CN108289962A - 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吸入用干粉制剂及其制备方法，所述吸入用干粉制剂包含抗胆碱能药、长效β2‑肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇的组合。

Description

制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉 制剂的方法
技术领域
本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入施用的粉末制剂。
具体地，本发明涉及制备干粉制剂的方法，所述干粉制剂包含抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂和吸入用皮质类固醇的组合。
发明背景
呼吸系统疾病在全世界是疾病和死亡的一个常见的且重要的原因。实际上，许多人受炎性和/或阻塞性肺病(以发炎的和容易萎陷的气道、对气流的阻碍、呼气问题(problems exhaling)和频繁医务所就诊和住院治疗为特征的类别)影响。炎性和/或阻塞性肺病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
具体地，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流限制和气道炎症为特征的多组分疾病。COPD的恶化对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况具有重要影响，且是对健康系统的一个巨大负担。因而，COPD管理的目标不仅包括缓解症状和防止疾病进展，而且包括防止和治疗恶化。
尽管可获得的治疗会改善临床症状和减轻气道炎症，但是它们不会明确地减慢长期进展或解决所有疾病组分。由于COPD的负担持续增加，对优化药物疗法的新的和改善的治疗策略的研究正在进行中，且具体地是联合治疗，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的证据指示，将抗胆碱能药与吸入用皮质类固醇和长效β2-肾上腺素受体激动剂组合的三联疗法可能在患有更严重的COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前，COPD有几种推荐的治疗类别，其中支气管扩张剂诸如β2-激动剂和抗胆碱能药是轻度和中度疾病的症状管理的主要药物，根据需要开处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。
所述支气管扩张剂通过吸入而有效地施用，从而增加治疗指数和减轻活性物质的副作用。
对于更严重的COPD的治疗，指南推荐将吸入用皮质类固醇(ICS)加入长效支气管扩张剂疗法中。已经研究了疗法的组合，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的数据指示，将抗胆碱能药和长效β2-激动剂(LABA)与ICS组合的三联疗法可能在患有中度至严重COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前在研究中的一种令人感兴趣的三联组合包括：
i)福莫特罗，特别是它的富马酸盐(在下文中表示为FF)，即一种长效β-2肾上腺素受体激动剂，目前在临床上用于治疗哮喘、COPD和有关的障碍；
ii)格隆溴铵，即一种最近被批准用于COPD的维持治疗的抗胆碱能药(抗毒蕈碱药)；
iii)丙酸倍氯米松(BDP)，即一种有效的抗炎的皮质类固醇，其可在多种商标下得到，用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸障碍。
在WO2011/076843中公开了用于通过加压定量吸入器(pMDI)施用的溶液制剂。
所述制剂在整个支气管树中提供高的肺沉积和均匀分布，并且其特征在于对于所有三种活性成分能够递送高比例的直径等于或小于2.0微米的颗粒(以下定义为超细级分)。
所述制剂的主要优点与改善对呼吸树的细支气管-肺泡远端部分的穿透有关，其中已知炎症在哮喘症状的自发恶化中起作用，并且其中已知β-2肾上腺素能受体的密度特别高。
然而，尽管它们受欢迎，但pMDI制剂特别是在老年人和儿科患者中可能具有一些缺点，主要是由于他们难以将设备的驱动(actuation)与吸气同步。
干粉吸入器(DPI)构成了用于向气道施用药物的MDI的有效替代物。
另一方面，作为干粉吸入的药物应以微粉化颗粒的形式使用。它们的体积贡献可能成为设计治疗上等同于药物以液滴形式递送的制剂的障碍。
以固定组合包含所有所述三种活性成分的吸入用粉末制剂公开在WO2015/004243中。所述制剂利用WO01/78693中公开的技术平台，从而必然利用由粗赋形剂颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁制成的级分组成的载体。
具体而言，WO2015/004243的教导主要集中于提供“超细”粉末制剂，其中所有活性成分具有极为细小的粒度，以深深地达到呼吸树的远端通道。
另一方面，上述制剂已经针对使用NEXThaler(专门设计用于产生特细颗粒的干粉吸入器)施用而调节，因此特别有效(Corradi M et al Expert Opin Drug Deliv 2014，11(9)，1497-1506)。
因此，装载在高性能干粉吸入器中的WO2015/004243的制剂可能变得太有效以至于不能匹配溶液形式的相应pMDI制剂的性能，并因此无法匹配其治疗特性。
因此，本发明的一个目的是提供适用于高性能干粉吸入器(DPI)的粉末制剂，其包含富马酸福莫特罗、格隆溴铵和BDP的组合，从而克服了上述问题，并且特别是提供具有与溶液形式的相应pMDI制剂相匹配的治疗特性的粉末制剂。
本发明的制剂及其制备方法解决了所述问题。
发明概述
本发明涉及制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末包含：
(A)载体，其包含：
(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和
(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的脂肪酸盐；和
(B)作为活性成分的抗毒蕈碱药、长效β2-激动剂和任选的吸入用皮质类固醇的微粉化颗粒，
所述方法包括：
(i)在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述脂肪酸盐，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述长效β2-激动剂、所述抗毒蕈碱药和任选的所述吸入用皮质类固醇的所述微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16rpm的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间。
在一个优选的实施方案中，所述抗毒蕈碱药是格隆溴铵，所述ICS是丙酸倍氯米松，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，且所述添加剂是硬脂酸镁。
