BR112014008114B1 - Micropartículas cristalinas, formulação farmacêutica, inalador dosimetrado pressurizado, formulação farmacêutica, processo para preparar microparticulas cristalinas e uso de micropartículas cristalinas - Google Patents

Micropartículas cristalinas, formulação farmacêutica, inalador dosimetrado pressurizado, formulação farmacêutica, processo para preparar microparticulas cristalinas e uso de micropartículas cristalinas Download PDF

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Abstract

MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, INALADOR DOSIMETRADO PRESSURIZADO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA PREPARAR MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS E USO DE MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS. A presente invenção refere-se à micropartículas cristalinas constituídas por um agonista beta2-adrenérgico fenil-alquilamino e revestidos com um ácido graxo de C12-C20 para uso no preparo de formulações farmacêuticas em aerossol em forma de suspensão em gás propelente liquefeito ou de formulações em pó.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[1] A presente invenção diz respeito às micropartículas cristalinas que compreendem um beta2-agonista adequado para uso em formulações a serem administradas por inalação para o tratamento de doenças respiratórias.
[2] Adicionalmente, está relacionada a formulações farmacêuticas em aerossol que compreendem as referidas micropartículas e a um processo para prepará-las.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[3] A administração aos pulmões de ingredientes farmacologicamente ativos por inalação é uma técnica amplamente utilizada para o tratamento de obstrução reversível das vias aéreas, inflamação e hiperresponsividade.
[4] Os preparados para inalação incluem formulações em pó seco, formulações em inaladores dosimetrados pressurizados (pMDI) contendo propelentes como hidrofluoroalcanos (HFA) ou formulações aquosas sem propelentes, a serem administradas por dispositivos adequados tais como nebulizadores.
[5] Os fármacos presentes nas formulações podem estar dissolvidos ou suspensos.
[6] Um grupo específico de fármacos administrados pela via pulmonar são os broncodilatadores que exercem ação terapêutica local e/ou ação terapêutica sistêmica após a absorção no sangue.
[7] Por exemplo, broncodilatadores amplamente utilizados são os beta2- agonistas que pertencem à classe dos derivados de fenil-alquilamino, tais como rac-(R,R)- N- [2-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [l-(4-metoxifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, também conhecido como formoterol.
[8] Contudo, o formoterol, bem como outros fármacos que pertencem à referida classe, pode sofrer de problemas relativos à estabilidade química que se deve à suscetibilidade a condições oxidativas dos grupos funcionais presentes nas moléculas, como os grupos formamida e hidroxietila.
[9] Alguns dos referidos grupos, como a formamida, são também suscetíveis a reações de solvólise.
[10] Por outro lado, moléculas pertencentes à referida classe podem também incorrer em problemas de estabilidade física de suas formulações em suspensão. Isso por causa da solubilidade parcial dos fármacos no propelente gasoso liquefeito. Esta solubilidade parcial, por sua vez, pode levar a um aumento indesejável no tamanho de partículas durante o armazenamento e/ou ã formação de agregados.
[11] Além do mais, formulações de beta2-agonista em propelente HFA podem vir a ser suscetíveis à absorção do fármaco nos componentes em borracha das válvulas do dispositivo de administração. Isso pode então fazer com que as válvulas o retenham resultando em redução da massa de partículas finas e/ou com que os agregados de partículas venham a penetrar menos nas vias respiratórias inferiores menores, provocando subsequentemente problemas com a uniformidade da dose.
[12] Para superar os problemas de estabilidade física e de adsorção do fármaco, foi proposto na técnica revestir as partículas com aditivos, como surfactantes, e suspender as referidas partículas revestidas no propelente HFA.
[13] Por exemplo, WO 92/08447 e WO 91/04011 ensinam revestir o agente ativo por um processo que envolve as etapas de dissolver o surfactante em um solvente no qual o agente farmaceuticamente ativo seja substancialmente insolúvel, misturar uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo, em forma micronizada, na solução do surfactante e isolar as partículas de agente ativo revestido com o surfactante por filtração e secagem ou pela remoção do solvente por evaporação.
[14] No entanto, até o momento não foi comprovado ser possível fabricar formulações úteis dessa maneira. Por exemplo, é difícil obter um revestimento uniforme utilizando técnicas dessa natureza pelo fato de não se poder prever a maneira na qual o agente surfactante se precipitará do solvente em evaporação.
[15] WO 2006/059152 revela o preparo de partículas revestidas com agentes de dispersão, como surfactantes, por processos mecânicos de fusão. Contudo, sabe-se que partículas obtidas dessa maneira são predominantemente amorfas. Por outro lado, materiais amorfos ou predominantemente amorfos tendem a absorver água em quantidades maiores do que aqueles cristalinos, o que poderia ser uma desvantagem para ingredientes ativos propensos ã degradação por hidrólise.
[16] WO 00/61108 revela partículas de salmeterol revestidas com surfactante e isentas de qualquer outro excipiente de revestimento. Estas partículas podem ser obtidas por um processo que envolve as etapas de suspender o ingrediente ativo em forma de partículas em um meio, de preferência, água, depois dispersar o surfactante e submeter à suspensão à secagem por aspersão.
[17] No entanto, também neste caso, é fato bem conhecido que o uso de água poderia produzir algum nível de material amorfo. Além do mais, é difícil conseguir um revestimento uniforme se o surfactante estiver disperso e não dissolvido no referido meio.
[18] WO 2008/152398 revela partículas revestidas com polímeros, como PVP, sem qualquer menção ã estabilidade química das partículas.
[19] US 2004/101483 revela formulações na forma de aerossol em suspensão à base de hidrofluoroalcanos que compreendem partículas micronizadas de ingredientes ativos e sais de cálcio, sais de magnésio e sais de zinco do ácido palmítico e do ácido esteárico como excipientes sólidos. A vantagem demonstrada é que as referidas suspensões mostram uma acessibilidade à válvula acentuadamente melhorada.
