiento por medio de métodos especiales como, por ejemplo, molinos de púas, de bolas o de chorros de aire. Sin embargo, un proceso de molienda conduce a un aumento de superficie el cual se acompaña de un aumento de la carga electroestática del compuesto activo micronizado, por lo cual se desmejora en la mayoría de los casos el comportamiento de flujo y la dispersión de compuesto activo. Como consecuencia de las actividades en las superficies límites con frecuencia se obtiene una aglomeración de partículas de compuesto activo o también la absorción de compuesto activo en las superficies de frontera que se pone de manifiesto en la adhesión a los aparatos o superficies del recipiente, por
ejemplo.

En las preparaciones de aerosol en las que la sustancia activa se encuentra suspendida en gas propelente licuado, en el sitio pueden obtenerse una deposición o una formación de anillo en el recipiente, donde la fase líquida pasa a la fase gaseosa. Sin humedecer las partículas micronizadas de compuesto activo o disipar cargas así como modificar sus propiedades superficiales las suspensiones pueden estabilizarse solo de manera insuficiente o mantenerse en estado dispersado. La humectación o dispersión deficiente de las partículas de compuesto activo tienen también como consecuencia que éstas presentan en muchos casos una alta tendencia de adsorción y de adhesividad en las superficies tanto en la de la pared interna del contenedor como en la de la válvula, lo cual conduce a una baja dosificación y a una mala exactitud de dosificación de una ráfaga de rocío a otra ráfaga de rocío. Por eso, las formulaciones de suspensión por lo general deben adicionarse con una sustancia auxiliar de superficie activa para disminuir la adsorción en las superficies de límite o de interfase y lograr una exactitud aceptable de dosificación. Es particularmente problemática el cambio que ocurre durante el curso del almacenamiento, en particular la disminución de la porción de las partículas que pueden inhalarse, que son capaces de entrar a los pulmones, la "dosis de partículas finas" (DPF), que conduce a una disminución en la eficacia de la formulación aerosol.

Para superar estos problemas se adicionan por lo general sustancias de superficie activa tal como se usaban anteriormente en formulaciones que contenían CFCs, y disueltas en la fase líquida. Sin embargo, se ha mostrado que los excipientes habituales usados en aerosoles de dosificación que contienen CFCs, tales como lecitina, trioleato de sorbitan y ácido oleico, en hidrofluoralcanos como HFA 134 y HFA 227, son solubles solo de forma insuficiente. En JP 55-361 B se describen también formulaciones aerosoles que contienen CFCs que en calidad de agentes auxiliares de suspensión contienen una sal metálica de ácido graso, por ejemplo, un estearato de calcio o de aluminio, oleato de magnesio o isoestearato de cinc, junto con un solvente soluble en aceite, tal como ácido isoesteárico, 2-octil-dodecanol, 2-hexadecanol, miristato de isopropilo, fosfato de trioleilo, glicol de dietileno, éter dietílico y similares, con el fin de disolver la sal metálica. Sin embargo, tales formulaciones no han prevalecido en la
práctica.

Por lo tanto, se ha propuesto omitir en lo posible las sustancias auxiliares de superficie activa en las formulaciones que contienen HFA o - si éstas son indispensables por razones tecnológicas - adicionar un co-solvente polar tal como, por ejemplo, etanol con el fin de mejorar la solubilidad de una manera conocida de por sí y para disolver los agentes de superficie activa. Otras propuestas de solución comprenden recubrir las partículas de compuesto activo con el agente de superficie activa o usar agentes especiales de superficie activa solubles en gas propelente. Tales propuestas se encuentran, por ejemplo, en US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736 500, EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-0 550 031, WO-A-91/04011, EP-A-0 504 112 y WO-A-92/00061. En US-A-5 676 931 se propuso para formulaciones de análogos de LHRH o inhibidores de 5-lipoxigenasa para añadir a la mezcla de compuesto activo/propelente una sustancia auxiliar denominada "coloide protector", preferiblemente colesterol, sulfato laurílico de sodio, ácido esteárico, ácido caprílico o ácido taurocólico. En WO-A-96/19198 se describieron además formulaciones farmacéuticas en aerosol que, además de un gas propelente y un compuesto activo adecuado para la inhalación, contenían un agente de superficie activa seleccionado de ácidos grasos de C_{8}-C_{16} o sales de los mismos, sales de ácidos biliares, fosfolípidos y alquilosacáridos y eventualmente hasta el 30% en peso de etanol, prefiriéndose las sales de ácido biliar y sólo se indican ejemplo para taurocolato de sodio.

WO 98 33479 describe formulaciones de aerosol que contienen, entre otros, metoxi-nonanofluorbutano y estearato de calcio en calidad de gases propelentes.

Si los co-solventes como etanol se adicionan en concentraciones más altas, la densidad de la mezcla propelente obviamente disminuye lo cual puede conducir a una separación indeseada, especialmente en el caso de suspensiones. Además, puede obtenerse un indeseable "rociado mojado" porque el propelente se evapora mucho más rápidamente que el etanol. Esto es desventajoso entre otras porque en las concentraciones de etanol de, por ejemplo, 10% o más, a cuenta de las características de evaporación totalmente diferentes entre el etanol y el propelente se generan partículas que tienen diámetros aerodinámicos mayores hasta cierto alcance y disminuye la porción de partículas capaces de inhalarse (<6 \mum). Como resultado de esto ocurre una disminución de la dosis de partícula fina (DPF) lo cual es crucial para la eficacia.