因此，在第二方面，本发明涉及用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂，所述粉末包含：
(A)载体，其包含：
(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和
(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的硬脂酸镁；和
(B)作为活性成分的格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗脱水物的微粉化颗粒，
其中所述制剂可通过一种方法得到，所述方法包括：
(i)在振荡混合器的容器中以不低于16rpm的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述硬脂酸镁，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间；
其中每种活性成分的超细颗粒级分占20-35％。
在第三方面，本发明涉及装填有上述干粉制剂的干粉吸入器装置。优选所述干粉吸入器是高性能干粉吸入器。
在第四方面，本发明涉及要求保护的用于预防和/或治疗炎性和/或阻塞性气道疾病、尤其是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的制剂。
在第五方面，本发明涉及预防和/或治疗炎性和/或阻塞性气道疾病、尤其是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者通过吸入施用有效量的本发明的制剂。
在第六方面，本发明涉及要求保护的制剂在药物制备中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎性和/或阻塞性气道疾病，尤其是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
定义
如本文所用，术语“干粉吸入器(DPI)”是指以干粉的形式将药物递送至肺的装置。DPI可以分为两种基本类型：
i)单剂量吸入器，用于施用预先细分的单剂量的活性化合物；
ii)多剂量干粉吸入器(MDPI)，其具有预先细分的单剂量或预先装载有足以用于多剂量的活性成分的量；每个剂量由吸入器内的计量单元生成。
基于所需的吸气流量(l/min)，由此其严格地取决于其设计和机械特征，还将DPI分成：
i)低阻力装置(>90l/min)；
ii)中阻力装置(约60-90l/min)；
iii)中-高阻力装置(约50-60l/min)；
iv)高阻力装置(小于30l/min)。
所报告的分类根据欧洲药典(Eur Ph)的要求产生4KPa(千帕)的压降所需的流量生成。
如本文所用，术语“高性能干粉吸入器(DPI)”指的是中等或高阻力呼吸驱动的多剂量干粉吸入器，其具有带吹口的主体并设有用于解聚粉末药物的包含涡流室(旋风分离器)的解聚器系统，其中用于输送药物的气流不低于20l/min，优选25-40l/min。
术语“毒蕈碱性受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药”和“抗胆碱能药”可以作为同义词使用。
术语“格隆铵(glycopyrrolate)的药学上可接受的盐”是指大约1:1外消旋混合物中的化合物(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓的盐，也被称作格隆铵盐。
术语“福莫特罗的药学上可接受的盐”是指化合物2'-羟基-5'-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺的盐。
术语“丙酸倍氯米松”是指化合物丙酸(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15，16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯。
术语“药学上可接受的盐”包括无机盐和有机盐。有机盐的例子可以包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐和苯甲酸盐。无机盐的例子可以包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。
术语“生理学上可接受的赋形剂”是指用作载体的药理学上惰性的物质。在本发明的上下文中，也是生理学上可接受的赋形剂的脂肪酸盐被定义为添加剂。
表述“振荡混合器”是指具有宽泛和可调整范围的转速和倒置循环的通用混合器。在所述混合器中，混合容器是用万向支架固定的。两个旋转轴彼此以垂直方式就位，并且独立地以动力操作。两个轴的转动方向和转速发生连续和独立地改变。这些种类的混合工艺参数的设置能够确保高价值的混合效率。典型的振荡混合器作为dyna-MIXTM(WillyA.Bachofen AG，Switzerland)或3D.S混合器(Erhard MuhrGmbH，德国)商购。
表述“滚筒混合机”是指以不同混合时间和混合速度工作、但具有以旋转、翻滚和倒置交互作用为特征的典型运动的混合器。典型的滚筒混合机作为TurbulaTM(WillyA.Bachofen AG，Switzerland)商购。
表述恒定或高剪切混合器是指这样的混合器，其中在包含待混合粉末以生成剪切的罐中使用转子或叶轮与称作定子的固定部件。
典型的高剪切混合器为P 100和P 300(Diosna GmbH，德国)、Roto Mix(IMA，Italy)和CyclomixTM(Hosokawa Micron Group Ltd，Japan)。
术语“微粉化”是指具有几微米尺寸的物质。
术语“粗”表示具有一百微米或几百微米尺寸的物质。
一般而言，通过借助于激光衍射测量特征性等价球体直径(被称\作体积直径)，定量化颗粒的粒度。
通过借助于合适的已知仪器(例如，筛式分析仪)测量质量直径，也可以定量化粒度。
体积直径(VD)通过颗粒密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的尺寸独立于密度)。
在本申请中，活性成分和细颗粒级分的粒度以体积直径的方式表示，而粗颗粒的粒度以质量直径的方式表示。
所述颗粒具有正态(高斯)分布，其分别以体积或质量中值直径(VMD或MMD)的方式和任选地以10％和90％的颗粒的体积或质量直径的方式定义，所述体积或质量中值直径(VMD或MMD)对应于50重量百分比的的颗粒的体积或质量直径。
定义粒度分布的另一个常见方案是引用三个值：i)中值直径d(0.5)，它是当50％的分布超过且50％的分布低于时的直径；ii)d(0.9)，其中90％的分布低于该值；iii)d(0.1)，其中10％的分布低于该值。
跨度是基于10％、50％和90％分位数的分布的宽度，且根据下式计算：
一般而言，具有相同或类似VMD或MMD的颗粒可以具有不同的粒度分布，且具体地是由d(0.1)和d(0.9)值代表的高斯分布的不同宽度。
在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(MAD)，而粒度分布以质量中值直径(MMAD)和几何标准差(GSD)的方式表示。MAD指示颗粒悬浮于气流中运输的能力。MMAD对应于50重量百分比的颗粒的质量空气动力学直径。
