TWI731891B - 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於一種吸入用之乾粉配方包含抗膽鹼劑、長效β2-腎上腺素受體促效劑、及皮質類固醇的組合,及有關於其製備方法。
Description
本發明係有關於利用乾粉吸入器藉吸入而投予之乾粉配方。
更明確言之,本發明係有關於含有抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體促效劑、及吸入性皮質類固醇之乾粉配方之製備方法。
呼吸系疾病乃全世界生病及死亡的常見且重要的起因。實際上,許多人患有發炎性及/或阻塞性肺病,屬於以發炎的容易塌陷的呼吸道、氣流阻塞、呼氣困難、及頻繁地就診與住院為特徵的類別。發炎性及/或阻塞性肺病的類型包括氣喘、支氣管擴張症、支氣管炎、及慢性阻塞性肺病(COPD)。
更明確言之,慢性阻塞性肺病(COPD)是以氣流受限制及呼吸道發炎為特徵的多要素疾病。COPD的惡化對病人的生活品質、日常活動、及總體福祉產生顯著的影響,且是衛生體系的沈重負擔。因此,COPD處置的目標不僅包括緩解症狀與防止疾病的進行,同時也包括預防及治療病情的加劇。
雖然可用的療法改善了臨床症狀及減輕了呼吸道發
炎,但其未能明確地肯定地減緩長期病程的進行或解決全部的疾病要素。隨著COPD的負擔持續地加重,有關新穎改良式治療策略以優化藥物療法的研究也在持續進行中,及特別是組合療法,有鑑於其互補的作用模式,使得疾病的多個要素能夠獲得解決。來自晚近臨床試驗的證據指出,組合抗膽鹼劑與吸入性皮質類固醇及長效β2-腎上腺素受體促效劑的三重療法,用於患有較為重症COPD的病人,除了與各種治療單獨相關的療效之外,尚可提供額外的臨床效果。
目前,對COPD有數種推薦的療法類別,其中以支氣管擴張劑諸如β2-促效劑及抗膽鹼劑為輕症及中度病症的症狀處置上的主幹,處方用於輕度COPD的係視病情需要使用,而處方用於中度COPD係作為維持療法。
該等支氣管擴張劑有效地藉吸入投予,因而提高治療指數及減少活性物質的副作用。
至於更嚴重的COPD治療,治療指南推薦增加吸入性皮質類固醇(ICS)到長效支氣管擴張劑療法。已在研究組合療法,有鑑於其互補的作用模式使得疾病的多個要素能夠獲得解決。來自晚近臨床試驗的資料指出,組合抗膽鹼劑與長效β2-促效劑(LABA)及ICS的三重療法,用於患有中度至重度的呼吸疾病,特別中度至重度COPD的病人,除了與各種治療單獨相關的療效之外,尚可提供額外的臨床效果。
目前正在研究中關注的三重組合包括:i)福莫特羅(formoterol),特別其反丁烯二酸鹽(後文以FF指示),此乃長效β2-腎上腺素受體促效劑,目前臨床上使用於氣喘、
COPD及相關病症的治療;ii)甘羅溴銨(glycopyrronium bromide),此乃晚近核准用於COPD的維持療法之抗膽鹼劑(蕈毒鹼M3受體拮抗劑);iii)二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate(BDP)),此乃強力抗炎性皮質類固醇,可以眾多品牌獲得,用於氣喘及其它呼吸病症的預防及/或治療。
藉加壓定量劑量吸入器(pMDI)投予的溶液配方係揭示於WO 2011/076843。
該配方提供了高度肺沉積及遍布支氣管樹的一致分布,且係以下述事實為其特徵:針對全部三種活性成分能夠遞送具有等於或小於2.0微米直徑的高分量之粒子(後文定義為超細分量)。
該配方的主要優點係有關於改良穿透入呼吸樹的細支氣管-肺泡遠端部,其中已知發炎在氣喘症狀的自發惡化上扮演某種角色及其中已知β-2腎上腺素受體的密度為特高。
然而儘管普及,pMDI配方特別用在老年病人及兒科病人有某些缺點,大半缺點皆係因其難以將裝置的作動與吸入動作同步所致。
乾粉吸入器(DPI)構成了用於將藥物投予呼吸道的定量劑量吸入器(MDI)的有價值的替代方案。
另一方面,意圖呈乾粉吸入的藥物須以微粉化粒子形式使用。其體積貢獻代表設計與其中藥物係呈液體小滴形式遞送的配方之治療上相當的配方時的障礙。
以固定組成含有全部該等三種活性成分的粉末配方係揭示於WO 2015/004243。該配方利用WO 01/78693中揭示的技術
平台,包含使用由一分量之賦形劑粗粒及由賦形劑細粒與硬脂酸鎂製成的一分量所組成的載劑。
更明確言之,WO 2015/004243之教示主要係聚焦在提供「超細」粉末配方,其中全部活性成分具有極小的粒徑以到達呼吸樹的遠端氣道深部。
另一方面,前述配方已經修改而適用於藉NEXThaler投藥,此乃一種特別設計來產生超細粒子的乾粉吸入器(DPI),及因而特別有效(Corradi M et al Expert Opin Drug Deliv 2014,11(9),1497-1506)。
因此,載荷於高效乾粉吸入器中之WO 2015/004243的配方顯然非常有效,匹配呈溶液的對應pMDI配方之效能,及因而其治療特性匹配。
因此本發明之目的係提供一種適合用於高效乾粉吸入器(DPI)的粉末配方其包含反丁烯二酸福莫特羅、甘羅溴銨、及BDP的組合,克服了如上指出的問題,及特別,提供一種具有治療特性匹配呈溶液的對應pMDI配方之治療特性的粉末配方。
該項問題可藉由本發明之配方及其製備方法而予解決。
本發明係有關於一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方之製備方法,該粉末包含:(A)一載劑,包含:(a)以該載劑之總重為基準,80%至95%重量比具有至少175微米
之平均粒徑的生理上可接受之賦形劑的粗粒;及(b)以該載劑之總重為基準,19.6%至4.9%重量比之生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子,及以該載劑之總重為基準,0.1%至0.4%重量比之脂肪酸之鹽;及(B)作為活性成分的抗蕈毒鹼劑、長效β2-促效劑、及選擇性地吸入性皮質類固醇之微粉化粒子,該方法包含:(i)將全部該等生理上可接受之賦形劑的粗粒、全部該脂肪酸之鹽、該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之一第一部分、全部該長效β2-促效劑、該抗蕈毒鹼劑、及選擇性地該吸入性皮質類固醇的微粉化粒子於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間,而獲得第一混合物;及(ii)將該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之其餘部分添加至該第一混合物,而獲得第二混合物,及以不低於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷至少120分鐘的時間。
於一較佳具體例中,該抗蕈毒鹼劑為甘羅溴銨,該ICS為二丙酸倍氯米松,該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物,及該添加劑為硬脂酸鎂。