Adicionalmente, mediante el aumento de la solubilidad durante el almacenamiento se puede llegar a efectos de solubilidad parcial, lo cual conduce a crecimiento de cristales y de nuevo a una disminución de la cantidad de partículas capaces de inhalarse y de acceder a los pulmones, la llamada Dosis de Partícula Fina (DPF). En los aerosoles que contienen etanol pueden ocurrir problemas de estabilidad del compuesto activo, particularmente si el compuesto activo se encuentra en forma disuelta.

Todo esto podría explicar porqué la mayoría de aerosoles de dosificación se formulaban como suspensiones.

Para la medición de la distribución aerodinámica de tamaño de partícula o de la DPF o de Fine Particle Fraction (FPF) son adecuados los impactadores como, por ejemplo, el impactador líquido multi-etapas de 5 etapas (ILME o MSLI por sus siglas en inglés) o impactador de cascada Andersen de 8 etapas (ICA o ACI por sus siglas en inglés), los cuales se describen en el capítulo <601> de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o en la monografía de inhaladores de la Farmacopea Europea (PH. Eur.). Por medio de la distribución aerodinámica de partículas es posible mediante una llamada "Gráfica de probabilidad logarítmica" (representación logarítmica de la distribución probabilística) calcular el diámetro de partícula aerodinámico promedio (diámetro aerodinámico de masa media, MMAD por sus siglas en inglés) de las preparaciones de aerosol. Con esta información para la distribución de partículas se obtiene información sobre si el compuesto activo se va a depositar más probablemente en el área superior o inferior de los pulmones.

Como resulta de lo previamente descrito, el mantenimiento de buena precisión adecuada, es decir la liberación constante del compuesto activo de ráfaga de rocío a ráfaga de rocío, es un problema fundamental de los aerosoles de dosificación en suspensión el cual se complica adicionalmente por la sustitución de los CFCs. Además de la válvula y el adaptador, la precisión depende esencialmente de las propiedades de suspensión, es decir de que tan bien y homogéneo se dispersa el compuesto activo en el propelente y que tanto tiempo permanece la suspensión en este estado lábil de equilibrio sin alteración de sus propiedades físicas. El mantenimiento de una precisión de dosificación aceptable demuestra ser particularmente difícil en el caso de compuestos activos potentes de baja dosificación. Por ejemplo, se necesita una formulación para el beta-agonista de acción duradera formoterol-fumarato, el cual ya es terapéuticamente activo en dosis muy bajas (6 \mug/golpe), cuya formulación permita una suspensión adecuadamente estable que no se adhiera a las superficies limítrofes o interfases y no cambie en el transcurso del almacenamiento en condiciones diferentes de temperatura y humedad. Una visión general de los productos disponibles en el mercado muestra que hasta hoy no existe un aerosol de dosificación que pueda dosificar compuestos activos en cantidades menores de 10 \mug por golpe (es decir por ráfaga de rocío) con una dispersión mejor de \pm 25%.

La presente invención, por lo tanto, se basa en la tarea de evitar en la mayor medida posible los problemas de los aerosoles de sodificación en suspensión mencionados y hacer disponibles formulaciones medicinales en aerosol de suspensiones que hayan mejorado propiedades de suspensión y de mantenimiento y hagan posible una buena precisión de dosificación, incluso en el caso de compuestos activos de baja dosificación.

La tarea se resuelve según la invención por el uso de una sal de ácido carboxílico seleccionada de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico, en calidad de sustancia auxiliar sólida en formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol. De hecho, fue sorprendentemente encontrado que estas sales son adecuadas como sustancias auxiliares adecuadas para formulaciones medicinales en aerosol, aunque son poco solubles en los propelentes habituales. Además, fue sorprendentemente encontrado que estas sales mejoran al mismo tiempo la función de válvula, es decir actúan como lubricantes de válvula. En esta función, las sales mencionadas causan una acción más tersa, sin fricciones, de las válvulas sin desarrollo excesivo de ruido e incrementan la precisión de dosificación. De manera sorprendente se encontró además que pueden también mejorar la estabilidad química del compuesto activo farmacéutico, en particular la resistencia a la humedad de compuestos activos sensibles a la humedad. El uso de estas sales hace posible así la preparación de formulaciones mejoradas de suspensiones en aerosol.

La invención se refiere por lo tanto al uso de una sal de ácido carboxílico, seleccionada de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico, en calidad de sustancia auxiliar o excipiente sólido en formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol para inhalación, que comprenden un propelente licuado a presión no tóxico de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

En la cual x representa los números 1, 2 ó 3, y y z significan cada uno un número entero \geq 1 y y + z = 2x + 2, y un compuesto activo farmacéutico finamente dividido y particularmente el uso de una sal así para el mejoramiento de la estabilidad de suspensión de formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol, para el mejoramiento de la precisión de dosificación de empaques de gas comprimido de formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol, para el mejoramiento de la función de válvula de la válvula de dosificación de los empaques de gas comprimido y/o para mejorar la estabilidad química, en particular la resistencia a la humedad, de compuestos activos farmacéuticos en formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol. La aplicación de las sales de ácido palmítico y esteárico susceptibles de usar en formulaciones en aerosol que contienen un compuesto activo farmacéuticamente activo, administrable por inhalación y, como hidrofluoroalcanos, el (I) 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) y/o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227), es particularmente ventajoso. De esta manera, tal como se describe abajo, pueden obtenerse formulaciones de suspensiones en aerosol particularmente mejoradas para compuestos activos como formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonid, ciclesonid, mometason, fluticason, beclometason, flunisolid, loteprednol, triamcinolon, amilorid, rofleponid, salbutamol, terbutalin y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención se refiere además a una formulación medicinal en aerosol para inhalación que comprende un propelente licuado a presión, no tóxico, de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