在最终的制剂中，根据本领域技术人员已知的方法通过扫描电子显微镜可以确定活性成分的粒度。
术语“硬丸粒”表示球形或半球形单元，其核心由粗赋形剂颗粒制成。
术语“滚圆”表示在处理过程中发生的颗粒修圆过程。
术语“良好流动性”表示在制备过程中容易操作的制剂，且能够确保治疗有效剂量的准确的和可再现的递送。
可以通过不同的试验(诸如休止角、卡氏指数、豪斯纳比率或穿过孔口的流速)评价流动特征。
在本申请的上下文中，通过根据在欧洲药典(Eur.Ph.)8.6，第8版中描述的方法测量穿过孔口的流速，试验流动性能。
表述“良好同质性”表示这样的粉末：其中，在混合后，组分的分布均匀度(表示为变动系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0％。它经常根据已知方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，并通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。
表述“可吸入分数(respirable fraction)”表示到达患者的肺的活性颗粒的百分比的指数。
使用合适的体外设备诸如Andersen Cascade Impactor(ACI)、Multi StageLiquid Impinger(MLSI)或Next Generation Impactor(NGI)，根据在普通药典中、特别是在欧洲药典(Eur.Ph.)8.4，第8版中报道的规程，评价可吸入分数。
它通过细颗粒质量(以前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比来计算。
所述递送剂量从在设备中的累积沉积计算，而所述细颗粒质量从具有<5.0微米的直径的颗粒的沉积计算。
在本发明的上下文中，将制剂定义为这样的超细制剂：在吸入时，能够以等于或大于20％的具有等于或小于2.0微米的粒度级分递送活性成分。
所谓术语‘中等FPF’被定义为具有2.0-5.0微米的粒度的递送剂量级分。
表述“在使用前在装置中物理稳定的”表示这样的制剂：其中所述活性颗粒在制备干粉的过程中和在使用前在递送装置中基本上没有从载体颗粒表面分离和/或脱离。根据Staniforth等人，J.Pharm.Pharmacol.34，700-706，1982，可以评价分离的趋势，如果在试验以后粉末制剂中的活性成分的分布(表示为相对标准差(RSD))相对于所述制剂在试验之前的分布而言没有显著变化，则认为它是可接受的。
表述“化学稳定的”表示这样的制剂：其在贮存后满足EMEA指南CPMP/QWP/122/02关于“现有活性物质和有关成品的稳定性试验(Stability Testing of Existing ActiveSubstances and Related Finished Products)”的要求。
术语“表面包被”表示通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜而覆盖载体颗粒的表面。已经通过X-射线光电子能谱法(XPS)估测薄膜的厚度大约小于10nm。表面包被的百分比指示硬脂酸镁包被所有载体颗粒的表面的程度。
术语“预防”是指用于降低疾病发作风险的方案。
术语“治疗”是指用于得到有益的或期望的结果(包括临床结果)的方案。有益的或期望的临床结果可以包括、但不限于：一种或多种症状或病症的减轻或改善，疾病程度的减小，疾病的稳定(即不恶化)状态，阻止疾病的传播，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，和缓解(无论部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可以是指，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。
根据全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)，“无法控制的持久性哮喘”被定义为具有以下特征的形式：每天症状，频繁恶化，频繁夜间哮喘症状，体力活动限制，等于或小于80％预期值且具有高于30％的变异性的一秒钟用力呼气量(FEV1)。根据全球哮喘防治创议指南(GINA)2014，“部分无法控制的哮喘”被定义为具有以下特征的形式：低于每周2次的每天症状，夜间哮喘症状，和高于80％且具有20-30％之间的变异性的一秒钟用力呼气量(FEV1)。
根据全球慢性阻塞性肺疾病防治创议(Global initiative for chronicObstructive Pulmonary Disease，GOLD)指南，“严重的COPD”是具有以下特征的形式：低于0.7的FEV1与用力肺活量(FVC)之比，和在预期值的30％-50％之间的FEV1。非常严重形式进一步特征在于慢性呼吸衰竭。
“治疗有效剂量”是指在吸入器驱动后通过吸入在一次中施用的活性成分的量。所述剂量可以在吸入器的一次或多次驱动、优选一次驱动(喷)中递送。术语“驱动”表示通过单次激活(例如机械或呼吸)从装置释放活性成分。
其中，数值范围如本文所述，包括端点。
发明详述
本发明涉及制备在干粉吸入器(DPI)中使用的干粉制剂的方法，所述干粉制剂包含载体和作为活性成分的抗胆碱能药、长效β2-激动剂(LABA)和任选的吸入用皮质类固醇(ICS)的微粉化颗粒。
可以以药学上可接受的盐形式和/或其溶剂合物形式存在的LABA活性成分可以选自下组，该组包括、但不限于福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗(olodaterol)、维兰特罗(vilanterol)和用代码AZD3199引用的超长效β2-肾上腺素受体激动剂(uLABA)化合物。
通常以药学上可接受的无机盐形式存在的抗胆碱能药可以选自下组，该组包括、但不限于格隆溴铵或格隆氯铵(glycopyrronium chloride)、噻托溴铵、阿地溴铵和用代码GSK 233705引用的化合物。
可以是无水的或以水合物形式存在的ICS可以选自下组，该组包括、但不限于丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和糠酸莫米松(mometasone furoate)。
优选地，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，所述ICS是丙酸倍氯米松，且所述抗胆碱能药是格隆溴铵。
载体A)由a)一部分粗赋形剂颗粒和由微粉化的赋形剂颗粒构成的部分b)和作为有助于改善可呼吸部分的添加剂的脂肪酸盐构成。
粗赋形剂颗粒由80-95重量％的具有等于或高于175微米的质量中值直径的生理学上可接受的赋形剂的颗粒组成。
有利地，所有粗颗粒具有100-600微米的质量直径。
在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可以为150-500微米，优选200-400微米。
在本发明的一个优选的实施方案中，粗颗粒的质量直径为210-360微米。
