EA021917B1 - Комбинированная терапия астмы и copd - Google Patents

Комбинированная терапия астмы и copd Download PDF

Info

Publication number
EA021917B1
EA021917B1 EA201290375A EA201290375A EA021917B1 EA 021917 B1 EA021917 B1 EA 021917B1 EA 201290375 A EA201290375 A EA 201290375A EA 201290375 A EA201290375 A EA 201290375A EA 021917 B1 EA021917 B1 EA 021917B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
formoterol
glycopyrronium bromide
composition
Prior art date
Application number
EA201290375A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290375A1 (ru
Inventor
Сауро Бонелли
Франческа Усберти
Энрико Цамбелли
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42107420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021917(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201290375A1 publication Critical patent/EA201290375A1/ru
Publication of EA021917B1 publication Critical patent/EA021917B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B31/00—Packaging articles or materials under special atmospheric or gaseous conditions; Adding propellants to aerosol containers
    • B65B31/003—Adding propellants in fluid form to aerosol containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B7/00—Closing containers or receptacles after filling
    • B65B7/16—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons
    • B65B7/28—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers
    • B65B7/2842—Securing closures on containers
    • B65B7/285—Securing closures on containers by deformation of the closure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Изобретение касается аэрозольной композиции, подходящей для введения пациентам с COPD при помощи дозирующего ингалятора под давлением (pMDI), содержащей гликопиррония бромид вместе с формотеролом. Композиция также содержит HFA (гидрофторалкановый) пропеллент, сорастворитель и неорганическую кислоту в количестве, достаточном для стабилизации компонентов - гликопиррония бромида и формотерола. Возможно композиция также содержит беклометазона дипропионат.

Description

Настоящее изобретения относится к фармацевтическим композициям аэрозольного раствора, предназначенным для применения в дозирующих ингаляторах под давлением, содержащим гликопиррония бромид и формотерол или его соль. Кроме того, изобретение относится к применению таких композиций в предупреждении и терапии респираторных расстройств, включая СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких).
Предшествующий уровень техники
Гликопиррония бромид (также известный как гликопирролат) представляет собой мускариновый М3 антихолинергический агент, используемый для уменьшения слюноотделения, ассоциированного с введением некоторых анестетиков, и в качестве вспомогательной терапии пептических язв. Также сообщалось, что он эффективен в лечении астматических симптомов (Нап§е1 с1 а1., СНсЧ 2005; 128:19741979).
νθ 2005/107873 касается применения гликопирролата для лечения детской астмы.
В νθ 01/76575 раскрыта композиция с контролируемым высвобождением для легочной доставки гликопирролата. Композиция предназначена для применения в лечении респираторного заболевания, в частности хронической обструктивной болезни легких (СОРИ). В заявке обращается внимание на сухие порошковые композиции, подходящие для доставки при помощи ингалятора сухого порошка (ΌΡΙ).
В νθ 2005/074918 раскрыты комбинации гликопирролата с глюкокортикоидными лекарственными средствами и их применение для лечения заболеваний дыхательных путей.
νθ 2005/110402 касается комбинаций гликопирролата и бета-2-агониста инданового класса или производных бензотриазол-2-она для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
νθ 2006/105401 касается комбинаций антихолинергического средства, кортикостероида и бета-2агониста с продолжительным действием для предупреждения и лечения респираторных, воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергическое средство возможно представляет собой гликопирролат.
Согласно νθ 2007/057223 и νθ 2007/057222, комбинации гликопиррония бромида, соответственно, с противовоспалительным стероидом и, в частности, мометазона фуроатом, обеспечивают терапевтический эффект в лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.
νθ 2007/057221 и νθ 2007/057219 касаются комбинаций соли гликопиррония с бета-2 агонистом (или аналогом), являющимся производным инданила и, соответственно, с противовоспалительным стероидом и, в частности, с мометазона фуроатом.
В И8 2004/101483, пример 4, раскрыто получение аэрозольной композиции (суспензии), где к микронизированному гликопиррония бромиду и твердому вспомогательному агенту, такому как стерат магния, добавляют смесь НРА 227 плюс НРА 134а, предварительно обработанную 1,4 мас./мас. этанола.
В монографии Маг0пба1е 1аи 2002 по гликопиррония бромиду показано, что в исследованиях по совместимости этого вещества с инфузионными растворами для инъекций и дополнительными агентами было показано, что стабильность гликопиррония бромида является ненадежной при рН выше 6 вследствие гидролиза сложного эфира.
В νθ 2005/074900 раскрыта ингалируемая комбинация антихолинергического агента и бета-2миметика для лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как СОРЭ. В описании в общем случае упомянуты рацемический гликопирролат, один из его энантиомеров (Κ,Κ-гликопирролат) или диастереоизомеры и соли, однако в примерах раскрыты только комбинации Κ,Κ-энантиомера с формотеролом в виде композиции для сухого порошкового ингалятора (ΌΡΙ) и композиции в виде суспензии для дозированного аэрозольного ингалятора (ρΜΌΙ).
В υδ 2006/0257324 раскрыта доставка комбинации двух или более лекарственных средств, растворенных в системе НРА пропеллент-сорастворитель, по существу, с одинаковым распределением по размеру частиц, что делает возможным их совместное осаждение в одной и той же области дыхательных путей. Композиция включает бета-2-агонист (приведены примеры с формотеролом или кармотеролом) и кортикостероид (приведен пример с бекламетазона дипропионатом) или антихолинергический агент, такой как ипратропий, окситропий, тиотропий или гликопиррония бромид (только упомянуты в общем).
Формотерол представляет собой бета-2-агонистическое лекарственное средство, способное расслаблять гладкую мускулатуру бронхов и раскрывать дыхательные пути для ослабления состояний, характеризующихся одышкой. Его обычно используют в ведении астмы и других респираторных состояний.
В последнее время эффективная комбинированная терапия, включающая формотерола фумарат и беклометазона дипропионат (кортикостероид), стала доступна под торговым наименованием Ро81ет®. Ро81ет® предназначен для доставки посредством аэрозоля в легкие с использованием дозирующего ингалятора под давлением (ρΜΌΙ). Давно известно, что аэрозольные растворы формотерола фумарата относительно нестабильны и имеют короткий срок хранения при хранении в субоптимальных условиях. Композиция РоЧег® включает некоторое количество неорганической кислоты для стабилизации формотерольного компонента (как описано в ЕР 1157689).
Было бы желательно предложить клинически полезный комбинированный аэрозольный продукт,
- 1 021917 который объединяет терапевтические преимущества формотерола и гликопиррония бромида, возможно в сочетании с беклометазона дипропионатом. Такой продукт должен быть приготовлен в виде препарата таким образом, чтобы каждый отдельный фармацевтически активный компонент доставлялся в легкие в эффективных и постоянных дозах в течение продолжительного срока годности продукта и, в идеале, без необходимости хранения в особых условиях температуры или влажности.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая аэрозольная композиция, содержащая:
(а) гликопиррония бромид и (б) формотерол или его соль;
растворенные в ΗΡΆ (гилрофторалкановом) пропелленте и сорастворителе, где композиция также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего агента. Возможно композиция дополнительно содержит беклометазона дипропионат.