En la cual x representa el número 1, 2 ó 3, y y z significan cada uno un número entero \geq 1 y y + z = 2x + 2, una cantidad efectiva de un compuesto activo farmacéuticamente suspendido, finamente distribuido en un propelente y un excipiente sólido, seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico. Según un aspecto preferido, la invención se refiere particularmente a una formulación medicinal en aerosol que comprende

(a) un propelente licuado a presión, no tóxico, seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y mezclas de los mismos,

(b) una cantidad efectiva de un compuesto activo farmacéuticamente finamente distribuido y suspendido en un propelente, dicho compuesto seleccionado de formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida, salbutamol, terbutalina y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos, y

(c) un excipiente sólido seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico. La formulación es adecuada particularmente como aerosol de dosificación para empaques de gas a presión.

La presente invención se refiere además a la preparación de la formulación en aerosol de la invención así como un empaque de gas a presión que comprende la formulación en aerosol de la invención en un envase seguro frente a la presión y provisto con una válvula de dosificación.

Las sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico son compuestos tipo jabón que se disuelven difícilmente y en general son virtualmente insolubles en hidrofluoroalcanos licuados a presión o en otros propelentes incluso con la adición de co-solventes usuales como etanol. Sorprendentemente se ha encontrado que la aplicación de estas sales en forma sólida facilita la suspensión de compuestos farmacéuticamente activos en hidrofluoroalcanos y otros propelentes y que por este medio pueden obtenerse los aerosoles medicinales de dosificación tienen propiedades mejoradas con respecto a la calidad, tales como estabilidad de suspensión mejorada, mayor precisión de dosificación, etc. Para disolver el excipiente en la formulación no es necesario, e incluso es indeseable, un solvente soluble en aceite según la invención. Este hallazgo es cuanto más sorprendente porque en GB-PS 837 465 y US-A-3 014 844 la aplicación de excipientes con superficie activa en propelentes de CFC ya se había discutido pero fue considerado inconveniente con respecto al bloqueo de la válvula y el adaptador, y en JP 55-361 B debía añadirse un solvente soluble en aceite para disolver sales de ácido graso.

Si un compuesto farmacéuticamente activo, tal como el fumarato de formotero, el sulfato de levalbuterol y similares, se mezcla con uno de los excipientes suspendidos, capaces de usarse según la invención, se obtiene una mezcla de polvo que puede suspenderse fácilmente en los propelentes habituales, por lo general también en la ausencia de agentes disueltos de superficie activa. Las suspensiones obtenidas pueden, además, dosificarse de manera precisa incluso en el caso de concentraciones de muy baja dosificación de compuesto activo lo cual puede atribuirse posiblemente a la formación de asociados de excipiente - compuesto activo. A causa de estas propiedades los excipientes utilizables según la invención son adecuados por lo tanto, entre otros, para el mejoramiento de la precisión de dosificación de formulaciones de suspensiones y en particular como vehículos para la dilución de compuestos activos de baja dosificación con el propósito de mejorar la precisión de dosificación.

Adicionalmente se encontró que la tendencia a la adhesión de compuestos activos electroestáticamente cargados se reduce mezclando los excipientes utilizables según la invención por lo cual se mejora su capacidad de dispersar-
se.

Además, se encontró sorprendentemente que la aplicación de los excipientes capaces de usarse según la invención mejora la función mecánica de las válvulas de dosificación. Aunque estos excipientes son por lo general virtualmente insolubles en los propelentes y están por lo tanto presentes en forma suspendida, debido a sus propiedades de superficie activa actúan aparentemente como lubricantes y mejoran por lo tanto la función de válvula. La función mecánica más uniforme de las válvulas conduce como resultado a una dosificación más consistente del aerosol de dosificación a ser administrado y de esa manera a un mejoramiento en la precisión de dosificación.

Se ha encontrado además que el uso de los excipientes capaces de usarse según la invención mejora la estabilidad química, en particular la resistencia frente a la humedad, de los compuestos farmacéuticamente activos presentes en la formulación, tales como formoterolfumarato, formoteroltartrato, fenoterolhidrobromuro, salbutamolsulfato, salbutamolacetato, levalbuterolsulfato, terbutalinsulfato, tiotropiumbromuro, budesonida, mometasona, fluticasona y similares, y de esa manera también la estabilidad química de la formulación del aerosol.

Los excipientes capaces de usarse según la invención estearato de magnesio, palmitato de magnesio, estearato de calcio, palmitato de calcio, estearato de cinc y pamitato de cinc permiten por lo tanto la preparación de formulaciones de suspensiones en aerosol y, en caso de desearse, prescindir de los agentes de superficie activa usados habitualmente (ácido oleico, trioleato de sorbitan y lecitina), que se usan en los hidrofluoroalcanos sólo aplicando un cosolvente. En calidad de estearatos capaces de usarse según la invención son adecuados particularmente también los estearatos usuales en el comercio que contienen hasta aproximadamente un tercio del palmitato correspondiente. El estearato de magnesio y las mezclas de estearato de magnesio y palmitato de magnesio se prefieren de una manera particular.