通常，如果商购或通过使用适合的分级机过筛，则本领域技术人员应当选择粗赋形剂颗粒的最适当尺寸。
有利地，粗赋形剂颗粒可以具有相对高度裂隙的表面，即在其上存在裂隙和凹谷以及其它凹陷区域，在本文中统称为裂缝。可以根据WO01/78695和WO01/78693中所述的裂隙指数和/或粗糙度系数来定义“相对高度裂隙的”粗颗粒，其教导通过引用并入本文，并且它们可以根据其中的描述表征。有利地，所述粗颗粒的裂隙指数为至少1.25，优选至少1.5，更优选至少2.0。
所述粗颗粒也可以根据在WO01/78695中报道测量的振实密度或总压入体积(total intrusion volume)来表征。
所述粗颗粒的振实密度可以有利地小于0.8g/cm3，优选0.8-0.5g/cm3。总压入体积可以为至少0.8cm3，优选至少0.9cm3。
微粉化颗粒b)的级分包含19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的颗粒，其中至少90％的所述颗粒的体积直径小于15微米，优选小于12微米。有利地，所述颗粒的体积中值直径为3-7微米，优选4-6微米，且所述颗粒的不超过10％具有小于2.5微米、优选小于2.0微米的直径。
有利地，所述细和粗赋形剂颗粒可以由任意药理学上惰性的、生理学上可接受的材料或其组合组成；优选的赋形剂是由结晶糖、特别是乳糖制成的那些；最优选由α-乳糖一水合物制成的那些。
优选地，所述粗赋形剂颗粒和所述细赋形剂颗粒均由α-乳糖一水合物组成。
所述级分b)进一步包含0.1-0.4重量％的脂肪酸如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸或其衍生物(如酯和盐)的盐。这类脂肪酸盐的具体实例是：硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearyl fumarate)；硬脂酰乳酸钠(sodium stearyl lactylate)；月桂硫酸钠，月桂硫酸镁。
优选的脂肪酸盐是硬脂酸镁。
有利地，如果用作添加剂，硬脂酸镁以这样的方式涂覆粗和微粉化的赋形剂颗粒a)和b)的表面，使得表面涂覆程度至少为5％，更有利地，高于10％。
通过X-射线光电子能谱法(XPS)，可以确定硬脂酸镁包被赋形剂颗粒的表面的程度，所述X-射线光电子能谱法(XPS)是一种众所周知的用于确定某种元素在其它物质的表面上分布的程度以及均匀度的工具。在XPS仪器中，使用特定能量的光子激发在样品表面下面的原子的电子态。从表面射出的电子经由半球形分析仪(HSA)进行能量过滤，然后由检测器记录确定能量的强度。由于在固态原子中的核心级电子被量子化，得到的能量谱表现出在样品表面处的原子的电子结构特有的共振峰。
典型地，使用在15mA发射电流和10kV阳极电势(150W)运行的单铬酸盐化的Al Kα辐射(1486.6eV)，在可得自Kratos Analytical(Manchester，UK)的Axis-Ultra仪器上进行XPS测量。使用低能淹没式电子枪(electron flood gun)补偿绝缘体充电。用160eV的分析仪通能和1eV步长获取全谱扫描，从其得到检测的元件的定量。用40eV的通能和0.1eV步长获取C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s和Cl 2p区域的高分辨率扫描。检查的区域是大约700μm×300μm(对于全谱扫描)和110μm直径点(对于高分辨率扫描)。
在本发明的上下文中，能够通过XPS计算涂覆程度和乳糖颗粒周围的硬脂酸镁薄膜的深度。使用下述方程式估算硬脂酸镁(MgSt)涂覆程度：
％MgSt包被＝(％Mg样品/％Mg参比)x 100
其中
Mg样品是分析的混合物中的Mg的量；
Mg参比是商购可得到的MgSt的参比样品中的Mg的量。
通常将所述值计算为2个不同测量结果的平均值。典型地，对于常规地进行的XPS实验，引用10％的准确度。
可替换地，当赋形剂颗粒由乳糖、优选α-乳糖一水合物制成时，通过水接触角测量可以确定表面包被的程度，然后应用在文献如Cassie和Baxter中已知的方程式，例如在Colombo I等人Il Farmaco1984，39(10)，328-341的第338页引用的和下面报道的。
cosθ混合物＝fMgStcosθMgst+f乳糖cosθ乳糖
其中fMgSt和f乳糖是硬脂酸镁和乳糖的表面积分数；
θMgSt是硬脂酸镁的水接触角；
θ乳糖是乳糖的水接触角；
θ混合物是实验接触角值。
就本发明的目的而言，可以用基本上基于测角测量的方法确定接触角。这些暗示在固体基底和试验下的液体之间形成的角度的直接观察。因此它的进行非常简单，唯一限制与从操作员内变异性引起的可能偏倚有关。但是，应当强调的是，该缺点可以通过采用完全自动化的规程(诸如计算机辅助的图像分析)来克服。一个特别有用的方案是固着或静止滴方法，其典型地如下进行：将液滴放置在通过紧压法(压缩粉末圆盘方法)得到的圆盘形式的粉末的表面上。
在实验误差的限度内，已经发现通过XPS测量确定的包被程度的值与通过基于Cassie和Baxter方程式的理论计算估计的那些值之间的良好的一致性。
还可以通过扫描电子显微镜(SEM)(一种众所周知的通用分析技术)确定硬脂酸镁包被赋形剂颗粒表面的程度。
这样的显微镜可以配备EDX分析仪(电子色散X-射线分析仪)，其可以产生某些类型的原子(例如镁原子)的选择性图像。以此方式，可能得到关于硬脂酸镁在赋形剂颗粒表面上的分布的清楚数据集。
可替换地，根据已知规程，可以将SEM与用于确定包被程度的IR或拉曼光谱法组合。
更有利地，粗颗粒a)的级分、微粉化的赋形剂颗粒和硬脂酸镁之间的比率应该在85:14.7:0.3和90:9.8：0.2重量之间，优选90：9.8：0.2重量。
有利地，将全部量的粗颗粒a)与全部量的硬脂酸镁以及第一部分的微粉化的赋形剂颗粒混合。
有利地，基于全部微粉化的赋形剂颗粒的总重量，所述第一部分占40％至60％，更有利地45-55％，优选50％。
混合可以在任意适合的混合器中进行，例如滚筒混合机，例如TurbulaTM，混合时间为至少5分钟，优选至少30分钟，更优选至少2小时。
通常，本领域技术人员应当调整混合时间和混合器的转速以得到均匀混合物。
当期望球化的粗赋形剂颗粒以获得上述报道的定义的硬丸粒时，混合步骤应典型地进行至少4小时。
由于混合步骤不改变粒度，本领域技术人员应通过使用分级器筛选粗赋形剂颗粒、微粉化的赋形剂颗粒以及硬脂酸镁颗粒的合适尺寸以实现所需的粒度分布，确保共混物的最终粒度将对应于起始粒度。
具有期望的粒度分布的材料也可是商购的。
在本发明的一个实施方案中，由粗赋形剂颗粒a)、50％微粉化的赋形剂颗粒和硬脂酸镁颗粒组成的载体A可以通过在TurbulaTM混合器中或在dyna-MIX混合器中以11-45rpm、优选16-32rpm的转速混合至少30分钟，优选60-300分钟的时间来制备。
在步骤i)中，将载体A)，ICS、LABA和抗毒蕈碱药物的微粉化颗粒倒入振荡混合器的容器中，该混合器具有宽的和可调节的旋转速度和反转循环的范围。
实际上已经发现，所述混合器类型因其通用性而成为特别适合的。实际上，使用所述混合器，可以设置转数循环的频繁改变，以便连续改变混合内部的粉末流动并且在槽内生成粉末流动模式以增加混合效能。
在本发明的一个优选的实施方案中，使用dyna-MIXTM混合器。