因此,於第二態樣中,本發明係有關於一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方,該粉末包含:(A)一載劑,包含:(a)以該載劑之總重為基準,80%至95%重量比具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之賦形劑的粗粒;及(b)以該載劑之總重為基準,19.6%至4.9%重量比之生理上可接
受之賦形劑的微粉化粒子,及以該載劑之總重為基準,0.1%至0.4%重量比之硬脂酸鎂;及(B)作為活性成分的甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物之微粉化粒子,其中該配方係經由一種方法獲得,該方法包含:(i)將全部該等生理上可接受之賦形劑的粗粒、全部該硬脂酸鎂、該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之一第一部分、全部甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的該等微粉化粒子於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間,而獲得第一混合物;及(ii)將該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之其餘部分添加至該第一混合物,而獲得第二混合物,及以不低於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷至少120分鐘的時間;藉此各個活性成分的超細粒子分量為20%至35%。
於第三態樣中,本發明係有關於一種經以如上乾粉配方填充的乾粉吸入器裝置。較佳地,乾粉吸入器為高效乾粉吸入器。
於第四態樣中,本發明係有關於本案所請配方用於發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病的預防及/或治療,特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
於第五態樣中,本發明係有關於一種發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病之預防及/或治療的方法,特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD),該方法包含對有需要的個體藉吸入投予有效量之本發明之配方。
於第六態樣中,本發明係有關於本案所請配方用於製
造預防及/或治療發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病,特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之藥物的用途。
如於本文中使用,術語「乾粉吸入器(DPI)」係指以乾粉形式遞送藥物到肺臟的裝置。DPI可分成兩個基本類型:i)單劑吸入器,用於投予預經細分的單劑活性化合物;ii)多劑乾粉吸入器(MDPI),帶有預經細分的單劑活性成分或預先載荷以足夠多劑用量的活性成分;各劑係藉吸入器內部的計量單元產生。
基於要求的吸入流速(升/分鐘(l/min)),其又轉而嚴格地取決於其設計及機械特徵,DPI也可分成:i)低阻力裝置(>90l/min);ii)中阻力裝置(約60-90l/min);iii)中高阻力裝置(約50-60l/min);iv)高阻力裝置(少於30l/min)。
報告的分類係根據歐洲藥典(Eur Ph)就產生4KPa(千巴斯卡)壓降要求的流速而生成。
如於本文中使用,術語「高效乾粉吸入器(DPI)」係指中阻力或高阻力吸入作動的多劑乾粉吸入器(DPI),其具有一個本體帶有一個吹嘴及設有用於將粉狀藥物解聚結的解聚結器系統,其
包含渦旋隔間(旋風器),其中用於藥物遞送的氣流係不低於20升/分鐘,較佳地於25升/分鐘至40升/分鐘之範圍。
術語「蕈毒鹼受體拮抗劑」、「抗蕈毒鹼劑」、及「抗膽鹼劑」可作為同義詞使用。
術語「甘羅酸(glycopyrrolate)之醫藥上可接受之鹽」係指化合物(3S,2’R),(3R,2’S)-3-[(環戊基羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓呈約1:1消旋混合物之鹽,又稱甘羅酸銨鹽(glycopyrronium salt)。
術語「福莫特羅之醫藥上可接受之鹽」係指化合物2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2-{[(RS)-對-甲氧基-α-甲基苯乙基]胺基}乙基]甲醯苯胺之鹽。
術語「二丙酸倍氯米松」係指化合物丙酸(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-17-[2-(丙醯基氧基)乙醯基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊烷[a]菲-17-基酯。
術語「醫藥上可接受之鹽」包含無機鹽及有機鹽。有機鹽之實例可包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、巴姆酸鹽(pamoate)、及苯甲酸鹽。無機鹽之實例可包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、及硫酸鹽。
術語「生理上可接受之賦形劑」係指用作為載劑的藥理惰性物質。於本發明之上下文中,也屬生理上可接受之賦形劑的脂肪酸之鹽被視為添加劑。
表示法「振搖混合器」係指具有寬廣的可調節的轉速及反轉週期的多樣化混合器。於該等混合器中,混合容器係藉萬向架固定。兩個轉軸彼此垂直且獨立供電。二軸的轉動方向及旋轉速度係作連續的獨立的改變。此種混合程序參數的設定能夠保證高值的混合效率。典型地市售可得的振搖混合器為dyna-MIXTM(Willy A.Bachofen AG,瑞士)或3D.S混合器(Erhard Muhr GmbH,德國)。
表示法「滾筒混合器」係指以不同的混合時間及混合速度工作的混合器,但具有以旋轉、平移、及反轉的交互作用為特徵的典型運動。典型地市售可得的滾筒混合器為TurbulaTM(Willy A.Bachofen AG,瑞士)。
表示法瞬時或高剪混合器係指其中轉子或葉輪連同稱作定子的固定組件係使用於含有有待混合的粉末的貯槽內而產生剪力的混合器。
典型的高剪混合器為P 100及P 300(Diosna GmbH,德國)、Roto Mix(IMA,義大利)、及CyclomixTM(細川粉體集團公司(Hosokawa Micron Group Ltd),日本)。術語「微粉化」係指具有數微米大小的物質。
術語「粗糙」係指具有1微米或數百微米大小的物質。
就一般術語而言,粒子的粒徑係利用雷射繞射藉測量球體直徑特性當量,稱作體積直徑,加以量化。
粒徑也可利用適當已知儀器諸如篩析器,藉測量質量直徑加以量化。
體積直徑(VD)係以粒子的密度(假設粒子具有與大小獨立無關的密度)而與質量直徑(MD)相關。
於本案中,活性成分的粒徑及細粒分量的粒徑係以體積直徑表示,而粗粒的粒徑係以質量直徑表示。