La formulación de aerosol según la invención puede contener el compuesto farmacéuticamente activo, si se desea, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o de derivados como, por ejemplo, fumarato de formoterol, tartrato de formoterol, salmeterolxinafoato, fenoterol-hidrobromuro, clenbuterol-hidrocloruro, sulfato de levalbuterol, bromuro de ipratropium, bromuro de oxitropium, bromuro de glicopirronium, bromuro de tiotropium, furoato de mometasona, dipropionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetato de flunisolida, sulfato de salbutamol, acetato de salbutamol o sulfato de terbutalina. Los compuestos activos que tienen centros quirales pueden usarse en forma de sus enantiómeros activos o como una mezcla de enantiómeros (por ejemplo racemato). Si se desea, las formulaciones de aerosol según la invención pueden contener también dos o más compuestos farmacéuticamente activos, combinaciones de fluticasona, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, mometasona, ciclesonida, rofleponida o una sal farmacéuticamente aceptable o derivados de los mismos con salbutamol, levalbuterol, fenoterol, terbutalina, formoterol y/o salmeterol o prefiriéndose una sal farmacéuticamente aceptable o derivados de los mismos. Si se desea, las formulaciones de aerosol según la invención pueden contener también, además de uno o más compuestos activos suspendidos, compuestos farmacéuticamente activos disueltos.

El contenido de compuesto farmacéuticamente activo en las formulaciones de aerosol según la invención no es crítico y por lo general depende especialmente de la dosis deseada terapéuticamente o profilácticamente activa y de esta manera de la actividad del compuesto activo respectivo. Por ejemplo, el contenido de compuesto farmacéuticamente activo suspendido puede ser de aproximadamente 0,0001 hasta 5% en peso o más, preferiblemente cerca de 0,001 hasta 2% en peso, con respecto a la formulación total. Puesto que las ventajas de la formulación de aerosol según la invención son particularmente marcadas en el caso de compuestos activos con alta actividad, es decir de baja dosificación, es particularmente apropiada para formulaciones que tienen concentraciones comparativamente bajas de compuesto activo en un rango de, por ejemplo, aproximadamente 0,0001 hasta 0,4% en peso, 0,001 hasta 0,1% en peso ó 0,001 hasta 0,04% en peso. Puesto que las masas del golpe de los MDIs (Metered Dose Inhalers) comercialmente disponibles se encuentran en la mayoría de veces en el rango desde aproximadamente 30 hasta 130 mg (con válvulas que corresponden a aproximadamente 25 hasta 100 \mul) y típicamente alrededor de 70 mg, pueden administrarse las formulaciones de la invención en particular también en dosis de aproximadamente 0,1 bis 100 \mug, 0,1 hasta 50 \mug ó 0,1 hasta 20 \mug de compuesto farmacéuticamente activo por ráfaga de rocío.

El compuesto activo a suspenderse o los compuestos activos por suspenderse pueden obtenerse de una manera conocida de por sí, por ejemplo mediante molinos de púas, de bolas o de chorros de aire, micronizado o mediante microcristalización controlada o precipitación, y suspendido en el propelente. Para garantizar una capacidad de inhalación que sea tan completa como sea posible y para evitar que las partículas pequeñas se exhalen de nuevo, las partículas del compuesto activo suspendido tienen preferiblemente un diámetro aerodinámico promedio de partícula MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter) en el rango de alrededor de 1 hasta 6 \mum, por ejemplo alrededor de 2 hasta 5 \mum.

Los excipientes que pueden usarse según la invención son conocidos para el técnico en la materia y pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos de una manera conocida; por ejemplo, sales de metal alcalino térreo, aluminio y cinc de ácidos carboxílico de cadena larga se usan ocasionalmente en la preparación de emulsiones agua en aceite. La expresión "sal sólida" o "excipiente sólido" en el contexto de la presente invención en particular comprende aquellas sales o excipientes que pueden estar presentes a 20ºC en forma cristalina o amorfa, aquellos que pueden estar aún presentes en forma cristalina o amorfa a aproximadamente 50ºC ó 60ºC. Obviamente, también son adecuados los excipientes que contienen fracciones tanto cristalinas como amorfas. Las formas adecuadas según la invención - tal como se mencionó arriba - son en particular formas disponibles también comercialmente de los excipientes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio disponible comercialmente, que pueden contener típicamente hasta aproximadamente un tercio de palmitato de magnesio.

Los tamaños de partícula del excipiente usado según la invención no son críticos. Si se desea, el excipiente puede emplearse de manera similar en forma micronizada que tiene un diámetro aerodinámico promedio de partícula MMAD de alrededor de 1 hasta 6 \mum, por ejemplo alrededor de 2 hasta 5 \mum, en particular si se desea la inhalación simultánea del excipiente. La micronización puede realizarse de una manera conocida de por sí según los métodos mencionados arriba en conexión con el compuesto activo. Sin embargo, se usa preferiblemente excipiente con un diámetro aerodinámico promedio de partícula MMAD de más de 6 \mum, por ejemplo de aproximadamente 10 hasta 100 \mum, si se desea que el excipiente no alcance a los pulmones.