[20] As formulações na forma de aerossol em suspensão de US 2004/013611 compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado, com aproximadamente 5 a 15 por cento em peso de etanol, com aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 por cento em peso de um surfactante selecionado a partir do grupo constituído por ácido oleico e trioleato de sorbitano e HFC 227 como substancialmente o único propelente. As referidas formulações são caracterizadas por não exibirem crescimento substancial algum em tamanho de partículas ou alteração na morfologia cristalina do fármaco ao longo de um período prolongado, por poderem voltar a ser substancial e rapidamente dispersas e, quando da nova dispersão, não se flocularem tão rapidamente que impeça reproduzir a dose do fármaco. Nada é dito sobre a estabilidade química das formulações.
[21] Em vista do precedente, há ainda necessidade de partículas de beta?- agonistas com alta estabilidade química, bem como de que sejam capazes de darem origem a suspensões fisicamente estáveis com taxa lenta de sedimentação e adesão reduzida aos componentes do dispositivo.
[22] O problema é solucionado pelas partículas da presente invenção.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[23] Em um primeiro aspecto, a invenção é direcionada a micropartículas cristalinas constituídas por um agonista betas-adrenérgico fenil-alquilamino e revestidas com um ácido graxo de C12-C20 em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 2,5% em peso.
[24] Vantajosamente, o referido betaí-agonista é selecionado a partir de um derivado que pertence à Fórmula geral (I):
Figure img0001
em que: Ri é CH2OH ou NHCOR10, com α condição de que, quando Ri for CH2OH, R2 é hidrogênio, enquanto, quando Ri for NHCOR10, R2 e Rio podem ser independentemente hidrogênio ou formar em conjunto um radical vinileno (-CH=CH-J ou etóxi (-CH2-O-); m é um número inteiro de 0 a 5, de preferência 0 ou 5; n é um número inteiro de 0 a 4, de preferência 0, 2 ou 4: p é um número inteiro de 0 a 2, de preferência 0 ou 1; A representa oxigênio ou uma ligação; B representa oxigênio ou uma ligação; R3 e R4 são hidrogênio ou metila; caso contrário, quando m for 1, n e p forem 0, A e B forem ligações e R3 for hidrogênio, R4 pode formar com Rs uma ponte metileno -(CH∑Jq- em que q é 1 ou 2, de preferência 1; Rs, RÓ, Rz, Rs e R?, os quais são iguais ou diferentes, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, átomos de halogênio, SO2NH2 e 2-hidroxi-2-fenÍI-etilamino; de preferência, são hidrogênio, átomos de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi, e seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[25] Em um segundo aspecto, a invenção provê formulações farmacêuticas em aerossol para inaladores dosimetrados pressurizados (pMDIs), as quais compreendem as micropartículas acima em suspensão em um gás propelente liquefeito.
[26] Em um terceiro aspecto, a invenção provê um inalador dosimetrado pressurizado (pMDI) que compreende uma cápsula preenchida com a formulação farmacêutica em aerossol citada acima e uma válvula medidora para liberação de uma dose diária terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo.
[27] Em um quarto aspecto, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica em pó seco que compreende as micropartículas acima e, opcionalmente, um carreador.
[28] Em um quinto aspecto, a invenção provê um inalador de pó seco preenchido com a formulação em pó seco citada acima.
[29] Em um sexo aspecto, a invenção é direcionada a um processo para preparar as micropartículas da invenção, em que o referido processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução do ácido graxo de C12-C20 em um propelente modelo fluorado no qual o betaz-agonista seja substancialmente insolúvel, selecionado a partir do grupo constituído por perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexαno e 1 H-perfluorohexαno, b) adicionar o pó contendo o fármaco micronizado à solução do ácido graxo; c) agitar paro fornecer uma suspensão homogênea; e d) submeter a suspensão resultante à secagem por aspersão para obter as micropartículas revestidas.
[30] Em um sétimo aspecto, a invenção é também direcionada ás micropartículas da invenção para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença respiratória.
[31] Em um oitavo aspecto, a invenção é ainda direcionada ao uso das micropartículas da invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença respiratória.
[32] Em um nono aspecto, a invenção provê um método para prevenir e/ou tratar uma doença respiratória em um paciente, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz das micropartículas da invenção.
[33] Em um décimo aspecto, a invenção diz respeito a micropartículas cristalinas constituídas por um agonista betas-adrenérgico fenil-alquílamino revestidas com um ácido graxo de C12-C20 em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 2,5% em peso, em que as referidas micropartículas podem ser obtidas por um processo que compreende as etapas de: a) preparar uma solução do ácido graxo de C12-C20 em um propelente modelo fluorado, no qual betaz-agonista seja substancialmente insolúvel, selecionado a partir do grupo constituído por perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexαno e 1 H-p©rfluorohexano; b) adicionar o pó contendo o fármaco micronizado à solução do ácido graxo; c) agitar para fornecer uma suspensão homogênea; e d) submeter a suspensão resultante à secagem por aspersão para obter as micropartículas revestidas.
[34] Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um processo para preparar micropartículas cristalinas constituídas por um fármaco a ser administrado por inalação e revestidas com um ácido graxo de C12-C20, em que o referido processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução do ácido graxo de C12-C20 em um propelente modelo fluorado, no qual o fármaco seja substancialmente insolúvel, selecionado a partir do grupo constituído por perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexαno e 1 H-perfluorohexano; b) adicionar o pó contendo o fármaco micronizado à solução do ácido graxo; c) αgitαr pαrα fornecer umα suspensão homogênea; e d) submeter a suspensão resultante à secagem por aspersão para obter as micropartículas revestidas.
[35] A invenção é também direcionada às micropartículas cristalinas revestidas que podem ser obtidas pelo referido processo.
DEFINIÇÕES
[36] O termo "átomos de halogênio", neste relatório descritivo, inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[37] A expressão "C1-C4 alquila" refere-se a grupos alquila de cadeia linear e ramificada, em que o número de átomos de carbono está na faixa de 1 a 4. Grupos alquila específicos são metila, etila, n-propila, isopropíla e t-butila, de preferência metila e etiia.
[38] A expressão "C1-C4 aicóxi" refere-se a grupos alcóxi de cadeia linear e ramificada, em que o número de átomos de carbono está na faixa de 1 a 4. Grupos exemplares são metóxi, etóxi e butilóxi.
