BR112012015337B1

BR112012015337B1 - composição farmacêutica, cartucho de aerossol, método para carregar um cartucho de aerossol, conjunto de componentes e uso de uma composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112012015337B1
Application number: BR112012015337-4A
Authority: BR
Inventors: Sauro BONELLI; Francesca Usberti; Enrico Zambelli
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2021-05-04
Also published as: AU2016234895A1; NL300923I2; CA2785321A1; DK2515855T3; JP2013515696A; AU2018202998A1; EA027778B1; BR112012015337B8; MY156949A; PL2515855T3; CL2012001705A1; CN102665679A; RS53391B; CN104055765A; HK1197036A1; PE20160853A1; HRP20140582T1; NL300923I1; WO2011076843A3; JP6283388B2

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, CARTUCHO DE AEROSSOL, MÉTODO PARA CARREGAR UM CARTUCHO DE AEROSSOL, CONJUNTO DE COMPONENTES E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a uma formulação aerossol adequada para ser administrada a pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) por meio de um inalador pressurizado dosimetrado (pMDI), compreendendo brometo de glicopirrônio combinado com formoterol. A formulação compreende ainda um propelente HFA, um cossolvente e uma quantidade de ácido inorgânico suficiente para estabilizar ambos componentes brometo de glicopirrônio e o formoterol. Opcionalmente, a formulação compreende ainda dipropionato de beclometasona.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulações de solução farmacêutica em aerossol, destinadas ao uso com inaladores pressurizados dosimetrados, compreendendo brometo de glicopirrônio e formoterol ou um sal deste. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais formulações na prevenção e na terapia de transtornos respiratórios, compreendendo a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O brometo de glicopirrônio (conhecido também como glicopirrolato) é um agente anticolinérgico que atua sobre o receptor muscarínico M3, utilizado para reduzir a salivação associada à administração de certos anestésicos e como terapia adjuvante em úlceras pépticas. Adicionalmente, foi relatado como fármaco eficaz no tratamento de sintomas asmáticos (Hansel et al., Chest2005; 128:1974-1979).

A publicação WO 2005/107873 refere-se ao uso de glicopirrolato para o tratamento da asma infantil.

A publicação WO 01/76575 descreve uma formulação do glicopirrolato para sua liberação controlada aos tecidos pulmonares. A formulação destina-se ao uso no tratamento de doença respiratória, especificamente a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O presente pedido de patente é centrado em formulações de pó seco, adequadas para liberação por meio de um inalador de pó seco (DPI).

A publicação WO 2005/074918 descreve combinações de glicopirrolato com fármacos glicocorticoides, e o seu uso para tratar doenças do trato respiratório.

A publicação WO 2005/110402 refere-se a combinações de glicopirrolato e um agonista beta-2 da classe de derivados indano ou de benzotiazol-2-ona para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

A publicação WO 2006/105401 refere-se a combinações de anticolinérgico, corticosteroide e agonista beta-2 de ação prolongada para a prevenção e o tratamento de doenças respiratórias, inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas. O anticolinérgico é opcionalmente o glicopirrolato.

De acordo com as publicações WO 2007/057223 e WO 2007/057222, combinações de brometo de glicopirrônio respectivamente com esteróide antiinflamatório e, especificamente, com furoato de mometasona proporcionarão benefício terapêutico no tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas das vias aéreas.

As publicações WO 2007/057221 e WO 2007/057219 referem-se a combinações de um sal de glicopirrônio com agonista beta-2 derivado de indanila (ou análogo) e respectivamente com esteróide antiinflamatório e, especificamente, com o furoato de mometasona.

O formoterol é um fármaco agonista beta-2 capaz de relaxar a musculatura lisa nos brônquios e de desobstruir as vias aéreas, reduzindo condições que causam sibilos. Este fármaco é comumente utilizado no controle da asma e de outras condições respiratórias.

Recentemente, uma terapia combinada eficaz, compreendendo fumarato de formoterol e dipropionato de beclometasona (um corticosteroide), foi disponibilizada sob o nome comercial de Foster®. O Foster® é destinado à liberação por aerossol aos pulmões com o uso de inalador pressurizado dosimetrado (pMDI). Há muito é sabido que soluções aerossóis de fumarato de formoterol são relativamente instáveis e que o seu prazo de validade é curto, quando armazenadas em condições abaixo das ideais. A formulação do Foster® incorpora uma quantidade de ácido inorgânico com a finalidade de estabilizar o componente formoterol (conforme descrito no documento ER 1 157689).

