TWI495468B - 治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物 - Google Patents

治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TWI495468B
TWI495468B TW099145166A TW99145166A TWI495468B TW I495468 B TWI495468 B TW I495468B TW 099145166 A TW099145166 A TW 099145166A TW 99145166 A TW99145166 A TW 99145166A TW I495468 B TWI495468 B TW I495468B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
micrograms per
per actuation
formoterol
dose
Prior art date
Application number
TW099145166A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201129359A (en
Inventor
Sauro Bonelli
Francesca Usberti
Enrico Zambelli
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42107420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI495468(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of TW201129359A publication Critical patent/TW201129359A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI495468B publication Critical patent/TWI495468B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B3/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B31/00—Packaging articles or materials under special atmospheric or gaseous conditions; Adding propellants to aerosol containers
    • B65B31/003—Adding propellants in fluid form to aerosol containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B7/00—Closing containers or receptacles after filling
    • B65B7/16—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons
    • B65B7/28—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers
    • B65B7/2842—Securing closures on containers
    • B65B7/285—Securing closures on containers by deformation of the closure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

治療慢性阻塞性肺病(COPD)之醫藥組成物
本發明係關於意欲用於加壓定量劑量吸入器之醫藥噴霧劑溶液配方，包含溴化糖基吡咯鎓(glycopyrronium brdmide)及福莫特羅(formoterol)或其鹽。本發明進一步係關於此等配方用於呼吸病症包括慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及治療之用途。
溴化糖基吡咯鎓(也稱作為糖吡咯雷(glycopyrrolate))為一種蕈毒鹼M3抗膽鹼激性劑，用來減少當投予某些麻醉劑時所引起的唾液分泌，以及作為胃潰瘍的輔助治療，也曾經報告可有效用於治療氣喘病症(Hansel et al.,Chest 2005;128:1974-1979)。
WO 2005/107873係有關糖吡咯雷用於治療兒童氣喘之用途。
WO 01/76575揭示用於經肺臟遞送糖吡咯雷之控制式釋放配方。該配方意欲用於呼吸病症特別慢性阻塞性肺病(COPD)之治療。本案的關注焦點在於適合利用乾粉吸入器(DPI)遞送之乾粉配方。
WO 2005/074918揭示糖吡咯雷與糖皮質激素藥物之組合物，及其用於治療呼吸道病症之用途。
WO 2005/110402係指用於發炎性或阻塞性呼吸道疾病之治療之糖吡咯雷與四氫茚或苯并噻唑-2-酮衍生物類別之β-2促效劑之組合物。
WO 2006/105401係指用於預防及治療呼吸、發炎性或阻塞性呼吸道疾病之抗膽鹼激性劑、糖皮質激素及長效型β-2促效劑之組合物。該抗膽鹼激性劑為選擇性地糖吡咯雷。
根據WO 2007/057223及WO 2007/057222，溴化糖基吡咯鎓係分別與抗發炎性類固醇及特別與糠酸莫米松(mometasone furoate)之組合物於發炎性及阻塞性呼吸道疾病的治療上提供療效。
WO 2007/057221及WO 2007/057219係述及糖基吡咯鎓鹽與四氫茚基衍生物β-2促效劑(或類似物)及分別與抗發炎類固醇及特別與糠酸莫米松之組合物。
福莫特羅為可鬆弛支氣管平滑肌及開啟呼吸道來減少喘鳴症狀之β-2促效劑。福莫特羅常用於氣喘及其它呼吸道病症的處置。
晚近包含反丁烯二酸福莫特羅及二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate，一種皮質類固醇)之有效組合治療已經可以商品名購得。係經設計為使用加壓定量劑量吸入器(pMDI)藉噴霧遞送至肺臟。長久以來已知反丁烯二酸福莫特羅之噴霧劑溶液相當不穩定，於並非最佳條件下儲存時儲存壽命短。配方結合定量無機酸來穩定化福莫特羅組分(述於EP 1157689)。