В другом аспекте изобретения предлагается применение комбинированного продукта, содержащего гликопиррония бромид и формотерол или его соль, для предупреждения или лечения СОРЭ и других респираторных заболеваний.
В еще одном аспекте изобретения предлагается баллон для применения с ρΜΌΙ, содержащий:
(а) гликопиррония бромид и (б) формотерол или его соль;
растворенные в пропелленте ΗΡΆ и сорастворителе, где композиция также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего агента.
Подробное описание предпочтительных воплощений
Когда были сделаны попытки приготовить в виде препарата комбинированный продукт в виде раствора, содержащий и гликопиррония бромид, и формотерол, неожиданно обнаружилось, что формотерольный компонент подвергается значительному разрушению при хранении в условиях высокой температуры и высокой относительной влажности в такой степени, что это делало продукт нежизнеспособным с клинической и с коммерческой точки зрения. Это наблюдалось, несмотря на присутствие кислоты в композиции, что, как правило, быть достаточно для стабилизации формотерольного компонента.
Также выяснилось, что гликопиррония бромид обычно является нестабильным в композициях аэрозольного раствора на основе ΗΡΆ и сорастворителя, но стабилизируется путем включения в состав композиции кислоты.
В дополнительном анализе было показано, что в присутствии гликопиррония бромида часть формотерольного компонента подвергается разрушению на ряд различных продуктов. При субоптимальных условиях количество продукта разрушению, обозначаемого ΌΡ3, может превышать пороговые значения идентификации и квалификации для новых лекарственных продуктов (как определено в 1СН Ошйейие Ц3В(Р2)). Таким образом, становится ясным, что композицию необходимо изменить так, чтобы улучшить стабильность формотерола и понизить уровни ΌΡ3 и других нежелательных продуктов распада.
Последующее экспериментирование показало, что одним успешным подходом, чтобы избежать этих проблем стабильности, является включение в композицию оптимизированного количества кислоты, так чтобы стабилизировать оба компонента, и формотерол, и гликопиррония бромид. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что включение в раствор 1М НС1 в количестве в диапазоне 0,10,3 мкг/мкл, предпочтительно 0,15-0,28 мкг/мкл, более предпочтительно 0,18-0,26 мкг/мкл, еще более предпочтительно 0,19-0,245 мкг/мкл является достаточным, чтобы стабилизировать гликопиррония бромид и формотерол в течение продолжительного периода неоптимального хранения, тем самым обеспечивая постоянную дозу гликопиррония бромида и формотерола при каждой активации ρΜΌΙ, содержащего композицию в виде раствора. Количество кислоты, включенной в композицию, удобно определять в единицах количества добавленной кислоты, а не в единицах полученного рН, так как последний плохо определяется в неводных системах, таких как растворы на основе пропеллента.
Дальнейшим значительным открытием является то, что удаление кислорода из свободного места над продуктом в баллоне также стабилизирует формотерол в комбинированных композициях в виде раствора с гликопиррония бромидом.
Гликопиррония бромид, химически определенный как 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]1,1-диметилпирролидиния бромид, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем возможным разным стереоизомерам с конфигурациями (3Р,2'Р)-, (3δ,2'Ρ)-, (3Ρ,2'δ)- и (3δ,2'δ)-.
Гликопиррония бромид в форме любого из таких чистых энантиомеров или диастереомеров или любой их комбинации можно использовать в практическом воплощении настоящего изобретения. В одном воплощении изобретения предпочительной является рацемическая смесь (3δ,2'Ρ),(3Ρ,2'δ)-3[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромида, также известная как гликопирролат. Гликопиррония бромид присутствует в композиции в количестве в диапазоне от 0,005 до 0,14% (мас./мас.), предпочтительно от 0,010 до 0,13% (мас./мас.), более предпочтительно от 0,015 до 0,04% (мас./мас.), где % (мас./мас.) означает количество по массе компонента, выраженное в процентах по отношению к общей массе композиции.
Гликопирролат имеется в продаже и может быть синтезирован согласно способу, описанному в υδ
- 2 021917
2956062 или в Ргаико ВУ апй ЬшъГогй ΟΌ, 1 Мей РЬагт СЬет 2(5), 523-540, 1960.
Пропеллентный компонент композиции может представлять собой любой сжиженный давлением пропеллент и предпочтительно представляет собой гидрофторалкан (НРА) или смесь различных НРА, более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из НРА134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), НРА 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смесей. Предпочтительный НРА представляет собой НРА 134а. НРА могут присутствовать в композиции в количестве в диапазоне от 75 до 95% (мас./мас.), предпочтительно от 85 до 90% (мас./мас.).
Формотерольный компонент композиции может находиться в форме свободного основания или в виде соли или сольвата. Предпочтительно формотерол представлен в форме формотерола фумарата. Формотерола фумарат можно, например, использовать в композиции в количестве 0,005-0,07% мас./мас., предпочтительно 0,01-0,02% мас./мас.
Сорастворитель, включенный в композиции по изобретению, имеет более высокую полярность, чем пропеллент, и может включать одно или более веществ, таких как фармацевтически приемлемый спирт, в частности этанол, или полиол, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
Преимущественно сорастворитель выбирают из группы низших разветвленных или линейных (С1С4)алкиловых спиртов, таких как этанол и изопропиловый спирт. Предпочтительно сорастворитель представляет собой этанол.
Концентрация сорастворителя варьируется в зависимости от конечной концентрации активного ингредиента в композиции и от типа пропеллента. Например, этанол можно использовать в концентрации, находящейся в диапазоне от 5 до 25% (мас./мас.), предпочтительно от 8 до 20% (мас./мас.), более предпочтительно от 10 до 15% (мас./мас.). В одном из предпочтительных воплощений концентрация этанола составляет 12% (мас./мас.).
Отношение пропеллента к сорастворителю в композиции находится в диапазоне от 50:50 до 95:5 (мас./мас.).
Предполагается, что НС1 различной молярности или альтернативные неорганические кислоты (минеральные кислоты) могли бы заменять 1 М НС1 в композициях по изобретению. Например, альтернативные кислоты могут представлять собой любую фармацевтически приемлемую одноосновную или полиосновную кислоту, такую как (но без ограничения): галогеноводороды (соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота и так далее), фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота и оксокислоты галогенов.
Предпочтительно, чтобы фармацевтически активные компоненты композиции, по существу, полностью и гомогенно растворялись в смеси пропеллента и сорастворителя, то есть композиция предпочтительно представляет собой композицию в виде раствора.
Возможно композиции препаратов в виде раствора могут содержать другие фармацевтические эксципиенты или добавки, известные в данной области техники. В частности, композиции по изобретению могут содержать один или более компонентов с низкой летучестью. Компоненты с низкой летучестью полезны для увеличения масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАЭ) частиц аэрозоля при активации ингалятора и/или для улучшения растворимости активного ингредиента в смеси пропеллент/сорастворитель.