Seria conveniente oferecer um produto combinado clinicamente útil em forma de aerossol que associasse os benefícios terapêuticos do formoterol e do brometo de glicopirrônio, opcionalmente em conjunto com dipropionato de beclometasona. Tal produto necessitaria ser formulado em tal maneira que cada componente farmaceuticamente ativo fosse individualmente liberado aos pulmões em doses eficazes e uniformes ao longo de uma vida útil prolongada e, de modo ideal, sem a necessidade de armazenamento em condições especiais de temperatura ou umidade.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê uma formulação farmacêutica em aerossol, compreendendo: (a) brometo de glicopirrônio; e (b) formoterol ou um sal deste; dissolvidos em propelente HFA e um cossolvente, em que a formulação compreende também um ácido inorgânico como agente estabilizante. Opcionalmente, a formulação compreende ainda dipropionato de beclometasona.

Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um produto combinado, compreendendo brometo de glicopirrônio e formoterol ou um sal deste, para a prevenção ou o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e de outras doenças respiratórias.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê um cartucho para uso com pMDI, compreendendo: (a) brometo de glicopirrônio; e (b) formoterol ou um sal deste; dissolvidos em propelente HFA e um cossolvente, em que a formulação compreende também um ácido inorgânico como agente estabilizante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Ao ser tentado formular um produto, cuja formulação compreendesse em solução combinada tanto o brometo de glicopirrônio como o formoterol, foi surpreendentemente constatado que o componente formoterol havia sofrido degradação significativa quando do armazenamento em condições de alta temperatura e de alta umidade relativa, em tal medida que tornou o produto clínica e comercialmente não viável. Isto apesar da presença de ácido na formulação, o que normalmente seria adequado para estabilizar o componente formoterol.

Além disso, verifica-se que o brometo de glicopirrônio é normalmente instável em formulações de solução aerossol à base de HFA e cossolvente, porém que é estabilizado pela inclusão de ácido na formulação.

À análise mais aprofundada, foi demonstrado que, na presença de brometo de glicopirrônio, parte do componente formoterol sofre degradação a uma gama de diferentes produtos. Em condições abaixo das ideais, a quantidade do produto de degradação, denominado DP3, pode exceder os limites de identificação e qualificação para notificação de novos produtos farmacêuticos (conforme definidos na Diretriz Q3B(R2) da Conferência Internacional de Harmonização (ICH)). Por conseguinte, tornou-se claro que a formulação necessitava ser alterada de modo a melhorar a estabilidade do formoterol e reduzir os níveis de DP3 e de outros indesejados produtos de degradação.

A experimentação subsequente revelou que uma abordagem bem sucedida para evitar essas questões relativas à estabilidade é a inclusão de uma quantidade otimizada de ácido na formulação de modo que o componente brometo de glicopirrônio e o de formoterol sejam ambos estabilizados. Em especial, os presentes inventores descobriram que a inclusão de uma quantidade de ácido clorídrico (HCI) 1M no intervalo de 0,1 a 0,3 μg/μL, de preferência de 0,15 a 0,28 μg/μL, mais preferivelmente de 0,18 a 0,26 μg/μL, ainda mais preferivelmente de 0,20 a 0,23 μg/μL na solução é suficiente para favorecer a estabilização de brometo de glicopirrônio e de formoterol sobre um período prolongado de armazenamento em condições diferentes das ideais, assegurando com isso uma dose uniforme de brometo de glicopirrônio e de formoterol por acionamento do pMDI contendo a formulação em solução. A quantidade de ácido incluída na formulação é convenientemente definida em termos de quantidade de ácido adicionado em vez de em termos de pH resultante, uma vez que o último está mal definido em sistemas não aquosos, tais como soluções à base de propelente.

Outra observação significativa é que a retirada de oxigênio do espaço livre do cartucho estabiliza mais ainda o formoterol em formulações de solução combinada com brometo de glicopirrônio.

O brometo de glicopirrônio, definido quimicamente como brometo de 3- [(ciclopentil-hidroxitenilacetil) oxi]-1,1 -dimetilpirrolidínio, possui dois centros quirais correspondentes a quatro diferentes possíveis estereoisômeros com as configurações (3R,2'R), (3S,2'R), (3R,2'S) e (3S,2'S). O brometo de glicopirrônio na forma de qualquer um destes enantiômeros ou diastereômeros puros ou em quaisquer de suas combinações pode ser utilizado na prática da presente invenção. Em uma concretização da presente invenção, a mistura racêmica de brometo de (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-l ,1-dimetilpirrolidínio, também conhecido como glicopirrolato, é preferida. O brometo de glicopirrônio está presente na formulação em quantidade no intervalo de 0,005 a 0,14% (p/p), de preferência de 0,010 a 0,13% (p/p), mais preferivelmente de 0,015 a 0,04% (p/p), em que % (p/p) significa a quantidade em peso do componente, expressa em percentual com respeito ao peso total da composição.

O glicopirrolato encontra-se disponível comercialmente e pode ser sintetizado de acordo com o processo descrito na Patente Norte-americana US 2,956,062 ou em Franko BV e Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.