期望提供一種臨床上有用的噴霧劑組合產物，該組合產物組合福莫特羅與溴化糖基吡咯鎓之療效，選擇性地，結合二丙酸倍氯米松。此種產品需要以下述方式調配，使得個別醫藥活性組分以有效且一致的劑量遞送至肺臟經歷長期產品生命週期，及理想上無需於特殊溫度或濕度條件下儲存。
本發明提供一種醫藥噴霧劑配方，包含：
(a)溴化糖基吡咯鎓；及
(b)福莫特羅或其鹽；
溶解於氫氟烷(HFA)推進劑及共溶劑，其中該組成物包含無機酸作為穩定劑。選擇性地，該配方進一步包含二丙酸倍氯米松。
於另一態樣，本發明提供包含溴化糖基吡咯鎓及福莫特羅或其鹽之組合產物用於COPD及其它呼吸道疾病之預防或治療之用途。
於又另一態樣，本發明提供一種用於pMDI之罐包含：
(a)溴化糖基吡咯鎓；及
(b)福莫特羅或其鹽；
溶解於氫氟烷(HFA)推進劑及共溶劑，其中該組成物包含無機酸作為穩定劑。
當試圖調配包含溴化糖基吡咯鎓及福莫特羅二者之組合溶液配方產物時，出乎意外地發現福莫特羅組分在高溫及相對高濕條件下儲存時顯著進行分解至使得產物變成臨床上及商業上無效的程度。儘管於配方中存在有酸，該酸正常應足夠穩定化福莫特羅組分。
也發現溴化糖基吡咯鎓通常於以HFA及共溶劑為主之噴霧劑溶液配方中不穩定，但藉由將酸含括於配方中可穩定化。
進一步分析，顯示於溴化糖基吡咯鎓存在下，部分福莫特羅組分進行分解成一定範圍之不同產物。於非最佳條件下，定名為DP3之分解產物量可能超過新藥物產物之識別及定性報告臨界值(ICH Guideline Q3B(R2))。如此顯然須變更配方來改良福莫特羅安定性及減低DP3及其它非期望分解產物之含量。
隨後實驗已經顯示有一種可成功地避免此項安定性問題的辦法，為配方中含括最適化數量之酸，使得福莫特羅及溴化糖基吡咯鎓組分變穩定化。特別，本發明人發現含括0.1-0.3微克/微升，較佳0.15-0.28微克/微升，更佳0.18-0.26微克/微升，甚至更佳0.19-0.245微克/微升之1M HCl於溶液足夠穩定化溴化糖基吡咯鎓及福莫特羅經歷長時間的非最佳儲存，藉此確保含有該溶液配方之pMDI每次致動時溴化糖基吡咯鎓及福莫特羅具有一致的劑量。含括於配方之酸一致地係以添加的酸量定義而非以所得pH定義，原因在於非水性系統諸如以推進劑為主的溶液中pH的定義不良。
另一項有意義的發現為自罐頂上空間移除氧氣，可進一步穩定化與溴化糖基吡咯鎓呈組合溶液配方的福莫特羅。
溴化糖基吡咯鎓於化學上定義為溴化3-[(環戊基羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓，具有與四種可能不同的立體異構物相對應的兩個對掌中心，該立體異構物具有組態(3R,2’R)-、(3S,2’R)-、(3R,2’S)-及(3S,2’S)-。呈此等純質對映異構物或非對映異構物或其任一種組合形式之溴化糖基吡咯鎓可用於實施本發明。於本發明之一個具體例，(3S,2’R),(3R,2’S)-3-[(環戊基羥苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓外消旋混合物也稱作為糖吡咯雷。溴化糖基吡咯鎓係以自0.005至0.14%(w/w)，較佳自0.010至0.13%(w/w)，更佳自0.015至0.04%(w/w)之範圍之數量存在於配方，其中%(w/w)表示以相對於組成物總重之百分吡表示之組分重量。
糖吡咯雷於市面上可購得，且可根據US 2,956,062或Franko BV及Lunsford CD之J Med Pharm Chem 2(5),523-540,1960所述方法合成。
組成物之推進劑組分可為任一種加壓液化推進劑，較佳為氫氟烷(HFA)或不同HFA之混合物，更佳係選自於由HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷)及其混合物所組成之組群。較佳HFA為HFA 134a。HFA可以自75至95%(w/w)，較佳自85至90%(w/w)之範圍之數量存在於配方。
配方之福莫特羅組分係呈自由態鹼或呈鹽或呈溶劑合物形式。較佳福莫特羅係以反丁烯二酸福莫特羅形式提供。反丁烯二酸福莫特羅例如採用0.005-0.07% w/w，較佳0.01-0.02% w/w之數量於配方。
結合於本發明之配方之共溶劑具有比推進劑之極性更高的極性，且可包括一種或多種物質諸如醫藥上可接受之醇，特別為乙醇或多元醇諸如丙二醇或聚乙二醇。
優異地，共溶劑係選自於由低碳分支或線性烷基(C1 -C4 )醇類諸如乙醇及異丙醇所組成的組群。較佳該共溶劑為乙醇。
共溶劑之濃度將依據配方中活性成分之終濃度係依據推進劑之類別而改變。例如，乙醇之使用濃度包含於自5至25%(w/w)，較佳自8至20%(w/w)，更佳自10至15%(w/w)之範圍。於較佳具體例中之一者，乙醇濃度為12%(w/w)。
配方中之推進劑對其溶劑之比係於自50：50至95：5(w/w)之範圍。
不同莫耳濃度之鹽酸或其它無機酸(礦酸)可取代本發明配方中之1M鹽酸。舉例言之，替代酸類可為任一種醫藥上可接受之單質子酸或多質子酸，諸如(但非限於)：氫鹵化物(氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸及鹵氧酸。
較佳組成物之醫藥上活性組分為實質上完全地且均質地溶解於推進劑與共溶劑之混合物，亦即該組成物較佳為溶液配方。
選擇性地，該溶液配方組成物包含技藝界已知之其它醫藥賦形劑或添加劑。更特別，本發明之組成物可包含一種或多種低揮發性組分。低揮發性組分係用於致動吸入器時提高噴霧劑粒子的質量中數氣體動力學直徑(MMAD)及/或改良於推進劑/共溶劑混合物中之活性成分的溶解度。
低揮發性組分當存在時具有於25℃之蒸氣壓低於0.1 kPa，較佳低於0.05 kPa。低揮發性組分之實例為酯類諸如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸抗壞血酯、生育酚酯類；二醇類諸如丙二醇、聚乙二醇、甘油；及界面活性劑諸如飽和有機羧酸類(例如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)或不飽和羧酸類(例如油酸或抗壞血酸)。
低揮發性組分之含量為自0.1至10% w/w，較佳自0.5至5%(w/w)，更佳自1至2%(w/w)。
於另一具體例，0.005至0.3%(w/w)間之水量可選擇性添加至配方來有利地影響活性成分之溶解度而於吸入器致動時不會增加噴霧劑小滴的MMAD。
優異地，本發明之配方不含共溶劑、推進劑及安定用量之酸以外之賦形劑(諸如界面活性劑)。