[39] O termo "revestido” refere-se a micropartículas cuja superfície está recoberta por uma película contínua do ácido graxo.
[40] O termo "dose única terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de ingrediente ativo administrada de uma vez por inalação quando do acionamento do inalador pMDI ou DPI.
[41] A referida dose pode ser liberada em um ou mais acionamentos, de preferência um acionamento (descarga) do inalador.
[42] O termo "acionamento" refere-se à liberação do ingrediente ativo do dispositivo por uma única ativação (por exemplo, mecânica ou pela respiração).
[43] "Propelente modelo fluorado", neste relatório descritivo, significa um líquido fluorado derivado de alcanos à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, no qual beta2-agonistas comuns são insolúveis. Os membros típicos dessa classe são perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano, perfluorohexano e 1 H-perfluorohexano. 2H,3H- perfluoropentano é também conhecido como HPFP (Rogueda P Drug Dev Ind Pharm 2003, 29(1), 39-49).
[44] "Substancialmente insolúvel" refere-se a um ingrediente ativo cuja solubilidade no meio desejada é inferior a 1,0% p/v, de preferência inferior a 0,5%, mais preferivelmente inferior a 0,1% p/v.
[45] Em termos gerais, o tamanho de partículas das partículas é quantificado medindo-se um diâmetro esférico característico equivalente, conhecido como diâmetro volumétrico, por difração de laser.
[46] O tamanho de partículas pode também ser quantificado medindo-se o diâmetro de massa por meio de instrumentos adequados e métodos conhecidos pelo técnico no assunto, tais como peneiramento.
[47] O diâmetro volumétrico (VD) está relacionado ao diâmetro de massa (MD) pela densidade das partículas (supondo que o tamanho seja independente da densidade das partículas).
[48] No presente pedido de patente, o intervalo do tamanho de partículas é expresso em termos de diâmetro de massa. Caso contrário, a distribuição do tamanho de partículas é expressa em termos de: i) o diâmetro mediano volumétrico (VMD) que corresponde ao diâmetro de 50 por cento das partículas em peso ou volume, respectivamente, por exemplo, d(v0,5), e ii) o diâmetro volumétrico (VD) em micra de 10% e 90% das partículas, respectivamente, por exemplo, d(v0,l) e d(v0,9).
[49] Quando da aerossolização, o tamanho de partículas é expresso em diâmetro aerodinâmico de massa (MAD) e a distribuição do tamanho de partículas em diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD). O MAD indica a capacidade das partículas de serem transportadas suspensas em uma corrente de ar. O MMAD corresponde ao diâmetro aerodinâmico de massa de 50 por cento em peso das partículas.
[50] A expressão "fisicamente estável" refere-se a formulações que não exibem crescimento substancial em tamanho de partículas ou alteração na morfologia cristalina das partículas suspensas ao longo de um período prolongado, podem voltar a ser rapidamente dispersas e, quando da nova dispersão, não se floculam tão rapidamente que impeça reproduzir a dose do ingrediente ativo.
[51] A expressão "quimicamente estável” refere-se a uma formulação que, quando do armazenamento, satisfaz os requisitos da Diretriz da CPMP/QWP/122/02 da EMEA referente a "Testes de estabilidade de substâncias ativas existentes e de produtos acabados correlatas".
[52] A expressão "fração respirável" refere-se ao índice da porcentagem de partículas ativas que atingiria os pulmões em profundidade em um paciente.
[53] A fração respirável, também denominada fração de partículas finas (FPF), é avaliada utilizando um aparelho adequado in vitro tal como Impactador da Última Geração (NGI), Impactador em Cascata de Múltiplos Estágios ou Borbulhador de Líquidos em Múltiplos Estágios (MLSI) de acordo com procedimentos relatados em Farmacopeias comuns.
[54] A fração respirável é calculada pela razão entre a dose liberada e a massa de partículas fina (anteriormente dose de partículas finas).
[55] A dose liberada é calculada a partir da deposição acumulada nos aparelhos, enquanto a massa de partículas finas é calculada a partir da deposição no Estágio N (neste relatório descritivo, N é um número inteiro) para ser filtrada (AF), correspondente às partículas < 5,0 micra.
[56] O termo "quantidade terapeuticamente" significa a quantidade de ingrediente ativo que, quando liberada aos pulmões, proporciona o efeito biológico desejado.
[57] O termo "prevenção" significa uma abordagem para reduzir o risco de surgimento de uma doença.
[58] O termo "tratamento" significa uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, inclusive resultados clínicos. Os resultados benéficos ou desejados podem incluir, entre outros, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou condições, diminuição de extensão da doença, estado estabilizado (ou seja, não agravado) da doença, prevenção de disseminação da doença, retardo ou progressão mais lenta da doença, melhora ou atenuação do estado de doença e remissão (seja parcial ou total), quer detectável ou não.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
[59] A Figura 1 ilustra um termograma de micropartículas da invenção em comparação a micropartículas cristalinas de fumarato de formoterol diidratado (linha superior).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[60] A invenção diz respeito a micropartículas cristalinas constituídas por um agonista betaz-adrenérgico fenil-alquilamino e seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[61] Agonistas betaj-adrenérgicos fenil-alquilamino são fármacos que exercem atividade broncodilatadora e incluem, por exemplo, salbutamol (albuterol), bambuterol, fenoterol, procaterol, salmeterol, indacaterol e formoterol.
[62] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos reagindo o grupo amino do composto com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, metanossulfonato, canfossulfonato, oxalato, maleato, fumarato, succinato, citrato, cinamato, xinafoato e trifenatato.
[63] Vantajosamente, o referido beta2-agonista é selecionado a partir de um derivado pertencente ã Fórmula geral (I).
[64] Os compostos da Fórmula geral (I) podem conter centros assimétricos. Por conseguinte, a invenção inclui todos os estereoisômeros ópticos e suas misturas.
[65] Uma primeira classe de compostos preferidos é aquela em que:
[66] Ri é NHCORio com Rio = H, R^ é metila, m é 1, n, p são 0, A e B são ligações, Rs, Rs, RÓ, Re e R? são H e R? é metóxi.