步骤i)的共混物以至少16r.p.m.，优选20-28r.p.m.的转速混合不少于60分钟，优选60-120分钟的时间。
在步骤ii)中，将剩余部分的微粉化的生理学上可接受的赋形剂以不低于16rpm，优选16-32r.p.m的转速加入并混合至少120分钟，优选120-180分钟的时间。
与现有技术中报道的情况相反，事实上已经发现，通过在活性成分与载体混合之后添加微粉化且因此细的赋形剂颗粒，能够降低所述活性成分的解聚，从而减少可吸入的级分。
不受理论的限制，这可能是由于微粉化的赋形剂颗粒覆盖活性成分颗粒，因此部分地防止了它们的解聚。
此外，通过适当控制微粉化的赋形剂颗粒的量，能够降低可吸入级分的程度。
任选地，将得到的混合物通过筛网过筛。本领域技术人员应当根据粗颗粒粒度的不同选择筛网的筛目。
最终在任意适合的混合器中混合步骤ii)的共混物，以获得活性成分的均匀分布。
本领域技术人员应当选择适合的混合器并且调整混合器的混合时间和转速，以得到均匀混合物。
有利地，本发明制剂中存在的每种活性成分为结晶形式，更优选结晶度高于95％，甚至更优选高于98％，如根据已知方法测定的。
由于应当通过吸入对肺施用使用本发明方法得到的粉末制剂，所以所述颗粒的至少99％[d(v,0.99)]应当具有等于或小于10微米的体积直径，且基本上所有颗粒均具有8-0.4微米的体积直径。
有利地，为了更好地达到呼吸树的远端通道，ICS和LABA活性成分的微粉化颗粒的90％应当具有小于6.0微米、优选等于或小于5.0微米的体积直径，体积中值直径应当为1.2-2.5微米，优选1.3-2.2微米，且所述颗粒的不超过10％应当具有小于0.6微米、优选等于或小于0.7微米、更优选等于或小于0.8微米的直径。
结果为，根据Chew等人J Pharm Pharmaceut Sci 2002，5，162-168，表示为跨度的ISC和LABA活性成分的粒度分布宽度应当有利地为1.0-4.0，更有利地为1.2-3.5，该跨度相当于[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
在抗胆碱能药的情况中，为了达到呼吸树的远端和上部通道，微粉化颗粒的90％应当具有等于或小于8.0微米、优选等于或小于7.0微米的体积直径，体积中值直径应当为1.2-4.0微米，优选1.7-3.5微米，且所述颗粒的不超过10％应当具有小于0.5微米、优选等于或小于0.6微米、更优选等于或小于0.8微米的直径。
结果为，表示为跨度的抗胆碱能药颗粒的粒度分布宽度应当有利地为1.0-5.0，更有利地为1.2-4.0。
通过激光衍射测量称为体积直径的特征等价球直径来确定活性颗粒的尺寸。在所报道的实例中，体积直径已经使用Malvern装置来测定。然而，其它等效装置可以被本领域技术人员利用。
在一个优选的实施方案中，使用Helos Aspiros仪器(Sympatec GmbH，Clausthal-Zellerfeld，德国)。典型条件为：Fraunhofer FREE或Fraunhofer HRLD算法，R1(0.1/0.18-35微米)或R2(0.25/0.45-87.5微米)镜片，1巴压力。
关于粒度测定，在实验误差范围内考量：CV的±30％，d(v0,1)；和CV的±20％，d(v0,5)、d(v0,9)和d(v0,99)。
在一个优选的实施方案中，LABA是富马酸福莫特罗二水合物，ICS是丙酸倍氯米松，抗胆碱能药是格隆溴铵，且添加剂是硬脂酸镁。
因此，在一个具体的实施方案中，本发明涉及用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂，所述粉末包含：
(A)载体，其包含：
(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和
(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的硬脂酸镁；和
(B)作为活性成分的格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗脱水物的微粉化颗粒，
其中所述制剂可通过一种方法得到，所述方法包括：
(i)在振荡混合器的容器中以不低于16rpm的转速将所有生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有硬脂酸镁，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间；
其中每种活性成分的超细颗粒级分占20-35％。
在一个优选实施方案中，丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的超细颗粒级分占20-35％，且格隆溴铵的超细颗粒级分占20-30％。
有利地，为了更好地达到呼吸树的远端通道，丙酸倍氯米松(BDP)和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒的90％应当具有小于6.0微米、优选等于或小于5.0微米的体积直径，体积中值直径应当为1.2-2.5微米，优选1.3-2.2微米，且所述颗粒的不超过10％应当具有小于0.6微米、优选等于或小于0.7微米、更优选等于或小于0.8微米的直径。
结果为，表示为跨度的BDP和富马酸福莫特罗二水合物颗粒的粒度分布宽度应当有利地为1.0-4.0，更有利地为1.2-3.5。
在格隆溴铵的情况中，为了达到呼吸树的远端和上部通道，微粉化颗粒的90％应当具有等于或小于8.0微米、优选等于或小于7.0微米的体积直径，体积中值直径应当为1.2-4.0微米，优选1.7-3.5微米，且所述颗粒的不超过10％应当具有小于0.5微米、优选等于或小于0.8微米、更优选等于或小于1.0微米的直径。
结果为，表示为跨度的抗胆碱能药颗粒的粒度分布宽度应当有利地为1.0-5.0内，更有利地为1.2-4.0。
更有利地，还可以优选BDP的微粉化颗粒具有5.5-7.0m2/g的比表面积，优选5.9-6.8m2/g，富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒具有5-7.5m2/g的比表面积，优选5.2-6.5m2/g，更优选5.5-5.8m2/g，且格隆溴铵的微粉化颗粒具有1.8-5.0m2/g的比表面积，优选2.0-4.5m2/g。
通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮吸附法，根据已知规程测定比表面积。
本发明制剂中使用的全部微粉化活性成分可以通过根据已知方法在适合的研磨机中加工制备。
在本发明的一个实施方案中，可以通过使用常规的流能磨研磨制备它们，例如商购的具有不同直径研磨室的气流超微粉粉碎机(jet mill micronizers)。
根据批量设备类型和批量大小的不同，本领域技术人员应当适当地调整研磨参数，例如操作压力、进料速率和其它操作条件，以便得到期望的粒度。优选在微粉化过程中不使用任意添加剂得到所有微粉化活性成分。
在本发明的一个实施方案中，可以根据WO2014/173987中公开的方法制备格隆溴铵的微粉化颗粒，其文献教导作为用于并入本文。