本發明之醫藥組成物進一步包含供分開、循序或同時使用之其它額外醫藥活性劑。組成物之選擇性額外醫藥活性組分包括技藝界已知用於呼吸道疾病及其症狀之預防或治療中之任一者。此等活性成分之實例包括：β-2促效劑諸如沙丁胺醇(salbutamol)、菲諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)(TA-2005)、茚達特羅(indacaterol)、米非特羅(milveterol)、維藍特羅(vilanterol)(GSK 642444)、特布他林(terbultaline)、沙美特羅(salmeterol)、比托特羅(bitolterol)及異丙喘寧(metaproterenol)呈單一立體異構物或其混合物及其鹽形式；皮質類固醇諸如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布替可特(butixocort)、糠酸莫米松、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)及其22R-表異構物、環索奈德(ciclesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氯替潑諾(loteprednol)及羅氟奈德(rofleponide)；其它抗蕈毒鹼藥物諸如甲基東莨菪鹼(methscopolamine)、溴化異丙托品(ipratropium bromide)、溴化氧托品(oxitropium bromide)及溴化噻托品(tiotropium bromide)；磷酸二酯酶IV抑制劑諸如：西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)及替托司特(tetomilast)。
於較佳具體例中，本發明組成物除了福莫特羅之溴化糖基吡咯鎓組分外包含二丙酸倍氯米松(BDP)作為活性劑。於該具體例中，BDP較佳係以0.07-0.41% w/w，更佳0.1-0.3% w/w之數量存在於配方。
本發明之組成物可自任何適當已知加壓MDI裝置吸入。個別配方之個別醫藥上活性組分之期望劑量係取決於各組分之特性及疾病病況之類別及嚴重程度，但較佳為治療用量之活性成分係於一次或兩次致動遞送。概略言之，活性成分劑量為每次致動約0.5-1000微克之範圍，例如1-100微克/致動，及偶爾約5-50微克/致動。熟諳人士熟悉如何對個別醫藥活性成分決定適當劑量。
有關福莫特羅，較佳劑量為約每次致動0.5至50微克，較佳每次致動約1至25微克，及更佳每次致動約5至15微克。於特定具體例，反丁烯二酸福莫特羅之劑量為6或12微克/致動。
有關溴化糖基吡咯鎓，較佳劑量為每次致動約0.5-100微克，較佳每次致動約1-40微克，及更佳每次致動約5至26微克。於一個特定具體例，溴化糖基吡咯鎓之劑量約為25微克/致動。
有關選擇性組分二丙酸倍氯米松，較佳劑量為每次致動約10至2000微克，較佳每次致動約20至1000微克，及更佳每次致動約50至250微克。於特定具體例，二丙酸倍氯米松之劑量為約50、100、200微克/致動。
本發明之醫藥配方係填充入技藝界已知之pMDI裝置。此種裝置包括裝配有定量閥之罐。定量閥之致動允許釋放一小部分噴霧產物。
罐之部分或全部可由金屬例如鋁、鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁製成。另外罐可為塑膠罐或經塑膠塗覆之玻璃瓶。
金屬罐之部分或全部內表面可有惰性有機塗層襯裡。較佳塗層之實例為環氧-酚樹脂、全氟化聚合物諸如全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯類諸如聚-四氟乙烯(鐵氟龍(Teflon))、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚碸(PES)或氟化-乙烯-丙烯聚醚碸(FEP-PES)混合物或其組合物。其它適當塗層可為聚醯胺、聚醯亞胺、聚醯胺醯亞胺、聚伸苯基硫化物或其組合物。
於若干具體例中，可使用內表面以FEP-PES或鐵氟龍襯裡之罐。
於其它特定具體例中，可使用不鏽鋼製成之罐。
容器係以用來遞送活性成分之每日治療有效劑量之定量閥封閉。大致上，定量閥總成包含具有一孔隙形成於其內部之一卡套、附接至該卡套而罩住該計量室之一本體模製件、由一核心及一核心延伸件所組成之一閥桿、環繞該計量室之一內封及一外封、環繞該核心之一彈簧，及一氣密墊來防止推進劑通過該定量閥洩漏。
環繞該定量閥之氣密封可包含彈性體材料諸如EPDM、氯丁橡膠、溴丁橡膠、丁基橡膠、或氯丁二烯橡膠(neoprene)。以EPDM橡膠為特佳。計量室、核心及核心延伸件係使用適當材料諸如不鏽鋼、聚酯類(例如聚對苯二甲酸伸乙酯(PBT))、或縮醛類製造。彈簧係以最終包括鈦之不鏽鋼製造。卡套可由金屬製成，例如鋁﹑鋁合金、不鏽鋼或陽極化鋁。適當閥可得自製造商諸如Valois、Bespak plc及3M-Neotechnic Ltd.。
pMDI係藉每次致動可遞送25-100微升，較佳40-70微升，及選擇性地，約50微升或約63微升體積之定量閥致動。
各個經填充的罐方便地於使用前裝配入有適當通道裝置內，來形成定量劑量吸入器用以將藥物投予病人肺臟。適當通道裝置例如包含閥致動器及筒狀通道或錐狀通道，藥物可通過此等通道自經填充的罐內透過定量閥遞送至病人口腔例如口件致動器。
於典型配置，閥桿係座落在噴嘴塊狀物，其有個孔口前導至擴張室。擴張室有個延伸入口件的出口孔口。具有0.15-0.45毫米直徑及0.30-1.7毫米長度之致動器(出口)孔口通常為適合。較佳，使用具有自0.2毫米至0.44毫米例如0.22、0.25、0.30、0.33或0.42毫米直徑之孔口。
於本發明之若干具體例，可利用具有0.10至0.22毫米，特別自0.12至0.18毫米範圍之直徑的致動器孔口，諸如WO 03/053501所述。使用該等細小孔口也可延長雲霧的產生時間，因此有助於雲霧的產生與病人緩慢吸入間的協調。
為了避免水分入侵配方，期望將MDI產品包裹在可防止水入侵的可撓性包裝內部。也期望於包裝內部摻混可吸收任何可能從罐子洩漏的推進劑及共溶劑之材料(例如分子篩)。
選擇性地，填充以本發明配方之MDI裝置可連同有利於正確使用吸入器的適當輔助裝置一起使用。此等輔助裝置於市面上可得，依據其形狀及大小而定稱作為「隔件」、「貯器」或「擴張室」。例如，VolumaticTM 屬於最廣泛為已知及使用的貯器中之一者，而AerochamberTM 屬於最廣泛使用及已知的隔件中之一者。適當擴張室例如報告於WO 01/49350。