[67] Quando o grupo fenólico está adjacente a Ri, o composto é conhecido como formoterol.
[68] Por conter dois centros quirais, o formoterol é de preferência utilizado na forma de racemato (R,R), (S,S) 1:1 ou de enantiômero (R,R), mais preferivelmente na de racemato.
[69] Um sai especialmente preferido é o fumarato diidratado.
[70] Uma segunda classe de compostos preferidos é aquela em que:
[71] Ri é NHCORio em que Rio forma em conjunto com R2 um radical vinileno [- CH=CH-J, R4 é H, R3 forma com Rs uma ponte metileno -(CHzJq- com q = 1, m é 1, n, p são 0, A e B são ligações, R6 e R? são H e Rz e Rs são grupo etila.
[72] Quando o grupo fenólico está adjacente a Ri, o composto é conhecido como indacaterol.
[73] Por conter um centro quirai, o indacaterol é de preferência utilizado na forma de enantiômero R, mais preferivelmente como sal de maleato.
[74] Uma terceira classe de compostos preferidos é aquela em que:
[75] Ri é CH2OH, R2 RÍ, Rz e Re são H, Rs e R? são átomos de cloro, A e B são O, m é 5, n é 2, p é 1.
[76] Quando o grupo fenólico está adjacente a Ri, o composto é conhecido como vilanterol. Vilanterol é de preferência utilizado na forma de enantiômero R como sal de trifenatato.
[77] Uma quarta classe de compostos preferidos é aquela em que:
[78] Ri é NHCORio com Rio formando em conjunto com R2 um radical etóxi [-CH2- O-), R3 e R« são metila, m = 1, A e B são ligações, n e p são 0, Rs, RÍ, RS e R? são H, Rz é metóxi. Quando o grupo fenólico está em posição meta em relação a Ri, o composto é conhecido como olodaterol, que é de preferência utilizado como enantiômero R.
[79] Uma quinta classe de compostos preferidos é aquela em que:
[80] Ri é NHCORio com Rio = H, R2, R3, RÍ, RS, RÍ, RS e Rz são H, m é 1, A e B são ligações, n e p são 0, Rz é 2-hidroxi-2-fenil-etilamino.
[81] Quando o grupo fenólico está adjacente a Ri, o composto é conhecido como milveterol. Por conter dois centros quirais, o milveterol é de preferência utilizado na forma de enantiômero (R,R}~, mais preferivelmente como sal de cloridrato.
[82] Uma sexta classe de compostos preferidos é aquela em que:
[83] Ri é CH2OH, R2, R3, RÍ. Rs, RÍ, Re e R? são H, m é 5, n é 4, péO, AéOeBé uma ligação.
[84] Quando o grupo fenólico está adjacente a Ri, o composto é conhecido como salmeterol. Por conter um centro quirai, 0 salmeterol é de preferência utilizado na forma racêmica de (R,S), mais preferivelmente como sal de xinafoato.
[85] De preferência o composto da Fórmula (I) é um beta2-agonista de ação longa que é selecionado a partir do grupo constituído por formoterol, salmeterol, vilanterol, olodaterol, milveterol, indacaterol e seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[86] Em uma modalidade especial, compostos preferidos são aqueles em que Ri é NHCORio, R? e Rio são H e os outros substituintes e índices possuem os significados relatados acima.
[87] De fato, derivados de fenil-alquilamino que carregam o referido grupo são especialmente sensíveis a reações de solvólise.
[88] O composto preferido da referida classe é formoterol, de preferência na forma de sal de fumarato diidratado.
[89] Em outra modalidade específica, compostos preferidos são aqueles em que Ri é CH2OH, R2 é H e os outros substituintes e índices possuem os significados relatados acima.
[90] O composto preferido da referida classe é salmeterol, de preferência na forma de sal de xinafoato.
[91] O tamanho de partículas das referidas micropartículas é inferior a 15 micra, de preferência inferior a 10 micra. Vantajosamente, pelo menos 90% das partículas possuem diâmetro volumétrico inferior a 5 micra. Mais vantajosamente, no máximo 10% das micropartículas possuem diâmetro volumétrico [d(v,0,l)] inferior a 0,6 micron, e no máximo 50% das partículas possuem diâmetro volumétrico [d(v,0,5J] inferior a 1,5 micron.
[92] De preferência, o [d(v,0,5)] está compreendido entre 1,5 e 3,0 micra.
[93] O método para medir o tamanho de partículas poderia ser dífração de laser de acordo com métodos conhecidos.
[94] As micropartículas do composto da Fórmula geral (I) são revestidas com um ácido graxo em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 2,5% em peso das referidas partículas, de preferência entre 0,5 e 2,0% em peso. Em uma modalidade, a quantidade preferida pode estar compreendida entre 1,0 e 2,0% em peso, enquanto em outra modalidade, esta pode estar compreendida entre 0,5 e 1,0% em peso.
[95] O ácido graxo de C12-C20 é vantajosamente selecionado a partir do grupo constituído por compostos saturados e monoinsaturados tais como ácido láurico (Cl2:0), ácido mirístico (Cl4:0), ácido palmítico (Cl6:0), ácido palmitoleico (Cl6:1), ácido esteárico (C18:0), ácido oleico (C18:1) e ácido araquídico (C20:0) ou suas misturas.
[96] Mais preferivelmente, o ácido graxo é um ácido graxo saturado selecionado a partir do grupo constituído por ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido araquídico. Em uma modalidade preferida, o ácido graxo é ácido mirístico. De fato, sendo α porcentagem igual, o ácido mirístico é capaz de dar origem a desempenhos mais altos em termos de fração respirável (FPF), conforme pode ser reconhecido a partir dos Exemplos.
[97] Como ácido monoinsaturado, o ácido oleico pode ser preferivelmente utilizado.
[98] O ácido graxo formará uma película contínua sobre a superfície das micropartículas.
[99] Dependendo da quantidade de ácido graxo, o revestimento pode ser de interesse em parte das micropartículas ou em todas estas (revestimento completo), de preferência em todas estas.