O componente propelente da composição pode ser qualquer propelente liquefeito sob pressão, porém é de preferência hidrofluoralcano (HFA) ou uma mistura de diferentes HFAs, mais preferivelmente selecionados a partir do grupo constituído por HFA134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e suas misturas. O HFA preferido é o HFA134a. HFAs podem estar presentes na formulação em quantidade no intervalo de 75 a 95% (p/p), preferencialmente de 85 a 90% (p/p).

O componente formoterol da formulação pode estar na forma da base livre, ou na de sal ou de solvato. De preferência, o formoterol é fornecido na forma de fumarato de formoterol. O fumarato de formoterol pode, por exemplo, ser empregado na formulação em quantidade de 0,005 a 0,07% p/p, preferencialmente, de 0,01 α 0,02% p/p.

O cossolvente incorporado nas formulações da presente invenção possui polaridade mais alta do que a do propelente e pode compreender uma ou mais substâncias tais como álcool farmaceuticamente aceitável, especialmente etanol, ou poliol como propilenoglicol ou polietilenoglicol.

Vantajosamente, o cossolvente é selecionado a partir do grupo constituído por alcoóis alquílicos inferiores (C1-C4) ramificados ou lineares, tais como etanol ou álcool isopropílico. De preferência, o cossolvente é etanol.

A concentração do cossolvente variará dependendo da concentração final do ingrediente ativo na formulação e do tipo de propelente. Por exemplo, o etanol pode ser utilizado em concentração compreendida no intervalo de 5 a 25% (p/p), preferencialmente de 8 a 20% (p/p), mais preferivelmente de 10 a 15% (p/p). Em uma das concretizações preferidas, a concentração de etanol é de 12% (p/p).

A razão de propelente para cossolvente na formulação está preferencialmente no intervalo de 50:50 a 99:1 (p/p) e, preferivelmente, no intervalo de 75:25 a 95:5.

É previsto que HCI de diferente molaridade ou que ácidos inorgânicos alternativos (ácidos minerais) possam substituir ácido clorídrico (HCI) 1M nas formulações da presente invenção. Por exemplo, ácidos alternativos poderiam ser qualquer ácido monoprótico ou poliprótico farmaceuticamente aceitável, tais como (entre outros): haletos de hidrogênio (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc.), ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e oxoácidos de halogênios.

É preferível que os componentes farmaceuticamente ativos da composição estejam substancialmente completos e homogeneamente dissolvidos na mistura de propelente e cossolvente, ou seja, a composição é de preferência uma formulação de solução.

Opcionalmente, as composições de formulações de solução podem compreender outros excipientes ou aditivos farmacêuticos conhecidos no estado da técnica. Em especial, as composições da presente invenção podem compreender um ou mais componentes de baixa volatilidade. Componentes de baixa volatilidade são úteis para aumentar o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) das partículas de aerossol quando do acionamento do inalador e/ou para melhorar a solubilidade do ingrediente ativo na mistura de propelente/cossolvente.

O componente de baixa volatilidade, quando presente, possui pressão de vapor a 25°C inferior a 0,1 kPa, preferencialmente inferior a 0,05 kPa. Exemplos de componentes de baixo volatilidade podem ser ésteres tais como miristato de isopropila, miristato de ascorbila, ésteres de tocoferol; glicóis tais como propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol; ou agentes de superfície ativa tais como ácido carboxílico orgânico saturado (por exemplo, ácido láurico, mirístico ou esteárico) ou ácido carboxílico insaturado (por exemplo, ácido oleico ou ascórbico).

A quantidade de componente de baixa volatilidade pode variar de 0,1 a 10% p/p, de preferência de 0,5 a 5% (p/p), mais preferivelmente entre 1 e 2% (p/p).

Em outra concretização, água em quantidade compreendida entre 0,005 e 0,3% (p/p) pode ser opcionalmente adicionada às formulações a fim de afetar favoravelmente a solubilidade do ingrediente ativo sem aumentar o MMAD das gotículas de aerossol quando do acionamento.

Vantajosamente, as formulações da presente invenção estão livres de outros excipientes (tais como surfactantes), além do cossolvente e do propelente.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender ainda outros agentes farmaceuticamente ativos adicionais para uso separado, sequencial ou simultâneo. Componentes farmaceuticamente ativos adicionais opcionais da composição incluem qualquer um conhecido no estado da técnica para a profilaxia ou o tratamento de doenças respiratórias e de seus sintomas. Exemplos destes componentes ativos são: agonistas beta-2 como salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbutalina, salmeterol, bitolterol e metaproterenol, em forma de estereoisômeros únicos ou suas misturas e sais destes; corticosteroides como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, butixocort, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, budesonida e seu epímero 22R, ciclesonida, flunisolida, loteprednol e rofleponida; outros fármacos anti-muscarínicos como meta- escopolamina, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio; inibidores da fosfodiesterase (IV) como: cilomilaste, roflumilaste e tetomilaste.