本發明之配方可連同常用加壓呼吸致動吸入器使用，諸如已知之Easi-BreatheTM 及AutohalerTM 。
MDI裝置之功效係依沈積在肺臟之適當位置的劑量之函數變化而改變。沈積係藉配方之氣體動力學粒徑分布執行，氣體動力學粒徑分布於試管試驗可透過若干參數而加以特徵化。
本發明之配方之氣體動力學粒徑分布可使用串級衝擊器(Cascade Impactor)根據歐洲藥典第6版(European Pharmacopoeia 6th edition,2009(6.5),part 2.09.18.)所述程序特徵化。裝置E係於30分鐘-1 至100分鐘-1 或裝置D-Andersen串級衝擊器(ACI)-於28.3分鐘-1 之流速操作。各ACI板之藥物沈積係藉高效液相層析術(HPLC)測定。
可決定下列由加壓MDI所發射之粒子之參數：
i)質量中數氣體動力學直徑(MMAD)為環繞該直徑所發射之粒子的質量氣體動力學直徑均勻分布的直徑；
ii)遞送劑量係以於ACI的累積沈積除以每次實驗的致動次數計算；
iii)可呼吸劑量(細小粒子劑置=FPD)係得自由ACI之階段3(S3)至過濾器(AF)之沈積[與直徑(4.7微米)之粒子相對應]除以每次實驗的致動次數；
iv)可呼吸分量(細小粒子分量=FPF)其為可呼吸劑量與遞送劑量間之百分比例；
v)「超細」劑量係得自由階段6(S6)至過濾器的沈積(對應於直徑1.1微米之粒子)除以每次實驗之致動次數。
當致動含有本發明溶液之pMDI裝置時，該溶液可提供高於40%，較佳高於50%，更佳高於60%之總FPF。
此外，當致動時，本發明配方可提供等於或小於1.1微米直徑所發射粒子之大於或等於30%分量，係藉Andersen串級衝擊器之內容階段S6-AF相對於於該衝擊器之階段S3-AF所收集的總細小粒子劑量定義。較佳直徑等於或小於1.1微米之所發射粒子之分量係高於或等於40%，更佳高於50%，又更佳高於60%，及最佳高於70%。
根據本發明之又一態樣，提供一種以本發明之組成物填充噴霧劑吸入器之方法。習知大量製造方法及醫藥噴霧劑製造業界已知的機器可用於製備填充罐之大規模商業製造批次。
第一方法包含：
a)於自-50℃至-60℃之溫度使配方不會氣化，製備溴化糖基吡咯鎓及反丁烯二酸福莫特羅，及選擇性地，二丙酸倍氯米松於選擇性共溶劑(例如乙醇)、無機酸、包含HFA之推進劑及選擇性地，低揮發性組分之溶液；
b)以所製備的溶液冷填充於吸入器；及
c)將閥放置於空罐上及壓緊(crimping)。
另一種方法包含：
a)製備溴化糖基吡咯鎓及反丁烯二酸福莫特羅，及選擇性地，二丙酸倍氯米松於共溶劑(例如乙醇)、無機酸，及選擇性地，低揮發性組分之溶液；
b)將空罐填充本體溶液；
c)將閥置於罐上及壓緊；及
d)經由閥將罐內加壓填充HFA推進劑。
又另一種方法包含：
a)使用加壓容器製備溴化糖基吡咯鎓、反丁烯二酸福莫特羅(及選擇性地，二丙酸倍氯米松)及無機酸於選擇性共溶劑(例如乙醇)、選擇性地，低揮發性組分及HFA推進劑之溶液；
b)將閥置於空罐上及壓緊；及
c)經由閥將罐內加壓填充終溶液配方。
於本發明之一個具體例，使用習知技術將氧氣自噴霧器罐的頂上空間實質上移除來進一步穩定化福莫特羅組分，尤其係於較高酸濃度之情況下尤為如此。依據容器的填充方法而定可以不同方式達成。藉真空壓緊或例如使用推進劑可達成排淨。於較佳具體例，前述第二填充方法經修改來藉真空壓緊將氧氣排淨結合於步驟(c)。
本發明之包裝配方當於正常溫度及濕度條件下儲存時可穩定經歷長時間。於較佳具體例，包裝配方於25℃及60%相對濕度可穩定歷時至少6個月，更佳歷時至少1年，最佳歷時至少2年。經由測量殘餘活性成分之含量評估穩定性。如此處定義「穩定」配方表示藉HPLC-UV VIS測量，於一給定的時間點保有至少約85%，較佳至少約90%，及最佳至少約95%各種活性成分之殘餘含量的配方。
最佳化穩定配方滿足ICH指南Q1B或CPMP/QWP/122/02 Rev.1有關用於藥品註冊登記之產品穩定性測試要求的規格。
本發明之組合產物組成物可用於預防目的或治療目的或用於寬廣多種病況的症狀緩解，及於一個態樣，因此本發明係關於此等醫藥組成物中之任一者用作為藥物之用途。特別，本發明之組合產物可用於多種呼吸道病症諸如各類型氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之預防或治療。
如此，於另一態樣，本發明係關於一種預防或治療呼吸道病症諸如COPD之方法，包含對有需要此種治療之病人投予治療上有效量之根據本發明之醫藥組成物。
本發明也提供本發明之醫藥組成物用於呼吸道疾病及其症狀之治療性或姑息療法或預防之用途。
使用本發明之醫藥組成物為有利之呼吸道病症係由於發炎以及存在有黏液的結果出現末梢呼吸道阻塞為其特徵之該等病症，諸如慢性阻塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維化、鼻炎及成人或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
[實施例] [實施例1]
A)單一、雙重及三重組合噴霧劑溶液配方之安定性進行研究來調查研究反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化糖基吡咯鎓(GLY)及二丙酸倍氯米松(BDP)之三重組合物於噴霧劑溶液配方呈罐裝包裝在各種儲存條件下之安定性：除了三重組合之外，雙重組合(FF+BDP；FF+GLY)及單一作用劑(GLY)含括於研究中來評估活性成分間可能影響藥物安定性之任一種潛在交互作用。GLY作為單一作用劑使用或未使用1M鹽酸配方來評估酸之穩定化效果。
批料組成摘述於表1：
樣本批料係於下列條件下以顛倒方向儲存，於各個檢查點(經1、2及3個月儲存後)分析二罐：
+5℃
+25℃/60%相對濕度(加速儲存條件)
+30℃/75%相對濕度
+40℃/75%相對濕度
使用標準層析術方案測定活性成分之殘餘含量。
結果
有關三重組合物，BDP及GLY之罐內容物顯.然不會受到時間及溫度的影響。相反地，反丁烯二酸福莫特羅罐內容物與儲存條件具高度相依性：相對於時間零之殘餘物百分比隨著時間及溫度而減低。於+30℃/75% RH經3個月後%殘餘物達92.5%；於+40℃/75% RH經3個月後降至88.6%。
至於FF+GLY之雙重組合物請參考表3：
於全部測試條件下，GLY組分維持穩定。如同於三重組合物，反丁烯二酸福莫特羅罐內容物與時間及溫度具有強烈相依性：於+30℃/75% RH經3個月後降至91.5%；於+40℃/75% RH經3個月後降至88.1%。