[100] A quantidade de agonista beta2-adrenérgico dependerá de sua dose única terapeuticamente eficaz, a qual, por sua vez, depende do tipo e da gravidade da doença e das condições (peso, sexo, idade) do paciente.
[101] Por exemplo, no caso de formoterol, a dose única terapeuticamente eficaz poderia ser de 6 ou 12 μg, calculada em sal de fumarato diidratado.
[102] Uma vez suspensas as micropartículas da invenção em um gás propelente liquefeito, as suspensões pertinentes vieram a se tornar química e fisicamente estáveis com o passar do tempo e capazes de dar origem à fração respirável excelente. Inesperadamente, as referidas formulações mostram uma velocidade de sedimentação mais lenta do que as formulações correspondentes que compreendem micropartículas não revestidas.
[103] Dessa forma, a presente invenção provê inaladores dosimetrados pressurizados (pMDIs) que compreendem as micropartículas acima suspensas em um gás propelente liquefeito.
[104] Qualquer gás propelente liquefeito pode ser utilizado, de preferência um propelente hidrofluoroalcano [HFA). Vantajosamente, o gás propelente liquefeito é 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) ou 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e misturas destes.
[105] As formulações da invenção podem também compreender outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, surfactantes. Surfactantes adequados são conhecidos na técnica e incluem: ésteres de sorbitano, tais como trioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano e seus derivados etoxilados tais como polissorbato 20, polissorbato 80; copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno e outros agentes tais como lecitina natural ou sintética, ácido oleico, polivinilpirrolidona (PVP) e álcool polivinílico.
[106] A quantidade de surfactante, que pode estar presente na formulação de pMDI de acordo com a invenção, está geralmente na faixa de 0,001 a 3,0% (p/p), de preferência entre 0,005 a 1,0% (p/p).
[107] As formulações de acordo com a invenção podem ainda compreender outros ingredientes ativos úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças respiratórias, por exemplo, corticosteroides ou fármacos antimuscarínicos, suspensos ou dissolvidos no gás propelente liquefeito.
[108] Exemplos de corticosteroides são dipropionato de becfometasona (BDP), propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida e ciclesonida.
[109] Exemplos de fármacos muscarínicos são brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de glicopirrônio e brometo de acíidínio.
[110] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê um pMDI que compreende uma cápsula preenchida com a formulação farmacêutica da invenção e uma válvula medidora para liberação de uma dose diária terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo.
[111] A formulação em aerossol de acordo com a invenção será preenchida em pMDIs.
[112] Os referidos pMDIs compreendem uma cápsula equipada com uma válvula medidora. O acionamento da válvula medidora permite que uma pequena parcela do produto pulverizado seja liberada.
[113] Parte ou todas as superfícies internas da cápsula podem ser feitas de vidro ou de um metal, por exemplo, alumínio, aço inoxidável ou alumínio anodizado.
[114] Alternativamente, a cápsula de metal pode ter parte ou todas as superfícies internas forradas com um revestimento orgânico inerte. Exemplos de revestimentos preferidos são resinas de epóxi-fenol, polímeros perfluorados tais como de perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroaquilenos, tais como poli- tetrafluoroetileno (Teflon), etileno-propileno fluorado, poliéter sulfona, misturas de etileno- propileno fluorado (FEP) e de poliéter sulfona de etileno-propileno fluorado, (FEP-PES) ou combinações destes. Outros revestimentos adequados podem ser poliamida, poiiimida, poliamidolmida, sulfeto de polifenileno ou suas combinações.
[115] A cápsula é fechada com uma válvula medidora para liberação de uma dose diária terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo.
[116] Em geral, o conjunto da válvula medidora compreende uma virola tendo uma abertura formada no interior, um corpo moldado preso ã virola que abriga a câmara de medição, uma haste constituída por um núcleo e uma extensão do núcleo, uma vedação interna e externa envolvendo a câmara de medição, uma mola em volta do núcleo e uma gaxeta para evitar o extravasamento do propelente através da válvula.
[117] A gaxeta pode compreender qualquer material elastomérico adequado como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, borrachas pretas e brancas de butadieno-acrilonitrila, borracha de butila, neoprene, EPDM (um polímero de monômero etileno-propileno-dieno) e TPE (elastômero termoplástico). As borrachas de EPDM são especialmente preferidas.
[118] Válvulas adequadas estão disponíveis comercialmente, fornecidas por fabricantes bem conhecidos no setor de aerossóis, por exemplo, pela Valois, França, pela Bespak, pic. UK e pela 3M, Neotechnic Ltd, Reino Unido.
[119] A formulação será acionada por uma válvula medidora capaz de liberar um volume entre 25 μl e 100 μl, por exemplo, 25 μl, 50 μl, 63 μl ou 100 μl.
[120] Vantajosamente, o dispositivo MDI preenchido com a formulação pode ser equipado com um contador de dose.
[121] Surpreendentemente, quando administradas em forma de pó por um dispositivo adequado, as micropartículas da invenção dão origem a uma fração respirável significativamente mais alta do que as micropartículas correspondentes não revestidas.
[122] Dessa forma, a invenção também provê uma formulação farmacêutica em pó seco que compreende as micropartículas acima e, opcionalmente, um carreador.
[123] As partículas carreadoras podem ser constituídas por qualquer material farmacologicamente inerte, fisiologicamente aceitável ou uma combinação de materiais adequados para uso por inalação. Por exemplo, as partículas carreadoras podem ser compostas por um ou mais materiais selecionados a partir de álcoois de açúcares, polióis, por exemplo, sorbitol, manitol e xilitol, e açúcares cristalinos, inclusive monossacarídeos e dissacarídeos.
[124] De preferência, as partículas carreadoras são feitas de lactose, mais preferivelmente de alfa-lactose monoidratada.
[125] Vantajosamente, as referidas partículas carreadoras possuem diâmetro de massa (MD) de pelo menos 50 micra, mais vantajosamente superior a 90 micra. De preferência, o MD está compreendido entre 50 micra e 500 micra.
[126] Em certas modalidades da invenção, o MD pode estar compreendido entre 90 e 150 micra.