Компонент с низкой летучестью, если он присутствует, имеет давление насыщенного пара при 25°С ниже 0,1 кПа, предпочтительно ниже 0,05 кПа. Примерами низколетучих компонентов могут являться эфиры, такие как изопропилмиристат, аскорбилмиристат, эфиры токоферола; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин; или поверхностно-активные агенты, такие как насыщенные органические карбоновые кислоты (например лауриновая, миристиновая, стеариновая кислота) или ненасыщенные карбоновые кислоты (то есть олеиновая или аскорбиновая кислота).
Количество компонента с низкой летучестью может варьироваться от 0,1 до 10% мас./мас., предпочтительно от 0,5 до 5% (мас./мас.), более предпочтительно от 1 и до 2% (мас./мас.).
В другом воплощении изобретения количество воды, составляющее от 0,005 и до 0,5% (мас./мас.), возможно может быть добавлено к композициям для благоприятного влияния на растворимость активного ингредиента без увеличения ММАЭ капелек аэрозоля при активации.
Преимущественно композиции по изобретению не содержат эксципиенты (такие как поверхностноактивные вещества) помимо сорастворителя, пропеллента и стабилизирующего количества кислоты.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать другие, дополнительные фармацевтически активные агенты для раздельного, последовательного или одновременного применения. Возможные дополнительные фармацевтически активные компоненты композиции включают любые известные в данной области техники для профилактики или лечения респираторных заболеваний и их симптомов. Примерами этих активных компонентов являются: бета-2-агонисты, такие как сальбутамол, фенотерол, кармотерол (ТА 2005), индакатерол, милветерол, вилантерол (О8К 642444), тербуталин, салметерол, битолтерол, метапротеренол в форме единственных стереоизомеров или их смесей и их солей; кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, флутиаказона пропионат, бутиксокорт, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, будесонид и его 22К-эпимер, циклесонид, флунизолид, лотепреднол и рофлепонид; другие антимускариновые лекарственные средства, такие как метаскополамин, ипра- 3 021917 тропия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид; ингибиторы фосфодиэстеразы IV, такие как: циломиласт, рофлумиласт и тетомиласт.
В предпочтительном воплощении композиции по изобретению содержат беклометазона дипропионат (ΒΌΡ) в качестве активного агента в дополнение к компонентам формотерол и гликопиррония бромид. В этом воплощении ΒΌΡ предпочтительно присутствует в композиции в количестве 0,07-0,41% мас./мас., предпочтительно 0,1-0,3% мас./мас.
Композиции по изобретению можно ингалировать из любого подходящего известного ΜΌΙустройства. Требующиеся дозы отдельных фармацевтически активных компонентов композиции зависят от идентичности компонента и типа и серьезности болезненного состояния, но предпочтительно являются такими, чтобы доставлять терапевтическое количество активного ингредиента за одну или две активации. Вообще говоря, дозы активного ингредиента находятся в диапазоне примерно 0,5-1000 мкг на активацию, например примерно 1-100 мкг/активацию, и иногда примерно 5-50 мкг/активацию. Специалисту в данной области известно, как определять подходящую дозировку каждого отдельного фармацевтически активного ингредиента.
В отношении формотерола предпочтительное дозирование составляет от примерно 0,5 до 50 мкг на активацию, предпочтительно от примерно 1 до 25 мкг на активацию и более предпочтительно от примерно 5 до 15 мкг на активацию. В конкретных воплощениях доза формотерола фумарата составляет 6 или 12 мкг/активацию.
В отношении гликопиррония бромида предпочтительное дозирование составляет примерно 0,5-100 мкг на активацию, предпочтительно примерно 1-40 мкг на активацию и более предпочтительно примерно 5-26 мкг на активацию. В одном конкретном воплощении доза гликопиррония бромида составляет примерно 25 мкг/активацию.
В отношении возможного компонента, беклометазона дипропионата, предпочтительное дозирование составляет от примерно 10 до 2000 мкг на активацию, предпочтительно от примерно 20 до 1000 мкг на активацию и более предпочтительно примерно 50-250 мкг на активацию. В конкретных воплощениях доза беклометазона дипропионата составляет примерно 50, 100, 200 мкг/активацию.
Фармацевтической композицией по изобретению заполняют устройства ρΜΌΙ, известные в данной области техники. Указанные устройства содержат баллон, оснащенный дозирующим клапаном. Активация дозирующего клапана позволяет высвобождать небольшую часть распыляемого продукта.
Часть или весь баллон могут быть изготовлены из металла, например алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Альтернативно баллон может представлять собой пластиковый контейнер или стеклянный флакон, покрытый пластиком.
Металлические баллоны могут иметь часть или все внутренние поверхности, облицованные инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксидно-фенольные смолы, перфорированные полимеры, такие как перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен (Тефлон), фторированный этилен-пропилен (ΡΕΡ), полиэфирсульфон (ΡΕδ) или смеси фторированный этилен-пропиленполиэфирсульфон (ΡΕΡ-ΡΕδ) или их комбинация. Другие подходящие покрытия могут представлять собой полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации.
В некоторых воплощениях предпочтительно можно использовать баллоны, имеющие внутреннюю поверхность, облицованную ΡΕΡ-ΡΕδ, или можно использовать Тефлон.
В других конкретных воплощениях можно использовать баллоны, изготовленные из нержавеющей стали.
Контейнер закрывают дозирующим клапаном для доставки ежедневной терапевтически эффективной дозы активного ингредиента. Как правило, узел дозирующего клапана содержит уплотнительное кольцо с образованным в нем отверстием, отлитую основную часть, прикрепленную к муфте, которая запрессовывает дозирующую камеру, сердечник, состоящий из сердечника и удлинителя сердечника, внутреннего и внешнего изолирующего слоя вокруг дозирующей камеры, пружины вокруг сердечника, и прокладки для предотвращения утечки пропеллента через клапан.
Изолирующий слой прокладки и изолирующие слои вокруг дозирующего клапана могут содержать эластомерный материал, такой как ΕΡΌΜ (этилен-пропилен-диеновый мономер), хлорбутиловый каучук, бромбутиловый каучук, бутиловый каучук или неопрен. ΕΡΌΜ-каучуки являются особенно предпочтительными. Дозирующую камеру, сердечник и удлинитель сердечника изготавливают, используя подходящие вещества, такие как нержавеющая сталь, полиэфиры (например полибутилентерефталат (РВТ)) или ацетали. Пружину изготавливают из нержавеющей стали, возможно включающей титан. Уплотнительное кольцо может быть изготовлено из металла, например алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Подходящие клапаны имеются в продаже у таких производителей, как ναΐοίδ. Векрак р1с апб 3Μ-ΝοοΙοε1ιηίε Ыб.
ρΜΌΙ активируют посредством дозирующего клапана, способного доставлять объем 25-100 мкл, предпочтительно 40-70 мкл и возможно примерно 50 или примерно 63 мкл на активацию.