粒子具有常態(高斯)分布,其係以體積中位直徑或質量中位直徑(VMD或MMD)定義,VMD或MMD分別係對應50%重量比粒子的體積直徑或質量直徑;及選擇性地,其分別地係以10%及90%粒子的體積直徑或質量直徑定義。
另一種定義粒徑的常見辦法是引述三個數值:i)中位直徑d(0.5),其乃50%的分布係在其上方而50%的分布係在其下方的該直徑;ii)d(0.9),其中90%的分布係低於此值;iii)d(0.1),其中10%的分布係低於此值。
就一般術語而言,具有相同的或相似的VMD或MMD的粒子可具有不同的粒徑分布,及更明確言之,藉d(0.1)值及d(0.9)值表示不同的高斯分布寬度。
當氣霧化時,粒徑係表示為質量空氣力學直徑(MAD),而粒徑分布係以質量中位空氣力學直徑(MMAD)及幾何標準差(GSD)表示。MAD指示被轉運的粒子懸浮於氣流中的能力。MMAD對應50%重量比粒子的質量空氣力學直徑。
於最終配方中,活性成分的粒徑可根據熟諳技藝人士已知之方法藉掃描電子顯微術測定。
術語「硬質團粒」係指其核心由賦形劑粗粒製成的球
狀單元或半球狀單元。
術語「球粒化」係指處理期間出現粒子圓化的過程。
術語「良好流動性」係指一種配方其於製程期間容易處理且能確保治療有效劑量之準確的且可再現性的遞送。
流動特性可藉不同測試加以評估,諸如休止角、卡爾指數(Carr’s index)、豪斯尼比(Hausner ratio)或通過孔口的流速。
於本文中,流動特性係根據歐洲藥典(Eur.Ph.)8.6第8版藉測量通過孔口的流速加以測試。
表示法「良好均質度」係指一種粉末其中當混合時,一個成分的分布均勻度以變異係數(CV)表示(又稱相對標準差(RSD))係低於5.0%。通常係根據已知方法測定,例如,自粉末不同部分採樣,及藉HPLC或其它相當分析方法測試該成分。
表示法「可呼吸分量」係指將到達病人肺臟的活性成分百分比的指數。
可呼吸分量係根據常用藥典,特別歐洲藥典(Eur.Ph.)8.4第8版中報告的程序,使用適當的試管試驗裝置,諸如安德森串級衝擊器(ACI)、多階級液體撞擊器(MLSI)、或下一代衝擊器(NGI)加以評估。
其係藉細粒質量(前稱細粒劑量)對遞送劑量的百分比計算。
遞送劑量係從裝置中的累積沉積計算,而細粒質量係從具有直徑<5.0微米的粒子之沉積計算。
於本發明文中,當吸入時,活性成分係以具有粒徑等於或小於2.0微米的粒子分量等於或高於20%遞送時,該配方係定
義為超細配方。
術語「中位細粒分量(FPF)」係定義為具有2.0微米至5.0微米的粒徑之遞送劑量的分量。
表示法「使用前於裝置中物理上穩定」係指,於乾粉製造期間及使用前於遞送裝置中,其中活性粒子不會實質上從載劑粒子表面分離及/或脫落的配方。分離傾向可根據Staniforth et al.J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982評估,若於測試之後粉末配方中的活性成分之分布,以相對標準差(RSD)表示,相較於測試前該配方的活性成分之分布沒有顯著變化,則視為可接受。
表示法「化學上安定」係指一種配方其當貯存時符合EMEA指南CPMP/QWP/122/02參照「現有活性物質及相關成品的安定性測試」(‘Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products’)的要求。
術語「表面包衣」係指藉環繞載劑粒子形成硬脂酸鎂膜的粒子表面之覆蓋膜。該膜厚度已藉X光光電子分光術(XPS)估計為約小於10奈米(nm)。表面包衣之百分比指示硬脂酸鎂被覆全部載劑粒子表面的程度。
術語「預防」表示減低疾病發作風險的辦法。
術語「治療」表示獲得有利的或期望的結果,包括臨床結果之辦法。有利的或期望的臨床結果可包括,但非限制性,一或多個症狀或病況的減輕或改善、發病程度的減低、疾病狀態的穩定(亦即不惡化)、預防疾病的散播、疾病進行的延遲或減緩、疾病狀態的改善或緩和、及緩解(部分的或全部的),包括可檢測的或無法檢測的。該術語也表示餘命比較未接受治療的預期餘命延長。
根據全球氣喘倡議(Global Initiative for Asthma(GINA)),「未受控頑強氣喘」係定義為以每日症狀,頻繁惡化,頻繁夜間氣喘症狀,身體活動受限制,一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)等於或小於預測值的80%,及具有變異度高於30%為其特徵的一種形式。根據全球氣喘倡議(GINA)指南2014,「部分不受控氣喘」係定義為以一週少於兩次每日症狀,一個月發作少於兩次,夜間氣喘症狀,及一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)高於預測值的80%,及具有變異度包含20%至30%間為其特徵的一種形式。
根據全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)指南,「重度COPD」乃一種以FEV1與最大肺活量(FVC)間之比值低於0.7及FEV1在預測值的30%至50%間為特徵的形式。極重度形式進一步以慢性呼吸衰竭為特徵。
「治療有效劑量」表示當作動吸入器時一次藉吸入所投予的活性成分數量。該劑量可以一次或多次作動遞送,較佳地係藉吸入器的一次作動(一次射出)遞送。術語「作動」係指藉單次活化(例如,機械或呼吸)而從裝置釋放活性成分。
其中於本文中陳述數值範圍,為涵括端點。
本發明係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)的乾粉配方之製備方法,該乾粉配方包含載劑,及抗膽鹼劑、長效β2-促效劑(LABA)、及選擇性地,吸入性皮質類固醇(ICS)的微粉化粒子作為活性成分。
可以醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物形式存在的LABA活性成分可選自於一組群其包括,但非限制性,福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特
羅(olodaterol)、維蘭特羅(vilanterol)、及以代碼AZD3199引用的超長效β2-腎上腺素受體促效劑(uLABA)化合物。
通常以醫藥上可接受之鹽形式存在的抗膽鹼劑可選自於一組群其包括,但非限制性,甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)或甘羅氯銨(glycopyrronium chloride)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、及以代碼GSK 233705引用的化合物。
可以是無水或以水合物形式存在的ICS可選自於一組群其包括,但非限制性,二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)及其一水合物形式、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、及糠酸莫米松(mometasone furoate)。
較佳地,該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物,該ICS為二丙酸倍氯米松,及該抗膽鹼劑為甘羅溴銨。