[127] Em outras modalidades, o MD pode estar compreendido entre 150 e 400 micra, com MMD preferivelmente acima de 175 micra e, mais preferivelmente, o MD pode estar compreendido entre 210 e 355 micra.
[128] O tamanho desejado de partículas pode ser obtido por peneiramento de acordo com métodos conhecidos.
[129] A formulação em pó citada acima pode também vantajosamente compreender um material aditivo, de preferência ligado à superfície das partículas carreadoras. O referido material aditivo pode ser um aminoácido, de preferência selecionado a partir de leucina ou isoleucina, ou um material de superfície ativa solúvel em água, por exemplo lecitina, especialmente lecitina de soja, ou um lubrificante selecionado a partir do grupo constituído por ácido esteárico e seus sais, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio e álcool estearílico.
[130] As formulações em pó seco aqui descritas podem ser utilizadas em todos os inaladores de pó seco habituais, como inaladores de dose unitária ou de doses múltiplas.
[131] Por exemplo, as formulações podem ser preenchidas em cápsulas duras de gelatina, as quais, por sua vez, carregadas em um inalador de dose unitária como o Aerolizer™ ou o modelo RS01/7 disponibilizado pela Plastiape, Itália.
[132] Alternativamente, podem ser preenchidas em um inalador de doses múltiplas que compreendem um reservatório de pó conforme descrito em WO 2004/012801.
[133] A presente invenção provê ainda um processo para preparar as micropartículas da invenção, em que o referido processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução do ácido graxo de C12-C20 em um propelente modelo fluorado, no qual o beta2-agonista seja substancialmente insolúvel, selecionado a partir do grupo constituído por perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano e 1 H-perfluorohexano; b) adicionar o pó contendo o fármaco micronizado à solução do ácido graxo; c) misturar para fornecer uma suspensão homogênea: e d) submeter a suspensão resultante à secagem por aspersão para obter as micropartículas revestidas.
[134] De fato, foi constatado que, graças às propriedades físico-químicas do propelente do tipo utilizado, a característica das partículas de estarem sólidas quando da secagem não é modificada, e estas se mantêm substancialmente cristalinas. Vantajosamente, as micropartículas da invenção possuem um grau cristalino, expresso em % em peso do composto cristalino com respeito ao peso total do composto, de pelo menos 90%, de preferência de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente de pelo menos 98%, determinado de acordo com métodos conhecidos na técnica como calorimetria diferencial de varredura (DSC), microcalorimetria ou difratometria de raios X em pó.
[135] Além disso, pelo fato de ser adicionado o ácido graxo em forma de solução, um revestimento uniforme e extenso de micropartículas é conseguido. O referido revestimento com o ácido graxo é realizado na ausência de qualquer outro excipiente de revestimento.
[136] Sem estar restrito pela teoria, o referido revestimento uniforme e extenso pode contribuir para melhorar a estabilidade química do ingrediente ativo. Além do mais, previne não só a solubiiização parcial, mas também a formação de agregados do fármaco, uma vez suspenso em gás propelente liquefeito, tornando possível obter formulações caracterizadas por uma estabilidade física melhorada.
[137] Acredita-se que as características do revestimento expliquem os melhores desempenhos inalatórios das micropartículas da invenção, uma vez administradas em forma de pó, em comparação às micropartículas não revestidas.
[138] O propelente modelo fluorado será selecionado dependendo das características de solubilidade do ingrediente ativo e do ácido graxo.
[139] De preferência, o propelente modelo é perfluoropentano ou 2H,3H- perfluoropentano (HPFP), mais preferivelmente 2H,3H-perfluoropentano.
[140] A quantidade do ácido graxo na solução variará dependendo da quantidade de ingrediente ativo adicionada no estágio b) e será selecionada de modo a ser obtida uma porcentagem nas micropartículas revestidas finais compreendida entre 0,2 e 2,5% em peso.
[141] O teor do ingrediente ativo na suspensão preparada no estágio (b) pode variar dentro de limites amplos, habitualmente dentro da faixa de 1 a 40% p/v, de preferência de 2 a 20% p/v, mais preferivelmente de 5 a 10% p/v.
[142] No referido estágio, o pó contendo o fármaco micronizado pode ser adicionado à solução do ácido graxo e depois misturado por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, sonicação ou agitação, para fornecer uma suspensão homogênea (estágio c).
[143] No estágio d), a suspensão obtida, mantida sob agitação, é submetida à secagem por aspersão em um aparelho apropriado.
[144] Os parâmetros operacionais do aparelho tais como a vazão da suspensão que chega à câmara de secagem, o tamanho do bocal, a temperatura de entrada e de saída, a pressão de atomização e a vazão do ar de atomização, podem ser ajustados pelo técnico no assunto de acordo com as recomendações do fabricante.
[145] Um secador por aspersão adequado é, por exemplo, o secador mini por aspersão Büchi 191 (Büchi Company, Suíça).
[146] Os parâmetros típicos são os seguintes: Temperatura de entrada do ar: 60-150 °C, de preferência 95-105 °C, mais preferivelmente 100 °C; - Temperatura de saída: 40-110 °C, de preferência 55-65 °C, mais preferivelmente 60 °C; - Vazão do ar: 600 litros/hora; - Vazão de alimentação: 4 ml/minutos; e - Diâmetro do bocal: 0,7 mm.
[147] Quando coletadas, as micropartículas possuem um diâmetro inferior a 15 micra.
[148] Opcionalmente, as micropartículas podem ser submetidas a técnicas convencionais de moagem para ajustar seu tamanho.
[149] A administração das micropartículas da invenção pode ser indicada para a prevenção e/ou o tratamento de sintomas agudos ou crônicos, leves, moderados ou graves ou para o tratamento profilático de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (CORD).
[150] Os exemplos a seguir ilustram a invenção mais detalhadamente.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparo de micropartículas de fumarato de formoterol de acordo com a invenção
[151] 5 mg de ácido mirístico foram dissolvidos em 100 ml de 2H,3H- perfluoropentano a 30-35 °C em banho-maria. 995 mg de fumarato de formoterol diidratado, em forma de partículas micronizadas, foram adicionados e dispersos, a suspensão foi submetida à sonicação e depois mantida sob agitação.