相反地，於FF+BDP雙重組合物中之福莫特羅含量於任一種不同儲存條件下不會隨著時間的經過而快速減低。此等對比觀察導致獲得結論GLY與反丁烯二酸福莫特羅組合存在具有介穩化反丁烯二酸福莫特羅的效果。
發現含有GLY之單劑配方於1M鹽酸存在下維持恆定含量，但若忽略酸，則其含量與儲存時間及儲存溫度有高度相依性。
B)雜質/分解產物之分析
對活性成分之非對掌雜質及分解產物，藉標準HPLC/UV VIS方法測試保存於40℃/75% RH之全部配方。使用MS偵測器來驗證出現於FF+BDP及FF+GLY+BDP罐中檢測得之雜質/分解產物之分子量。
結果：
藉HPLC/UV方法分析，包含FF及GLY之該等配方具有與反丁烯二酸福莫特羅相關之高濃度分解產物。也觀察到各種分解產物之含量隨溫度而增加。
識別三種主要分解產物：DP1、DP2及未知分解產物(定名為DP3)。先前發現此等分解產物中之二者(DP1、DP2)係存在於只含有低濃度酸之類似配方。
C)酸含量之滴定
因安定性及雜質測試結果指示酸於配方中於溴化糖基吡咯鎓存在下穩定化反丁烯二酸福莫特羅之重要性，製備一系列三重組合配方，添加0.191微克/微升至0.254微克/微升之1M鹽酸。於各個成對測試樣本，一罐內之氧氣可藉真空壓緊去除來研究氧氣對分解程序的影響。
於25℃/60% RH經3個月後，樣本分析活性成分之殘餘罐含量及主雜質/分解產物。GLY及BDP組分可安定3個月時間而極少分解。反丁烯二酸福莫特羅組分之結果顯示於表4。
比較其中已經去除氧氣之該等樣本，隨著酸含量至0.191微克/微升升高至0.222微克/微升及0.234微克/微升，觀察到FF分解產物百分比之一致性減低。於此等酸值之總計及個別%分解產物於各種情況下係遠低於1%，因此遠低於藥物註冊時之識別/定性濃度。
此等結果也提示於不存在有氧氣排淨之情況下，超過約0.22微克/微升之酸濃度實際上係對FF的穩定化具有反效果。
摘要言之，基於目前結果，包含溴化糖基吡咯鎓及反丁烯二酸福莫特羅(及選擇性地二丙酸倍氯米松)之雙重或三重組合產物可藉由含括0.191至0.234微克/微升，較佳0.19至0.23微克/微升數量之1M鹽酸於已經排淨氧氣之溶液配方而獲得用於臨床用途及商業用途之最佳穩定化。
[實施例2]
三重組合物噴霧劑溶液配方之安定性
進行研究來調查研究反丁烯二酸福莫特羅(FF)、溴化糖基吡咯鎓(GLY)及二丙酸倍氯米松(BDP)之三重組合物於含不等濃度1M鹽酸之噴霧劑溶液配方之安定性，來評估於設置有標準壓緊EPDM閥之習知鋁罐在各種條件下(亦即有或無藉真空壓緊去除氧氣)酸的安定效果。
批料組成摘述於表5：
樣本批料於顛倒方向儲存於+25℃/60%相對濕度(加速儲存條件)，於各個檢查點(經1、2、及3個月儲存後)分析二罐之內容物。
使用標準層析術方案測定各活性成分之殘餘含量。
經3個月儲存後之結果報告於下表6，其中對各配方，除了各參考號碼外，插入真空壓緊代碼V及普通壓緊(並無去除氧)代碼N。
實驗顯示高於0.230之1M鹽酸濃度可提高於正常壓緊配方中之分解產物及特別為DP3之生成。以高達0.243之1M鹽酸濃度，真空壓緊允許避免分解產物及特別DP3之形成。
摘要言之，目前結果證實溶液配方採用不含氧去除而壓緊時經由含括0.19至0.243微克/微升，較佳0.19至0.230微克/微升數量之1M鹽酸及當壓緊且伴以氧去除時含括0.19至0.243微克/微升1M鹽酸，包含溴化糖基吡咯鎓、反丁烯二酸福莫特羅及選擇性地二丙酸倍氯米松之三重組合產物可最佳地穩定化用於臨床及商業目的。

Claims (14)

  1. 一種醫藥組成物，包含：(a)溴化糖基吡咯鎓(glycopyrronium bromide)，其劑量範圍為每次致動0.5至100微克；及(b)福莫特羅(formoterol)或其鹽，其劑量範圍為每次致動1至25微克；溶解於氫氟烷(HFA)推進劑及共溶劑，其特徵在於該組成物含有1M鹽酸之含量範圍為0.1微克/微升至0.3微克/微升。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該1M鹽酸之範圍為0.15微克/微升至0.28微克/微升。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該共溶劑為乙醇。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，進一步包含選自於由β-2促效劑、皮質類固醇、抗蕈毒鹼劑及磷酸二酯酶(IV)抑制劑所組成之組群中之一或多種醫藥活性成分。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該皮質類固醇為二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，(a)溴化糖基吡咯鎓之劑量範圍為每次致動5至26微克，及(b)福莫特羅或其鹽之劑量範圍為每次致動5至15微克。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，(a)溴化 糖基吡咯鎓之劑量為每次致動25微克，及(b)福莫特羅或其鹽之劑量為每次致動6或12微克。
  8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，二丙酸倍氯米松之劑量範圍為每次致動50至250微克。
  9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其已經實質上排淨氧氣。
  10. 一種噴霧劑罐，包含申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第10項之噴霧劑罐，其中，頂上空間的氧氣已經實質上去除。
  12. 一種申請專利範圍第10或11項噴霧劑罐之填充方法，包含下列步驟；(a)製備溴化糖基吡咯鎓、反丁烯二酸福莫特羅及選擇性地，二丙酸倍氯米松於共溶劑之溶液，其中已添加含量為每微升終溶液0.1微克至0.3微克之1M鹽酸；(b)以該溶液填充噴霧劑罐；(c)將閥置放於罐上及(真空)壓緊(crimping)；及(d)經由該閥以氫氟烷推進劑加壓填充該容器。
  13. 一種套件組，包含申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物及進一步包含一或多種醫藥活性成分，其係用以分開、循序或同時投藥，其中，該醫藥活性成分係選自於由β-2促效劑、皮質類固醇、抗蕈毒鹼劑及磷酸 二酯酶(IV)抑制劑所組成之組群。
