CN105338960B - 用于吸入施用的包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含抗胆碱能药、长效β2‑肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇的组合的吸入用干粉制剂、它们的制备方法及其治疗用途。

Description

用于吸入施用的包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素 能药的干粉制剂
技术领域
本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入施用的制剂。
具体地，本发明涉及包含抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂和吸入用皮质类固醇的组合的干粉制剂、它们的制备方法及其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的用途。
背景技术
呼吸系统疾病在全世界是疾病和死亡的一个常见的且重要的原因。实际上，许多人受炎症性和/或阻塞性肺病(以发炎的和容易萎陷的气道、对气流的阻碍、呼气问题(problems exhaling)和频繁医务所就诊和住院治疗为特征的类别)影响。炎症性和/或阻塞性肺病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。
具体地，慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流限制和气道炎症为特征的多组分疾病。COPD的恶化对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况具有重要影响，且是对健康系统的一个巨大负担。因而，COPD管理的目标不仅包括缓解症状和预防疾病进展，而且预防和治疗恶化。
尽管可得到的治疗会改善临床症状和减轻气道炎症，但是它们不会明确地减慢长期进展或解决所有疾病组分。由于COPD的负担持续增加，对优化药物疗法的新的和改善的治疗策略的研究正在进行中，且具体地是联合治疗，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的证据指示，将抗胆碱能药与吸入用皮质类固醇和长效β2-肾上腺素受体激动剂组合的三联疗法可能在患有更严重的COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前，COPD有几种推荐的治疗类别，其中支气管扩张剂诸如β2-激动剂和抗胆碱能药是轻度和中度疾病的症状管理的主要药物，根据需要开处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。
所述支气管扩张剂通过吸入而有效地施用，从而增加治疗指数和减轻活性物质的副作用。
对于更严重的COPD的治疗，指南推荐将吸入用皮质类固醇(ICS)加入长效支气管扩张剂疗法中。已经研究了疗法的组合，以便实现它们的互补作用模式，从而解决疾病的多个组分。来自最近的临床试验的数据指示，将抗胆碱能药与ICS和长效β2-激动剂(LABA)组合的三联疗法可能在患有中等至严重COPD的患者中提供除了与单独每种治疗有关的那些临床益处以外的临床益处。
目前在研究中的一种令人感兴趣的三联组合包括：
i)福莫特罗，特别是它的富马酸盐(在下文中表示为FF)，即一种长效β-2肾上腺素能受体激动剂，目前在临床上用于治疗支气管哮喘、COPD和有关的障碍；
ii)格隆溴铵，即一种最近被批准用于COPD的维持治疗的抗胆碱能药；
iii)二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)(BDP)，即一种有效的抗炎的皮质类固醇甾族化合物，其可在多种商标下得到，用于预防和/或治疗哮喘和其它呼吸障碍。
用于增压定量吸入器(pMDI)的含有所有所述三种活性成分组合的制剂公开在WO2011/076841和WO 2011/076843中。
尽管它们受到普及，但是，pMDI制剂可能具有一些缺点，特别是在老年患者中，主要由于他们难以将装置启动与吸入同步化。
就向气道和肺施用药物而言，干粉吸入器(DPI)是MDI的一种有效替代物。
意图作为干粉吸入的活性成分应当以微粉化颗粒的形式使用。
为了制备含有所述种类的活性成分的单一合适DPI产品，干粉制剂应当具有可接受的流动性以促进来自装置的所有三种活性物的操作和气溶胶性能。