Em uma concretização preferida, composições da presente invenção compreendem dipropionato de beclometasona (BDP) como agente ativo, além dos componentes formoterol e brometo de glicopirrônio. Nesta concretização, BDP está presente na formulação de preferência em quantidade de 0,07 a 0,41% p/p, preferivelmente de 0,1 a 0,3% p/p.

As composições da presente invenção podem ser inaladas a partir de qualquer dispositivo MDI pressurizado adequado conhecido pelo técnico no assunto. As doses individualmente desejadas de cada componente farmaceuticamente ativo da formulação dependem da identidade do componente e do tipo e da gravidade da condição de doença, porém são de preferência tais que uma quantidade terapêutica do ingrediente ativo seja liberada em um ou dois acionamentos. Em termos gerais, as doses de ingrediente ativo encontram-se no intervalo de aproximadamente 0,5 μg a 1000 μg por acionamento, por exemplo, de aproximadamente 1 a 100 μg/acionamento e, às vezes, de aproximadamente 5 a 50 μg/acionamento. O técnico no assunto está familiarizado com o modo como determinar individualmente a dose apropriada para cada ingrediente farmaceuticamente ativo.

Com referência ao formoterol, a dose preferida é em torno de 0,5 a 50 μg por acionamento, de preferência em torno de 1 a 25 μg por acionamento e mais preferivelmente em torno de 5 a 15 μg por acionamento. Em concretizações específicas, a dose de fumarato de formoterol é de 6 ou 12 μg/acionamento.

Com referência ao brometo de glicopirrônio, a dose preferida é em torno de 0,5 a 100 μg por acionamento, de preferência em torno de 1 a 40 μg por acionamento e, mais preferivelmente, em torno de 5 a 26 μg por acionamento. Em uma concretização específica, a dose de brometo de glicopirrônio é em torno de 25 μg/acionamento.

Com referência ao componente opcional dipropionato de beclometasona, a dose preferida é em torno de 10 a 2000 μg por acionamento, de preferência em torno de 20 a 1000 μg por acionamento e mais preferivelmente em torno de 50 a 250 μg por acionamento. Em concretizações específicas, a dose de dipropionato de beclometasona é em torno de 50, 100, 200 μg/acionamento.

A formulação farmacêutica da presente invenção é carregada em dispositivos pMDI conhecidos no estado da técnica. Os referidos dispositivos compreendem um cartucho equipado com uma válvula de medição. O acionamento da válvula de medição permite que uma pequena parte do produto pulverizado seja liberada.

Parte ou todo o cartucho pode ser feito de metal, por exemplo, de alumínio, liga de alumínio, aço inoxidável ou alumínio anodizado. Alternativamente, o cartucho pode ser um vasilhame de plástico ou frasco de vidro revestido com plástico.

Os cartuchos de metal podem ter parte ou todas as superfícies internas forradas com revestimento orgânico interno. Exemplos de revestimentos preferidos são resinas de epóxi-fenol, polímeros perfluorados tais como perfluor-alcoxialcano, perfluor-alcoxialquileno, perfluor-alquilenos como poli-tetrafluoretileno (Teflon), etileno-propileno fluorado (FEP), poli-éter sulfono (PES) ou misturas de etileno- propileno fluorαdo e poli-éter sulfonα (FEP-PES) ou combinação destes. Outros revestimentos adequados poderiam ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfeto de polifenileno ou suas combinações.

Em certas concretizações, cartuchos tendo a superfície interna revestida com FEP-PES ou Teflon podem ser utilizados.

Em outras concretizações específicas, cartuchos feitos de aço inoxidável podem ser utilizados.

O recipiente é fechado com uma válvula de medição para liberação de uma dose diária terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em geral, a montagem da válvula de medição compreende uma anilha tendo uma abertura formada em seu interior, um molde de corpo preso à anilha que abriga a câmara de medição, uma haste constituída por um núcleo e uma extensão do núcleo, uma vedação interna e externa em torno da câmara de medição, uma mola em torno do núcleo e uma junta de vedação para impedir o vazamento do propelente através da válvula.

A vedação da junta e as vedações em torno da válvula de medição podem compreender material elastomérico como EPDM, borracha de clorobutila, borracha de bromobutila, borracha de butila ou neoprene. Borrachas de EPDM são especialmente preferidas. A câmara de medição, o núcleo e a extensão do núcleo são fabricados utilizando materiais adequados como aço inoxidável, poliésteres (por exemplo, polibutileno tereftalato (PBT)j ou acetais. A mola é fabricada em aço inoxidável no final compreendendo titânio. A anilha pode ser feita de metal, por exemplo, alumínio, liga de alumínio, aço inoxidável ou alumínio anodizado. Válvulas adequadas são disponibilizadas por fabricantes tais como a Valois, Bespak pic e a 3M-Neotechnic Ltd.