  14. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防或治療氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
TW099145166A 2009-12-23 2010-12-22 治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物 TWI495468B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180671 2009-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201129359A TW201129359A (en) 2011-09-01
TWI495468B true TWI495468B (zh) 2015-08-11

Family

ID=42107420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099145166A TWI495468B (zh) 2009-12-23 2010-12-22 治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物

Country Status (40)

Country Link
US (3) US20110150782A1 (zh)
EP (1) EP2515855B3 (zh)
JP (2) JP5914354B2 (zh)
KR (2) KR101757951B1 (zh)
CN (2) CN104055765B (zh)
AR (2) AR079726A1 (zh)
AU (3) AU2010334859A1 (zh)
BR (1) BR112012015337B8 (zh)
CA (1) CA2785321C (zh)
CL (1) CL2012001705A1 (zh)
CO (1) CO6541628A2 (zh)
CY (2) CY1115116T1 (zh)
DK (1) DK2515855T6 (zh)
EA (2) EA027778B1 (zh)
ES (1) ES2468840T7 (zh)
FI (1) FI2515855T6 (zh)
GE (1) GEP20156311B (zh)
HK (2) HK1174566A1 (zh)
HR (1) HRP20140582T4 (zh)
HU (1) HUS1800001I1 (zh)
IL (1) IL260932B (zh)
LT (1) LTC2515855I2 (zh)
LU (1) LUC00060I2 (zh)
MA (1) MA33823B1 (zh)
MX (1) MX2012006878A (zh)
MY (1) MY156949A (zh)
NL (1) NL300923I2 (zh)
NO (1) NO2018001I2 (zh)
NZ (1) NZ600790A (zh)
PE (2) PE20121396A1 (zh)
PL (1) PL2515855T6 (zh)
PT (1) PT2515855E (zh)
RS (1) RS53391B2 (zh)
SG (1) SG181868A1 (zh)
SI (1) SI2515855T1 (zh)
TN (1) TN2012000269A1 (zh)
TW (1) TWI495468B (zh)
UA (1) UA113832C2 (zh)
WO (1) WO2011076843A2 (zh)
ZA (1) ZA201204615B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2515855T6 (da) * 2009-12-23 2023-06-06 Chiesi Farm Spa Kombinationsterapi til COPD
KR101738712B1 (ko) * 2009-12-23 2017-05-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 조합요법
DK2515854T3 (da) * 2009-12-23 2014-05-26 Chiesi Farma Spa Aerosolformulering for COPD
EP2749277A3 (en) * 2011-02-17 2014-08-27 Cipla Limited Combination of glycopyrronium and vilanterol
SI2765994T1 (sl) 2011-10-11 2019-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kristalni mikrodelci beta-agonista, obloženi z maščobno kislino
BR112015006571A2 (pt) * 2012-10-23 2017-07-04 Cipla Ltd composição farmacêutica, processo para preparar uma composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, e, método para a profilaxia ou tratamento de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e distúrbios respiratórios relacionados
ES2867552T3 (es) * 2013-07-11 2021-10-20 Chiesi Farm Spa Formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación
ES2666905T4 (es) * 2013-12-30 2018-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composición en solución para aerosol estable presurizada de una combinación de bromuro de glicopirronio y formoterol
TN2016000261A1 (en) 2013-12-30 2017-10-06 Chiesi Farm Spa Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination.
US9622483B2 (en) 2014-02-19 2017-04-18 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US11039620B2 (en) 2014-02-19 2021-06-22 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US11039621B2 (en) 2014-02-19 2021-06-22 Corning Incorporated Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same
US9554992B2 (en) * 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
GB201416909D0 (en) * 2014-09-25 2014-11-12 Prosonix Ltd Method of forming concentrated solution
US20160310410A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Glenmark Specialty S.A. Pharmaceutical compositions comprising arformoterol and glycopyrronium
TWI731891B (zh) 2015-11-16 2021-07-01 義大利商吉斯藥品公司 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法
GB2545025A (en) * 2015-12-04 2017-06-07 Mexichem Fluor Sa De Cv Pharmaceutical composition
MA43782A (fr) 2016-03-31 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Dispositif d'inhalation d'aérosol
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
JP6781828B2 (ja) * 2016-09-19 2020-11-04 メキシケム フロー エセ・ア・デ・セ・ヴェ 医薬組成物
MX2019003097A (es) * 2016-09-19 2019-09-13 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
ES2957459T3 (es) 2016-09-19 2024-01-19 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende glicopirrolato
US10350164B2 (en) 2017-05-11 2019-07-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
MX2019012931A (es) 2017-05-11 2020-01-20 Chiesi Farm Spa Proceso para preparar una formulacion de polvo seco que comprende un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico.
US20220395454A1 (en) * 2019-12-02 2022-12-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stainless steel can for pressurised metered dose inhalers
CN115989032A (zh) 2020-07-31 2023-04-18 化学研究有限公司 用于吸入施用的组合疗法
US20230277451A1 (en) 2020-10-09 2023-09-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227781A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
WO1994013263A1 (en) 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
WO2000006121A1 (de) 1998-07-24 2000-02-10 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1317720B1 (it) 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
CZ303833B6 (cs) 2000-05-22 2013-05-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aerosolový prostredek
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
RU2294737C2 (ru) 2001-03-30 2007-03-10 Яготек Аг Медицинские аэрозольные составы
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
EP1321159A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices
MXPA04008372A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
MXPA05006383A (es) 2002-12-16 2005-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones de soluciones de hidrofluorocarburo que contienen tiotropio.
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
JP4819699B2 (ja) 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
SI1718336T1 (sl) * 2004-02-06 2008-10-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Nova kombinacija antiholinergika in beta mimetikov za zdravljenje respiratornih bolezni
GB0410399D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1616567A1 (en) 2004-07-16 2006-01-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Medicaments for inhalation comprising PDE IV inhibitors and glycopyrrolate salts
GB0505545D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Glaxo Group Ltd Inhalation devices
WO2006105401A2 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2616505A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Astrazeneca Ab Inhaler valve
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
WO2009051818A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Stiefel Research Australia Pty Ltd Topical glycopyrrolate formulations
US20110132355A1 (en) * 2009-06-09 2011-06-09 William Gerhart Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
KR101738712B1 (ko) 2009-12-23 2017-05-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 조합요법
DK2515854T3 (da) * 2009-12-23 2014-05-26 Chiesi Farma Spa Aerosolformulering for COPD
KR20120106753A (ko) * 2009-12-23 2012-09-26 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제
DK2515855T6 (da) * 2009-12-23 2023-06-06 Chiesi Farm Spa Kombinationsterapi til COPD
ES2867552T3 (es) * 2013-07-11 2021-10-20 Chiesi Farm Spa Formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación
TN2016000261A1 (en) * 2013-12-30 2017-10-06 Chiesi Farm Spa Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination.
ES2666905T4 (es) * 2013-12-30 2018-06-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composición en solución para aerosol estable presurizada de una combinación de bromuro de glicopirronio y formoterol
US9554992B2 (en) * 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016145239A (ja) 2016-08-12
SG181868A1 (en) 2012-07-30
US20150328144A1 (en) 2015-11-19
CL2012001705A1 (es) 2012-09-28
CN104055765B (zh) 2016-11-23
CA2785321A1 (en) 2011-06-30
RS53391B (en) 2014-10-31
JP2013515696A (ja) 2013-05-09
WO2011076843A2 (en) 2011-06-30
CN102665679B (zh) 2014-11-26
AU2018202998A1 (en) 2018-05-17
BR112012015337B8 (pt) 2021-05-25
DK2515855T6 (da) 2023-06-06
FI2515855T6 (fi) 2023-06-02
EA027778B1 (ru) 2017-08-31
TW201129359A (en) 2011-09-01
US11389401B2 (en) 2022-07-19
HK1174566A1 (zh) 2013-06-14
MY156949A (en) 2016-04-15
CY2017047I1 (el) 2018-04-04
TN2012000269A1 (en) 2013-12-12
NZ600790A (en) 2014-09-26
AU2016234895A1 (en) 2016-10-13
NO2018001I1 (no) 2018-01-10
NO2018001I2 (no) 2018-01-10
LUC00060I1 (zh) 2018-01-18
CN102665679A (zh) 2012-09-12
ES2468840T3 (es) 2014-06-17
UA113832C2 (xx) 2017-03-27
CN104055765A (zh) 2014-09-24
AU2016234895B2 (en) 2018-02-01
KR20120103653A (ko) 2012-09-19
AU2010334859A1 (en) 2012-07-12
KR101757951B1 (ko) 2017-07-13
LUC00060I2 (zh) 2018-03-16
EA021917B1 (ru) 2015-09-30
JP6283388B2 (ja) 2018-02-21
EP2515855B1 (en) 2014-04-02
CY2017047I2 (el) 2018-04-04
SI2515855T1 (sl) 2014-08-29
PL2515855T3 (pl) 2014-08-29
KR20170040392A (ko) 2017-04-12
CO6541628A2 (es) 2012-10-16
EA201590179A1 (ru) 2015-09-30
HUS1800001I1 (hu) 2018-02-28
ZA201204615B (en) 2013-09-25
PT2515855E (pt) 2014-06-11
NL300923I1 (en) 2018-01-17
LTC2515855I2 (lt) 2019-05-10
PE20121396A1 (es) 2012-10-24
RS53391B2 (sr) 2023-09-29
LTPA2018001I1 (lt) 2018-02-12
JP5914354B2 (ja) 2016-05-11
PL2515855T6 (pl) 2023-12-18
EA201290375A1 (ru) 2013-01-30
US10159645B2 (en) 2018-12-25
US20110150782A1 (en) 2011-06-23
HK1197036A1 (zh) 2015-01-02
US20190046433A1 (en) 2019-02-14
AR115897A2 (es) 2021-03-10
BR112012015337A2 (pt) 2016-03-15
NL300923I2 (en) 2019-07-22
HRP20140582T1 (hr) 2014-08-01
MA33823B1 (fr) 2012-12-03
EP2515855A2 (en) 2012-10-31
DK2515855T3 (da) 2014-06-30
PE20160853A1 (es) 2016-09-14
BR112012015337B1 (pt) 2021-05-04
AR079726A1 (es) 2012-02-15
IL260932B (en) 2021-04-29
WO2011076843A3 (en) 2011-12-01
MX2012006878A (es) 2012-07-04
HRP20140582T4 (hr) 2023-06-09
GEP20156311B (en) 2015-07-10
CY1115116T1 (el) 2016-12-14
ES2468840T7 (es) 2023-11-29
EP2515855B3 (en) 2023-05-03
CA2785321C (en) 2018-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI495468B (zh) 治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物
KR101861117B1 (ko) 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물
KR101865131B1 (ko) 글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 조합의 안정한 가압 에어로졸 용액 조성물
KR101738712B1 (ko) Ｃｏｐｄ용 조합요법
AU2016234894A1 (en) Aerosol Formulation for COPD
US20180021301A1 (en) Aerosol formulation for copd