可根据本发明方法得到的包含作为活性成分的格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物微粉化颗粒的粉末制剂在物理上和化学上是稳定的、可自由流动的并且表现出良好的活性成分均匀度。
此外，通过如WO2004/012801中公开的高性能DPI递送的上述粉末制剂在治疗上等同于溶液形式的相应的pMDI制剂。
所述载体颗粒与所述活性成分之比取决于所用吸入器的类型和所需的剂量。
本发明的粉末制剂可以适合于在吸入器的一次或多次驱动中递送治疗量的所有活性成分(喷射或烟雾)。
有利地，本发明的制剂应当适合于递送治疗有效剂量的所有3种活性成分，所述治疗有效剂量为50-600μg、优选100-500μg。
例如，制剂适合于每次驱动递送3-15μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)，有利地每次驱动5.5-6.5μg或10-13μg，优选每次驱动6或12μg，每次驱动递送25-250μg丙酸倍氯米松(BDP)，有利地每次驱动40-60μg，或每次驱动80-120μg，或每次驱动160-240μg，和每次驱动递送5-65μg格隆铵(glycopyrronium)(作为溴化物)，有利地为每次驱动5-15μg或每次驱动20-30μg，优选12.5μg或25μg。
在一个具体的实施方案中，所述制剂适合于递送6μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/驱动，100μg丙酸倍氯米松和12.5μg格隆溴铵(作为溴化物)/驱动。
在另一个实施方案中，所述制剂适合于递送12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/驱动，200μg丙酸倍氯米松和25μg格隆溴铵(作为溴化物)/驱动。
本发明的干粉制剂可以与任意干粉吸入器一起使用。
干粉吸入器(DPI)可以分成两个基本类型：
i)单剂量吸入器，用于施用单个细分剂量的活性化合物；每个单剂量通常装填在胶囊中；
ii)多剂量吸入器，其预先装载足够较长治疗循环的量的活性成分。
本发明的干粉制剂可以与包含储库的多剂量DPI一起使用，根据需要通过装置的驱动可从所述储库中取出单独的治疗剂量，或者与单剂量吸入器一起使用。
可以使用的典型多剂量装置是，例如，GlaxoSmithKline的DiskusTM、AstraZeneca的TurbohalerTM、Schering的TwisthalerTM、Innovata的ClickhalerTM、Teva的SpiromaxTM、Meda的NovolizerTM和Almirall的GenuairTM。
面市的单剂量装置的例子包括GlaxoSmithKline的RotohalerTM、BoehringerIngelheim的HandihalerTM和Novartis的BreezehalerTM。
优选地，根据本发明的粉末制剂装填在选自NEXTHalerTM、其公开在申请号PCT/EP2015/063803(其教导通过引用并入本文)中的变体的高性能多剂量DPI中。
其他适合的高性能多剂量DPI是NovolizerTM和GenuairTM。
为了保护DPI免于水分进入制剂中，可能合乎需要的是给所述装置外包装能够抵抗水分进入的柔性包装，诸如在EP1760008中公开的那种。
指示施用根据本发明方法制备的制剂用于预防和/或治疗所有类型和严重性的慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。
还指示施用根据本发明方法制备的制剂用于预防和/或治疗另外的呼吸病，其特征在于作为炎症结果的外周气道阻塞和存在粘液，例如慢性阻塞性细支气管炎。
在某些实施方案中，所述制剂特别适合于预防和/或治疗严重和/或极为严重形式的COPD，且特别是用于维持治疗具有症状、气流受限和恶化史的COPD患者。
此外，它可以适合于预防和/或治疗持续性哮喘和不受中等或高剂量ICS与LABA组合控制的患者中的哮喘。
下述实施例详细地例证了本发明。
实施例
实施例1-载体的制备
使用具有如下粒度的微粉化α-乳糖一水合物(DFE Pharma，德国)：d(v0.1)＝1.5微米；d(v0.5)＝3.6微米；且d(v0.9)＝7.5微米。
将约1694g所述微粉化α-乳糖一水合物、约69.2g硬脂酸镁(Peter Greven，德国)和约31.13kg质量直径为212-355微米的α-乳糖一水合物的裂隙粗颗粒(比率90：进料到TurbulaTM混合器(Willy A.Bachofen AG，德国)的容器中并混合。混合在16r.p.m.的转速下进行240分钟。
实施例2-干粉制剂的制备
使用具有如下粒度的微粉化富马酸福莫特罗二水合物(FF)：d(v0.1)＝0.9微米；d(v0.5)＝2.3微米；且d(v0.9)＝4.2微米。
使用具有如下粒度的丙酸倍氯米松(BDP)：d(v0.1)＝0.7微米；d(v0.5)＝1.5微米；且d(v0.9)＝2.8微米。
使用具有如下粒度的格隆溴铵(GB)：d(v0.1)＝0.4微米；d(v0.5)＝2.1微米；d(v0.9)＝5.5微米。
将如实施例1中得到的载体在dyna-MIXTM混合器中与富马酸福莫特罗二水合物、格隆溴铵和BDP以两个旋转轴的24和28r.p.m.的转速交替混合80分钟时间。
然后加入1694g微粉化α-乳糖一水合物并且以两个旋转轴的16-32r.p.m.的转速交替混合150分钟时间。
将得到的混合物倾入得自Frewitt(Fribourg，Switzerland)的配备600微米筛目筛的筛选机。
在过筛时，最终将共混物在Dynamix混合器中以24和32r.p.m的旋转速度交替混合60分钟，以便实现活性成分的均匀分布。
活性成分与10mg载体之比为6微克(μg)FF二水合物(理论递送剂量4.5μg)、100微克(μg)BDP和12.5微克(μg)格隆溴铵(理论递送剂量10.0μg)。
在装载入WO2004/012801中所述的多种剂量干粉吸入器中后，在活性成分分布均匀度和气雾剂性能方面表征粉末制剂。
通过从共混物的不同部分中抽取10份样品评价活性成分的分布均匀度并且通过HPLC评价。
将结果(平均值±RSD)报道在表1中。
根据欧洲药典2015年第8.5版第309-320页第2.9.18段中报道的条件，使用下一代冲击器(NGI)进行气雾剂性能的评估。在从吸入器装置雾化3个剂量后，拆卸NGI装置，并且通过用溶剂混合物洗涤回收各阶段沉积的药物量，然后通过高效液相色谱法(HPLC)定量。
计算下列参数：i)递送剂量，其是从在所有冲击器部件中回收的从装置递送的药物的量；ii)细颗粒质量(FPM)，其是具有等于或小于5.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)超细FPM，其是具有等于或小于2.0微米和/或等于或小于1.0微米的粒度的递送剂量的量；iv)中等FPM，其是具有2.0-5.0微米之间的粒度的递送剂量的量；v)细颗粒级分(FPF)，其是细颗粒质量与递送剂量之比；vi)MMAD。
将结果(平均值±S.D)报道在表1中。
表1
实施例3-来自WO2015/004243的参比实施例
制备了根据WO2015/004243的实施例1、3、4和5的教导的两种粉末制剂。
将如本申请实施例2中报道评价的它们的气雾剂性能报道在表2中。
MF用于机械-融合装置且CY用于CyclomixTM装置。