O pMDI é acionado por uma válvula de medição capaz de liberar um volume entre 25 a 100 μL, de preferência entre 40 a 70 μl e opcionalmente em torno de 50 μL ou em torno de 63 μL por acionamento.

Cada cartucho carregado é convenientemente ajustado a um dispositivo adequado de canalização antes do uso de modo a formar um inalador dosimetrado para a administração do medicamento aos pulmões de um paciente. Dispositivos adequados de canalização compreendem, por exemplo, um acionador de válvula e uma passagem cilíndrica ou semelhante a um cone através da qual o medicamento pode ser liberado do cartucho carregado por intermédio da válvula até a boca de um paciente, por exemplo, um acionador com bocal.

Em um arranjo típico, a haste da válvula está assentada em um bloco de bocal com um orifício que leva a uma câmara de expansão. A câmara de expansão possui um orifício de soído que se estende ao bocal. Orifícios (saída) do acionador tendo diâmetro no intervalo de 0,15 a 0.45 mm e comprimento de 0,30 a 1,7 mm são geralmente adequados. De preferência, um orifício tendo diâmetro de 0,2 a 0,44 mm é utilizado, por exemplo, de 0,22; 0,25; 0,30; 0,33 ou 0,42 mm.

Em certas concretizações da presente invenção, pode ser útil utilizar orifícios do acionador com diâmetro variando de 0,10 a 0,22 mm, especialmente de 0,12 a 0,18 mm, tais como os descritos na publicação WO 03/053501. O uso dos referidos orifícios estreitos pode aumentar também a duração da geração de névoa e, consequentemente, pode tornar mais fácil coordenar a geração de névoa com a inspiração lenta do paciente.

Caso o ingresso de água na formulação deva ser evitado, pode ser conveniente recobrir o MDI produzido com uma embalagem flexível capaz de resistir ao ingresso de água. Pode ser conveniente também incorporar um material na embalagem que seja capaz de absorver qualquer propelente e cossolvente que venha a vazar do cartucho (por exemplo, peneira molecular).

Opcionalmente, o dispositivo MDI carregado com a formulação da presente invenção pode ser utilizado junto com dispositivos auxiliares adequados que favoreçam o uso correto do inalador. Os referidos dispositivos auxiliares são disponibilizados comercialmente e, dependendo da sua forma e tamanho, são conhecidos como “espaçadores”, “reservatórios” ou “câmaras de expansão". O Volumatic™ é, por exemplo, um dos reservatórios mais amplamente conhecidos e utilizados, enquanto o Aerochamber™ é um dos espaçadores mais amplamente utilizados e conhecidos. Uma câmara de expansão adequada é relatada, por exemplo, na publicação WO 01/49350.

A formulação da presente invenção pode ser utilizada também com inaladores pressurizados comuns acionados pela respiração, tais como os conhecidos com os nomes registrados de Easi-Breathe™ e Autohaler™.

A eficácia de um dispositivo MDI é em função da dose depositada no sítio apropriado nos pulmões. A deposição é afetada pela distribuição aerodinâmica dos tamanhos de partículas da formulação, a qual pode ser caracterizada in vitro através de vários parâmetros.

A distribuição aerodinâmica dos tamanhos de partículas da formulação da presente invenção pode ser caracterizada utilizando um Impactador em Cascata de acordo com o procedimento descrito na Farmacopeia Europeia, 6a edição, 2009 (6.5), parte 2.09.18. O Impactador em Cascata Andersen (ACI) com Aparelho E, operando a uma vazão variando de 30 L/minuto a 100 L/minuto ou Aparelho D, operando a uma vazão de 28,3 L/minuto. A deposição do fármaco em cada placa do ACI é determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Os parâmetros seguintes das partículas emitidas por um MDI pressurizado podem ser determinados: i) O diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) é o diâmetro em torno do qual os diâmetros aerodinâmicos de massa das partículas emitidas estão igualmente distribuídos; ii) A dose liberada é calculada a partir da deposição acumulada no ACI, dividida pelo número de acionamentos por experimento; iii) A dose respirável (dose de partículas finas = FPD) é obtida a partir da deposição dos Estágios 3 (S3) ao filtro (AF) do ACI, correspondente a partículas de diâmetro < 4,7 micra, dividida pelo número de acionamentos por experimento; iv) A fração respirável (fração de partículas finas = FPF) que é a razão percentual entre a dose respirável e a dose liberada. v) A dose de "superfinas" é obtida a partir da deposição dos Estágios 6 (S6) ao filtro, correspondente a partículas de diâmetro < 1,1 micra, dividida pelo número de acionamentos por experimento.