[152] A suspensão assim obtida continha 99,5% de fumarato de formoterol diidratado 0,5% de ácido mirístico em peso.
[153] Esta suspensão foi seca por aspersão em um secador mini por aspersão Büchí 191 utilizando os seguintes parâmetros: - Temperatura de entrada do ar: 100°C; Temperatura de saída: 60°C; - Vazão do ar: 600 litros/hora; - Vazão de alimentação: 4 ml/minuto: e - Diâmetro do bocal: 0,7 mm. O rendimento do processo foi de 69,0%.
[154] De modo análogo, foram obtidas micropartículas de fumarato de formoterol desidratado (FF) com as seguintes composições:
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Exemplo 2- Caracterização das micropartículas do Exemplo 1
[155] As micropartículas conforme obtidas no Exemplo 1 foram submetidas às seguintes análises.
Microscopia eletrônica de varredura (SEM)
[156] As propriedades morfológicas foram investigadas com um microscópico eletrônico de varredura (SEM, Zeiss SUPRA 40, Oberkochen, Alemanha). Cada amostra foi cuidadosamente montada em um suporte para amostras, de modo a assegurar imagens representativas, e analisadas sem salpico do revestimento. Foram obtidas micrografias por SEM utilizando um software embutido para captura de imagens.
[157] As imagens obtidas demonstram que as micropartículas da invenção não alteram seu aspecto morfológico em comparação às micropartículas não revestidas de FF.
Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
[158] As propriedades cristalinas foram investigadas mais profundamente por calorimetria diferencial de varredura [DSC).
[159] Os dados foram obtidos em um equipamento Mettler Toledo DSC821c, software STARe.
[160] índio é utilizado como padrão para calibração. Aproximadamente 2 a 5 mg de uma amostra são colocados em uma panela de DSC e o peso é medido com exatidão e registrado. A panela é hermeticamente vedada. A amostra é aquecida sob nitrogênio a uma taxa de 20 °C/minuto, de 25 °C até uma temperatura final de 200 °C.
[161] O termograma relatado na Figura mostra que a característica de transição endotérmica finalizando a aproximadamente 160 °C, típica de fumarato de formoterol diidratado cristalino, está ainda presente nas micropartículas da invenção, indicando que o processo de secagem por aspersão não modificou as características de sólido do fármaco.
[162] As micropartículas revestidas com quantidades de aditivo que variam de 1,0 a 2,0% p/v são mais cristalinas do que micropartículas revestidas com uma quantidade mais baixa, ou seja, 0,5% p/v.
Tamanho de partículas via difração de laser
[163] As distribuições do tamanho de partículas foram medidas por difração de laser (Spraytec® S, Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido).
[164] 164] Os pós foram disperses em Span85:ciclohexano 0,1 % p/v.
[165] Os resultados estão relatados na Tabela 1.
[166] Depois da secagem por aspersão, o tamanho de partículas das micropartículas da invenção não se altera substancialmente em comparação àquele de fumarato de formoterol diidratado bruto. Tabela 1 - Tamanho de partículas
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Exemplo 3- Formulação de pAADI que compreende as micropartículas do Exemplo 1
[167] Para preparar formulações de aerossóis em suspensão para pMDI com uma dose nominal do ingrediente ativo de 12 μg, as cápsulas de alumínio foram preenchidas em uma sala com atmosfera controlada, introduzindo sucessivamente 2,4 mg das micropartículas do Exemplo 1 e depois 10 ml de gás HFA134a pressurizado.
[168] Os dispositivos eram equipados com uma válvula APTAR de 50 μl e um acionador Bespak de 0,3 mm.
[169] Para fins comparativos, formulações de aerossóis em suspensão para pMDI que compreendiam fumarato de formoterol diidratado micronizado foram também preparadas.
[170] A taxa de sedimentação foi determinada utilizando um aparelho Turbiscan (Formuiaction SA, França).
[171] As formulações de pMDI obtidas com micropartículas da invenção exibem boa distribuição homogênea das partículas suspensas, bem como nível de estabilidade física mais alto do que a formulação comparativa, pois as partículas sedimentam-se mais lentamente e são menos propensas a formarem aglomerados.
[172] As formulações de pMDI foram também caracterizadas em termos de desempenhos como aerossol.
[173] As formulações foram avaliadas utilizando um Impactador de Nova Geração de acordo com o procedimento descrito na Farmacopeia Europeia, 7s edição, 2011, parte 2.9.18.
[174] A quantificação de fumarato de formoterol diidratado (FF) foi realizada utilizando um método de HPLC.
[175] Os parâmetros a seguir foram determinados:
[176] dose liberada (DD) que é calculada a partir da deposição acumulada no ACI, dividida pelo número de acionamento por experimento; ii) massa de partículas finas (FPM) que é obtida peta interpolação da porcentagem acumulada de tamanho subdimensionado da massa depositada de fármaco contra o diâmetro de corte. A FPM corresponde a partículas com diâmetro < 5,0 micra, divididas pelo número de acionamentos por experimento. iii) fração respirável (fração de partículas finas = FPF) que é a razão percentual entre a massa de partículas finas e a dose liberada. iv) diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) que é o diâmetro em torno do qual os diâmetros aerodinâmicos de massa das partículas emitidas estão distribuídos igualmente;
[177] Os resultados [em média ± S.D.) estão resumidos na Tabela 2.
[178] É evidente que as formulações de PMDI compreendendo as micropartículas da invenção dão origem a uma fração respirável evidente, comparável àquela da formulação compreendendo FF micronizado não revestido. Tabela 2 - Desempenho como aerossol das formulações de pMDI
Figure img0005
Exemplo 4 - Formulação em pó compreendendo micropartículas de fumarato de formoterol de acordo com a invenção
[179] Para preparar formulações em pó, as micropartículas do Exemplo 1, FF-mir 0,5 e Ff-mir 2,0, foram misturadas em um misturador Turbula junto com alfa-lactose monoidratada tendo diâmetro de massa compreendido entre 90 e 150 μm como carreador, para obter uma razão de 6 μg de fármaco para 10 mg de carreador.
[180] Para fins comparativos, uma formulação em pó compreendendo fumarato de formoterol diidrαtαdo micronizαdo foi também preparada.
[181] Cápsulas duras de gelatina de HMPC foram preenchidas com cada pó, as quais foram, por sua vez, carregadas em um inalador RS01/7 de dose unitária (Plastiape, Itália).
[182] Os desempenhos como aerossol foram avaliados utilizando um Impactador de Nova Geração (NGI) de acordo com o procedimento descrito na Farmacopeia Europeia, 7s edição, 2011, parte 2.9.18, páginas 281-285.
[183] Os resultados [média ± S.D.) em termos de dose liberada (DD), massa de partículas finas (FPM), fração de partículas finas (FPF) e de diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD), estão relatados na Tabela 3.
[184] Os dados demonstram que as formulações em pó compreendendo as micropartículas da invenção dão origem a frações respiráveis significativamente mais altas do que àquela compreendendo FF micronizαdo não revestido. Tabela 3 - Desempenhos como aerossol das formulações em pó
Figure img0006
Exemplo 5 - Preparo de micropartículas de xinofoato de salmeterol de acordo com a invenção
[185] 10 mg de ácido mirístico foram dissolvidos em 100 ml de 2H,3H- perfluoropentano a 30-35 °C em banho-maria. 990 mg de xinafoato de salmeterol (SX) em partículas micronizadas foram adicionados e dispersos, a suspensão foi submetida à sonicação e depois mantida sob agitação.
[186] A suspensão assim obtida continha 99% de fumarato de formoterol diidrαtαdo e 1,0% de ácido mirístico em peso.
[187] Esta suspensão foi seca por aspersão em um secador mini por aspersão Büchi 191 com os seguintes parâmetros: Temperatura de entrada do ar: 100 °C; Temperatura de saída: 64 °C; - Vazão do ar: 600 litros/hora; - Vazão de alimentação: 4 ml/minutos; e - Diâmetro do bocal: 0.7 mm.
[188] De modo análogo, micropartículas de SX com ácido oleico foram preparadas.
[189] As micropartículas possuem a seguinte composição:
Figure img0007
Exemplo 6 - Formulação de pMDI compreendendo as micropartículas do Exemplo 5
[190] Para preparar formulações aerossóis em suspensão de pMDI com uma dose nominal do ingrediente ativo de 25 μg, cápsulas revestidas com FEP foram preenchidas em uma sala com. atmosfera controlada, introduzindo sucessivamente 3,0 mg das micropartículas do Exemplo 5 e depois 6 ml de gás HFA134a pressurizado.
[191] Os dispositivos eram equipados com uma válvula APTAR de 50 μl APTAR e um acionador Bespak de 0,3 mm.
[192] Para fins comparativos, uma formulação aerossol em suspensão de pMDI que compreendia xinafoato de salmeterol micronizado foi também preparada.
[193] As formulações de pMDI foram caracterizadas em termos de desempenhos como aerossol.
[194] As formulações foram avaliadas conforme descrito no Exemplo 3.
[195] Os resultados (em média ± S.D.) estão resumidos na Tabela 4. É evidente que as formulações de PMDI compreendendo as micropartículas da invenção dão origem a uma fração respirável satisfatória, ligeiramente melhor que àquela da formulação compreendendo micronizado não revestido. Tabela 4 - Desempenhos como aerossol das formulações de pMDI
Figure img0008

Claims (14)

1. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS, caracterizada pelo fato de que consiste em um agonista beta2-adrenérgico revestido com um ácido graxo selecionado de um grupo constituído em ácido mirístico (C14:0), ácido palmítico (C16:0), ácido esteárico (C18:0) e ácido araquídico (C20:0) em uma quantidade compreendida entre 0,5 e 2,0% em peso, em que o beta2-agonista é selecionado a partir de um derivado pertencente à fórmula geral (I):
Figure img0009
em que: Ri é CH2OH ou NHCOR10, R2 e R10 podem ser independentemente hidrogênio ou formar em conjunto um radical vinileno (-CH=CH-) ou etóxi (-CH2-O-); m é i; n é 0; p é 0; A e B representa uma ligação; R3, R4 e R5 são hidrogênio ou metila; ou de outra forma R3 é hidrogênio, R4 pode formar com R5 uma ponte metileno -(CH2)q- em que q é 1; R6 e R9 são hifrogênio; e R7 e R8 são iguais ou diferentes, são independentemente selecionados a partir do grupo constituído por hidrogênio, etil, metoxi e 2-hidroxi-2-fenil-etilamino.
2. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista beta2-adrenérgico é formoterol.
3. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o formoterol está na forma de fumarato diidratado.
4. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista beta2-adrenérgico éindacaterol.
5. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o indacaterol está na forma de sal de maleato.
6. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista beta2-adrenérgico é olodaterol.
7. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista beta2-adrenérgico é milveterol.
8. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o milveterol está na forma de sal de cloridrato.
9. MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS de acordo com as reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é o ácido mirístico.
10. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA em aerossol para inaladores dosimetrados pressurizados (pMDIs), caracterizada pelo fato de que compreende as micropartículas conforme definidas por uma das reivindicações 1 a 9, em suspensão em um gás propelente liquefeito.
11. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o gás propelente liquefeito é 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano (HFA227) ou 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), ou uma mistura destes.
12. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA em pó seco, caracterizada pelo fato de que compreende as micropartículas conforme definidas por uma das reivindicações 1 a 9 e, opcionalmente, um carreador.
13. PROCESSO PARA PREPARAR MICROPARTÍCULAS CRISTALINAS conforme definida pelas reivindicações de 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparar uma solução do ácido graxo de C12-C20 em um propelente modelo fluorado, no qual o beta2-agonista seja substancialmente insolúvel, selecionado a partir do grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano e 1H- perfluorohexano; b) adicionar o pó contendo o fármaco micronizado à solução do ácido graxo; c) misturar para fornecer uma suspensão homogênea; e d) submeter a suspensão resultante à secagem por aspersão para obter as micropartículas revestidas.
14. PROCESSO de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o propelente modelo fluorado é 2H,3H-perfluoropentano (HPFP).
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