La porción de excipiente sólido de suspensión en las formulaciones según la invención puede variar dentro de un rango relativamente amplio, siendo usualmente adecuadas incluso pequeñas cantidades para lograr los mejoramientos deseados. Típicamente, la proporción de peso entre el compuesto farmacéuticamente activo suspendido y el excipiente puede ser de aproximadamente 50:1 hasta aproximadamente 1:10, prefiriéndose la mayoría de veces un rango de alrededor de 10:1 hasta alrededor de 1:5. Con respecto a la formulación total la porción del excipiente sólido puede típicamente de alrededor de 1% en peso o menos, por ejemplo alrededor de 0,0001 hasta 1% en peso; aunque cantidades mayores no son desventajosas. En general, se prefieren las cantidades de cerca de 0,005 hasta 0,5% en peso, particularmente alrededor de 0,01 hasta 0,2% en peso, con respecto a la totalidad de formulación, particularmente si el compuesto activo está presente en una concentración más baja. La porción de excipiente por ráfaga de rocío es por lo tanto en general no mayor de alrededor de 500 \mug y usualmente está en el rango de alrededor de 5 hasta 250 \mug o 10 hasta 100 \mug.

Dependiendo del compuesto activo y del propelente usados, el excipiente puede seleccionarse preferiblemente de tal manera que la densidad de los materiales suspendidos se ajusta tanto como sea posible a la densidad del propelente. Por ejemplo, el fumarato de formoterol nicronizado, el cual tiende a flotar en HFA 227, puede combinarse con estearato de magnesio, el cual tiende a sedimentarse, para mantener el material suspendido en suspensión y minimizar la flotación o la sedimentación, por lo cual la estabilidad física de la suspensión se mejora aún más.

HFA 134a y HFA 227 tienen una presión de vapor de alrededor de 6 bar o de alrededor de 4,2 bar. Estos dos gases propelentes se distinguen entre sí con respecto a su densidad (aproximadamente 1,2 g/ml para HFA 134a y aproximadamente 1,4 g/ml para HFA 227), lo cual es de importancia en la medida que puede ajustarse mejor la densidad del propelente o de la mezcla de propelentes a la densidad de las sustancias suspendidas por medio de una elección adecuada de los propelentes y de esta manera las sustancias suspendidas pueden mantenerse mejor en suspensión. Si se desea la densidad del propelente puede disminuirse aún más también mediante la adición de co-solventes o de otros gases propelentes como, por ejemplo, etanol, dietiléter, propano, n-butano, isobutano y similares. En relación con el problema de ozono ya no se usan preferiblemente CFCs o solo en cantidades ínfimas.

En las formulaciones de aerosol de la invención la porción de 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) y/o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano (HFA 227), alcanza preferiblemente al menos cerca de 50% en peso y particularmente preferible al menos cerca de 80% en peso, con respecto a la totalidad de la formulación. Por lo general es ventajoso si el agente propelente consiste exclusivamente de HFA 134a y/o HFA 227 o su porción alcanza 90% en peso o más del total de la formulación.

Si se desea, las formulaciones de aerosol de la invención pueden contener en calidad de otro gas propelente nitrógeno o particularmente óxido nitroso (gas hilarante) y/o dióxido de carbono en una cantidad de cerca de 0,0001 hasta 10% en peso. Concentraciones de cerca de 0,01 hasta 3% en peso son en general preferidas y concentraciones de cerca de 0,1 hasta 1,0% en peso particularmente preferidas; concentraciones mayores solo son útiles por lo general si la formulación contiene una porción comparativamente grande de cosolvente. Tal como se encontró en WO-A-98/34595 y WO-A-00/06121, de hecho los propelentes que tienen más propiedades ventajosas pueden obtenerse su se adiciona una pequeña cantidad de óxido nitroso y/o dióxido de carbono a los propelentes habituales, en particular los hidrofluoroalcanos mencionados. Mezclas de gas propelente de tal tipo muestran, a diferencia del óxido nitroso y el dióxido de carbono como únicos gases propelentes, solo una mínima disminución de la presión interna en el envase durante el creciente vaciado, lo cual permite su uso como propelente para aerosoles de dosificación. Además, se observó que la adición de óxido nitroso y/o dióxido de carbono facilita la suspensión de compuestos farmacéuticamente activos, por lo cual es más probable prescindir de la adición de sustancias de superficie activa y/o cosolventes o al menos disminuir su porción. Además, se encontró que mediante la adición de óxido nitroso y/o dióxido de carbono puede reducirse la deposición indeseada del compuesto activo en la orofaringe y simultáneamente puede elevarse la Dosis de Partículas Finas. Además, mediante la adición de estos gases propelentes puede desplazarse el oxígeno de los hidrofluoroalcanos u otros gases propelentes, lo cual mejora la estabilidad de almacenamiento de compuestos activos sensibles a la oxidación y dependiendo de la cantidad de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, puede ajustarse la presión interna en el contenedor de aerosol de modo que sea lo más útil para la aplicación respectiva.

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Las formulaciones de aerosol según la invención tienen preferiblemente una presión a 20ºC de cerca de 3 hasta 10 bar, particularmente entre 3,5 bis 6 bar. En caso de necesitarse, una baja presión puede elevarse mediante la adición de óxido nitroso y/o dióxido de carbono de manera correspondiente.

La presente invención por lo general permite prescindir totalmente de cosolventes y de agentes convencionales de superficie activa en el gas propelente o en mezcla de propelente/cosolvente. En particular, la formulación de aerosol según la invención puede estar esencialmente libre de agentes de superficie activa que sean solubles, es decir, completamente disueltos en el propelente o mezcla de propelente/cosolvente, significando la expresión "esencialmente libre" preferiblemente un contenido de menos de 0,0001% en peso, con respecto a la totalidad de la formulación. Si se desea, sin embargo, no se excluye el uso de agentes convencionales de superficie activa, tales como ácido oleico, lecitina, trioleato de sorbitan y similares.