載劑A)包含一分量之賦形劑粗粒a)及一分量b)其係包含微粉化賦形劑粒子及脂肪酸之鹽作為促成改善可呼吸分量的添加劑。
賦形劑粗粒包含80%至95%重量比具有等於或高於175微米的質量中位直徑的生理上可接受之賦形劑之粒子。
優異地,全部粗粒具有包含100微米至600微米之範圍的質量直徑。
於本發明之某些具體例中,粗粒的質量直徑可以是150微米至500微米,較佳地200微米至400微米。
於本發明之較佳具體例中,粗粒的質量直徑可包含
210微米至360微米。
一般而言,若市售可得或使用適當分級機藉篩選,則熟諳技藝人士將選用賦形劑粗粒的最適當尺寸。
優異地,賦形劑粗粒可具有相對高度裂隙表面,換言之,於其上有裂口及凹谷及其它凹陷區,於本文中合稱作裂隙。「相對高度裂隙」粗粒可如於WO 01/78695及WO 01/78693中描述,以裂隙指標及/或粗糙度係數定義,二案教示爰引於此並融入本說明書之揭示,且可根據其中報告的描述加以特徵化。優異地,粗粒的裂隙指標為至少1.25,較佳地至少1.5,更佳地至少2.0。
如於WO 01/78695中報告,粗粒也可以測量得的振實密度(tapped density)或總入侵體積加以特徵化。
粗粒的振實密度可優異地小於0.8克/立方厘米(g/cm3),較佳地0.8克/立方厘米至0.5克/立方厘米間。總入侵體積可以是至少0.8立方厘米,較佳地至少0.9立方厘米。
微粉化粒子的分量b)包含19.6%至4.9%重量比之生理上可接受之賦形劑的粒子,其中該等粒子中之至少90%具有低於15微米,較佳地低於12微米的體積直徑。優異地,該等粒子的體積中位直徑包含3微米至7微米間,較佳地4微米至6微米間,及該等粒子的不多於10%具有低於2.5微米,較佳地低於2.0微米的直徑。
優異地,賦形劑細粒及賦形劑粗粒可由任何藥理惰性、生理上可接受之材料或其組合組成;較佳的賦形劑係由結晶性糖,特別乳糖製成;最佳者係由α-乳糖一水合物製成的賦形劑。
較佳地,賦形劑粗粒及賦形劑細粒兩者皆由α-乳糖一水合物組成。
該分量b)進一步包含0.1%至0.4%重量比的脂肪酸之鹽,諸如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萸酸、或其衍生物(諸如酯類及鹽類)。此等脂肪酸之鹽的特定實例有:硬脂酸鎂;硬脂基反丁烯二酸鈉;硬脂基乳醯基酸(lactylate)鈉;月桂基硫酸鈉、及月桂基硫酸鎂。
較佳的脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
優異地,若其用作為添加劑,則硬脂酸鎂包衣賦形劑粗粒及微粉化賦形劑粒子a)及b)的表面,使得表面包衣的程度為至少5%,更優異地高於10%。
硬脂酸鎂包衣賦形劑粒子的表面之程度可藉X光光電子分光術(XPS)測定,XPS乃用於測定該包衣程度以及在其它物質表面上某些元素的分布均勻度的眾所周知之工具。於XPS儀器中,使用特定能量的光子來激勵試樣表面下方原子的電子態。在經界定能量強度藉檢測器紀錄之前,從表面射出的電子透過半球分析器(HSA)進行能量過濾。因固態原子中的核心層電子經量化,所得能譜具有針對試樣表面的原子之電子結構的共振峰特性。
使用於15mA發射電流及10kV陽極電位(150W)操作的單色Al Kα輻射(1486.6eV),典型地XPS測量值係在得自Kratos Analytical(英國曼徹斯特)的Axis-Ultra儀器上讀取。低能電子潮槍使用來補償絕緣體充電。自其中獲得被檢測元素的量化之全元素掃描係以160eV的分析器通過能量及1eV階級大小獲得。C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s及Cl 2p區的高解析度掃描係以40eV的通過能量及0.1eV階級大小獲得。檢視區域針對全元素掃描為約700微米×300微米,及針對高解析度掃描為110微米直徑斑點。
於本發明之上下文中,可能藉XPS計算環繞乳糖粒子的包衣程度及硬脂酸鎂深度兩者。硬脂酸鎂(MgSt)包衣程度係使用如下方程式估計:% MgSt包衣=(% Mgsample/% Mgref)×100
其中Mgsample為接受分析之混合物中之鎂含量;Mgref為市售MgSt的參考樣品中之鎂含量。
通常該等數值係以兩次不同測量值的平均計算。典型地,例行性進行的XPS實驗係引用10%準確度。
另外,當賦形劑粒子係由乳糖,較佳地由α-乳糖一水合物製成時,表面包衣程度可由水接觸角測量值測定,及然後藉施加參考文獻中稱作Cassie and Baxter的方程式測定,例如引述於Colombo I et al Il Farmaco 1984,39(10),328-341第338頁及報告如下。
為了本發明之目的,接觸角可使用主要基於測角計測量的方法測定。如此暗示直接觀察在固體基質與受試液體間所形成的角度。因此相當容易進行,唯一限制只有關植基於操作員變異度的可能偏差。但須強調此項缺點可藉採用全自動化程序,諸如電腦
輔助影像分析而予克服。特別有用的辦法為固定或靜態滴落法,該方法之典型進行方式係將液滴沉積到藉壓縮獲得的錠狀粉末表面上(壓縮粉末錠方法)。
在實驗誤差的極限以內,發現在藉XPS測量值測定的包衣程度值,與基於Cassie and Baxter方程式藉理論計算估計值間有良好一致性。
硬脂酸鎂包衣賦形劑粒子表面的程度也可藉掃描電子顯微術(SEM)一種眾所周知的多樣性分析技術測定。
此種顯微術可配備有EDX分析儀(電子色散X光分析儀),其可產生對某些類型的原子例如鎂原子具有選擇性的影像。藉此方式,可能獲得在賦形劑粒子的表面上硬脂酸鎂之分布有關的明確資料集。
另外,SEM可組合IR或拉曼光譜術用於根據已知程序測定包衣程度。
更優異地,粗粒a)、微粉化賦形劑粒子、與硬脂酸鎂的分量間之比將為85:14.7:0.3至90:9.8:0.2重量比,較佳地90:9.8:0.2重量比。
優異地,全量粗粒a)與全量硬脂酸鎂混合及與微粉化賦形劑粒子的第一部分混合。
優異地,以全部微粉化賦形劑粒子的總重為基準,該第一部分係占40%至60%,更優異地45%至55%,較佳地50%。
混合可於任何合宜混合器,例如滾筒混合器諸如TurbulaTM中進行至少5分鐘,較佳地至少30分鐘,更佳地至少2小時。
一般而言,熟諳技藝人士將調整混合器的混合時間及轉速而獲得均質混合物。
當球粒化賦形劑粗粒期望獲得根據如上報告的定義之硬質丸粒時,混合步驟典型地將進行歷時至少4小時。
因混合步驟不會變更粒子大小,故熟諳技藝人士將藉過篩,藉使用分級器來達成期望的粒徑分布,選擇賦形劑粗粒的適當大小,微粉化賦形劑粒子的適當大小,以及硬脂酸鎂的適當大小,確保摻合物的最終粒徑將對應起始粒徑。
具有期望的粒徑分布之材料也是商業上可得。
於本發明之一個具體例中,包含賦形劑粗粒a),50%微粉化賦形劑粒子及硬脂酸鎂粒子所組成的載劑A可藉於TurbulaTM混合器中或於dyna-MIX混合器中,以11r.p.m.至45r.p.m.,較佳地16r.p.m.至32r.p.m.的轉速混合歷時至少30分鐘時間,較佳地60分鐘至300分鐘製備。
於步驟i)中,載劑A)、ICS之微粉化粒子、LABA、及抗蕈毒鹼劑傾倒入具有寬廣可調整轉速範圍及反轉週期的振搖混合器之容器內。