表2
实施例4-来自WO2011/076843的参比实施例
制备了根据WO2011/076843的教导的pMDI HFA溶液。
将如本申请实施例2中报道评估的其气雾剂性能报道在表3中。
表3
实施例5-本发明的FF/GB/BDP干粉制剂与WO2011/076843的相应pMDI溶液制剂的比较
设计本研究以表明通过WO2004/012801中公开的DPI装置递送的本发明的6/100/12.5μg FF/GB/BDP干粉制剂在健康的志愿者中在治疗上等同于参比实施例4的相应pMDIHFA溶液制剂。
pMDI制剂在带有或不带有Aerochamber PlusTM Flow-Vu防静电阀门保存室的情况下递送。
研究设计：
两个平行队列，开放式，随机，5路交叉设计。
治疗：总剂量为48微克FF，100微克GB和800微克BDP的8个单剂量吸入。
为了获得20个可评估的受试者，大约25名健康志愿者将被随机分组。
该研究由两个平行的受试者队列、各五个治疗期组成，单剂量施用，在两次连续治疗摄入之间由16±2个清除日隔开。
主要目标：
■评估17-BMP(BDP的活性代谢物)，FF和GB的总系统暴露，表示为AUC0-t和Cmax，
■评估17-BMP(BDP的活性代谢物)，FF和GB的肺部可用性，在胃肠炭堵塞时评估为系统暴露(AUC0-t和Cmax)，
次要目标：
■评估BDP的药代动力学特征和额外的17-BMP，FF和GB的PK参数，在施用后胃肠炭堵塞时评估，
■评估使用和不使用活性炭时的一般安全性和耐受性。
终点：
主要PK变量
■17-BMP/FF/GB:AUC0-t，Cmax。
次要PK变量
■17-BMP/FF/GB:AUC0-∞，AUC0-30min,tmax和t1/2。
■BDP:AUC0-t，Cmax和tmax。
安全变量
■不良事件和不良药物反应。
■收缩压，舒张压，心率。
测量和记录：
药代动力学测量
■BDP/17-BMP：在以下时间点采集10份血液样本：给药前(距给药60分钟内)，给药后10，15和30分钟，1，2，4，8，12和24小时。
■FF：在以下时间点采集10份血液样本：给药前(距给药60分钟内)，给药后10，15和30分钟，1，2，4，8，12和24小时。
■GB：在以下时间点采集13份血液样本：给药前(距给药60分钟内)，给药后10，15和30分钟，1，2，4，8，12，24，32，48和72小时。
安全措施
■血压和局部安全心电图：记录将在以下点完成：
○在筛选时以评估受试者纳入。
○在每个时期评估受试者的安全性，在以下时间点：给药前(距给药60分钟内)，给药后10分钟，1小时和72小时。
■临床化学和血清学：筛选时将采集1份血液样本(至少10小时禁食)。
■血液学：筛选时将采集1份血液样本(至少10小时禁食)。
■血清妊娠试验(仅适用于有生育潜力的女性)将在筛查时进行以评估受试者纳入。
■尿液检测：在筛查时将尿液样品用于尿分析，药物组和可替宁检测。
■在每个阶段将进行尿妊娠试验(仅适用于有生育潜力的女性)，以评估受试者纳入(仅限随机)和受试者安全性。
统计方法:
主要PK变量
■将17-BMP，FF和GB Cmax和AUC0-t(含/不含活性炭)进行对数转换，并使用线性模型进行分析，包括序列中的治疗，序列，周期和受试者作为固定效应。对于所有可预见的比较，调整几何平均值的比率将使用它们的90％双侧置信区间(CI)进行计算。
次要PK变量
■将17-BMP，FF和GB AUC0-∞，AUC0-30min和t1/2(含/不含活性炭)，BDP Cmax和AUC0-t(含/不含活性炭)进行对数转换，并使用线性模型进行分析，包括序列中的治疗，序列，周期和受试者作为固定效应。对于所有可预见的比较，调整几何平均值的比率将使用它们的90％双侧置信区间(CI)进行计算。
■使用未变换数据的Wilcoxon符号秩检验和所有预见比较的Hodges-Lehmann位置偏移非参数估计，分析17-BMP，BDP，FF和GB tmax(含/不含活性炭)。
■安全变量
将通过一般处理总结经历至少一种TEAE，药物相关的TEAE，危险的TEAE，严重的TEAE，导致研究药物中断的TEAE和导致死亡的TEAE的受试者的数量和百分比以及事件的数量。
在血压和心率中，从给药前(在每个治疗期的同一天)到每个给药后时间点的平均绝对值和平均变化将通过处理计算其95％CI。

Claims (20)

1.制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末包含：
(A)载体，其包含：
(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和
(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的脂肪酸盐；和
(B)作为活性成分的抗毒蕈碱药、长效β2-激动剂和任选的吸入用皮质类固醇的微粉化颗粒，
所述方法包括：
(i)在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m.的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述脂肪酸盐，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述长效β2-激动剂、所述抗毒蕈碱药和任选的所述吸入用皮质类固醇的所述微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16rpm的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间。
2.权利要求1的方法，还包括：(iii)将在(ii)中得到的制剂进一步混合，以实现所述活性成分的均匀分布。
3.权利要求1或2的方法，其中基于所有所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒的总重量，所述第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒为40％-60％。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述LABA选自福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗。
5.权利要求1或4任一项的方法，其中所述抗毒蕈碱药选自格隆溴铵或格隆氯铵、噻托溴铵、芜地溴铵和阿地溴铵。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述ICS选自丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和糠酸莫米松。
7.权利要求1的方法，其中所述抗毒蕈碱药是格隆溴铵，所述ICS是丙酸倍氯米松，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物。
8.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸盐选自硬脂酸镁；硬脂酰醇富马酸钠；硬脂酰乳酸钠；月桂硫酸钠和月桂硫酸镁。
9.权利要求8的方法，其中所述脂肪酸盐是硬脂酸镁。