La adición de una cantidad ínfima de cosolvente puede, sin embargo, ser ventajosa de manera ocasional. Los cosolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes que tienen 1 hasta 3 átomos de carbono, alcanos con 3 hasta 6 átomos de carbono, dialquiléteres con 2 hasta 4 átomos de carbono y similares. Ejemplos de cosolventes adecuados son: etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, propano, butano, isobutano, pentano, dimetiléter y dietiléter, prefiriéndose normalmente etanol, etilenglicol, glicerina, propilenglicol y dietiléter o sus mezclas y particularmente etanol. En general, sin embargo, la porción de cosolventes tales como etanol, si están presentes, no sobrepasa de cerca de 15% en peso, por ejemplo en el rango de alrededor de 0,1 hasta 15% en peso, preferentemente no sobrepasa alrededor de 10% en peso y en la mayoría de veces no sobrepasa cerca de 5% en peso, con respecto a la totalidad de la formulación.

Además, las formulaciones de aerosol según la invención pueden contener, si se desea, sustancias tampón o estabilizadores tales como ácido cítrico, ácido ascórbico, EDTA de sodio, vitamina E, N-acetilcisteína y similares. En general, tales sustancias, si están presentes, se usan en cantidades de no más de aproximadamente 1% en peso, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 0,0001 hasta 1% en peso, con respecto a la totalidad de la formulación.

No obstante, en general, se prefieren formulaciones en aerosol que consisten de los componentes arriba mencionados (a), (b) y (c) o contienen adicionalmente etanol como cosolvente y/o adicionalmente contienen óxido nitroso y/o dióxido de carbono. Un aspecto preferido de la invención se refiere por lo tanto a formulaciones medicinales en aerosol que consisten de

(a) un propelente licuado a presión, no tóxico, seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y mezclas de los mismos,

(b) una cantidad efectiva de al menos un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido, seleccionado de formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometason, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida, salbutamol, terbutalina y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos,

(c) un excipiente sólido, seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico,

(d) opcionalmente óxido nitroso y/o dióxido de carbono en una cantidad de 0,0001 hasta 10% en peso, preferiblemente 0,01 hasta 3% en peso, con respecto a la formulación total, y

(e) opcionalmente etanol.

Según un aspecto preferido, esta formulación puede contener, en calidad de compuesto activo, formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable o derivado de uno de estos compuestos activos, prefiriéndose formulaciones de formoterol, salmeterol, fenoterol, levalbuterol, oxitropium, tiotropium, budesonida, mometasona, fluticasona y de sales farmacéuticamente aceptables o derivados de estos compuestos activos. Según otro aspecto preferido la formulación definida previamente puede contener en calidad de compuesto activo salbutamol, terbutalina o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de uno de estos compuestos activos.

Como ejemplos de formulaciones en aerosol particularmente preferidas pueden mencionarse las siguientes en las que los componentes en cada caso pueden estar presentes en las cantidades indicadas arriba y en las que, no obstante, en particular los siguientes componentes y cantidades mencionados tal como se mencionan preferiblemente abajo han demostrado ser ventajosos:

- la formulación en aerosol que comprende de budesonida, al menos de un propelente, seleccionado de HFA 134a y HFA 227, al menos de un excipiente seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc, opcionalmente de un gas propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, y opcionalmente hasta 0,5% en peso de etanol; preferiblemente la formulación puede consistir de 0,1-1,0% en peso de budesonida, 0,005-0,2% en peso de excipiente, 0-1% en peso de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, 0-0,5% en peso de etanol y de HFA 134a y/o HFA 227 (residuo); preferiblemente el excipiente puede ser estearato de magnesio o una mezcla de estearato de magnesio y palmitato de magnesio; el propelente es preferiblemente HFA 134a o una mezcla de HFA 134a y HFA 227; se prefieren particularmente formulaciones que consisten en budesonida, HFA 134a y excipiente según la invención que comprende estearato de magnesio;

- formulación de aerosol que consiste de beta-agonistas, seleccionadas de formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalina y derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de al menos un propelente seleccionado de HFA 134a y HFA 227, al menos un excipiente seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc, opcionalmente un propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, y opcionalmente etanol; preferiblemente la formulación puede consistir de 0,001-0,1% en peso de beta-agonista, 0,0001-0,2% en peso de excipiente, 0-1% en peso de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, 0,1-10% en peso de etanol y de HFA 134a y/o HFA 227 (residual); preferiblemente el excipiente puede ser estearato de magnesio o una mezcla de estearato de magnesio y palmitato de magnesio; el propelente es preferiblemente HFA 227 o una mezcla de HFA 134a y HFA 227; particularmente se prefieren formulaciones que contienen formoterol en calidad de compuesto activo o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente fumarato de formoterol o tartrato de formoterol; así mismo se prefieren particularmente formulaciones que en calidad de compuesto activo contienen salbutamol o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente sulfato de salbutamol o acetato de salbutamol;

- formulación en aerosol que comprende budesonida, un beta-agonista, seleccionado de formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalina y derivados y sales farmacéuticamente aceptables, de al menos un propelente seleccionado de HFA 134a y HFA 227, al menos de un eficiente seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc, opcionalmente de un gas propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, y opcionalmente hasta 0,5% en peso de etanol; preferiblemente, la formulación puede consistir de 0,1-1,0% en peso de budesonida, 0,001-2% en peso (particularmente 0,001-0,04% en peso) de beta-agonista, 0,005-0,2% en peso de excipiente, 0-1% en peso de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, 0-0,5% en peso de etanol y de HFA 134a y/o HFA 227 (residual); preferiblemente, el excipiente puede ser estearato de magnesio o una mezcla de estearato de magnesio y palmitato de magnesio; preferiblemente, la formulación puede estar libre de etanol; particularmente se prefieren formulaciones en las que el beta-agonista es formoterol o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente fumarato de formoterol o tartrato de formoterol, y el propelente HFA 134a o una mezcla de HFA 134a y HFA 227, por ejemplo una mezcla en la proporción de peso de alrededor de 70:30;