確實發現因多樣性故以該類型的混合器為特別適合。實際上,使用該等混合器,能夠設定頻繁改變的轉數循環來連續地改變混合中的粉末流動及產生不同的粉末流動樣式而提高混合效率。
於本發明之較佳具體例中,利用dyna-MIXTM混合器。
步驟i)的摻合物以至少16r.p.m.,較佳地20r.p.m.至28r.p.m.的轉速混合歷時不少於60分鐘,較佳地歷時60分鐘至120分鐘。
於步驟ii)中,加入剩餘部分的微粉化生理上可接受之賦形劑及以不低於16r.p.m.,較佳地16r.p.m.至32r.p.m.的轉速混合歷時至少120分鐘,較佳地歷時120分鐘至180分鐘。
與先前技術中報告者相反,確實發現在活性成分與載劑混合之後,藉添加微粉化的及因而細小的賦形劑粒子,可能減少活性成分的解聚結,及因而減少可呼吸分量。
不欲受理論所限,此點的可能原因在於微粉化賦形劑粒子覆蓋了活性成分粒子,因而部分地防止了其解聚結。
再者,藉由適當控制微粉化賦形劑粒子的數量,可能控制可呼吸分量的減少程度。
選擇性地,所得混合物通過篩析器過篩。熟諳技藝人士將取決於粗粒的粒徑來選擇篩網的網目大小。
步驟ii)的摻合物最終於任何適當混合器內混合而達成活性成分的均勻分布。
熟諳技藝人士將選擇適當的混合器及調整混合器的混合時間及轉速來獲得均質混合物。
優異地,各種活性成分係以結晶形式存在於本發明之配方中,更佳地根據已知方法測定具有高於95%的結晶度,甚至更佳地高於98%的結晶度。
因使用本發明方法獲得的粉末配方須藉吸入投予肺臟,至少99%之該等粒子的[d(v,0.99)]將具有等於或低於10微米的體積直徑,及實質上全部粒子具有8微米至0.4微米的體積直徑。
優異地,為了更佳地到達呼吸樹遠端氣道,ICS及LABA活性成分的微粉化粒子中之90%將具有低於6.0微米的體積直徑,較佳地等於或低於5.0微米的體積直徑,體積中位直徑將包含1.2微米至2.5微米,較佳地1.3微米至2.2微米;及其中不多於10%將具有低於0.6微米的直徑,較佳地等於或低於0.7微米,更佳地等於或低於0.8微米。
可見ICS及LABA活性成分的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至4.0,更優異地包含1.2至3.5。根據Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002,5,162-168,跨度對應[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
以抗膽鹼劑為例,為了到達呼吸樹的遠端氣道及上呼吸道兩者,90%微粉化粒子將具有等於或低於8.0微米的體積直徑,較佳地等於或低於7.0微米的體積直徑,體積中位直徑將包含1.2微米至4.0微米,較佳地1.7微米至3.5微米;及其中不多於10%將具有低於0.5微米的直徑,較佳地等於或低於0.6微米,更佳地等於或低於0.8微米。
可見抗膽鹼劑的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至5.0,更優異地包含1.2至4.0。
粒子活性物質的大小係藉使用雷射繞射測量特性當量球體直徑,稱作體積直徑而予測定。於報告的實施例中體積直徑
係使用馬文(Malvern)設備測定。然而,熟諳技藝人士也可使用其它相當設備。
於一較佳具體例中,利用Helos Aspiros儀器(Sympatec GmbH,Clausthal-Zellerfeld,德國)。典型條件是:Fraunhofer FREE或Fraunhofer HRLD演算法,R1(0.1/0.18-35微米)或R2(0.25/0.45-87.5微米)透鏡,1巴壓力。
至於粒徑測定,針對d(v0.1)±30%的CV及針對d(v0.5)、d(v0.9)、及d(v0.99)±20%的CV被視為在實驗誤差以內。
於本發明之較佳具體例中,LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物,ICS為二丙酸倍氯米松,抗膽鹼劑為甘羅溴銨,及添加劑為硬脂酸鎂。
因此,於一特定具體例中,本發明係有關於一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方,該粉末包含:(A)一載劑,包含:(a)以該載劑之總重為基準,80%至95%重量比具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之賦形劑的粗粒;及(b)以該載劑之總重為基準,19.6%至4.9%重量比之生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子,及以該載劑之總重為基準,0.1%至0.4%重量比之硬脂酸鎂;及(B)作為活性成分的甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物之微粉化粒子,其中該配方係經由一種方法獲得,該方法包含:(i)將全部該等生理上可接受之賦形劑的粗粒、全部該硬脂酸鎂、該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之一第一部分、全部
甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的該等微粉化粒子於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間,而獲得第一混合物;及(ii)將該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之其餘部分添加至該第一混合物,而獲得第二混合物,及以不低於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷至少120分鐘的時間;藉此各個活性成分的超細粒子分量為20%至35%。
於較佳具體例中,二丙酸倍氯米松及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的超細粒子分量係占20%至35%,及甘羅溴銨的超細粒子分量係占20%至30%。
優異地,為了更佳地到達呼吸樹的遠端氣道,二丙酸倍氯米松(BDP)及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子中之90%將具有低於6.0微米的體積直徑,較佳地等於或低於5.0微米的體積直徑,體積中位直徑將包含1.2微米至2.5微米,較佳地1.3微米至2.2微米;及其中不多於10%將具有低於0.6微米的直徑,較佳地等於或低於0.7微米,更佳地等於或低於0.8微米。
可見BDP及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至4.0,更優異地包含1.2至3.5。
以甘羅溴銨為例,為了到達呼吸樹的遠端氣道及上呼吸道兩者,90%微粉化粒子將具有等於或低於8.0微米的體積直徑,較佳地等於或低於7.0微米的體積直徑,體積中位直徑將包含1.2微米至4.0微米,較佳地1.7微米至3.5微米;及其中不多於10%