Каждый заполненный баллон удобно устанавливают в подходящее канальное устройство перед применением для создания дозирующего ингалятора для введения лекарственного средства в легкие па- 4 021917 циента. Подходящие канальные устройства включают, например, активатор клапана и цилиндрический или конусоподобный канал, через который лекарственное средство может быть доставлено из заполненного баллона посредством дозирующего клапана в рот пациента, например активатор-мундштук.
В типичной компоновке стержень клапана помещен в сопловой аппарат, который имеет отверстие, ведущее в камеру расширения. Камера расширения имеет выходное отверстие, которое простирается до мундштука. Как правило, подходящими являются отверстия активатора (выход), имеющие диаметр в диапазоне 0,15-0,45 мм и длину от 0,30 до 1,7 мм. Предпочтительно используют отверстие, имеющее диаметр от 0,2 до 0,44 мм, например 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.
В некоторых воплощениях изобретения может быть полезно использовать отверстия активатора, имеющие диаметр в диапазоне от 0,10 до 0,22 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм, такие как описанные в \νϋ 03/053501. Использование указанных мелких отверстий может также увеличить длительность образования облака и, следовательно, может облегчить координирование образования облака с медленным вдыханием пациента.
В случае, когда попадания воды в композицию следует избегать, может быть желательно оборачивать ΜΌΙ-продукт в эластичную упаковку, способную сопротивляться проникновению воды. Также может быть желательно включать в упаковку вещество, которое способно абсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут вытекать из баллона (например молекулярное сито).
Возможно ΜΌΙ-устройство, заполненное композицией по изобретению, можно использовать вместе с подходящими вспомогательными устройствами, способствующими правильному применению ингалятора. Указанные вспомогательные устройства имеются в продаже и, в зависимости от их формы и размера, известны как спейсеры, резервуары или камеры расширения. Уо1итайе™, например, является один из наиболее широко известных и используемых резервуаров, в то время как АегосНатЪег™ является один из наиболее широко используемых и известных спейсеров. О подходящей камере расширения сообщается например в νθ 01/49350.
Композицию по изобретению также можно использовать с обычными активируемыми вдохом ингаляторами под давлением, такими как ингаляторы, известные под зарегистрированными названиями ЕакКВгеаФе™ и Ли1оНа1ег™.
Эффективность ΜΌΙ-устройства является функцией дозы, осаждаемой в соответствующей области в легких. На осаждение влияет аэродинамическое распределение по размеру частиц композиции, которое можно охарактеризовать ίη νίίτο посредством нескольких параметров.
Аэродинамическое распределение по размеру частиц композиции по изобретению можно охарактеризовать, используя каскадный импактор согласно способу, описанному в Европейской Фармакопее, 6 издание, 2009 (6.5), часть 2.09.18. Можно использовать АррагаФк Е, действующий при скорости потока в диапазоне от 30 до 100 л/мин, или Аррага1и5 И - каскадный импактор Андерсена (АС1), - действующий при скорости потока 28,3 л/мин. Осаждение лекарственного средства на каждой пластинке АС1 определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Могут быть определены следующие параметры частиц, выделяемых находящимся под давлением
ΜΌΙ:
1) масс-медианный аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ) представляет собой диаметр, вокруг которого массовые аэродинамические диаметры выделяемых частиц распределяются одинаково;
2) доставленную дозу рассчитывают из совокупного осаждения в АС1, разделенного на количество активаций на эксперимент;
3) вдыхаемую дозу (дозу тонкодисперсных частиц = РРИ) получают из осаждения со ступеней 3 (83) до фильтра (АР) АС1, и она соответствует частицам с диаметром <4,7 мкм, разделенным на количество активаций на эксперимент;
4) вдыхаемую фракцию (фракцию тонкодисперсных частиц = РРР) которая представляет собой процентное отношение вдыхаемой дозы и доставленной дозы.
5) высокодисперсную дозу получают из осаждения со ступеней 6 (86) до фильтра, и она соответствует частицам с диаметром <1,1 мкм, разделенным на количество активаций на эксперимент.
При активации ρΜΌΙ-устройства, в котором их содержат, растворы по изобретению способны обеспечивать общую РРР выше 40%, предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 60%.
Кроме того, композиции по изобретению способны обеспечивать во время активации фракцию, имеющую больше или ровно 30% выделенных частиц с диаметром равным или менее 1,1 мкм, при определении по содержанию ступеней 86-АР каскадного импактора Андерсена, относительно общей дозы тонкодисперсных частиц, собранных на ступенях импактора 83-АР. Предпочтительно фракция выделенных частиц с диаметром равным или менее 1,1 мкм больше или равна 40%, более предпочтительно больше 50%, еще более предпочтительно больше 60%, наиболее предпочтительно больше 70%.
Согласно еще одному аспекту изобретения предлагается способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению. Для получения крупномасштабных партий для коммерческого производства заполненных баллонов можно использовать обычные способы изготовления больших партий и машинное оборудование, хорошо известные специалистам в области изготовления фармацевтических
- 5 021917 аэрозолей.
Первый способ включает:
а) приготовление раствора из гликопиррония бромида и формотерола фумарата и возможно беклометазона дипропионата в возможном сорастворителе (например этаноле), минеральной кислоты, пропеллента, содержащего НРА и возможно компонента с низкой летучестью при температуре от -50 до -60°С, при которой этот раствор не испаряется;
б) холодное заполнение ингалятора приготовленным раствором; и
в) помещение клапана на баллон и обжатие.
Альтернативный способ включает:
а) приготовление раствора из гликопиррония бромида и формотерола фумарата и возможно беклометазона дипропионата в сорастворителе (например этаноле), минеральной кислоты и возможно компонента с низкой летучестью;
б) заполнение открытого баллона нерасфасованным раствором;
в) помещение клапана на баллон и обжатие; и
г) заполнение баллона под давлением НРА пропеллентом через клапан.
Еще один альтернативный способ включает:
а) приготовление раствора из гликопиррония бромида, формотерола фумарата (и возможно беклометазона дипропионата) и минеральной кислоты в возможном сорастворителе (например этаноле), возможного компонента с низкой летучестью и НРА пропеллента, используя сосуд под давлением;
б) помещение клапана на пустой баллон и обжатие; и
в) заполнение баллона под давлением конечным раствором композиции через клапан.
В одном воплощении изобретения кислород, по существу, удален из свободного пространства над продуктом в аэрозольном баллоне с использованием традиционных способов с целью дополнительной стабилизации формотерольного компонента, особенно при более высоких концентрациях кислоты. Это может быть достигнуто по-разному, в зависимости от способа заполнения баллона. Удаление может достигаться вакуумным обжатием или, например, посредством использования пропеллента. В предпочтительном воплощении второй способ заполнения, описанный выше, модифицируют путем включения удаления кислорода на стадии (в) вакуумным обжатием.