- Formulación en aerosol que consiste de fluticasona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable (preferiblemente Dipropionato de fluticasona) del mismo, un beta-agonista seleccionado de formoterol, fenoterol, salbutamol, salmeterol, levalbuterol, terbutalina y derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, al menos u propelente seleccionado de HFA 134a y HFA 227, al menos un excipiente seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc, opcionalmente un gas propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, y opcionalmente hasta 10% en peso de etanol; preferiblemente la formulación puede consistir de 0,1-1,0% en peso de fluticasona o sal o derivado del mismo, 0,001-2% en peso (particularmente 0,001-0,04% en peso) de beta-agonista, 0,005-0,2% en peso de excipiente, 0-1% en peso de óxido nitroso y/o dióxido de carbono, 0,1-10% en peso de etanol y de HFA 134a y/o HFA 227 residual); preferiblemente, el excipiente puede ser estearato de magnesio o una mezcla de estearato de magnesio y palmitato de magnesio;

- Formulación en aerosol, que consiste de fluticasona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptado del mismo (preferiblemente dipropionato de fluticasona), al menos un propelente, seleccionado de HFA 134a y HFA 227, al menos un excipiente seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc, y opcionalmente un gas propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono; preferiblemente la formulación puede consistir de 0,1-1,0% en peso de fluticasona o su derivado, 0,005-0,5% en peso de excipiente, 0-1% en peso (por ejemplo 0,1-1,0% en peso) de óxido nitroso y/o dióxido de carbono y de HFA 134a y/o HFA 227 (residual); preferiblemente el excipiente puede ser estearato de cinc o una mezcla de estearato de cinc y palmitato de cinc; el propelente es preferiblemente HFA 227 o una mezcla de HFA 134a y HFA 227.

La preparación de la formulación en aerosol según la presente invención puede efectuarse de manera conocida de por sí, introduciendo el compuesto farmacéuticamente activo micronizado y el excipiente en el propelente licuado a presión. Las formulaciones pueden prepararse usando mezcladores y homogenizadores usuales. Para el llenado pueden emplearse procesos conocido tales como la tecnología de llenado en frío o a presión o modificaciones de estas tecnologías. Los contenedores adecuados son, por ejemplo, contenedores seguros frente a la presión hechos de vidrio, plástico o aluminio, que pueden proveerse con válvulas de dosificación de, por ejemplo 10 hasta 140 \mul y pueden proveerse de adaptadores de tubo para boca y también accionados por la respiración, comercialmente disponibles.

La presente invención hace posible de esta manera la preparación de aerosoles de dosificación que tienen más propiedades ventajosas, tal como se ilustra además con la ayuda de los siguientes ejemplos. En los ejemplos, la expresión "micronizado" en cada caso significa que el material involucrado tiene un diámetro aerodinámico promedio de partícula de menos de 6 \mum.

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Ejemplo 1

24,96 g de budesonida micronizada y 3,12 g de estearato de magnesio se pesan a una caldera a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera se adicionan removiendo 7,8 kg de HFA 134a. Después de homogeneizar, se llenan latas de aluminio con la suspensión obtenida, selladas y con válvulas de dosificación por medio de una técnica de llenado a presión.

La suspensión llenada se distingue comparada con una suspensión preparada con cantidades idénticas de budesonida y HFA 134a, pero sin la adición de estearato de magnesio, por un volumen mayor de copos y un tiempo de suspensión más largo de los constituyentes suspendidos. Usando válvulas de dosificación comercialmente disponibles, la suspensión de acuerdo con la invención permite una mejor precisión de dosificación de ráfaga a ráfaga. Además, la suspensión según la invención muestra una accesibilidad de válvula marcadamente mejorada, mientras que la válvula en la formulación de comparación sin el estearato de magnesio se acentúa más marcadamente en la activación (ruidos de fricción), lo cual en el caso extremo conduce a fugas en la válvula.

Ejemplo 2

1,09 g de fumarato de formoterol micronizado y 0,182 g de estearato de magnesio se pesan a una caldera a presión. Después de cerrar y evacuar la caldera se adicionan 12,4 kg HFA 227 que había sido tratado previamente con 0,4 kg etanol en otra caldera a presión. Después de la homogenización de esta mezcla, se llenan latas de aluminio con la suspensión obtenida, selladas con válvulas de dosificación por medio de técnica de llenado a presión.

Ejemplo 3

21,22 g de budesonida micronizada y 0,54 g de estearato de magnesio se pesan a una caldera a presión. Después de sellar y evacuar la caldera, se adicionan 6,24 kg de una mezcla propelente de HFA 227 y HFA 134a (relación de peso 30:70) la cual había sido tratado previamente con 0,002% en peso de etanol. Después de la homogenización de esta mezcla, la suspensión obtenida se transfiere a otra caldera a presión en la cual se había pesado previamente 0.64 g de fumarato de formoterol. La suspensión se homogeniza de nuevo y se llenan latas de aluminio con ella, se sellan con válvulas de dosificación por medio de técnica de llenado a presión.