As soluções da presente invenção são capazes de fornecer, quando do acionamento do dispositivo pMDI no qual estão contidas, FPF total superior a 40%, de preferência superior a 50%, mais preferivelmente superior a 60%.

Além disso, as formulações da presente invenção são capazes de fornecer, quando do acionamento, uma fração superior ou igual a 30% de partículas emitidas de diâmetro igual ou inferior a 1,1 micra, conforme definido pelo conteúdo dos estágios S6-AF de um Impactador em Cascata Andersen, em relação à dose total de partículas finas coletadas nos estágios S3-AF do impactador. De preferência, a fração de partículas emitidas de diâmetro igual ou inferior a 1,1 micra é superior ou igual a 40%, mais preferivelmente superior a 50%, ainda mais preferivelmente superior a 60% e, o mais preferível, superior a 70%.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um método para carregar um inalador de aerossol com uma composição da presente invenção. Métodos convencionais de fabricação a granel e máquinas bem conhecidas por aqueles versados no estado da técnica de fabricação de aerossol farmacêutico podem ser empregados para preparar lotes em grande escala visando à produção comercial de cartuchos carregados.

Um primeiro método compreende: a) Preparar uma solução compreendendo brometo de glicopirrônio e fumαrαto de formoterol e, opcionαlmente, dipropionato de beclometasona em cossolvente opcional (por exemplo, etanol), ácido mineral, propelente compreendendo HFA e, opcionαlmente, um componente de baixa volatilidade a uma temperatura de -50 a -60°C à qual a solução não se vaporize; b) Carregar a frio o inalador com a solução preparada; e c) Posicionar a válvula sobre o vasilhame vazio e fechá-lo com crimpagem.

Um método alternativo compreende: a) Preparar uma solução compreendendo brometo de glicopirrônio e fumαrαto de formoterol e, opcionαlmente, dipropionato de beclometasona em cossolvente (por exemplo, etanol), ácido mineral e, opcionαlmente, um componente de baixa volatilidade; b) Carregar o vasilhame aberto com a solução a granel; c) Posicionar a válvula sobre o vasilhame e fechá-lo com crimpagem; e d) Carregar o vasilhame sob pressão com o propelente HFA através da válvula.

Outro método alternativo compreende: a) Preparar uma solução compreendendo brometo de glicopirrônio, fumαrαto de formoterol (e opcionαlmente dipropionato de beclometasona) e ácido mineral em cossolvente opcional (por exemplo, etanol), componente opcional de baixa volatilidade e propelente HFA utilizando um recipiente pressurizado: b) Posicionar a válvula sobre o vasilhame vazio e fechá-lo com crimpagem; e c) Carregar o vasilhame sob pressão com a formulação da solução final através da válvula.

Em uma concretização da presente invenção, o oxigênio é substancialmente removido do espaço vazio do cartucho de aerossol, utilizando técnicas convencionais, para estabilizar mais ainda o componente formoterol, especialmente em concentrações mais altas de ácido. Esse procedimento pode ser executado em diferentes maneiras, dependendo do método pelo qual o recipiente é carregado. A purgação pode ser conseguida por crimpagem a vácuo ou utilizando propelente, por exemplo. Em uma concretização, o segundo método de carregamento descrito acima é modificado para incorporar a purgação de oxigênio na etapa (c) por crimpagem a vácuo.

As formulações embaladas da presente invenção permanecem estáveis por períodos prolongados de tempo quando armazenadas em condições normais de temperatura e umidade. Em uma concretização preferida, as formulações embaladas permanecem estáveis por pelo menos 6 meses a 25°C e umidade relativa (RH) de 60%, mais preferivelmente por pelo menos 1 ano, o mais preferível, por pelo menos 2 anos. A estabilidade é avaliada medindo-se o teor de ingrediente ativo residual. Formulação “estável", conforme definida neste relatório descritivo, significa aquela que retém pelo menos em torno de 85%, de preferência pelo menos em torno de 90% e, o mais preferível, pelo menos em torno de 95% de teor residual de cada ingrediente ativo em determinado momento, conforme medido por HPLC-UV VIS (cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de ultravioleta visível).

As formulações estáveis otimizadas atendem às especificações exigidas pela Diretriz Q1A da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) ou a CPMP/QWP- 122/02 Rev. 1, pertinente a testes de estabilidade de produtos farmacêuticos para fins do registro de fármacos.