將具有低於0.5微米的直徑,較佳地等於或低於0.8微米,更佳地等於或低於1.0微米。
可見抗膽鹼劑的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至5.0,更優異地包含1.2至4.0。
更優異地,也較佳BDP的微粉化粒子具有比表面積包含5.5平方米/克(m2/g)至7.0平方米/克,較佳地5.9平方米/克至6.8平方米/克間;反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子具有比表面積包含5平方米/克至7.5平方米/克,較佳地5.2平方米/克至6.5平方米/克間,更佳地5.5平方米/克至5.8平方米/克間;及甘羅溴銨的微粉化粒子具有比表面積包含1.8平方米/克至5.0平方米/克,較佳地2.0平方米/克至4.5平方米/克間。
比表面積係根據已知程序藉Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮氣吸附法測定。
依據本發明之配方中利用的全部微粉化活性成分皆可根據已知方法藉由於適當磨機內處理而製備。
於本發明之一個具體例中,該等微粉化活性成分可藉使用習知流體能量磨機,諸如具有不同直徑的碾磨隔間之市售噴射磨機微粉化器碾磨製備。
取決於設備類型及批次大小,熟諳技藝人士將適當地調整研磨參數,諸如操作壓力、進料速率、及其它操作條件來達成期望的粒子大小。較佳地,於微粉化處理期間全部微粉化活性成分係未使用任何添加劑獲得。
於本發明之一具體例中,甘羅溴銨的微粉化粒子可根據WO 2014/173987中揭示之方法製備,該案教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
依據本發明之方法可獲得者包含甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子作為活性成分的粉末配方為物理上安定及化學上安定,可自由流動,及具有活性成分的良好均勻度。
再者,經由高效DPI遞送的如上粉末配方諸如WO 2004/012801中揭示者顯示治療上相當於呈溶液的對應pMDI配方。
載劑粒子與活性成分間之比將取決於使用的吸入器類型及所需劑量。
本發明之粉末配方適合用於在一次或多次作動(射出或噴出)吸入器遞送治療量的全部活性成分。
優異地,本發明之配方將適合用於遞送50微克至600微克,較佳地100微克至500微克間之治療有效劑量的全部三種活性成分。
舉例言之,配方將適合用於遞送每次作動3-15微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物),優異地每次作動5.5-6.5微克或10-13微克,較佳地每次作動6微克或12微克;每次作動25-250微克二丙酸倍氯米松(BDP),優異地每次作動40-60微克,或每次作動80-120微克,或每次作動160-240微克;及每次作動5-65微克甘羅酸銨(呈溴化物),優異地每次作動5-15微克或每次作動20-30微克,較佳地每次作動12.5微克或25微克。
於一特定具體例中,配方係適合用於遞送每次作動6微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物),每次作動100微克二丙酸倍氯米松,及每次作動12.5微克甘羅酸銨(呈溴化物)。
於另一個具體例中,配方係適合用於遞送每次作動12微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物),每次作動200微克二丙酸倍氯米松,及每次作動25微克甘羅酸銨(呈溴化物)。
本發明之乾粉配方可配合任何乾粉吸入器使用。
乾粉吸入器(DPI)可分成兩個基本類型:i)單劑吸入器,用於投予單一細分劑量的活性化合物;各個單一劑量通常係填充於膠囊內;ii)預先載荷足夠較長的治療週期使用的定量活性主成分之多劑吸入器。
本發明之乾粉配方可配合運用於包含貯槽的自動化程序多劑DPI,從該貯槽透過裝置的作動可應需汲取出個別治療劑量,或配合用於單劑吸入器。
可使用的典型多劑裝置有例如,葛蘭素(GlaxoSmithKline)的DiskusTM、阿斯特拉(AstraZeneca)的TurbohalerTM、先靈(Schering)的TwisthalerTM、Innovata的ClickhalerTM、Teva的SpiromaxTM、Meda的NovolizerTM、及Almirall的GenuairTM。
市售單劑裝置的實例包括葛蘭素(GlaxoSmithKline)的RotohalerTM、百靈佳英格翰(Boehringer Ingelheim)的HandihalerTM、及諾華(Novartis)的BreezehalerTM。
較佳地,依據本發明之粉末配方係填充於選自於NEXTHalerTM及其揭示於申請案號第PCT/EP2015/063803號中的變化例所組成的組群中之高效多劑DPI,其之教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
其它適合的高效多劑DPI有NovolizerTM及GenuairTM。
為了保護DPI免於水分入侵配方,可能期望將裝置外方包裹能夠對抗水分入侵的可撓性包裝,諸如EP 1760008中揭示者。
投予依據本發明之方法製備的配方係適用於全部類型及全部嚴重程度的慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘之預防及/或治療。
依據本發明之方法製備的配方也係適用於以因發炎及黏液的存在,如慢性阻塞性細支氣管炎,而結果導致周邊呼吸道阻塞為其特徵的進一步呼吸病症之預防及/或治療。
於某些具體例中,該配方係特別適合用於重度及/或極重度形式的COPD之預防及/或治療,及特別適合用於帶有症狀的、氣流受限制的及有惡化病史的COPD病人之維持治療。
又復,該配方可適合用於使用中劑量或高劑量ICS組合LABA無法控制的病人的頑強氣喘及氣喘之預防及/或治療。
本發明係藉下列實施例以細節例示。
使用具有如下粒徑的微粉化α-乳糖一水合物(DFE Pharma,德國):d(v0.1)=1.5微米;d(v0.5)=3.6微米;及d(v0.9)=7.5微米。
約1694克該微粉化α-乳糖一水合物,約69.2克硬脂酸鎂(Peter Greven,德國)及約31.13千克具有212-355微米質量直徑的α-乳糖一水合物之經裂隙的粗粒(比例90:10)進給入TurbulaTM混合器(Willy A.Bachofen AG,德國)的容器內並混合。混合係以16r.p.m.的轉速進行歷時240分鐘。
使用具有如下粒徑的微粉化反丁烯二酸福莫特羅二水合物(FF):d(v0.1)=0.9微米;d(v0.5)=2.3微米;及d(v0.9)=4.2微米。
使用具有如下粒徑的二丙酸倍氯米松(BDP):d(v0.1)=0.7微米;d(v0.5)=1.5微米;及d(v0.9)=2.8微米。
使用具有如下粒徑的甘羅溴銨(GB):d(v0.1)=0.4微米;d(v0.5)=2.1微米;及d(v0.9)=5.5微米。