Упакованные композиции по изобретению являются стабильными в течение длительных периодов времени при хранении при нормальных условиях температуры и влажности. В предпочтительном воплощении упакованные композиции являются стабильными в течение по меньшей 6 месяцев при 25°С и 60% КН (относительная влажность), более предпочтительно в течение по меньшей 1 года, наиболее предпочтительно в течение по меньшей 2 лет. Стабильность оценивают путем измерения содержания остаточного активного ингредиента. Стабильная композиция, как определено в данном описании изобретения, означает композицию, сохраняющую по меньшей мере примерно 85%, предпочтительно по меньшей примерно 90% и наиболее предпочтительно по меньшей примерно 95% остаточного содержания каждого активного ингредиента в данный момент времени, при измерении при помощи ВЭЖХ вУФ и видимой части спектра (ИУ У18).
Оптимизированные стабильные композиции соответствуют характеристикам, которые требуются согласно 1СН ОшбеНие 01В или СРМР/Ц^Р/122/02 Кеу. 1, релевантным в отношении тестирования лекарственного продукта на стабильность для целей регистрации лекарственного средства.
Композиции комбинированных продуктов по изобретению можно применять для профилактических целей или для симптоматического облегчения широкого диапазона респираторных расстройств, и, следовательно, в одном аспекте изобретение относится к применению любых таких фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства. В частности, комбинированные продукты по изобретению полезны в предупреждении или лечении многих респираторных расстройств, таких как астма всех типов и хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ).
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к способу предупреждения или лечения респираторного заболевания, такого как СОРЭ. включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффектвиного количества фармацевтической композиции согласно изобретению.
В изобретении также предлагается применение фармацевтических композиций по изобретению для терапевтического или паллиативного лечения или предупреждения респираторных заболеваний и их симптомов.
Респираторные расстройства, для которых применение фармацевтических композиций по изобретению может быть полезным, представляют собой расстройства, характеризующиеся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легких (АЬТ), муковисцидоз, ринит и респираторный дистресс-синдром у взрослых/или острый респираторный дистресссиндром (АКЭ8).
- 6 021917
Примеры
Пример 1.
А) Стабильность однокомпонентных. двухкомпонентных и трехкомпонентных комбинированных композиций аэрозольного раствора
Исследование выполняли для изучения стабильности трехкомпонентной комбинации формотерола фумарата (РР), гликопиррония бромида (СЬУ) и беклометазона дипропионата (ΒΌΡ) в композиции аэрозольного раствора, в упаковке в виде баллона, при варьирующихся условиях хранения.
В дополнение к трехкомпонентной комбинации двухкомпонентные комбинации (РР + ΒΌΡ; РР + СЬУ) и единственный агент (СЬУ) включали в исследование, чтобы оценить, могут ли какие-либо возможные взаимодействия между активными ингредиентами влиять на стабильность лекарственного средства. СЬУ в качестве единственного агента готовили в виде препарата в присутствии и в отсутствие 1 М НС1, чтобы оценить стабилизирующий эффект кислоты.
Композиции партий обобщены в табл. 1.
Таблица 1
Состав теоретический единицы (мкг/активацию для клапана 63 мкл)
Описание партии ВОР РР ΘίΥ Безводный этанол 1 М НС1 НРА 134а Всего
ЕР + ΘΙ.Υ 6 25 8856 14 64899 73800
рр + еьу + ΒϋΡ 100 6 25 8856 14 64799 73800
ΘίΥ - - 25 8856 - 64919 73800
ΘΙ-Υ + кислота - - 25 8856 14 64905 73800
РР + ВОР 100 6 - 8856 14 64824 73800
Опытные партии хранили в перевернутом виде при следующих условиях и два баллона анализировали на содержание в каждой контрольной точке (через 1, 2 и 3 месяца хранения):
+5°С +25°С/относительная влажность 60% (ускоренные условия хранения) +30°С/относительная влажность 75% +40°С/относительная влажность 75%
Остаточное содержание активного ингредиента измеряли, используя стандартные хроматографические протоколы.
Результаты Таблица 2
Партия Беклометазона дипропионат Формотерола фумарат Гликопиррония бромид
1 м 2М 3 М 1 м 2М ЗМ 1 м 2М 3 м
5°С 98,8±0,0 98,610,4 96,611,6 96,711,1 94,611,6 102,911,6 98,010,2 96,711,0 98,810,3
25’С/60% РН 96,3±0,8 - 96,610,8 98,112,1 95,911,0 96,410,1 96,810,6 97,510,1 98,210,1
ЗО’С/75% РН 96,710,0 97,411,3 97,110,0 96,510,6 97,810,6 92,510,0 98,210,7 97,110,5 98,210,0
40°С/75% РН 97,410,4 93,312,9 97,110,8 95,710,8 94,212,9 88,610,4 97,610,0 97,510,6 98,910,8
Что касается трехкомпонентной комбинации, содержание ΒΌΡ и СЬУ в баллоне не подвергалось значительному воздействию времени и температуры. Напротив, содержание формотерола фумарата в баллоне сильно зависело от условий хранения: % остатка по отношению к началу отсчета времени снижался в зависимости от времени и температуры; через 3 месяца при +30°С/75% КН % остатка достигал 92,5%; через 3 месяца при +40°С/75% КН он уменьшался до 88,6%.
Относительно двухкомпонентной комбинации РР+СЬУ см. табл. 3.
Таблица 3
Партия Формотерола фумарат Гликопиррония бромид
1 М 2М ЗМ 1 м 2М ЗМ
5°С 96,410,1 94,610,1 100,011,1 97,411,4 97,711,6 99,011,2
25°С/60%РН 96,611,2 95,611,5 96,810,5 99,211,2 98,210,1 98,811,4
30°С/75%РН 95,910,6 94,011,8 91,2±0,4 98,311,4 95,711,1 98,110,4
4О’С/75%РН 93,711,5 90,9±0,6 88,110,5 97,510,2 96,911,0 98,210,1
Компонент СЬУ оставался стабильным при всех тестируемых условиях. Как и в трехкомпонентной комбинации, содержание формотерола фумарата в баллоне сильно зависело от времени и температуры:
- 7 021917 через 3 месяца при +30°С/75% КН оно снижалось до 91,5%; через 3 месяца при +40°С/75% КН оно снижалось до 88,1%.
Напротив, содержание формотерола в двухкомпонентной комбинации РР+ΒΌΡ не снижалось быстро с течением времени при любых различных условиях хранения. Эти противоречивые наблюдения приводят к выводу, что присутствие СЬУ в комбинации с формотерола фумаратом оказывает эффект дестабилизации формотерола фумарата.
Обнаружено, что в композиции с одним агентом, содержащей СЬУ, сохраняется постоянное содержание в присутствие 1 М НС1, но оно сильно зависело от времени и температуры хранения, если кислоту не включали.
В) Анализ примесей/продуктов разрушения
Все композиции, хранившиеся при 40°С/75% КН, испытывали стандартным способом ВЭЖХ в УФ и видимом свете на нехиральные примеси и продукты разрушения активных компонентов. М8(массспектрометрический)-детектор использовали для подтверждения молекулярных масс определенных примесей/продуктов разрушения, обнаруженных в баллонах ΡΡ+ΒΌΡ и РР+СЬУ+ΒΌΡ.