As composições do produto combinado da presente invenção podem ser utilizadas para fins profiláticos ou fins terapêuticos ou para o alívio sintomático de uma grande variedade de condições e, em um aspecto, a presente invenção refere- se, portanto, ao uso de qualquer uma destas composições farmacêuticas como medicamento. Em especial, os produtos combinados da presente invenção são úteis na prevenção ou no tratamento de muitos transtornos respiratórios, tais como a asma de todos os tipos e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para prevenir ou tratar uma doença respiratória, tal como DPOC, compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

A presente invenção provê também o uso das composições farmacêuticas da presente invenção para o tratamento terapêutico ou paliativo ou a prevenção de doenças respiratórias e de seus sintomas.

Transtornos respiratórios para os quais o uso das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser benéfico são os caracterizados por obstrução das vias aéreas periféricas, resultante de inflamação e da presença de muco, tais como bronquiolite obstrutiva crônica, bronquite crônica, enfisema, lesão pulmonar aguda (All), fibrose cística, rinite e síndrome da angústia respiratória aguda ou do adulto (ARDS).

EXEMPLOS

1) Estabilidade de formulações de solução aerossol de combinação única, dupla e tripla

Um estudo foi realizado para investigar a estabilidade de uma combinação tripla de fumarato de formoterol (FF), brometo de glicopirrônio (GLY) e dipropionato de beclometasona (BDP) em uma formulação de solução aerossol, em embalagem de cartucho, em condições variadas de armazenamento:

Além da combinação tripla, as combinações duplas (FF + BDP; FF + GLY) e do agente único (GLY) foram incluídas no estudo para avaliar quaisquer possíveis interações entre os ingredientes que pudessem afetar a estabilidade do fármaco. GLY como agente único foi formulado com e sem ácido clorídrico (HCI) 1M para avaliar o efeito estabilizante do ácido.

As composições dos lotes estão resumidas na Tabela 1: Tabela 1

Lotes de amostra foram armazenados em orientação invertida sob as condições seguintes, e dois cartuchos foram analisados quanto ao teor a cada ponto de verificação (depois de 1, 2 e 3 meses de armazenamento): • +5°C, • +25°C/60% de umidade relativa (condições aceleradas de armazenamento) • +30°C/75% de umidade relativa • +40°C/75% de umidade relativa

O teor residual de ingrediente ativo foi medido utilizando protocolos padrão de cromatografia.

Resultados Tabela 2

Em relação à combinação tripla, os teores de BDP e GLY no vasilhame não foram afetados significativamente pelo tempo e pela temperatura. Por outro lado, o teor de fumαrαto de formoterol no vasilhame foi altamente dependente das condições de armazenamento: A porcentagem (%) de resíduo em relação ao tempo zero reduz com o tempo e a temperatura. Depois de 3 meses a +30°C/75% RH, a porcentagem (%) de resíduo atingiu 92,5%; depois de 3 meses a +40°C/75% RH, a porcentagem diminui para 88,6%.

Em relação à combinação dupla de FF + GLY, vide a Tabela 3; Tabela 3

O componente GLY permaneceu estável em todas as condições testadas.

Quanto à combinação tripla, o teor de fumαrαto de formoterol no vasilhame foi fortemente dependente do tempo e da temperatura: depois de 3 meses a +30°C/75% RH, o teor caiu para 91,5%; depois de 3 meses a +40°C/75% RH, o teor diminui para 88,1%.

Por outro lado, o teor de formoterol na combinação dupla FF + BDP não decresceu rapidamente com o tempo sob qualquer uma das diferentes condições de armazenamento. Essas observações contrastantes levaram à conclusão de que a presença de GLY combinado ao fumαrαto de formoterol possui o efeito de desestαbilizαr o fumarato de formoterol.

A formulação de agente único contendo GLY demonstrou manter teor constante na presença de ácido clorídrico (HCI) 1M, mas ser altamente dependente do tempo e da temperatura de armazenamento se o ácido fosse omitido.

2) Análise de impurezas/produtos de degradação

Todas as formulações conservadas a 40°C/75% RH foram testadas por um método padrão de HPLC/UV VIS para impurezas não quirais e produtos de degradação dos componentes ativos. Um detector de MS (espectrometria de massa) foi utilizado para confirmar os pesos moleculares das impurezas/produtos de degradação detectados, encontrados nos vasilhames contendo FF + BDF e FF + GLY + BDF.

Resultados

Analisadas pelo método de HPLC/UV, estas formulações compreendendo FF e GLY apresentaram altos níveis de produtos de degradação relacionados ao fumarato de formoterol. Foi observado também que a quantidade de cada produto de degradação aumentava com a temperatura.

Três principais produtos de degradação foram identificados: DPI, DP2 e um produto de degradação desconhecido (denominado DP3). Dois destes produtos de degradação (DPI, DP2) haviam previamente sido encontrados em formulações do tipo Foster®, contendo somente baixos níveis de ácido, com base na instabilidade de GLY na ausência de ácido, conforme é relatado acima.