10.前述权利要求任一项的方法，其中在步骤i)中以20-28r.p.m.的转速将混合进行60-120分钟的时间。
11.前述权利要求任一项的方法，其中在步骤ii)中以16-32r.p.m.的转速将混合进行120-180分钟的时间。
12.用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂，所述粉末包含：
(A)载体，其包含：
(a)基于所述载体总重量80-95重量％的具有至少175μm的平均粒度的生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒；和
(b)基于所述载体总重量19.6-4.9重量％的生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和基于所述载体总重量0.1-0.4重量％的硬脂酸镁；和
(B)作为活性成分的格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗脱水物的微粉化颗粒，
其中所述制剂可通过一种方法得到，所述方法包括：
(i)在振荡混合器的容器中以不低于16rpm的转速将所有所述生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒，所有所述硬脂酸镁，第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒，所有所述格隆溴铵、丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒混合不少于60分钟的时间，得到第一混合物；和
(ii)将剩余部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒加入到所述第一混合物中，得到第二混合物，并且以不低于16的转速将所述第二混合物混合至少120分钟的时间；
其中每种活性成分的超细颗粒级分占20-35％。
13.权利要求12的粉末制剂，其中所述方法还包括：(iii)将在(ii)中得到的制剂进一步混合，以实现所述活性成分的均匀分布。
14.权利要求12或13的粉末制剂，其中基于所有所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒的总重量，所述第一部分的所述生理学上可接受的赋形剂的微粉化颗粒为40％-60％。
15.权利要求12-14任一项的粉末制剂，其中所述丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的超细颗粒级分占20-35％，且所述格隆溴铵的超细颗粒级分占20-30％。
16.权利要求12或15任一项的粉末制剂，其中所述生理学上可接受的赋形剂是α-乳糖一水合物。
17.权利要求12-16任一项的粉末制剂，其中所述粗颗粒具有210-360μm的质量直径。
18.干粉吸入器装置，其装填有权利要求12-17任一项的干粉制剂。
19.权利要求12-17任一项的干粉制剂，用于预防和/或治疗炎性和/或阻塞性气道疾病。
20.权利要求19的干粉制剂，其中所述疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019012931A (es) * 2017-05-11 2020-01-20 Chiesi Farm Spa Proceso para preparar una formulacion de polvo seco que comprende un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico.
CN110612095A (zh) * 2017-05-11 2019-12-24 奇斯药制品公司 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
BR112021019077A2 (pt) * 2019-03-27 2021-11-30 Kemin Ind Inc Métodos para fabricar um ou mais carboxilatos de metal e múltiplos carboxilatos de metal em uma única reação, e, carboxilato de metal
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
US20220304894A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Cmpd Licensing, Llc Drug powderization within vials
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424909A (zh) * 2000-04-17 2003-06-18 维克多瑞有限公司 吸入器装置中使用的制剂
CN102665679A (zh) * 2009-12-23 2012-09-12 奇斯药制品公司 用于copd的联合治疗
WO2015004243A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
CN104822678A (zh) * 2012-12-06 2015-08-05 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
CN104854105A (zh) * 2012-12-06 2015-08-19 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
ES2359576T5 (es) 2002-07-31 2020-03-03 Chiesi Farm Spa Inhalador de polvo
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1424909A (zh) * 2000-04-17 2003-06-18 维克多瑞有限公司 吸入器装置中使用的制剂
CN102665679A (zh) * 2009-12-23 2012-09-12 奇斯药制品公司 用于copd的联合治疗
CN104822678A (zh) * 2012-12-06 2015-08-05 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
CN104854105A (zh) * 2012-12-06 2015-08-19 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
WO2015004243A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法

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Publication number Publication date
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