Результаты
Проанализированные методом ВЭЖХ/УФ такие композиции, содержащие и РР и СЬУ, имели высокие уровни продуктов разрушения, относящихся к формотерола фумарату. Также отмечалось, что количество каждого продукта разрушения увеличивалось с температурой.
Были идентифицированы три основных продукта разрушения: ΌΡ1, ΌΡ2 и неизвестный продукт разрушения (обозначенный ΌΡ3). Присутствие двух из этих продуктов разрушения (ΌΡ1. ΌΡ2) ранее было обнаружено в Ро8!ет®-подобных композициях, содержащих только низкие уровни кислоты.
В) Титрование содержания кислоты
Так как результаты теста на стабильность и примеси указали на важность кислоты в композициях для стабилизации формотерола фумарата в присутствии гликопиррония бромида, получали серии композиций трехкомпонентных комбинаций с добавленной 1 М НС1 в диапазоне от 0,191 и до 0,254 мкг/мкл. В каждой тестируемой паре образцов кислород из одного баллон был удален вакуумным обжатием с целью изучения влияния кислорода на процесс разрушения.
Через 3 месяца при 25°С/60% КН образцы анализировали на остаточное содержание в баллоне активных ингредиентов и основных примесей/продуктов разрушения. Компоненты СЬУ и ΒΌΡ были стабильны в течение 3-месячного периода и подвергались незначительной разрушению. Результаты для компонента формотерола фумарат показаны в табл. 4.
Таблица 4
Удаление кислорода 1 МНС1 мкг/мкл Формотерола фумарат (% остатка в 1 0) Сумма продуктов разрушения (% от всей композиции) ϋΡ3 (% от всей композиции)
нет 0,191 101,9 1.6
да 0,191 104,8 1,7
нет 0,211 99,6 1,4 0,41
да 0,211 99,8 1,2
нет 0,222 98,5 1,4 0,59
да 0,222 99,7 0,91
нет 0,234 92,2 7,8 6,4
да 0,234 101,3 0,9 0,26
Сравнивая те образцы, из которых был удален кислород, наблюдалось последовательное снижение % продуктов разрушения РР по мере повышения содержания кислоты от 0,191 мкг/мкл через 0,222 и 0,234 мкг/мкл. Суммарный и индивидуальный % продуктов разрушения при этих значениях кислоты гораздо ниже 1% в каждом случае и, следовательно, ниже уровней идентификации/квалификации для регистрации лекарственного средства.
Эти результаты также означают, что без удаления кислорода концентрация кислоты в избытке примерно 0,22 мкг/мкл действительно приводит к обратным результатам в стабилизации РР.
Таким образом, на основании данных результатов двухкомпонентный или трехкомпонентный комбинированный продукт, содержащий гликопиррония бромид и формотерола фумарат (и возможно беклометазона дипропионат), можно оптимально стабилизировать для клинических и коммерческих целей путем включения в состав 1 М НС1 в количестве от 0,191 и до 0,234 мкг/мкл, предпочтительно от 0,19 и до 0,23 мкг/мкл в композиции в виде раствора, из которой был удален кислород.
Пример 2. Стабильность трехкомпонентных комбинированных композиций аэрозольного раствора
- 8 021917
Исследование выполняли с целью изучения стабильности трехкомпонентной комбинации формотерола фумарата (РР), гликопиррония бромида (СЬУ) и беклометазона дипропионата (ΒΌΡ) в композиции аэрозольного раствора с разными уровнями 1 М НС1, чтобы оценить стабилизирующий эффект кислоты, в обычных алюминиевых баллонах, снабженных стандартными клапанами ΕΡΌΜ, обжатыми при варьирующихся условиях (а именно с удалением или без удаления кислорода вакуумным обжатием).
Составы партий изложены в табл. 5.
Таблица 5
Состав теоретический единицы (мкг/активацию для клапана 63 мкл)
№ КОМПОЗИЦИИ ВОР РР СЬУ Безводный этанол 1 МНС1 (конц. мкг/мкл) НРА 134а Всего
1 100 6 25 8856 3,1 (0,0496) 64810 73800
2 100 6 25 8856 6,2 (0,0992) 64807 73800
3 100 6 25 8856 8,7 (0,139) 64805 73800
4 100 6 25 8856 12 (0,188) 64801 73800
5 100 6 25 8856 12,5 (0,198) 64801 73800
6 100 6 25 8856 14 (0,222) 64799 73800
7 100 6 25 8856 14,5 (0,230) 64799 73800
8 100 6 25 8856 15,3 (0,243) 64798 73800
9 100 6 25 8856 16,5 (0,263) 64797 73800
Опытные партии хранили при +25°С/относительной влажности 60% (условия ускоренного хранения) в перевернутом положении и два баллона анализировали на содержание в каждой контрольной точке (через 1, 2 и 3 месяца хранения).
Остаточное содержание каждого активного ингредиента измеряли, используя стандартные хроматографические протоколы.
Результаты через 3 месяца хранения представлены в следующей табл. 6, где для каждой композиции рядом с каждым идентификационным номером включен код V для вакуумного обжатия и N для обычного обжатия (без удаления кислорода).
Таблица 6. Результат испытания на стабильность для композиций из табл. 5
Номер композиции/ обжатие ΒϋΡ (% остатка в 10) РР (% остатка . . в10) Ο1.Υ (% остатка в 1 0) Примеси/продукты разрушения (% от всей композиции)
1 N 101,2 89,4 98,5 3,5
2Ν 99,6 89,0 97,5 2,5
3Ν 98,8 89,3 96,7 1,9
4Ν 100,8 92,5 98,9 1,7
5Ν 100,8 101,9 99,3 1,6
6Ν 99,8 99,6 96,8 1,4
7Ν 101,0 98,5 98,6 1,4
8Ν 100,5 92,2 97,7 7,8 (ОРЗ 6,62%)
5У 102,1 104,8 100,6 1,7
βν 101,8 99,8 98,2 1,2
7 V 102,7 99,7 98,7 0,9
βν 104,6 101,3 100,2 1,0
9 V 98,9 82,3 97,1 10,4 (ЭРЗ >6%)
Эксперимент показал, что концентрации 1 М НС1 выше 0,230 увеличивают образование продуктов разрушения, и в частности ΌΡ3, в композициях, обжатых обычным образом. Вакуумное обжатие позволяет избежать образования продуктов разрушения, и в частности ΌΡ3, вплоть до концентрации 1 М НС1 0,243.
Таким образом, данные результаты подтверждают, что трехкомпонентный комбинированный про- 9 021917 дукт, содержащий гликопиррония бромид, формотерола фумарат и возможно беклометазона дипропионат, может быть оптимально стабилизирован для клинических и коммерческих целей путем включения 1 М НС1 в количестве от 0,19 и до 0,243 мкг/мкл, предпочтительно от 0,19 и до 0,230 мкг/мкл в композицию раствора, обжатую без удаления кислорода, и от 0,19 и до 0,243 при обжатии с удалением кислорода.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
    (а) гликопиррония бромид в дозировке в диапазоне 0,5-100 мкг на активацию и (б) формотерол или его соль в дозировке в диапазоне 1-25 мкг на активацию;
    растворенные в ΗΡΆ (гидрофторалкановом) пропелленте и сорастворителе, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 1 М ΗΟ в количестве в диапазоне 0,1-0,3 мкг/мкл.