如於實施例1中獲得的載劑與反丁烯二酸福莫特羅二水合物、甘羅溴銨、及BDP於dyna-MIXTM混合器中以兩根轉軸交錯24r.p.m.至28r.p.m.間之轉速混合歷80分鐘時間。
然後,加入1694克微粉化α-乳糖一水合物及以兩根轉軸交錯地以16r.p.m.至32r.p.m.間之轉速混合歷150分鐘時間。
所得混合物傾倒入裝配有600微米網目大小的篩之得自Frewitt(Fribourg,瑞士)的篩析器內。
當過篩時,摻合物最終於Dynamix混合器中以交錯24r.p.m.及32r.p.m.的轉速進行混合歷時60分鐘,以達成活性成分的均質分布。
活性成分對10毫克載劑之比為6微克(μg)FF二水合物(理論值遞送劑量4.5微克),100微克(μg)BDP,及12.5微克(μg)甘羅溴銨(理論值遞送劑量10.0微克)。
粉末配方係以活性成分之分布均勻度及載荷入WO 2004/012801中描述的多劑乾粉吸入器後的氣霧劑性能加以特徵化。
活性成分之分布均勻度係藉從摻合物的不同部分取出10個樣本及藉HPLC評估而加以評估。
結果(平均值±RSD)係報告於表1。
氣霧劑性能的評估係根據歐洲藥典8.5版2015年par 2.9.18,309-320頁中報告的條件使用下一代撞擊取樣器(NGI)進行。來自吸入器裝置的3劑氣霧化之後,NGI設備經拆卸,沉積於平台上的藥量藉使用溶液混合物洗滌回收,及然後藉高效液相層析術(HPLC)量化。
計算下列參數:i)遞送劑量其為於撞擊取樣器全部部件回收的從該裝置遞送的藥量;ii)細粒質量(FPM)其為具有粒徑等於或低於5.0微米的遞送劑量之含量;iii)超細FPM其為具有粒徑等於或低於2.0微米及/或等於或低於1.0微米的遞送劑量之含量;及iv)中位FPM其為具有粒徑包含2.0微米至5.0微米間的遞送劑量之含量;v)細粒分量(FPF)其為細粒質量與遞送劑量間之比;vi)MMAD。
結果(平均值±S.D)係報告於表1。
製備根據WO 2015/004243的實施例1、3、4及5之教示的兩種粉末配方。
如於本案實施例2中報告評估所得其氣霧劑性能係報告於表2。
MF代表機械融合(mechano-fusion)設備及CY代表CyclomixTM設備。
製備根據WO 2011/076843之教示的pMDI HFA溶液配方。
如於本案實施例2中報告,評估所得其氣霧劑性能係報告於表3。
本研究設計係用來顯示用於健康志願者,經由WO 2004/012801揭示的DPI裝置遞送本發明之6/100/12.5微克FF/GB/BDP乾粉配方,其在治療上係相當於參考實施例4的對應pMDI HFA溶液配方。
pMDI配方係使用及不使用Aerochamber PlusTM Flow-Vu抗靜電閥盛裝艙遞送。
研究設計:
二平行陣列開放標籤隨機分配5-向交叉設計。
處理:8個單劑吸入,總劑量48微克FF,100微克GB,及800微克BDP。
為了獲得20個可評估個體,將約25名健康志願者隨機分配。
研究包含兩個平行個體陣列,各有五個處理週期,使用單劑投藥,兩次連續處理間間隔16±2天停藥清除期(wash-out)。
主要目標:
■評估17-BMP(BDP的活性代謝產物)、FF、及GB的總系統暴露為AUC0-t及Cmax,
■評估17-BMP(BDP的活性代謝產物)、FF、及GB的肺臟利用率,評比為當胃腸道活性炭阻塞時的系統暴露(AUC0-t及Cmax),
次要目標:
■評估BDP的藥物動力學資料及投藥後當胃腸道活性炭阻塞時額外評比17-BMP、FF及GB的PK參數
■評估有及無活性炭的全面安全性及耐受性資料。
終點:
一次PK變數
■17-BMP/FF/GB:AUC0-t,Cmax。
二次PK變數
■17-BMP/FF/GB:AUC0-∞,AUC0-30min,tmax及t1/2。
■BDP:AUC0-t,Cmax及tmax。
安全性變數
■不良效應及不良藥物反應。
■收縮血壓,舒張血壓,心搏率。
測量及紀錄:
藥物動力學測量
■BDP/17-BMP:在下列時間點採集10個血樣:投藥前(距投藥60分鐘以內),投藥後10、15及30分鐘,1、2、4、8、12及24小時。
■FF:在下列時間點採集10個血樣:投藥前(距投藥60分鐘以內),投藥後10、15及30分鐘,1、2、4、8、12及24小時。
■GB:在下列時間點採集13個血樣:投藥前(距投藥60分鐘以內),投藥後10、15及30分鐘,1、2、4、8、12、24、32、48及72小時。
安全性測量
■血壓及局部安全性ECG:將進行紀錄
○篩檢時評估個體的是否納入。
○於各個週期來評估個體安全性,在下列時間點:投藥前(距投藥60分鐘以內),投藥後10分鐘,1小時及72小時。
■臨床化學及血清學:篩檢時將採集1個血樣(空腹狀態至少歷時10小時)。
■血液學:篩檢時將採集1個血樣(空腹狀態至少歷時10小時)。
■篩檢時進行血清妊娠試驗(只針對育齡婦女)來評估個體涵括情況。
■尿液試驗:篩檢時將採集尿液樣本用於尿液分析、藥物篩檢及可替寧(cotinine)試驗。
■於各個週期進行尿液妊娠試驗(只針對育齡婦女)來評估個體涵括情況(只隨機採樣)及個體安全性。
統計方法:
一次PK變數
■17-BMP、FF及GB Cmax及AUC0-t(有或無活性炭)將使用線性模型,包括處理、順序、週期及順序內部個體作為固定效應而被
對數變換及分析。針對全部預知的比較,經調整的幾何平均之比值將以其90%雙邊信度區間(CI)計算。
二次PK變數
■17-BMP、FF及GB AUC0-∞,AUC0-30min,及t1/2(有或無活性炭),BDP Cmax及AUC0-t(有或無活性炭)將使用線性模型,包括處理、順序、週期及順序內部個體作為固定效應而被對數變換及分析。針對全部預知的比較,經調整的幾何平均之比值將以其90%雙邊信度區間(CI)計算。
■17-BMP、BDT、FF及GB tmax(有或無活性炭)將使用對未經變換資料的Wilcoxon有符號評級試驗分析,及針對全部預知的比較,使用位移的Hodges-Lehmann非參數估值分析。
■安全性變數
經驗至少一次TEAE、藥物相關的TEAE、嚴重TEAE、重度TEAE、導致研究藥物停藥的TEAE、及導致死亡的TEAE之個體數目及百分率以及事件數目將藉處理及總體摘述。
投藥前(各個處理週期中的同日天)至各個投藥後時間點血壓及心搏的平均絕對值及平均變化將以其藉處理的95% CI計算。
Claims (20)
- 一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方之製備方法,該粉末包含:(A)一載劑,包含:(a)以該載劑之總重為基準,80%至95%重量比具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之賦形劑的粗粒;及(b)以該載劑之總重為基準,19.6%至4.9%重量比之生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子,及以該載劑之總重為基準,0.1%至0.4%重量比之脂肪酸之鹽;及(B)作為活性成分的抗蕈毒鹼劑、長效β2-促效劑(LABA)、及選擇性地吸入性皮質類固醇(ICS)之微粉化粒子,該方法包含:(i)將全部該等生理上可接受之賦形劑的粗粒、全部該脂肪酸之鹽、該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之一第一部分、全部該長效β2-促效劑、該抗蕈毒鹼劑、及選擇性地該吸入性皮質類固醇的微粉化粒子於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間,而獲得第一混合物;及(ii)將該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之其餘部分添加至該第一混合物,而獲得第二混合物,及以不低於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷至少120分鐘的時間。