3) Titulação de teor de ácido

Tendo em vista que os resultados dos testes de estabilidade e de impureza indicaram a importância de ácido nas formulações para estabilizar o fumarato de formoterol na presença de brometo de glicopirrônio, uma série de formulações de combinação tripla foi preparada com ácido clorídrico (HCI) 1M adicionado variando entre 0,191 μg/μL e 0,254 μg/μL. Em cada par de amostras testadas, um vasilhame tinha seu oxigênio retirado por crimpagem a vácuo a fim de investigar o impacto do oxigênio sobre o processo de degradação.

Depois de 3 meses a 25°C/60% RH, as amostras foram analisadas quanto ao teor residual de ingredientes ativos no vasilhame e quanto à presença de principais impurezas/produtos de degradação. Os componentes GLY e BDP permaneceram estáveis ao longo do período de 3 meses e sofreram pouca degradação. Os resultados para o componente fumarato de formoterol são mostrados na Tabela 4. Tαbelα 4

Comparando estas amostras das quais o oxigenio foi retirado, e observada redução uniforme na porcentagem (%) de produtos de degradação de FF à medida que o teor de ácido é elevado de 0,191 μg/μL até 0,222 e 0,234 μg/μL. A 5 porcentagem (%) total e individual de produtos de degradação nestes valores de ácido são bem menos do que 1% em cada caso e, por conseguinte, bem abaixo dos níveis de identificação/qualificação para o registro de fármacos.

Estes resultados preliminares sugerem também que, na ausência de purgação de oxigênio, uma concentração do ácido acima de aproximadamente 0,22 μg/μL é, 10 na verdade, contraproducente para estabilizar FF.

Em suma, com base nos resultados atuais, um produto combinado dupla ou tripla compreendendo brometo de glicopirrônio e fumarato de formoterol (e opcionalmente dipropionato de beclometasona) poderia ser estabilizado de maneira ideal para fins clínicos e comerciais pela inclusão de ácido clorídrico (HCI) 15 1M em quantidade entre 0,191 e 0,254 μg/μL, de preferência entre 0,191 e 0,23 μg/μL em uma formulação de solução da qual o oxigênio tenha sido purgado.

Claims

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA compreendendo: (a) brometo de glicopirrônio em uma quantidade que varia entre 0,5 μg a 100 μg por atuação; e (b) formoterol ou um sal deste em uma quantidade que varia entre 1 μg a 25 μg por atuação; dissolvido em propelente HFA e um cossolvente, caracterizada por conter uma quantidade de ácido clorídrico (HCl) 1M no intervalo de 0,1 μg/μL a 0,3 μg/μL.

2. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo intervalo de ácido clorídrico (HCl) 1M ser de 0,15 μg/μL a 0,28 μg/μL.

3. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo cossolvente ser etanol.

4. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos selecionados a partir do grupo constituído por agonistas beta-2, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inibidores da fosfodiesterase (IV

5. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender adicionalmente dipropionato de beclometasona.

6. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por compreender (a) brometo de glicopirrônio em uma quantidade que varia entre 5 μg a 26 μg por atuação e (b) formoterol ou um sal do mesmo em uma quantidade que varia entre 5 μg a 15 μg por atuação.

7. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por compreender (a) brometo de glicopirrônio em uma quantidade de 25 μg por atuação e (b) formoterol ou um sal do mesmo em uma quantidade que varia entre 6 μg a 12 μg por atuação.

8. COMPOSIÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por por compreender dipropionato de beclometasona em uma quantidade que varia entre 50 μg a 250 μg por atuação.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por ser purgada de oxigênio.

10. CARTUCHO DE AEROSSOL caracterizado por compreender uma composição farmacêutica conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9.

11. CARTUCHO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo oxigênio do espaço livre ser substancialmente removido.

12. MÉTODO PARA CARREGAR UM CARTUCHO DE AEROSSOL conforme definido por umas das reivindicações de 10 a 11, caracterizado por compreender as etapas de: (a) preparar uma solução de brometo de glicopirrônio, fumarato de formoterol e opcionalmente dipropionato de beclometasona em um cossolvente no qual o 5 ácido clorídrico (HCl) 1M foi adicionado em uma quantidade de 0,1 μg/μL a 0,3 μg/μL da solução final; (b) carregar o cartucho de aerossol com a referida solução; (c) posicionar a válvula sobre o vasilhame e fechá-lo com crimpagem (a vácuo); e (d) carregar o recipiente sob pressão com propelente HFA através da válvula.

13. CONJUNTO DE COMPONENTES caracterizado pelo fato de compreender a composição farmacêutica conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9 e ainda por compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos para administração separada, sequencial ou simultânea, em que os referidos ingredientes farmaceuticamente ativos são selecionados a partir do grupo constituído por agonistas beta, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inibidores da fosfodiesterase (IV).

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 9 caracteriza por ser para o uso na prevenção ou tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).