  2. 2. Композиция по п.1, где диапазон 1 М ΗΟ составляет 0,15-0,28 мкг/мкл.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где сорастворитель представляет собой этанол.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где (а) гликопиррония бромид находится в дозировке в диапазоне 5-26 мкг на активацию и (б) формотерол или его соль находится в дозировке в диапазоне 5-15 мкг на активацию.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где (а) гликопиррония бромид находится в дозировке 25 мкг на активацию и (б) формотерола фумарат находится в дозировке от 6 до 12 мкг на активацию.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, из которой был, по существу, удален кислород.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая один или более фармацевтически активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из бета-2-агонистов, кортикостероидов, антимускариновых агентов и ингибиторов фосфодиэстеразы (IV).
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где кортикостероид представляет собой беклометазона дипропионат.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где беклометазона дипропионат находится в дозировке в диапазоне 50-250 мкг на активацию.
  10. 10. Аэрозольный баллон, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-9.
  11. 11. Баллон по п.10, в котором из свободного пространства над продуктом, по существу, был удален кислород.
  12. 12. Способ заполнения баллона по п.10 или 11, включающий следующие стадии:
    (а) приготовление раствора гликопиррония бромида, формотерола фумарата и возможно беклометазона дипропионата в сорастворителе, к которому была добавлена 1 М ΗΟ в количестве 0,1-0,3 мкг/мкл конечного раствора;
    (б) заполнение аэрозольного баллона указанным раствором;
    (в) помещение клапана на баллон и (вакуумное) обжатие и (г) заполнение баллона под давлением ΗΡΆ пропеллентом через клапан.
  13. 13. Набор компонентов, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-6 и дополнительно содержащий один или более фармацевтически активных ингредиентов для раздельного, последовательного или одновременного введения, где указанные фармацевтически активные ингредиенты выбраны из группы, состоящей из бета-агонистов, кортикостероидов, антимускариновых агентов и ингибиторов фосфодиэстеразы (IV).
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9 для применения в предупреждении или лечении астмы и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких).
EA201290375A 2009-12-23 2010-12-22 Комбинированная терапия астмы и copd EA021917B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180671 2009-12-23
PCT/EP2010/070479 WO2011076843A2 (en) 2009-12-23 2010-12-22 Combination therapy for copd

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290375A1 EA201290375A1 (ru) 2013-01-30
EA021917B1 true EA021917B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=42107420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590179A EA027778B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-22 Комбинированная терапия copd
EA201290375A EA021917B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-22 Комбинированная терапия астмы и copd

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590179A EA027778B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-22 Комбинированная терапия copd

Country Status (39)

Country Link
US (3) US20110150782A1 (ru)
EP (1) EP2515855B3 (ru)
JP (2) JP5914354B2 (ru)
KR (2) KR20170040392A (ru)
CN (2) CN102665679B (ru)
AR (2) AR079726A1 (ru)
AU (3) AU2010334859A1 (ru)
BR (1) BR112012015337B8 (ru)
CA (1) CA2785321C (ru)
CL (1) CL2012001705A1 (ru)
CO (1) CO6541628A2 (ru)
CY (2) CY1115116T1 (ru)
DK (1) DK2515855T6 (ru)
EA (2) EA027778B1 (ru)
ES (1) ES2468840T7 (ru)
FI (1) FI2515855T6 (ru)
GE (1) GEP20156311B (ru)
HK (2) HK1174566A1 (ru)
HR (1) HRP20140582T4 (ru)
HU (1) HUS1800001I1 (ru)
IL (1) IL260932B (ru)
LT (1) LTC2515855I2 (ru)
LU (1) LUC00060I2 (ru)
MA (1) MA33823B1 (ru)
MX (1) MX2012006878A (ru)
MY (1) MY156949A (ru)
NL (1) NL300923I2 (ru)
NZ (1) NZ600790A (ru)
PE (2) PE20160853A1 (ru)
PL (1) PL2515855T6 (ru)
PT (1) PT2515855E (ru)
RS (1) RS53391B2 (ru)
SG (1) SG181868A1 (ru)
SI (1) SI2515855T1 (ru)
TN (1) TN2012000269A1 (ru)
TW (1) TWI495468B (ru)
UA (1) UA113832C2 (ru)
WO (1) WO2011076843A2 (ru)
ZA (1) ZA201204615B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2515855B3 (en) * 2009-12-23 2023-05-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
SG181870A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
BR112012015334A2 (pt) * 2009-12-23 2016-03-15 Chiesi Farma Spa terapia combinada para doença pulmonar obstrutiva crônica
CA2827045A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cipla Limited Compositions of glycopyrrolate and a beta2-agonist
SI2765994T1 (sl) * 2011-10-11 2019-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kristalni mikrodelci beta-agonista, obloženi z maščobno kislino
CA2885767A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition
SI3019153T1 (sl) 2013-07-11 2018-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulacija suhega praška, obsegajoča antiholinergik, kortikosteroid in beta-adrenergik, za dajanje z inhalacijo
EP3384898A1 (en) 2013-12-30 2018-10-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
PL3096737T3 (pl) * 2013-12-30 2018-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stabilna kompozycja w postaci ciśnieniowego roztworu aerozolowego kombinacji bromku glikopironium i formoterolu
US11039620B2 (en) 2014-02-19 2021-06-22 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US9622483B2 (en) 2014-02-19 2017-04-18 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US11039621B2 (en) 2014-02-19 2021-06-22 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US9554992B2 (en) * 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
GB201416909D0 (en) * 2014-09-25 2014-11-12 Prosonix Ltd Method of forming concentrated solution
US20160310410A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Glenmark Specialty S.A. Pharmaceutical compositions comprising arformoterol and glycopyrronium
HUE049751T2 (hu) * 2015-11-16 2020-10-28 Chiesi Farm Spa Eljárás antikolinerg szert, kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény elõállítására
GB2545025A (en) * 2015-12-04 2017-06-07 Mexichem Fluor Sa De Cv Pharmaceutical composition
WO2017167737A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosol inhalation device
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
EP3515432B1 (en) * 2016-09-19 2021-08-25 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition comprising glycopyrrolate
BR112019005168A2 (pt) 2016-09-19 2019-06-11 Mexichem Fluor Sa De Cv composição farmacêutica, recipiente vedado, inalador de dose medida, e, métodos para tratar um paciente que sofre ou susceptível de sofrer de um distúrbio respiratório, para melhoria da estabilidade de uma composição farmacêutica e do desempenho de aerossolização de uma composição farmacêutica e para reduzir o potencial de aquecimento global de uma composição farmacêutica