- 如請求項1之方法,其進一步包含:(iii)進一步混合於(ii)中所得的配方以達成該等活性成分的均勻分布。
- 如請求項1或2之方法,其中,以全部該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子的總重為基準,該等生理上可接受之賦形劑的微 粉化粒子之該第一部分為40%至60%。
- 如請求項1或2之方法,其中,該長效β2-促效劑(LABA)係選自於由福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、及維蘭特羅(vilanterol)所組成的組群。
- 如請求項1或2之方法,其中,該抗蕈毒鹼劑係選自於由甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)或甘羅氯銨(glycopyrronium chloride)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、及阿地溴銨(aclidinium bromide)所組成的組群。
- 如請求項1或2之方法,其中,該吸入性皮質類固醇(ICS)係選自於由二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)及其一水合物形式、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、及糠酸莫米松(mometasone furoate)所組成的組群。
- 如請求項1之方法,其中,該抗蕈毒鹼劑為甘羅溴銨,該ICS為二丙酸倍氯米松,該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物。
- 如請求項1之方法,其中,該脂肪酸之鹽係選自於由硬脂酸鎂;硬脂基反丁烯二酸鈉;硬脂基乳醯基酸(lactylate)鈉;月桂基硫酸鈉、及月桂基硫酸鎂所組成的組群。
- 如請求項8之方法,其中,該脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
- 如請求項1或2之方法,其中,於步驟i)中該混合係於20r.p.m.至28r.p.m.之轉速進行經歷60分鐘至120分鐘時間。
- 如請求項1或2之方法,其中,於步驟ii)中該混合係於16r.p.m.至32r.p.m.之轉速進行經歷120分鐘至180分鐘時間。
- 一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方,該粉末包含:(A)一載劑,包含:(a)以該載劑之總重為基準,80%至95%重量比具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之賦形劑的粗粒;及(b)以該載劑之總重為基準,19.6%至4.9%重量比之生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子,及以該載劑之總重為基準,0.1%至0.4%重量比之硬脂酸鎂;及(B)作為活性成分的甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物之微粉化粒子,其中該配方係經由一種方法獲得,該方法包含:(i)將全部該等生理上可接受之賦形劑的粗粒、全部該硬脂酸鎂、該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之一第一部分、全部甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的該等微粉化粒子於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間,而獲得第一混合物;及(ii)將該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之其餘部分添加至該第一混合物,而獲得第二混合物,及以不低於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷至少120分鐘的時間;藉此各個活性成分的超細粒子分量為20%至35%。
- 如請求項12之粉末配方,其中,該方法進一步包含:(iii)進一步混合於(ii)中所得的配方,以達成該等活性成分的均勻分布。
- 如請求項12或13之粉末配方,其中,以全部該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子的總重為基準,該等生理上可接受之賦形劑的微粉化粒子之該第一部分為40%至60%。
- 如請求項12或13之粉末配方,藉此二丙酸倍氯米松及反丁烯二酸福莫特羅二水合物之超細粒子分量係20%至35%,及甘羅溴銨之超細粒子分量係20%至30%。
- 如請求項12或13之粉末配方,其中,該生理上可接受之賦形劑為α-乳糖一水合物。
- 如請求項12或13之粉末配方,其中,該等粗粒具有210微米至360微米的質量直徑。
- 一種經以請求項12至17中任一項之乾粉配方填充的乾粉吸入器裝置。
- 一種請求項12至17中任一項之粉末配方用於製造預防及/或治療發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病之藥物的用途。
- 如請求項19之用途,其中,該疾病為氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015004243A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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EA030552B1 (ru) * | 2012-12-06 | 2018-08-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов |
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WO2015004243A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
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