Ejemplo 4

11,2 g de bromuro de glicopirronio micronizado y 1,1 g de estearato de magnesio se pesan a una caldera a presión. Después de sellar y evacuar la caldera se adicionan removiendo 14 kg de una mezcla de gas propelente de HFA 227 y HFA 134a (relación de peso 50:50), la cual había sido tratada previamente en otra caldera a presión con 1,4% en peso de etanol. Después de la homogenización, con la suspensión obtenida se llenan latas de aluminio selladas con válvulas de dosificación mediante técnica de llenado a presión.

Ejemplo 5

32 g de dipropionato de fluticasona y 3,9 g de estearato de cinc se pesan a una caldera a presión. Después de sellar y evacuar la caldera, se adicionan removiendo 9,75 kg de HFA 227, el cual previamente había sido aireado con óxido nitroso en otra caldera a presión y ajustado a una presión de 5 bar a 20ºC. Después de la homogenización, con la suspensión obtenida se llenan latas de aluminio selladas con válvulas de dosificación mediante técnica de llenado a presión.

Ejemplo 6

14,4 g de bromuro de ipratropium y 21,6 g de estearato de calcio se pesan en una caldera a presión. Después de sellar y evacuar la caldera se adicionan removiendo 50,4 kg de HFA 227 el cual previamente había sido aireado con óxido nitroso y ajustado a una presión de 5 bar a 20ºC. Después de la homogenización, con la suspensión obtenida se llenan latas de aluminio selladas con válvulas de dosificación por medio de técnica de llenado a presión.

Claims

1. Formulación medicinal en aerosol para inhalación que comprende un agente propelente licuado a presión, no tóxico, de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

En la cual x representa un número 1, 2 ó 3, y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 y y + z = 2x + 2, una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido, en el agente propelente, y una sustancia auxiliar o excipiente seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico.

2. Formulación en aerosol según la reivindicación 1, en la cual el agente propelente comprende 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano o una mezcla de ambos.

3. Formulación en aerosol según la reivindicación 1 ó 2, que comprende

(a) un agente propelente licuado a presión, no tóxico, seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-hepta-
fluoropropano y mezclas de los mismos,

(b) una cantidad efectiva de un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido en el agente propelente, seleccionado de formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida, salbutamol, terbutalina y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y

(c) un excipiente sólido seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y ácido esteárico.

4. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, que consiste de

(b) una cantidad efectiva de al menos un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido en el propelente, seleccionado de formoterol, salmeterol, fenoterol, clenbuterol, levalbuterol, ipratropium, oxitropium, glicopirronium, tiotropium, budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida, salbutamol, terbutalina y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos,

(c) un excipiente sólido seleccionado de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y ácido esteárico,

(d) opcionalmente un agente propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, en una cantidad de 0,0001 hasta 10% en peso, con respecto a la totalidad de la formulación, y

(e) opcionalmente etanol.

5. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 2 hasta 4, en la cual 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,
3,3-heptafluoropropano o una mezcla de ambos están presente en una cantidad de al menos 50% en peso, con respecto a la formulación total.

6. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 2 hasta 5, en la cual 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,
3,3-heptafluoropropano o una mezcla de ambos están presentes en una cantidad de al menos 80% en peso, con respecto a la formulación total.

7. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 6, en la cual el excipiente se encuentra en una cantidad de 0,0001 hasta 1% en peso con respecto a la formulación total.

8. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 7, en la cual el excipiente está presente en una cantidad de 0,005 hasta 0,5% en peso, con respecto a la formulación total.

9. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la cual el excipiente está presente en una cantidad de 0,01 hasta 0,2% en peso, con respecto a la formulación total.

10. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 9, en la cual el compuesto farmacéuticamente activo suspendido se encuentra presente en una cantidad de 0,0001 hasta 5% en peso, con respecto a la formulación total.

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11. Formulación en aerosol según una de las reivindicaciones 1 hasta 10, que consiste de

(a) un agente propelente licuado a presión, no tóxico, seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y mezclas de los mismos,

(b) una cantidad efectiva de budesonida,

(c) un excipiente sólido seleccionado de palmitato de calcio, estearato de calcio, palmitato de magnesio, estearato de magnesio, palmitato de cinc y estearato de cinc,

(d) opcionalmente un propelente adicional seleccionado de óxido nitroso y dióxido de carbono, en una cantidad de 0,0001 hasta 10% en peso, con respecto a la formulación total, y

(e) opcionalmente etanol en una cantidad de hasta 0,5% en peso, con respecto a la formulación total.

12. Formulación en aerosol según la reivindicación 11, caracterizada porque la budesonida se encuentra en una cantidad de 0,1 hasta 1% en peso y el excipiente se encuentra en una cantidad de 0,005 hasta 0,2% en peso, cada uno con respecto a la formulación total.

13. Formulación en aerosol según la reivindicación 11 ó 12, en la cual el excipiente comprende estearato de magnesio.

14. Uso de una sal de ácido carboxílico seleccionada de sales de calcio, magnesio y cinc de ácido palmítico y esteárico, en calidad de excipiente sólido en formulaciones medicinales de suspensiones en aerosol para inhalación, que comprenden un agente propelente licuado a presión, no tóxico, de la fórmula general

(I)C_{x}H_{y}F_{z}

En la cual x representa un número 1, 2 ó 3, y y z significan, cada uno, un número entero \geq 1 y y + z = 2x + 2, y un compuesto farmacéuticamente activo finamente dividido, suspendido en el agente propelente.