ES2904823T3 (es) * 2016-09-19 2022-04-06 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio
RU2742376C1 (ru) * 2017-05-11 2021-02-05 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
WO2018206619A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
IL293328A (en) 2019-12-02 2022-07-01 Chiesi Farm Spa Stainless steel canister for pressurized metered dose inhalers
BR112023001689A2 (pt) 2020-07-31 2023-05-02 Chemo Res S L Terapia de combinação para administração por inalação
CA3193038A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Enrico Zambelli A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227781A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US20020025299A1 (en) * 2000-05-22 2002-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2005074900A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg NOVEL COMBINATION OF ANTICHOLINERGIC AND β MIMETICS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
KR100312357B1 (ko) 1992-12-09 2002-04-24 데이비드 이. 프랭크하우저 안정화된약제의에어로졸용액제제
EP1100465B1 (de) 1998-07-24 2004-11-24 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1317720B1 (it) 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
NZ528640A (en) 2001-03-30 2004-06-25 Jagotec Ag Medical aerosol formulations
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
ME00077B (me) 2002-03-01 2010-06-10 Chiesi Farm Spa Formoterol najfiniji preparat
CA2510043A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing hfc solution formulations
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
WO2005074918A1 (en) 2004-02-06 2005-08-18 Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1616567A1 (en) 2004-07-16 2006-01-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Medicaments for inhalation comprising PDE IV inhibitors and glycopyrrolate salts
GB0505545D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Glaxo Group Ltd Inhalation devices
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2006276343B2 (en) 2005-08-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Inhaler valve
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1971369B1 (en) 2005-12-21 2009-08-19 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
CA2702830C (en) 2007-10-18 2017-02-28 Stiefel Research Australia Pty Ltd Topical glycopyrrolate formulations
EP2440196A4 (en) * 2009-06-09 2013-01-02 Elevation Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE BY ADMINISTRATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST OR A COMBINATION OF BETA 2 NEBULIZED AGONIST AND ANTICHOLINERGIC
EP2515856B1 (en) 2009-12-23 2014-04-02 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol Formulation for COPD
BR112012015334A2 (pt) 2009-12-23 2016-03-15 Chiesi Farma Spa terapia combinada para doença pulmonar obstrutiva crônica
EP2515855B3 (en) * 2009-12-23 2023-05-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
SG181870A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
SI3019153T1 (sl) * 2013-07-11 2018-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulacija suhega praška, obsegajoča antiholinergik, kortikosteroid in beta-adrenergik, za dajanje z inhalacijo
EP3384898A1 (en) 2013-12-30 2018-10-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
PL3096737T3 (pl) * 2013-12-30 2018-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stabilna kompozycja w postaci ciśnieniowego roztworu aerozolowego kombinacji bromku glikopironium i formoterolu
US9554992B2 (en) * 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US20020025299A1 (en) * 2000-05-22 2002-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2005074900A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg NOVEL COMBINATION OF ANTICHOLINERGIC AND β MIMETICS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Glycopyrronium Bromide", in: "Martindale the complete drug reference", 1 January 2002 (2002-01-01), Pharmaceutical press, XP002579323, ISBN: 0853694990, vol. 33, pages 467-467, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2468840T3 (es) 2014-06-17
HRP20140582T1 (hr) 2014-08-01
HRP20140582T4 (hr) 2023-06-09
SG181868A1 (en) 2012-07-30
LTPA2018001I1 (lt) 2018-02-12
FI2515855T6 (fi) 2023-06-02
US10159645B2 (en) 2018-12-25
US20110150782A1 (en) 2011-06-23
KR20120103653A (ko) 2012-09-19
LUC00060I1 (ru) 2018-01-18
ZA201204615B (en) 2013-09-25
CN104055765B (zh) 2016-11-23
CN102665679A (zh) 2012-09-12
TN2012000269A1 (en) 2013-12-12
PT2515855E (pt) 2014-06-11
WO2011076843A3 (en) 2011-12-01
KR20170040392A (ko) 2017-04-12
US11389401B2 (en) 2022-07-19
PE20121396A1 (es) 2012-10-24
RS53391B2 (sr) 2023-09-29
LTC2515855I2 (lt) 2019-05-10
UA113832C2 (xx) 2017-03-27
WO2011076843A2 (en) 2011-06-30
AR115897A2 (es) 2021-03-10
BR112012015337A2 (pt) 2016-03-15
CA2785321C (en) 2018-08-21
JP6283388B2 (ja) 2018-02-21
MA33823B1 (fr) 2012-12-03
SI2515855T1 (sl) 2014-08-29
ES2468840T7 (es) 2023-11-29
PE20160853A1 (es) 2016-09-14
TW201129359A (en) 2011-09-01
IL260932B (en) 2021-04-29
EA201590179A1 (ru) 2015-09-30
AR079726A1 (es) 2012-02-15
PL2515855T3 (pl) 2014-08-29
NL300923I2 (en) 2019-07-22
AU2018202998A1 (en) 2018-05-17
TWI495468B (zh) 2015-08-11
AU2010334859A1 (en) 2012-07-12
NL300923I1 (en) 2018-01-17
US20150328144A1 (en) 2015-11-19
EA201290375A1 (ru) 2013-01-30
EA027778B1 (ru) 2017-08-31
EP2515855B1 (en) 2014-04-02
JP5914354B2 (ja) 2016-05-11
CL2012001705A1 (es) 2012-09-28
AU2016234895B2 (en) 2018-02-01
NZ600790A (en) 2014-09-26
CO6541628A2 (es) 2012-10-16
BR112012015337B8 (pt) 2021-05-25
GEP20156311B (en) 2015-07-10
CY2017047I1 (el) 2018-04-04
EP2515855B3 (en) 2023-05-03
DK2515855T6 (da) 2023-06-06
CN102665679B (zh) 2014-11-26
DK2515855T3 (da) 2014-06-30
MY156949A (en) 2016-04-15
CY2017047I2 (el) 2018-04-04
CN104055765A (zh) 2014-09-24
CA2785321A1 (en) 2011-06-30
HK1197036A1 (en) 2015-01-02
HK1174566A1 (en) 2013-06-14
HUS1800001I1 (hu) 2018-02-28
PL2515855T6 (pl) 2023-12-18
EP2515855A2 (en) 2012-10-31
KR101757951B1 (ko) 2017-07-13
LUC00060I2 (ru) 2018-03-16
CY1115116T1 (el) 2016-12-14
JP2013515696A (ja) 2013-05-09
US20190046433A1 (en) 2019-02-14
JP2016145239A (ja) 2016-08-12
MX2012006878A (es) 2012-07-04
BR112012015337B1 (pt) 2021-05-04
AU2016234895A1 (en) 2016-10-13
RS53391B (en) 2014-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11389401B2 (en) Combination therapy for COPD
CN111150728B (zh) 格隆溴铵和福莫特罗组合的稳定的加压气雾剂溶液组合物
DK3096737T3 (en) STABLE PRESSURE AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION
AU2016234894B2 (en) Aerosol Formulation for COPD
KR101738712B1 (ko) Ｃｏｐｄ용 조합요법
US20180021301A1 (en) Aerosol formulation for copd

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent