KR20140084025A - 지방산으로 코팅된 베타-작용제의 결정미세입자 - Google Patents

지방산으로 코팅된 베타-작용제의 결정미세입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C12-C20 지방산으로 코팅된 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제를 포함하는 결정 미세입자에 관한 것으로, 액화된 분사제 가스 또는 분말 제형 중에 용해된 현탁액 형태의 약제학적 에어로졸 제형의 제조에 응용된다.

Description

지방산으로 코팅된 베타-작용제의 결정미세입자{Crystalline microparticles of a beta-agonist coated with a fatty acid}
본 발명은 호흡기 질환치료를 위한 흡입 투여 제형으로 적용할 수 있는 베타2-작용제로 이루어진 결정 미세입자에 관한 것이다. 또한, 상기 미세입자를 포함한 약제학적 에어로졸 제형 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
폐에 흡입시에 약제학적으로 활성성분을 투여하는 것은 폭넓게 많은 기술이 사용하고 있으며, 특히 가역적 기도폐쇄, 염증 및 과다 민감성을 치료하는데 사용되어왔다.
흡입제제에는 건조분말 제형, 히드로플루오로알칸(HFA)과 같은 분사제를 포함하는 압축된 용량 측정형(Pressurized metered dose, pMDI)제형, 또는 분무기와 같은 적당한 장치로 투여할 수 있는 분사제가 없는 수용성 제형이 포함된다.
제형 중에 존재하는 약물은 용해되거나 또는 현탁될 수 있다.
폐 경로를 통해 투여되는 특이 약제 군에는 폐에 국소적 치료작용을 하거나 및/또는 혈액 흡수 후 전신적 치료 작용을 갖는 기관지 확장제가 있다.
예를 들면, 폭넓게 사용되는 기관지 확장제에는, 포모테롤(formoterol)이라고 알려져 있는 rac-(R,R)-N-[2-히드록시-5-[1-히드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]페닐]포름아미드와 같은 페닐알킬아미노 유도체 부류에 속하는 베타 2-작용제가 속한다.
그러나 이들 부류에 속하는 포모테롤이나 다른 약물은 포름아미드 및 히드록실에틸 그룹과 같은 분자체가 존재하는 기능성 그룹으로 산화 반응에 감수성을 보여 화학적 안정성 문제를 제공한다.
포름아미드와 같은 그룹의 몇몇 화합물은 또한 가용매 분해 반응(solvolysis reactions)에 감수성이 있다.
다른 한편, 상기 부류에 속하는 분자물은 또한 현탁제형의 물리적 안정성에 문제가 발생한다. 이는 액화가스 분사제 중에 용해되는 약물의 부분적 용해도 때문이다. 이런 부분적 용해도는 차례로 응집물(aggregates)의 저장 및/또는 형성 동안 입자크기의 바람직스럽지 않은 증가를 발생시킬 수 있다.
더욱이, HFA 분사제 중에 용해된 베타2-작용제의 제형은 투여장치의 밸브가 고무성분으로, 약물이 흡수되어 감수성을 보일 수 있다. 다음, 이것은 밸브를 붙잡게 되어 미세입자 덩어리 및/또는 입자들의 응집물의 환원으로 미세하부 호흡기도 내에 적게 침투될 것이며, 결과적으로 용량 균일성에 문제가 생길 수 있다.
약물의 물리적 안정성과 흡수문제를 해결하기 위하여, 계면활성제와 같은 첨가제로 입자를 코팅하고, 상기 코팅된 입자를 HFA 분사제 중에 현탁시키는 기술이 제안되고 있다.
예를 들면, WO 92/08447과 WO 91/04011에는 대체로 약제학적으로 활성인 성분이 실질적으로 불용성인 용매에, 계면활성제를 용해시키고, 약제학적으로 활성인 성분의 용량을 미세 분말로 계면활성제 용액에 혼합시킨 다음, 여과 및 건조시키거나, 또는 용매를 증발시켜 계면활성제가 코팅된 활성성분의 입자를 분리하는 단계로 이루어진 제법에 의하여 활성성분을 코팅하는 방법이 개시되었다.
그러나 이런 방법으로 유용한 제형을 제조할 수 있는지 그 가능성 여부는 입증된바 없다. 예를 들면, 계면활성제의 증발하는 용매 중에서 침전형성은 예측할 수 없는 일이어서, 이런 성질의 기술을 응용하여 코팅의 균일을 이루기는 어렵다.
WO 2006/059152에는 기계적-용해제조법에 의한 계면활성제와 같은 분산제로 코팅된 입자의 제법이 개시되어있다. 그러나 이런 방법으로 얻어진 입자는 일반적으로 무정형(amorphous)이라고 알려져 있다. 다른 한편, 무정형 또는 일반적 무정형 재료는 결정형보다 많은 량의 수분을 흡수하는 경향이 있으며, 이는 활성성분이 가수분해로 인해 분해될 수 있는 요인이 될 것이다.
WO 00/61108에는 다른 코팅 부형제 없이 계면활성제로 코팅된 살메테롤(salmeterol) 입자가 개시되어 있다. 활성성분을 입자형태로 매질, 바람직하게는 물 중에 현탁시킨 다음, 계면활성제를 분산시키고, 현탁물을 스프레이-건조시키는 단계로 이루어진 방법을 얻을 수 있다.
그러나 이런 방법 역시, 물을 사용하고 있어 무정형 원료를 얻을 수 있다고 잘 알려져 있다. 더욱이 계면활성제가 분산되고 매질 중에 녹지 않는다면 코팅을 형성하기는 어렵다.
WO 2008/152398에는 화학적 안정성 문제의 거론 없이 PVP와 같은 중합체로 코팅된 입자가 개시되어 있다.
US 2004/101483에는 활성성분의 미세 분말 입자와 고체 부형제로 팔미틴산 또는 스테아린산의 칼슘염, 마그네슘염 및 아연 염으로 이루어진 히드로플루오로알칸을 기질로 하는 현탁에어로솔 제형이 개시되어 있다. 나타난 이점은 상기 현탁액은 밸브 접근성이 현저히 개선되었다는 점이다.
US 2004/013611에는 미세 분말화된 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)의 치료적 유효량과, 에탄을 약 5 내지 15 중량%, 올레인산 및 솔비탄 트리오레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 계면활성제 약 0.05 내지 약 0.5 중량%, 및 분사제 단독 대체로 HFC 227로 이루어진 현탁에어로솔 제형이 개시되어 있다. 상기 제형은 대체로 지연기간이상 약물의 결정형태학적 면에서 변형이나 입자크기의 성장 등이 없음을 나타내고, 대체적으로 쉽게 재분산할 수 있으며, 재분산은 약물을 재현할 수 있는 용량을 방해할 정도로 재빠른 응집을 이루지는 못하였다.여기에는 화학적 안정성에 대한 기술은 없었다.
상술한 면에서 화학적으로 높은 안정성과 마찬가지로 낮은 침강 속도를 갖는 물리적으로 안정한 현탁액으로의 소생할 수 있는 능력이 있고, 장치 부품에 대하여 감소된 점착성을 보이는 베타2-작용제의 입자 연구는 계속하여 필요하였다.
이와 같은 문제는 본 발명의 입자로 해결되었다.
발명의 요약
첫째 관점에서, 본 발명은 C12-C20 지방산 0.2 내지 2.5 중량%로 코팅된 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제로 이루어진 결정 미세입자에 관한 것이다.
유리하게는, 베타2-작용제는 일반구조식 (I)의 유도체 중 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 그들의 용매화합물 중에서 선택된다:
Figure pct00001
여기서,
R1이 CH2OH 또는 NHCOR10이고,
단 R1이 CH2OH일 때, R2가 수소이며, 다른 한편 R1이 NHCOR10일 때, R2와 R10은 독립적으로 수소 또는 함께 비닐렌 (-CH=CH-) 또는 에톡시 (-CH2-O-)라디칼을 형성할 수 있으며;
m은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 5이며;
n은 0 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 0, 2 또는 4이며;
p는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이며;
A는 산소 또는 결합본드(bond)이고;
B는 산소 또는 결합본드(bond)이며;
R3와 R4는 수소 또는 메틸이고; 다른 한편, m이 1이고, n, p는 0이며, A와 B는 결합 본드(bond)이고, R3는 수소일 때, R4는 R5와 함께 메틸렌 가교 -(CH2)q-을 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이며;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 같거나 다르며, 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 원자, SO2NH2, 및 2-히드록시-2-페닐-에틸아미노 중에서 독립적으로 선택되고; 이들 중 바람직하게는 수소, 할로겐 원자, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시이다,
두번째 관점에서, 본 발명은 액화된 분사제 가스 중에 현탁화된 상기 미세입자로 이루어진 압축된 용량 측정형 흡입기(pressurized metered dose inhalers; pMDIs) 용 약제학적 에어로졸 제형을 제공하고자 하는 것이다.
세번째 관점에서, 본 발명은 압축된 용량 측정형 흡입기 (pMDI)를 제공하고자 하는 것으로, 상술한 에어로졸 약제 제형으로 채운 캔용기(canister), 및 활성 성분을 매일 치료적으로 유용한 용량을 공급할 수 있는 용량 측정용 밸브(valve)로 이루어져 있다.
네번째 관점에서, 본 발명은 위에서 언급한 미세분말 입자와 임의 담체로 이루어진 건조분말 약제 제형에 관한 것이다.
다섯번째 관점에서, 본 발명은 위에서 언급한 건조분말 제형으로 채워진 건조분말 흡입기를 제공한다.
여섯번째 관점에서, 본 발명은 본 발명의 미세입자를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 하기 단계로 구성된 방법에 따른다:
a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹 중에서 선택된, 베타2-작용제가 대체로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물 분말을 첨가한 다음;
c) 교반하여 균질한 현탁액을 얻은 후; 그리고
d) 얻는 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
일곱번째 관점에서, 본 발명은 또한 호흡기계 질환의 예방 및/또는 치료용 본 발명의 미세입자에 관한 것이다.
여덟번째 관점에서, 본 발명은 추가적으로 호흡기계 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조시에 사용되는 본 발명의 미세입자 용도에 관한 것이다.
아홉번째 관점에서, 본 발명은 본 발명의 미세입자의 치료적 유효량을 투여하는 것으로 이루어진, 환자의 호흡기질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고자 하는 것이다.
열번째 관점에서, 본 발명은 0.2 내지 2.5 중량%로 이루어진 양의 C12-C20 지방산으로 코팅된 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제로 이루어진 결정형 미세입자에 관한 것으로, 전술한 미세입자는 하기 단계로 이루어진 공정으로 제조될 수 있다:
a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹 중에서 선택된, 베타2-작용제가 대체로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물 분말을 첨가한 다음;
c) 교반하여 균질한 현탁액을 얻은 후; 그리고
d) 얻는 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
추가 관점에서, 본 발명은 C12-C20 지방산으로 코팅된, 흡입 투여할 약물로 이루어진 결정 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계로 구성된 방법에 따른다:
a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹 중에서 선택된, 약물이 대체적으로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물 분말을 첨가한 다음;
c) 교반하여 균질한 현탁액을 얻은 후; 그리고
d) 얻는 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
본 발명은 또한 전술한 방법에 따라 얻을 수 있는 결정 코팅된 미세입자에 관한 것이다.
정의
여기서 사용된 바 있는 용어 "할로겐 원자"로는 불소, 염소, 취소 및 요드가 포함된다.
표현 "C1-C4 알킬"은 직선사슬 또는 가지의 알킬 군으로, 탄소원자수는 1 내지 4의 범위이다. 특히 알킬 군에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되며, 더 바람직하게는 메틸과 에틸이 속한다.
표현 "C1-C4 알콕시"는 직선 및 가지 사슬의 알콕시 군으로, 탄소원자수는 1 내지 4의 범위이다. 대표적 군으로 메톡시, 에톡시, 및 부틸옥시가 포함된다.
표현 "코팅된(coated)"은 지방산의 연속필름 (continuous film)으로 표면이 덥혀 씌워진 미세입자를 뜻한다.
용어 "치료적 단일 유효량(single therapeutically effective dose)"은 pMDI 또는 DPI의 작용으로 흡입에 의하여 1 회 투여된 활성성분의 량을 의미한다.
용량(dose)은 1 회 또는 2 이상의 작동으로, 바람직하게는 흡입기 1 회 작동(주사)으로 공급되는 량이다.
용어 "작동(actuation)"은 단일 활성하(기계적 또는 생명적)로 장치에서 활성성분을 방출하는 것을 의미한다.
"불소화된 형태의 분사제(fluorinated model propellant)"는 실온 및 대기압에서 액상의 불소화된 알칸 유도체로 통상의 베타2-작용제가 불용성을 보이는 것을 의미한다. 이 부류에 속하는 전형적 화합물은 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산, 1H-퍼플루오로헥산이다. 2H,3H-퍼플루오로펜탄은 또한 "HPFP"로 알려져 있다 (Rogueda P Drug Dev Ind Pharm 2003, 29(1), 39-49).
"대체로 불용성(Substantially insoluble)"이란 용어는 바람직한 매질 중에 1.0 %w/v 이하, 바람직하기로는 0.5 %w/v, 더욱 바람직하게는 0.1 %w/v 이하의 용해도를 보이는 활성성분을 나타낸다.
일반적인 용어로, 입자들의 입자크기는 레이저 회절에 의한, 체적의 직경으로 알려진 특성균 등 구직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정하여 양을 정할 수 있다.
입자크기는 또한 체질하기와 같은 통상의 숙련자에게 알려진 적당한 기기와 기술 수단을 사용하여 질량 직경을 측정하여 양을 정할 수 있다. 체적 직경(volume diameter, VD)는 입자밀도에 의한 질량 직경(mass diameter)과 관련이 있다 (입자밀도와 다른 크기를 가정함).
본 발명의 출원에서는 입자크기의 차(particle size interval)는 질량 직경의 용어로 표현하였다. 다른 한편, 입자크기의 분포(particle size distribution)는 다음과 같은 용어로 나타내었다: i) 입자의, 중량이나 체적 각각의 50 퍼센트 직경에 대응하는 체적중량 직경(volume median diameter; VMD)은 예를 들면, d(v0.5)로 나타내었고, 그리고 ii) 입자 10 %와 90 % 미크론의 체적 직경(volume diameter; VD)은, 각각 예를 들면, d(v0.1)과 d(v0.9)로 나타내었다.
에어로졸화에 따라, 입자크기는 질량 공기역학 직경(mass aerodynamic diameter; MAD)로 표현하고, 입자크기 분포는 질량 중간 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)으로 나타내었다. MAD는 공기 흐름 중에 현탁되어 이송될 수 있는 입자의 능력을 나타낸다. MMAD는 입자의 50 중량 퍼센트의 질량 공기역학 직경에 해당한다.
표현 "물리적 안정(physically stable)"은 제형이 지연된 기간이 지나 현탁된 입자의 결정형태학적 입자크기 또는 변화로 성장을 보이지 않는 것으로, 이미 재분산되거나 재분산에 따라, 활성성분의 용량을 재생산하는 것을 방지하기 위하여 빠르게 응집시키지 않는 것을 의미한다.
표현 "화학적 안정(chemically stable)"은, 제형이, 저장에 따라, "Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products"와 관련된 EMEA 가이드라인 CPMP/QWP/ 122/02 구비요건에 적합한 것을 나타낸다.
표현 "호흡할 수 있는 분률(respirable fraction)"은 환자의 폐 깊게 도달되는 활성 입자의 퍼센트 인덱스를 의미한다.
호흡할 수 있는 분률은 또한 미세한 입자 분률(fine particle fraction; FPF)이라 하고, 통상적인 약학분야에서 알려진 절차에 따라 Next Generation Impactor (NGI), Multistage Cascade Impactor 또는 Multi Stage Liquid Impinger (MLSI)와 같은 적당한 생체외 장치를 사용하여 평가되었다.
이것은 전달된 용량과 미세한 입자질량(전술한 미세한 입자용량) 상이의 비율로 계산하였다.
전달된 량은 장치에 축적된 침전물로 계산되었고, 한편 미세입자 질량은 입자크기 ≤ 5.0 미크론에 해당하는 (AF)를 여과하기 위하여 스테이지 N(여기서 N은 정수이다)에 침전물로 계산되었다.
용어 "치료적 량(therapeutically amount)"은 폐에 전달될 때 바람직한 생물학적 효과를 제공하는 유효성분의 량을 의미한다.
용어 "예방(prevention)"은 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한 접근을 의미한다.
용어 "치료(treatment)"는 임상결과를 포함한 유익하고 바람직한 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하고 바람직한 결과에는, 제한 없이, 하나 또는 그 이상의 증상 또는 상태를 완화(alleviation) 또는 개선(amelioration), 질병의 확산방지, 질병의 안정된(악화를 의미하지 않음)상태, 질병진행의 지연 또는 감소, 질환 상태의 개선(amelioration) 또는 경감(palliation), 및 완화(remission)(부분적 또는 전체적이든), 검출이 되든 안되든 간에 포함될 수 있다.
도 1 - 본원발명의 미세입자와 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트(윗선)의 결정 미세입자를 비교한 온도 기록도(Thermogram)이다.
본 발명은 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제 및 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화합물을 포함하는 결정 미세입자에 관한 것이다.
페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제는 기관지확장작용을 갖는 약물로, 예를 들면, 살부타몰(알부테롤), 밤부테롤 페노테롤, 프로카테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 및 포모테롤이 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 염은 화합물의 아미노그룹을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성시켜 얻어지는 것으로, 예를 들면, 염산, 취산, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 캄포설포네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙신네이트, 시트레이트, 신나메이트, 지나포에이트, 및 트리페나테이트를 포함하다.
유리하기로는, 일반구조식 (I) 화합물에 속하는 유도체로부터 선택되는 베타2-작용제이다.
일반구조식 (I) 화합물은 비대칭센터를 포함하고 있다. 따라서, 본 발명은 광학 기하이성체 및 그들의 혼합물 모두를 포함한다.
바람직한 화합물의 첫째 부류에는, R1이 NHCOR10이고, 여기서 R10 = H이며, R4는 메틸이고, m은 1이며, n, p는 0이고, A와 B는 결합 본드(bond)이며, R3, R5, R6, R8 및 R9는 수소이고, 그리고 R7은 메톡시인 화합물이 속한다.
페놀 군이 R1에 인접되어 있을 때, 화합물은 포모테롤(formoterol)로 알려져 있다.
두 개의 키랄 센터를 포함하고 있어, 포모테롤은 1 : 1의 (R,R), (S,S) 라세메이트 또는 (R,R) 에난티오머 형태로 사용되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 라세메이트 형태이다.
특히, 바람직한 염은 푸마레이트 디히드레이트이다.
바람직한 화합물의 두번째 부류에는; R1이 NHCOR10이고, 여기서 R10은 R2와 함께 비닐렌 (-CH=CH-) 라디칼을 형성하며, R4는 수소이고, R3는 R5와 함께 메틸렌 가교 -(CH2)q-를 형성하며, 여기서 q = 1이고, m은 1이며, n, p는 0이고, A와 B는 결합 본드(bond)이며, R6과 R9는 수소이고, R7과 R8은 에틸그룹인 화합물이 속한다.
페놀 그룹이 R1과 인접되어 있을 때, 화합물은 인다카테롤(indacaterol)로 알려져 있다.
인다카테롤은 키랄 센터가 있어 R-에난티오머 형태가 더 바람직하고, 더욱 바람직하게는 말레에이트 염이다.
바람직한 화합물의 세번째 부류에는; R1이 CH2OH이고, R2, R6, R7 및 R8이 H이며, R5와 R9는 염소 원자이고, A와 B는 산소(O)이며, m은 5이고, n은 2이며, p는 1인 화합물이 속한다.
페놀 그룹이 R1에 인접해 있을 때, 화합물은 빌란테롤(vilanterol)로 알려져 있다. 빌란테롤은 R-에난티오머 형태로 트리페나테이트 염으로 사용되는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물의 네번째 부류에는; R1이 NHCOR10이고, R10은 R2와 함께 에톡시 (-CH2-O-) 라디칼을 형성하며, R3와 R4는 메틸이고, m = 1이며, A와 B는 결합 본드(bond)이고, n과 p는 0이며, R5, R6, R8 및 R9는 수소이며, R7은 메톡시인 화합물이 포함된다. 페놀 그룹이 R1에 메타 위치에 있는 화합물은 올로다테롤(olodaterol)로 알려져 있으며, R-에난티오머로 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 화합물의 다섯번째 부류에는; R1이 NHCOR10이고, R10 = H이며, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9는 수소(H)이고, m은 1이며, A와 B는 결합 본드(bond)이고, n과 p는 0이며, R7은 2-히드록시-2-페닐-에틸아미노인 화합물이 속한다.
페놀 그룹이 R1과 인접해 있을 때, 화합물은 밀베테롤(milveterol)로 알려져 있다. 밀베테롤은 2개의 키랄 센터를 포함하고 있어, 바람직하게는 (R,R)-에난티오머 형태로 사용하는 것이고, 더욱 바람직하게는 염산염 형태로 사용하는 것이다.
바람직한 화합물의 여섯번째 부류에는; R1이 CH2OH이고, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9는 수소이며, m은 5이고, n은 4이며, p는 0이고, A는 산소(O)이며 B는 결합 본드(bond)인 화합물이 속한다.
페놀 그룹이 R1에 인접해 있을 때, 화합물은 살메테롤(salmeterol)로 알려져 있다. 살메테롤은 하나의 키랄 센터가 있어 바람직한 것은 라세믹 형태(R,S)로 사용하는 것이고, 더욱 바람직한 것은 지나포에이트 염 형태로 사용하는 것이다.
바람직하기로는, 구조식 (I) 화합물은 포모테롤, 살메테롤, 빌란테롤, 올로다테롤, 밀베테롤, 인다카테롤, 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물로 이루어진 군중에서 선택된 장시간 작용용 베타2-작용제이다.
특별한 태양으로, 바람직한 화합물은 R1이 NHCOR10이고, R2와 R10은 수소이며, 다른 치환체와 인덱스들은 상술한 바와 같다.
실제 상기 그룹을 갖는 페닐알킬아미노 유도체들은 특히 가용매 분해 반응에 감수성이 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은 포모테롤이고, 바람직하기로는 푸마레이트 디히드레이트 염의 형태이다.
다른 특별한 태양에서, 바람직한 화합물은 R1은 CH2OH이고, R2는 수소이며, 다른 치환체와 인덱스는 위에서 상술한 의미와 같다.
상기 부류의 바람직한 화합물은 살메테롤이고, 바람직하게는 지나포에이트 염 형태이다.
상술한 미세입자의 입자크기는 15 미크론 이하이며, 바람직하게는 10 미크론 이하이다. 유리하게는 입자의 적어도 90 %가 약 5 미크론보다 더 적은 체적 직경을 갖는다. 더욱 유리하게는 미세입자의 10 %이하가 0.6 미크론보다 더 적은 체적 직경 [d(v,0.1)]을 갖으며, 그리고 입자의 50 %이하가 1.5 미크론보다 적은 체적 직경 [d(v,0.5)]을 갖는다.
바람직하기로는 상술한 [d(v,0.5)]는 1.5 내지 3.0 미크론 사이로 이루어진다.
입자크기 측정방법은 공지된 방법에 따라 레이저 회절에 의하여 측정되었다.
일반구조식 (I) 화합물의 입자크기는 전술한 입자의 0.2 내지 2.5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%로 이루어진 량의 C12-C20 지방산으로 코팅된다. 하나의 태양에서, 바람직한 량은 1.0 내지 2.0 중량%로 이루어진 것이며, 게다가 다른 태양에서는 0.5 내지 1.0 중량%로 이루어진 것이다.
C12-C20 지방산은 라우린산 (C12:O), 미리스틴산 (C14:O), 팔미틴산 (C16:O), 팔미토레인산 (C16:1), 스테아린산 (C18:O), 올레인산 (C18:1), 및 아라키딘산 (C20:O) 또는 그들의 혼합물과 같은 포화된 및 단일 불포화된 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 더 유리하다.
더욱 바람직하게는, 지방산은 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 및 아라키딘산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포화지방산이다. 바람직한 태양에서, 지방산은 미리스틴산이다. 실제, 동일한 퍼센트로 미리스틴산은 실시예에서 보여준 바와 같이 호흡할 수 있는 분률 면에서 (FPF) 더 높은 실행을 발생시킬 수 있는 능력이 있다.
단일 불포화 산으로는 올레인산을 사용하는 것이 바람직하다.
지방산은 미세입자의 표면에 계속적인 필름을 형성한다.
지방산량의 의존적인 코팅은 미세입자의 부분 또는 그들 전체(완전 코팅)코팅이 이루어지며, 바람직한 것은 그들 전체코팅이다.
베타2-아드레날린 작용제의 량은 단일 치료 유효량에 의존적이며, 차례로, 질병의 종류와 정도 및 환자의 조건(무게, 성, 연령)에 의존적이다.
예를 들면, 포모테롤 경우 단일 치료 유효량은 6 또는 12 ㎍이며, 푸마레이트 디히드레이트 염으로 계산한다.
본 발명의 미세입자는 일단 액화 분사제 가스 중에 현탁시키면, 얻어진 현탁액은 화학적으로 그리고 순리적으로 안정성이 내내 유지되도록 변하고 탁월한 호흡할 수 있는 분률을 발생시킬 수 있다. 예상 밖으로, 상기 제형은 미코팅된 미세입자로 이루어진 대응하는 제형보다 낮은 침강(sedimentation) 속도를 보인다.
따라서, 본 발명은 액화된 분사제 가스 중에 현탁액으로 상기 미세입자로 이루어진 압축된 용량측정용 흡입기(pMDIs)를 제공한다.
임의의 액화된 분사제 가스가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 히드로플루오로알칸 (HFA) 분사제가 사용될 수 있다. 유리하게는 액화된 분사제 가스는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA 227) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a), 및 그들의 혼합물이다.
본 발명의 제형은 또한 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어질 수 있으며, 예를 들면, 계면활성제를 포함할 수 있다. 적당한 계면활성제는 이 분야에서 공지되어있고, 여기에는 솔비탄 트리올레에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노-올레에이트와 같은 솔비탄 에스텔류 및 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80과 같은 그들의 에톡실화된 유도체; 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체 및 천연 또는 합성의 레시틴, 올레인산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 알콜과 같은 다른 시약이 포함된다.
본 발명에 따른 pMDI 제형 중에 존재할 수 있는 계면활성제의 량은 통상적으로 0.001 내지 3.0 %(w/w) 범위내, 바람직하게는 0.005 내지 1.0 %(w/w) 사이에 있다.
본 발명에 따른 제형에는 추가적으로 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 다른 활성성분을 포함할 수 있으며, 여기에는 예를 들면 액화 분사제 가스 중에 코르티코스테로이드류 또는 항무스카린 약물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있다.
코르티코스테로이드류의 예로는, 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP), 프루티카손 프로피오네이트, 프루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 부데소니드 및 시클레소니드가 있다.
항무스카린 약물의 예로는, 이프라트로피움 브로미드, 티오트로피움 브로미드, 글리코피로니움 브로미드, 및 아클리디니움 브로미드가 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형으로 채워진 캔 용기(canister)와 활성성분의 일일 치료 유효량을 전달할 수 있는 측정용 밸브(metering valve)로 이루어진 pMDI 흡입기를 제공하고자 한다.
본 발명에 다른 에어로졸 제형이 pMDIs 내에 채워질 것이다.
전술한 pMDIs는 측정용 밸브가 장착된 캔용기(canister)으로 이루어진다. 측정용 밸브의 작동은 분무제품의 적은 량 방출을 허용한다.
캔용기(canister)의 내부표면의 부분 또는 전체는 유리 또는 금속으로 만들어지며, 예를 들면 알루미늄 또는 스테인레스 스틸 또는 양극화된 알루미늄이 이용된다.
변형적으로, 금속 캔용기(canister)은 불활성 유기코팅이 줄지어 있는 내부 표면의 부분 또는 전체를 갖는다. 바람직한 코팅의 예로는 에폭시 페놀수지, 퍼플루오로알콕시알칸과 같은 과불소화된 중합체, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 폴리-테트라플루오로에틸렌 (테프론)과 같은 퍼플루오로알킬렌, 불소화된-에틸렌-프로필렌, 폴리에텔 설폰, 불소화된-에틸렌-프로필렌 (FEP), 및 불소화된-에틸렌-프로필렌 폴리에텔 설폰 (FEP-PES) 혼합물 또는 그들의 조합물이 포함된다.
캔용기(canister)는 활성성분의 일일 치료적 유효량을 전달하기 위한 측적용 밸브로 밀폐되어 있다.
일반적으로, 측정용 밸브 장치는, 형성된 개구(aperture)를 갖는 페룰(ferrule)과 측정용 체임버(chamber)를 구비한 상기 페룰에 부착된 몰딩 몸체(body molding)와, 코어와 코어 확장부로 구성된 축(stem), 측정용 체임버 주위에 내부- 및 외부 봉함(seal), 코어 주위에 스프링(spring) 및 밸브를 통하여 분사제의 누출을 방지하기 위한 개스킷(gasket)으로 이루어져 있다.
개스킷(gasket)은 적당한 엘라스토머성 재질로 이루어졌는데, 여기에는 예를 들면, 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑과 백색의 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸고무, 네오프렌, EPDM (에틸렌 프로필렌디엔 모노머의 중합체)과 TPE (열성플라스틱 엘라스토머)이 포함된다. EPDM 고무가 특히 바람직하다.
적당한 밸브로는, 에어로졸 분야에서 잘 알려진 제조업체, 예를 들면 밸로이스 (프랑스), 베스팩 PLC (영국) 및 3M, 네오테크닉 Ltd (영국)의 제품이 상업적으로 유용하다.
제형은 25 μl 내지 100 μl 범위의 체적, 예를 들면, 25 μl, 50 μl, 63 μl 또는 100 μl를 전달할 수 있는 측정용 밸브에 의해 작동될 것이다.
유리하게는, 제형으로 채워진 MDI 장치에 용량 계측기가 장착되어 있을 수 있다.
놀랍게도 적당한 장치로 분말로 투여할 때, 본 발명의 미세입자는 대응하는 미코팅된 미세입자보다 유의성 있게 높은 호흡분률을 발생시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 미세입자와 임의 담체로 이루어진 건조분말 약제 제형을 제공하는 것이다.
담체 입자는 흡입용도로 사용하기 적당한, 생리적으로 허용가능하고, 약리학적으로 불활성인 재료 또는 그들의 조합물로 만들어진다. 예를 들면, 담체 입자는 슈가 알콜 중에서 선택된 1 종 또는 그 이상의 재료로 구성되며; 또한 예를 들면 솔비톨, 만니톨 및 키실리톨의 폴리올류 및 단당류와 이당류를 포함하는 결정 슈가로 구성된다.
바람직하기로는, 담체 입자는 유당(lactose)으로 만들어지고, 더욱 바람직하게는 알파-유당 일수화물이 좋다.
유리한 것으로는, 상술한 담체 입자는 적어도 50 미크론의 질량 직경(mass diameter; MD)을 갖으며, 90 미크론보다 더 큰 것이 유리하다. 바람직하기로는 MD는 50 미크론 내지 500 미크론으로 이루어진 것이다.
본 발명의 어느 태양에 있어서, MD는 90 내지 150 미크론 사이로 이루어진 것이다.
다른 태양에 있어서, MD는 150 내지 400 미크론 사이에서 이루어지며, MMD는 175 미크론보다 더 큰 것이 바람직하며, 더 바람직한 것은 MD가 210 내지 355 미크론 사이에서 이루어진 것이다.
바람직한 입자 크기는 알려진 방법대로 체로 걸러 얻을 수 있다.
전술한 분말 제형은 또한 추가재료, 바람직하기로는 담체 입자의 표면에 결합되는 재료로 이루어지는 것이다. 전술한 추가재료로는 아미노산이 바람직하고, 루신 또는 이소루신 중에서 선택되며, 또는 예를 들면 레시틴, 특히 콩 레시틴과 같은 수용성 표면 활성 재료, 또는 마그네슘 스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트 및 스테아릴 알콜과 같은 스테아린산 또는 그들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 윤활제를 포함한다.
여기 기술된, 건조분말 제형은, 단일용량 또는 다용량 흡입기와 같은 모든 관습적 건조분말 흡입기에서 사용될 수 있다.
예를 들면, 전술한 제형은 경질젤라틴 캅셀에 채울 수 있고, 차례로 이태리 플라스티아페(Plastiape) 회사제인 Aerolizer™ 또는 RS01/7 모델과 같은 단일용량형 흡입기에 넣는다.
변형적으로, WO 2004/012801에 기술된 분말 저장 통으로 이루어진 다용량 흡입기에 채울 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 미세입자를 제조하는 방법을 제공하고자 하며, 이 방법은 하기 단계로 구성되어 있다:
a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹 중에서 선택된, 베타2-작용제가 대체로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물분말을 첨가한 다음;
c) 교반하여 균질한 현탁을 얻은 후; 그리고
d) 얻은 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
실제, 이용된 모델의 분사제의 물리-화학적 성질 때문에, 건조에 의하여 입자의 고체 특징은 변경되지 않았으며, 대체로 결정을 그대로 유지하였음을 알 수 있었다. 유익하기로는, 본 발명의 미세입자는, 화합물의 전체 중량에 대한 결정화합물의 중량%로서 나타내는 결정 정도를 갖으며, 적어도 90 %, 바람직하기로는 적어도 95 %, 더욱 바람직하기로는 적어도 98 %이고, 통상의 이 분야에 알려진 시차주사열량계(microcalorimetry) 또는 X-선 분말 회절 분석(X-ray powder diffractometry)에 따라 측정된다.
더욱이, 지방산은 용액으로 첨가되기 때문에, 미세입자의 균일하고 확장된 코팅을 이룰 수 있다. 지방산에 의한 상기 코팅은 다른 코팅 부형제 없이 실행할 수 있다.
이론적으로 제한 없이, 상술한 균일하고 확장된 코팅은 활성성분의 화학적 안정성을 개선시키는데 기여한다. 나아가, 이것은 약물의 응집물 형성과 부분용해 둘다 예방하는 것이고, 액화된 분사제 가스 중에 현탁하면, 개선된 물리적 안정성을 특징적으로 갖는 제형을 얻을 수 있다.
미코팅된 미세입자와 비교시 분말로서 투여되는 코팅의 특징은 본 발명에 따라 보다 좋은 미세입자의 흡입성능을 설명한다.
불소화된 형태의 분사제는 활성성분과 지방산 둘다의 용해도 특성에 따라 선택될 수 있다.
바람직하게 상술한 형태의 분사제로는 퍼플루오로펜탄 또는 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 더욱 바람직하게는 2H,3H-퍼플루오로펜탄이 속한다.
용액 중에 지방산의 량은 단계 b)에서 첨가된 활성성분의 량에 의존적이고, 최종 코팅된 미세입자 중 0.2 내지 2.5 중량%로 이루어지도록 선택한다.
단계 (b) 중에서 제조된 현탁액 중에 활성성분의 용량은 광범위한 한계 내에서 다양화될 수 있으며, 통상 1 내지 40 %w/v, 바람직하게는 2 내지 20 %w/v, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 %w/v 범위 내이다.
위에서 얘기된 단계에서, 미세 분말화한 약물 분말을 지방산 용액에 첨가한 다음, 이 분야에서 알려진 기술로, 즉 초음파 처리하거나 또는 저어주면서 혼합하여 균질한 현탁액을 얻는다 (단계 c).
단계 d)에서, 얻은 현탁액을, 저어주면서, 적당한 장치 중에서 분무 건조시킨다.
장치의 작동 변수, 즉 건조 체임버 중에 도착되는 현탁액의 유속, 노즐의 크기, 입구와 출구온도, 분무압력과 분무공기의 유속을 제조사에서 추천함에 따라 숙련자에 의하여 조절될 수 있다.
적당한 분무건조기는, 예를 들면, Buchi 191 Mini Spray Dryer (Buchi Company, 스위스)가 있다.
전형적인 변수는 다음과 같다:
입구 공기 온도 : 60-150 ℃, 바람직하기로는 95-105 ℃, 더욱 바람직하기로는 100 ℃이다;
출구 온도 : 40-110 ℃, 바람직하기로는 55-65 ℃, 더욱 바람직하기로는 60 ℃이다;
공기 유속 : 600 ℓ/h;
원료 공급 흐름 : 4 ml/분; 및
노즐 직경 : 0.7 mm.
한번 모으고, 미세입자를 15 미크론 이하의 직경을 갖게 한다.
임의로, 그들의 크기를 조절하기 위하여 관용의 밀링 기술을 채택, 수행한다.
본 발명의 미세입자의 투여는, 천식(asthma)과 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)과 같은 염증 또는 폐쇄성 기도질환의 예방치료 또는 경증, 중증, 또는 중증 급성 또는 만성증후군의 예방 및/또는 치료를 위해 행하여진다. 다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한 것이다.
실시예
실시예 1 - 본 발명에 따른 포모테롤 푸마레이트의 미세입자의 제조.
미리스틴산 5 mg을 수조내 30-35℃에서 2H,3H-퍼플루오로펜탄 100 ml 중에 용해시켰다. 미세 분말화된 입자로 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 995 mg을 첨가시키고 분산시킨 다음, 현탄액을 초음파 처리하고 저어준다.
이렇게 얻어진 현탄액은 중량으로 99.5 % 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트와 0.5 % 미리스틴산을 포함하고 있다.
이 현탁액을 다음과 같은 변수로 Buchi 191 Mini Spray Dryer 중에 분무 건조시킨다.
입구 공기 온도 : 100 ℃;
출구 온도 : 60 ℃;
공기 유속 : 600 l/h
원료 공급 흐름 : 4 ml/분; 및
노즐 직경 : 0.7 mm
본 공정의 수율은 69.0 %이었다.
유사하게, 다음 조성을 갖는 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트(FF) 미세 입자를 제조하였다.:
시료 FF
(w/w%)		 첨가제
(w/w%)		 수율
(%)
FF-myr 1.0 % 99.0 미리스틴산 1.0 70.3
FF-myr 2.0 % 98.0 미리스틴산 2.0 68.1
FF-lau 0.5 % 99.5 라우린산 0.5 68.4
FF-pal 0.5 % 99.5 팔미틴산 0.5 69.3
FF-ole 0.5 % 99.5 올레인산 0.5 69.3
실시예 2 - 실시예 1에 따른 미세입자의 특성.
실시예 1에서 얻어진 미세입자로 다음의 분석을 수행하였다.
주사형 전자 현미경 (Scanning electron microscopy; SEM) - 형태학적 성질을 주사형 전자 현미경 (SEM, Zeiss SUPRA 40, Oberkochen, 독일)으로 조사하였다. 각 시료를 대표적 영상을 확보하기 위하여 시료 홀더에 주의 깊게 넣은 다음, 코팅 스푸터(sputter) 없이 분석하였다. SEM 현미경 사진을 붙박이 영상 포착 소프트웨어를 사용하여 촬영하였다.
촬영된 영상은 본 발명의 미세입자는 미코팅된 FF 미세입자와 비교시 그들의 형태학적 관점에서 변화는 없었음을 볼 수 있다.
시차 주사열량( Differential scanning calorimetry ; DSC ).
추가하여 결정성질을 시차 주사열량 측정장치로 조사하였다.
실험데이터는 Mettler Toledo Instrument DSC821c, 소프트웨어 STARe로 얻었다.
사용된 검량 표준물은 인듐(indium)이다. 대략 시료 2 내지 5 mg을 DSC 팬에 놓고 중량을 정확히 측정하여 기록하였다. 상기 팬은 용접 밀폐되었다. 시료는 질소기류하 20 ℃/분의 비율로 25 ℃ 내지 최종온도 200 ℃까지 가열시켰다.
도면에서 제시된 온도 기록도(thermogram)는, 결정형 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 전형인, 약 160 ℃에서 흡열 전이 종말 특징이 본 발명의 미세입자에 아직 존재하며, 분무-건조공정으로 약물의 고체특성이 변형되지 않고 있음을 보여준다.
첨가제 1.0 내지 2.0 %w/v 범위의 첨가제의 량으로 코팅된 미세입자는 적은 용량, 즉 0.5 %w/v 량으로 코팅된 미세입자보다 더 결정형이었다.
레이저 회절을 통한 입자크기 - 입자크기 분포도를 레이저 회절을 이용하여 측정하였다 (Spraytec® S, Malvern Instruments, Worcestershire, 영국).
분말은 스팬85 : 시클로헥산 0.1 %w/v중에 분산시켰다.
결과를 표 2에 기재하였다.
분무-건조 후, 본 발명의 미세입자의 입자크기는 원료인 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트의 입자크기와 비교시 대체적으로 변화가 없었다.
입자크기
시료 d(v0.1)
(㎛)		 d(v0.5)
(㎛)		 d(v0.9)
(㎛)
FF 원재료 0.62 1.69 3.27
FF-lau 0.5 0.86 1.96 3.60
FF-myr 0.5 0.96 1.65 2.46
FF-pal 0.5 0.85 1.84 3.48
FF-ole 0.5 0.82 1.78 3.56
실시예 3 - 실시예 1의 미세입자를 포함한 pMDI 제형
약효성분 12 ㎍의 정상 용량을 갖는 pMDI 에어로졸 현탁액 제형을 제조하기 위하여 알루미늄 캔용기(canisters)에, 조절된 대기 실에서, 실시예 1의 미세입자 2.4 mg을 성공적으로 도입하고, 다음 압축된 HFA134a 가스 10 ml를 도입하여 충진시켰다.
장치에 50 μl APTAR 밸브와 0.3 mm Bespak 액츄에이터 를 장착시켰다.
비교하기 위하여 미세분말화된 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트를 포함하는 pMDI 에어로졸 현탁제형을 또한 제조하였다.
침강율(sedimentation rate)을 Turbiscan 장치(Formulaction SA, 프랑스)를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 미세입자로 얻어진 pMDI 제형은 현탁된 입자의 좋은 균질한 분포는 물론, 비교 제형보다 물리적 안정성이 더 높은 수치를 나타냈으며, 입자 침강이 더 느리고 응집물 형성이 적게 일어나는 현상을 보였다.
pMDI 제형은 또한 에어로졸 실행 면에서 특징점이 있었다.
그들은 유럽 약전 7판 (2011) 파트 2.9.18에 기재된 절차에 따라 Next Generation Impactor를 사용하여 평가하였다.
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트 (FF)의 정량을 HPLC 방법을 사용하여 수행하였다.
다음과 같은 항목으로 측정되었다:
i) 전달용량(delivered dose; DD)을 ACI 중 축적침전물로부터 계산되었으며, 이를 실험당 작동 수로 나눈 것이다;
ii) 미세입자 질량 (fine particle mass; FPM)을 삭제된 직경에 대한 약물질량 침전물의 축적된 퍼센트 이하 크기의 삽입으로 얻어졌다. FPM은 직경 ≤ 5.0 미크론의 입자와 일치하였고, 이를 실험당 작동 수로 나누었다.
iii) 흡입 분률 (미세 입자 분률 - fine particle fraction = FPF)는 미세입자 질량과 전달된 용량과의 사이의 퍼센트 비율이다.
iv) 질량 중간 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)는 그 주위에 방사된 입자의 질량 공기역학 직경이 동일하게 분배된 직경이다;
결과 (평균 ± S.D.)를 표 3에 요약하였다.
본 발명에 따른 미세입자를 포함한 PMDI 제형은 미코팅된 미세분말화된 FF를 포함하는 제형과 비교시, 탁월한 호흡할 수 있는 분획물 이었음이 명백하다.
pMDI 제형의 에어로졸 수행 능력.
시료 DD
(㎍)		 MMAD
(㎛)		 FPM
(㎍)		 FPF
(%)
FF-Raw 8.34±0.32 1.92±0.00 6.84±0.51 81.9±2.9
FF-Lau 0.5 7.10±0.22 2.07±0.13 5.35±0.11 75.4±0.8
FF-Pal 0.5 8.12±0.35 2.20±0.01 6.30±0.14 77.7±1.6
FF-Ole 0.5 8.56±0.33 2.10±0.10 6.85±0.42 80.1±1.8
FF-Mir 0.5 8.23±0.23 2.45±0.01 5.12±0.21 62.2±0.7
FF-Mir 1 8.21±0.25 2.18±0.08 6.46±0.39 78.7±2.3
FF-Mir 2 8.69±0.07 2.05±0.03 7.31±0.02 84.1±0.5
실시예 4 - 본 발명에 따른 포모테롤 푸마레이트 미세입자를 포함한 분말 제형.
분말 제형을 제조하기 위하여, 실시예 1의 미세입자 FF-myr 0.5 및 FF-myr 2.0을 담체로서 90 내지 150 ㎛ 사이를 포함한 질량 직경을 갖는 알파-유당 모노히드레이트와 함께 Turbula 교반기 내에서 혼합시켜 약제 6 ㎍과 담체 10 mg의 비율로 얻었다.
비교할 목적으로 미세 분말화된 포모테롤 푸마레이트를 포함하는 분말 제형을 또한 제조하였다.
각 분말을 경질의 HMPC 젤라틴 캅셀에 충진시키고, 다음 차례대로 RS01/7 유닛 용량 흡입기 (Plastiape, 이탈리아) 중에 넣었다.
에어로졸 실행은 유럽 약전 7판, 2011, 2.9.18. 파트, 제281-285면에 기재된 방법에 따라 Next Generation Impactor (NGI)를 사용하여 평가하였다.
전달 용량(delivered dose; DD), 미세입자 질량(fine particle mass; FPM), 미세입자 분률(fine particle fraction; FPF) 및 질량 중간 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD) 면에서 실험결과 (평균 ± S.D.)를 표 4에 기재하였다.
실험 데이터는 본 발명의 미세입자를 포함하는 분말 제형은 미코팅된 미세분말화된 FF를 포함하는 제형보다 유의성 있게 더 높은 호흡분률을 발생시킨 것으로 보인다.
분말 제형의 에어로졸 수행능력
시료 DD
(㎍)		 FPM
(㎍)		 FPF
(%)		 MMAD
(㎛)
FF-raw 4.73±0.02 0.71±0.04 14.03±0.82 2.36±0.05
FF-myr 0.5 4.41±0.01 1.17±0.04 26.47±1.02 1.85±0.03
FF-myr 2.0 4.69±0.30 1.09±0.06 23.35±0.25 1.65±0.02
실시예 5 - 본 발명에 따른 살메테롤 지나포에이트의 미세입자 제조
미리스틴산 10 mg을 수조내 30-35 ℃에서 2H,3H-퍼플루오로펜탄 100 ml 중에 용해시킨다. 미세분말화 된 입자로 살메테롤 지나포에이트(SX) 990 mg을 첨가시키고, 분산시킨 다음, 현탁액을 초음파 처리하고 다음 교반하 유지한다.
이렇게 얻은 현탁액은 중량으로 99 % 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트와 1.0 % 미리스틴산을 포함한다.
이 현탁액을 다음 조건으로 Buchi 191 Mini Spray Dryer 중에서 분무-건조 시켰다:
입구 공기 온도 : 100 ℃;
출구 온도 : 64 ℃;
공기 유속 : 600 l/h;
원료 공급 흐름 : 4 ml/분; 및
노즐 직경 : 0.7 mm.
유사하게, 올레인산을 갖는 SX 미세입자를 제조하였다.
미세입자는 다음 조성을 갖는다:
시료 FF
(w/w%)		 첨가제
(w/w%)		 수율
(%)
SX-myr 1.0 % 99.0 미리스틴산 1.0 75.0
SX-ole 2.0 % 98.0 올레인산 1.0 85.0
실시예 6 - 실시예 5의 미세입자를 포함한 pMDI 제형
활성성분 25 ㎍의 정상 용량을 갖는 pMDI 에어로졸 현탁 제형을 제조하기 위하여, FEP로 코팅된 캔용기(canisters)에 조절된 대기 실에서 실시예 5의 미세입자 3.0 mg과 압축된 HFA134a 가스 6 ml를 연속적으로 도입하여 채워졌다.
장치에 50 μl APTAR 밸브와 0.3 mm Bespak 작동기가 고정되었다.
목적 비교를 위하여, 미세분말화 된 살메테롤 지나포에이트를 포함하는 pMDI 에어로졸 현탁 제형을 또한 제조하였다.
pMDI 제형은 에어로졸 수행 면에서 특징화 되었다.
그들은 실시예 3에서 기재된 바와 같이 평가되었다.
결과 (평균 ± S.D.)를 표 6에 요약 기재하였다.
본 발명의 미세입자를 포함하는 PMDI 제형은 미코팅된 미세분말을 포함하는 제형보다 조금 더 좋은 만족할만한 호흡분률을 발생시킨다는 것이 명백하다.
pMDI 제형의 에어로졸 수행능력
시료 DD
(㎍)		 FPM
(㎍)		 FPF
(%)		 MMAD
(㎛)
SX raw 14.28±1.72 4.23±0.25 29.74±1.75 2.79±0.39
SX-ole 1.0 16.73±2.09 5.82±0.83 34.77±2.32 3.02±0.06
SX-myr 1.0 22.43±0.76 6.77±0.57 39.55±4.06 2.46±0.07

Claims (15)

  1. 0.2 내지 2.5 중량% 량의 C12-C20 지방산으로 코팅된 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제를 포함하는 결정 미세입자.
  2. 청구항 1에 있어서, 베타2-작용제는 일반구조식 (I) 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매 화합물에 속하는 유도체로부터 선택된 결정 미세입자:
    Figure pct00002

    여기서,
    R1은 CH2OH 또는 NHCOR10이고,
    단 R1이 CH2OH일 때, R2는 항상 수소이고, 한편 R1이 NHCOR10일 때, R2와 R10은 독립적으로 수소 또는 함께 비닐렌 (-CH=CH-) 또는 에톡시 (-CH2-O-) 라디칼 일 수 있으며;
    m은 0 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 5이며;
    n은 0 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 0, 2 또는 4이며;
    p는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이며;
    A는 산소 또는 결합본드(bond)를 나타내고;
    B는 산소 또는 결합본드(bond)를 나타내며;
    R3와 R4는 수소 또는 메틸이고; 또는, m이 1이고, n, p는 0이며, A와 B는 결합 본드(bond)이고, 그리고 R3는 수소일 때, R4는 R5와 함께 메틸렌 가교 -(CH2)q-를 형성할 수 있고, q는 1 또는 2, 바람직하게는 1이며;
    R5, R6, R7, R8, 및 R9는 같거나 다르며, 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 원자, SO2NH2, 및 2-히드록시-2-페닐-에틸아미노로 이루어진 그룹에서 선택된다.
  3. 청구항 2에 있어서, R1이 NHCOR10이고, 그리고 R2와 R10은 수소(H)인 미세입자.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, C12-C20 지방산의 량이 0.5 내지 2.0 %중량을 포함하는 미세입자.
  5. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, C12-C20 지방산이 라우린산 (C12:O), 미리스틴산 (C14:O), 팔미틴산 (C16:O), 팔미토레인산 (C16:1), 스테아린산 (C18:O), 올레인산 (C18:1), 및 아라키딘산 (C20:O)으로 이루어진 그룹에서 선택된 미세입자.
  6. 청구항 5에 있어서, 지방산이 미리스틴산 (C14:O), 팔미틴산 (C16:O), 스테아린산 (C18:O), 및 아라키딘산 (C20:O)으로 이루어진 그룹에서 선택된 미세입자.
  7. 액화된 분사제 가스 중에 현탁된 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 미세입자를 포함하는 압축된 측정용량 흡입기 (pMDIs)용 약제학적 에어로졸 제형.
  8. 청구항 7에 있어서, 액화된 분사제 가스는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA227) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 또는 그들의 혼합물인 약제학적 에어로졸 제형.
  9. 청구항 7 또는 8의 에어로졸 약제학적 제형으로 채워진 캔용기(canister)와, 그리고 활성성분의 일일 치료학적 유효량을 전달할 수 있는 측정용 밸브(metering valve)로 이루어진 압축된 측정용량 흡입기(pMDI).
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 미세입자와 임의 담체를 포함하는 건조분말 약제 제형.
  11. 청구항 1의 미세입자의 제조방법으로서, 하기 단계들로 구성된 제조방법:
    (하 기)
    a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹에서 선택된, 베타2-작용제가 대체적으로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
    b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물분말을 첨가한 다음;
    c) 교반하여 균질한 현탁액을 얻고; 그리고
    d) 얻은 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
  12. 청구항 11에 있어서, 불소화된 형태의 분사제가 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP)인 방법.
  13. 호흡기질환의 예방 및/또는 치료용 청구항 1의 미세입자.
  14. 청구항 13에 있어서, 호흡기질환이 천식(asthma) 또는 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)인 미세입자.
  15. 하기 단계로 이루어진 제조 방법으로 얻어질 수 있는, 0.2 내지 2.0 중량%의 C12-C20 지방산으로 코팅된 페닐알킬아미노 베타2-아드레날린 작용제로 이루어진 결정 미세입자:
    (하 기)
    a) 퍼플루오로펜탄, 2H,3H-퍼플루오로펜탄 (HPFP), 퍼플루오로헥산, 및 1H-퍼플루오로헥산 그룹에서 선택된, 베타2-작용제가 대체적으로 불용성인, 불소화된 형태의 분사제 중에 용해시킨 C12-C20 지방산 용액을 제조하고;
    b) 얻은 지방산 용액에 미세 분말화된 약물분말을 첨가한 다음;
    c) 교반하여 균질한 현탁액을 얻고; 그리고
    d) 얻은 현탁액을 분무-건조시켜 코팅된 미세입자를 제조한다.
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