这是挑战性的任务，因为众所周知，通过增加活性成分的数目和浓度，形成不均匀附聚物的风险更高，所述不均匀附聚物对在粉末混合物中达到活性成分的良好分布均匀度和因此达到良好剂量准确度的可能性是有害的。所述现象还对有关制剂的流动性具有有害作用，这又会影响装置递送正确剂量的能力，因为活性颗粒不能离开吸入器和保持附着于它的内部。
因此，要在三种不同剂量强度递送的具有不同物理和化学性质的三种活性成分在相同装置内存在，会在同质掺合物的制备中以及在它们与合适的可吸入分数一起的递送中造成严重问题。
WO 01/78693公开了用于制备干粉制剂的技术平台，所述干粉制剂包含粗赋形剂颗粒级分和由细赋形剂颗粒和硬脂酸镁制成的细级分的组合作为载体。
在其中公开的制剂被描述为可自由流动的、物理和化学稳定的，且能够递送准确剂量的和高比例的细活性颗粒(可吸入分数)。
但是，报道的实施例没有证实，所述平台适合用于三种不同活性成分的组合。
此外，仅在以下情况下得到在可吸入分数方面的良好结果：从粗赋形剂颗粒和添加剂开始制备载体的细级分，并对它们进行长时间(至少2小时)共研磨或进行喷射磨法。
因此，非常有利的是提供用于与DPI一起施用的粉末制剂，其包含抗胆碱能药、吸入用皮质类固醇和长效β2-激动剂的组合作为活性成分，从而克服了所有前述缺点。
本发明的制剂解决了所述问题。
发明内容
本发明涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含：
a)细颗粒的级分，其通过在高能设备中共混合小于20分钟的时段而制备，其由90-99.5重量％的生理上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所有所述颗粒的至少90％具有低于15微米、优选地低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径(volume median diameter)被包含在3-7微米之间，优选4-6微米之间；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由生理上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂具有等于或高于100微米的质量中位直径(mass median diameter)，其中所述细颗粒和所述粗颗粒之间的比例是在1:99重量％至30:70重量％之间；和
c)作为活性成分的抗胆碱能药、吸入用皮质类固醇(ICS)和长效β2-激动剂(LABA)的微粉化颗粒。
优选地，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，所述ICS是二丙酸倍氯米松，所述抗胆碱能药是格隆溴铵。
在第二方面，本发明涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含：
a)细颗粒的级分，所述细颗粒由90-99.5重量％的生理上可接受的赋形剂颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所有所述颗粒的至少90％具有低于15微米、优选地低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在3-7微米之间，优选4-6微米之间；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由生理上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂具有等于或高于100微米的质量中位直径，其中所述细颗粒和所述粗颗粒之间的比例是在1:99重量％至30:70重量％之间；和
c)作为活性成分的抗胆碱能药、吸入用皮质类固醇(ICS)和长效β2-激动剂(LABA)的微粉化颗粒，
其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有等于或低于6.0微米、优选地等于或低于5.0微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在1.2至2.5微米之间，优选1.3至2.2微米之间。
优选地，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，所述ICS是二丙酸倍氯米松，所述抗胆碱能药是格隆溴铵。
在第三方面，本发明涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含：
a)细颗粒的级分，所述细颗粒由90-99.5重量％的α-乳糖一水合物颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所述颗粒的至少90％具有低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在4-6微米之间；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由具有等于或高于175微米的质量中位直径的α-乳糖一水合物组成，其中所述细颗粒和所述粗颗粒之间的比例是在5:95重量％至15:85重量％之间；和
c)作为活性成分的富马酸福莫特罗二水合物、格隆溴铵和任选的二丙酸倍氯米松的微粉化颗粒，
其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有低于6.0微米、优选地等于或低于5.0微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在1.2至2.5微米之间，优选1.3至2.2微米之间。
在第四方面，本发明涉及用于制备前述干粉制剂的方法。
在第五方面，本发明涉及用以上干粉制剂填充的干粉吸入器装置。
在第六方面，本发明涉及用于预防和/或治疗炎症性气道疾病和/或阻塞性气道疾病、尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)的要求保护的制剂。
在第七方面，本发明涉及预防和/或治疗炎症性气道疾病和/或阻塞性气道疾病、尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，所述方法包括通过吸入施用有效量的本发明的制剂。
在第八方面，本发明涉及要求保护的制剂在药物制备中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎症性气道疾病和/或阻塞性气道疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)。
定义
术语“毒蕈碱受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药物”和“抗胆碱能药物”可以用作同义词。
术语“格隆溴铵的药学上可接受的盐”表示大约1:1外消旋混合物中的化合物(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓的盐，也被称作格隆铵(glycopyrronium)盐。
术语“福莫特罗的药学上可接受的盐”表示化合物2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺的盐。
术语“二丙酸倍氯米松”表示化合物丙酸-(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-酯。
术语“药学上可接受的盐”包括无机盐和有机盐。有机盐的例子可以包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、昔萘酸盐、扑酸盐和苯甲酸盐。无机盐的例子可以包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。
表述“高能设备”表示产生高压和剪切力(机械能)的设备，所述高压和剪切力通过在离心场中重复压缩粉末床而实现。
术语“微粉化”表示具有几微米尺寸的物质。
术语“粗”表示具有100或几百微米尺寸的物质。
一般而言，通过借助于激光衍射测量特征性等价球体直径(被称作体积直径)，定量颗粒的粒度。
通过借助于合适的已知仪器(例如，筛式分析仪)测量质量直径，也可以定量粒度。
体积直径(VD)通过颗粒密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的尺寸独立于密度)。
在本申请中，活性成分和细颗粒级分的粒度以体积直径的方式表示，而粗颗粒的粒度以质量直径的方式表示。
所述颗粒具有正态(高斯)分布，其分别以体积或质量中位直径(VMD或MMD)的方式和任选地以10％和90％的颗粒的体积或质量直径的方式定义，所述体积或质量中位直径(VMD或MMD)对应于50重量％的颗粒的体积或质量直径。
定义粒度分布的另一个常见方案是引用三个值：i)中位直径d(0.5)，它是当50％的分布超过且50％的分布低于时的直径；ii)d(0.9)，其中90％的分布低于该值；iii)d(0.1)，其中10％的分布低于该值。
跨度是基于10％、50％和90％分位数的分布的宽度，且根据下式计算：
一般而言，具有相同或类似VMD或MMD的颗粒可以具有不同的粒度分布，且具体地是由d(0.1)和d(0.9)值代表的高斯分布的不同宽度。
在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(MAD)，而粒度分布以质量中值直径(MMAD)和几何标准差(GSD)的方式表示。MAD指示颗粒悬浮于气流中运输的能力。MMAD对应于50重量％的颗粒的质量空气动力学直径。
在最终的制剂中，根据本领域技术人员已知的方法通过扫描电子显微术可以确定活性成分的粒度。
术语“硬丸粒”表示球形或半球形单元，其核心由粗赋形剂颗粒制成。
术语“滚圆”表示在处理过程中发生的颗粒修圆过程。
术语“良好流动性”表示在制备过程中容易操作的制剂，且能够确保治疗有效剂量的准确的和可再现的递送。
可以通过不同的试验(诸如休止角、卡氏指数、豪斯纳比率或穿过孔口的流速)评价流动特征。
在本申请的上下文中，通过根据在欧洲药典(Eur.Ph.)7.3,第7版中描述的方法测量穿过孔口的流速，试验流动性能。
表述“良好同质性”表示这样的粉末：其中，在混合后，组分的分布均匀度(表示为变动系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0％。它经常根据已知方法来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，并通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。
表述“可吸入分数(respirable fraction)”表示到达患者的肺的活性颗粒的百分比的指数。
使用合适的体外设备诸如Andersen Cascade Impactor(ACI)、Multi StageLiquid Impinger(MLSI)或Next Generation Impactor(NGI)，根据在普通药典中、特别是在欧洲药典(Eur.Ph.)7.3,第7版中报道的规程，评价可吸入分数。
它通过细颗粒质量(以前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比来计算。
所述递送剂量从在设备中的累积沉积计算，而所述细颗粒质量从具有<5.0微米的直径的颗粒的沉积计算。
在本发明的上下文中，将制剂定义为这样的超细制剂：它能够递送等于或高于20％、优选地等于或高于25％、更优选地等于或高于30％的具有等于或小于2.0微米的粒度的颗粒级分，和/或它能够递送等于或高于10％的具有等于或小于1.0微米的粒度的颗粒级分。
表述“在使用前在所述装置中物理稳定的”表示这样的制剂：其中所述活性颗粒在制备干粉的过程中和在使用前在递送装置中基本上没有从载体颗粒表面分离和/或脱离。根据Staniforth等人.J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982，可以评价分离的趋势，如果在试验以后粉末制剂中的活性成分的分布(表示为相对标准差(RSD))相对于所述制剂在试验之前的分布而言没有显著变化，则认为它是可接受的。
表述“化学稳定的”表示这样的制剂：其在贮存后满足EMEA指南CPMP/QWP/122/02关于“现有活性物质和有关成品的稳定性试验(Stability Testing of Existing ActiveSubstances and Related Finished Products)”的要求。
术语“表面包被”表示通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜而覆盖载体颗粒的表面。已经通过X-射线光电子光谱法(XPS)估测薄膜的厚度大约小于10nm。表面包被的百分比指示硬脂酸镁包被所有载体颗粒的表面的程度。
术语“预防”是指用于降低疾病发作风险的方案。
术语“治疗”是指用于得到有益的或期望的结果(包括临床结果)的方案。有益的或期望的临床结果可以包括、但不限于：一种或多种症状或病症的减轻或改善，疾病程度的减小，疾病的稳定(即不恶化)状态，阻止疾病的传播，疾病进展的延迟或减慢，疾病状态的改善或减轻，和缓解(无论部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可以是指，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。
根据全球哮喘初步行动(Global Initiative for Asthma，GINA)，“严重的持久性哮喘”被定义为具有以下特征的形式：每天症状，频繁恶化，频繁夜间哮喘症状，体力活动限制，等于或小于60％预期值且具有高于30％的变异性的一秒钟用力呼气量(FEV1)。
根据全球慢性阻塞性肺病初步行动(Global initiative for chronicObstructive Pulmonary Disease，GOLD)指南，“严重的COPD”是具有以下特征的形式：低于0.7的FEV1与用力肺活量(FVC)之比，和在预期值的30％和50％之间的FEV1。非常严重形式进一步特征在于慢性呼吸衰竭。
“治疗有效剂量”是指在吸入器启动后通过吸入在一次中施用的活性成分的量。所述剂量可以在吸入器的一次或多次启动、优选一次启动(喷)中递送。“启动”表示通过单次激活(例如机械或呼吸)从装置释放活性成分。
具体实施方式
本发明涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含细赋形剂颗粒的级分a)、粗赋形剂颗粒的级分b)和作为活性成分的抗胆碱能药、吸入用皮质类固醇(ICS)和长效β2-激动剂(LABA)的微粉化颗粒。
所述LABA活性成分(其可以以药学上可接受的盐的形式和/或其溶剂合物形式存在)可以选自包括、但不限于福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗和维兰特罗(vilanterol)的组。
所述抗胆碱能药(其通常以药学上可接受的无机盐的形式存在)可以选自包括、但不限于格隆溴铵或格隆氯铵(glycopyrronium chloride)、噻托溴铵和阿地溴铵的组。
所述ICS(其可以是无水的或以水合物的形式存在)可以选自包括、但不限于二丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)和糠酸莫米松的组。
优选地，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，所述ICS是二丙酸倍氯米松，所述抗胆碱能药是格隆溴铵。
所述级分a)和b)是“载体”颗粒。
所述细颗粒的级分a)应当通过在高能设备中共混合小于约30分钟、优选地小于20分钟的时段来制备。
所述级分由90-99.5重量％的生理上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁(任选地微粉化)组成，其中至少90％的所述颗粒具有低于15微米、优选地低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在3-7微米之间，优选4-6微米之间。
由于所述共混合步骤不会改变所述颗粒级分的粒度，本领域技术人员将选择生理上可接受的赋形剂以及硬脂酸镁的细颗粒的合适尺寸，以在90％的颗粒的体积直径和体积中位直径(50％)方面达到期望的粒度分布。
期望的粒度分布的材料是商购可得的。
优选地，不超过10％的所述颗粒具有低于1.8微米、优选地低于1.5微米的直径。
最后一个特征被认为是特别有利的，因为含有较高量的较细颗粒的细颗粒的级分a)可能产生整个粉末制剂的流动性的问题。
已经发现，在WO 01/78693中公开的技术平台可能适合用于制备包含不同治疗有效剂量的三种不同活性成分的干粉制剂。
但是，申请人发现，构成载体的一部分的细颗粒的级分可以如下在短得多的时间中得到：在特定设备中对期望粒度的微粉化赋形剂和硬脂酸镁(任选地微粉化)进行共混合，而不是将赋形剂的粗颗粒与硬脂酸镁一起共研磨。
除了缩短处理时间以外，这还允许提高制剂的多样性(versatility)，因为以此方式可能通过预先选择它而靶向细级分a)的最终粒度，因为所述共混合步骤不会影响颗粒的尺寸，而通过共研磨，不会如此容易地控制最终的细掺合物的粒度。
与在WO 01/78693中报道的制剂相比，还已经令人惊讶地发现，通过在特定设备中进行共混合步骤，可能提供能够递送高于50％的每种活性成分的可吸入分数的制剂。
在用于药物目的之前，根据本发明的制剂还在吸入器中显示出活性成分的良好同质性、良好流动性和适当的物理和化学稳定性。
在本发明的一个实施方案中，通过在机械融合设备中共混合，可以制备细颗粒的级分a)。
机械融合是一种简单的、干燥的机械过程，其被设计成将薄润滑剂层施加于颗粒表面，而不影响颗粒的原始尺寸。
将细赋形剂颗粒和硬脂酸镁颗粒供料进机械融合驱动的容器中，在此处对它们施加离心力并压靠在容器内壁上。以圆筒和元件之间的高相对速度，将粉末压缩在圆筒壁和弯曲的内部元件的固定间隙之间。内壁和弯曲的元件一起形成空隙或夹缝，在其中将颗粒压在一起。作为结果，随着颗粒被捕集在圆筒内壁和内部元件(其具有比圆筒内壁更大的曲率)之间，所述颗粒经历非常高的剪切力和非常强的压缩应力。
所述颗粒彼此剧烈碰撞，具有足够的能量局部地加热和软化、破碎、扭曲、弄平疏水材料颗粒，使所述疏水材料颗粒包裹在核心颗粒周围以形成包衣。所述能量通常足以打散附聚物，而赋形剂颗粒的粒度保持基本上相同，并达到高程度的硬脂酸镁包被。
外部容器或内部元件可以旋转以提供相对运动。这些表面之间的空隙相对较小，且通常小于10mm，优选地小于5mm，更优选地小于3mm。该空隙是固定的，且由此导致与在某些其它形式的研磨机(诸如球磨机)中提供的控制相比更好的压缩能控制。并且，优选地，不存在对研磨介质表面的影响，使得磨损最小化，且因此使污染最小化。
还可以存在刮器以打碎积累在容器表面上的任何饼状材料。通过使用构建在圆筒容器壁中的加热/冷却夹套，可以控制局部温度。可以使粉末在容器中再循环。
优选地利用设备诸如NobiltaTM和NanocularTM机械融合处理器，其得自日本的Hosokawa Micron Corporation。两个系统包含具有旋转轴向轴(转子)的圆柱形容器。在NobiltaTM处理器中，平桨(paddle)沿着轴向轴的长度延伸，并伸出至容器壁的大约1mm内。结果，随着轴旋转，叶片在容器壁附近连续地扫过，从而确保所有粉末处于恒定的且剧烈的运动中。由于平桨的高旋转速度，将粉末推向壁，且结果，混合物在平桨面处经历非常高的剪切力以及在壁和平桨之间的压缩应力。
在NanocularTM处理器中，运动是类似的，但是由于平桨面的缺失以及壁和压缩头之间较高程度的压缩应力而具有较少影响。
处理的时间取决于具体的处理器，且它应当由技术人员根据批次的大小而适当地调节。但是，所述处理应当进行不长于20分钟的时间，有利地进行在2-15分钟之间的时间，更有利地进行10分钟。
产物温度在所有实验过程中保持恒定。但是，借助于冷却夹套系统(通常设定在15-25℃)，可以以准确且可靠的方式控制温度。
旋转速度应当取决于具体的机械融合处理器、转子的类型和有关的平桨数目，以及取决于处理批次的大小，且应当由本领域技术人员适当地调节。
通常，可以利用不高于5000rpm的旋转速度，有利地在500-4000rpm之间。
在本发明的一个实施方案中，将颗粒在500rpm处理10分钟。
在本发明的一个替代实施方案中，通过在基于摩擦的高能混合器中共混合，可以制备细颗粒的级分a)，所述高能混合器以100rpm至2500rpm之间、优选500-2000rpm之间、更优选1000-1500rpm之间的旋转速度运行。
可以用于实现本发明的方法的典型高能混合器是CYCLOMIXTM设备(HosokawaMicron Group Ltd)。所述设备包括装配有平桨形混合元件的静止圆锥形容器，所述平桨形混合元件在容器内壁附近旋转。
从顶部将粉末装载进圆锥形混合容器；填充度的范围可以是30-100％。平桨的旋转和容器的圆锥形形状一起迫使粉末从容器的底部到达上部区域。到达顶部以后，粉末向下流入容器的中心。该流动模式导致快速混合。在向上运动过程中，粉末的颗粒被平桨加速，且通过与容器的摩擦而强烈混合。这样的效应足以软化、破碎、扭曲、弄平硬脂酸镁颗粒，使所述硬脂酸镁颗粒包裹在载体颗粒周围以形成包衣。
产物温度在所有实验过程中保持恒定。但是，借助于冷却夹套系统(通常设定在15-25℃)，可以以准确且可靠的方式控制温度。
当在声明的关于旋转速度的限度内进行所述处理时，赋形剂颗粒的粒度保持基本上相同，且达到高程度的硬脂酸镁包被。
处理的时间可以由技术人员根据批次的大小而适当地调节。
但是，所述处理应当进行不长于20分钟的时间，有利地进行在2-15分钟之间的时间，优选地进行等于或短于10分钟的时间。
有利地，细赋形剂颗粒和粗赋形剂颗粒可以由任何药理学上惰性的、生理上可接受的材料或它们的组合组成；优选的赋形剂是由结晶糖、特别是乳糖制成的那些；最优选的是由α-乳糖一水合物制成的那些。
优选地，粗赋形剂颗粒和细赋形剂颗粒都由α-乳糖一水合物组成。
有利地，硬脂酸镁以使表面包被程度至少是10％、更有利地高于20％的方式包被细级分a)的赋形剂颗粒的表面。
在某些实施方案中，取决于使用的硬脂酸镁的量以及处理条件，可以达到高于50％、优选地高于60％的表面包被程度。
通过X-射线光电子光谱法(XPS)，可以确定硬脂酸镁包被赋形剂颗粒的表面的程度，所述X-射线光电子光谱法(XPS)是一种众所周知的用于确定某种元素在其它物质的表面上分布的程度以及均匀度的工具。在XPS仪器中，使用特定能量的光子激发在样品表面下面的原子的电子状态。从表面射出的电子经由半球形分析仪(HSA)进行能量过滤，然后由检测器记录确定能量的强度。由于在固态原子中的核心水平电子被量子化，得到的能量谱表现出在样品表面处的原子的电子结构特有的共振峰。
通常，使用在15mA发射电流和10kV阳极电势(150W)运行的单铬酸盐化的Al Kα辐射(1486.6eV)，在可得自Kratos Analytical(Manchester,UK)的Axis-Ultra仪器上进行XPS测量。使用低能电子泛射枪(electron flood gun)补偿绝缘体充电。用160eV的分析仪通道能量和1eV步长获取测量扫描，从其得到检测的元件的定量。用40eV的通道能量和0.1eV步长获取C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s和Cl 2p区域的高分辨率扫描。检查的区域是大约700μm×300μm(对于测量扫描)和110μm直径点(对于高分辨率扫描)。
在本发明的上下文中，可能通过XPS计算包被程度和乳糖颗粒周围的硬脂酸镁薄膜的深度。使用下述方程式估算硬脂酸镁(MgSt)包被程度：
％MgSt包被＝(％Mg样品/％Mg参考)×100
其中
Mg样品是分析的混合物中的Mg的量；
Mg参考是商购可得到的MgSt的参考样品中的Mg的量。
经常将所述值计算为2个不同测量结果的平均值。通常，对于常规地进行的XPS实验，引用10％的准确度。
可替换地，当赋形剂颗粒由乳糖、优选α-乳糖一水合物制成时，通过水接触角测量可以确定表面包被的程度，然后应用在文献如Cassie和Baxter中已知的方程式，例如在Colombo I等人Il Farmaco1984,39(10),328-341的第338页引用的和下面报道的。
cosθ混合物＝fMgSt cosθMgst+f乳糖cosθ乳糖
其中fMgSt和f乳糖是硬脂酸镁和乳糖的表面积分率；
θMgSt是硬脂酸镁的水接触角；
θ乳糖是乳糖的水接触角；
θ混合物是实验接触角值。
就本发明的目的而言，可以用基本上基于测角测量的方法确定接触角。这些暗示在固体基底和试验下的液体之间形成的角度的直接观察。因此它的进行非常简单，唯一限制与从操作员内变异性引起的可能偏倚有关。但是，应当强调的是，该缺点可以通过采用完全自动化的规程(诸如计算机辅助的图像分析)来克服。一个特别有用的方案是固着或静止滴方法，其通常如下进行：将液滴放置在通过紧压法(压缩粉末圆盘方法)得到的圆盘形式的粉末的表面上。
在实验误差的限度内，已经发现通过XPS测量确定的包被程度的值与通过基于Cassie和Baxter方程式的理论计算估计的那些值之间良好的一致性。
还可以通过扫描电子显微术(SEM)(一种众所周知的通用分析技术)确定硬脂酸镁包被赋形剂颗粒表面的程度。
这样的显微术可以配备EDX分析仪(电子分散X-射线分析仪)，其可以产生某些类型的原子(例如镁原子)的选择性图像。以此方式，可能得到关于硬脂酸镁在赋形剂颗粒表面上的分布的清楚数据集。
可替换地，根据已知规程，可以将SEM与用于确定包被程度的IR或拉曼光谱法组合。
任选地，根据在WO 2011/131663(其教导通过引用一起并入)中公开的条件，可以对细颗粒的级分a)进行调理步骤。
级分b)的粗赋形剂颗粒必须具有等于或高于100微米、优选地等于或大于125微米、更优选地等于或大于150微米、甚至更优选地等于或大于175微米的质量中位直径。
有利地，所有粗颗粒具有在50-1000微米范围内、优选地在60-500微米之间的质量直径。
在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可能被包含在80-200微米之间，优选地在90-150微米之间，而在另一个实施方案中，所述质量直径可能被包含在200-400微米之间，优选地在210-355微米之间。
在本发明的一个优选实施方案中，所述粗颗粒的质量直径被包含在210-355微米之间。
一般而言，技术人员应当通过使用适当的分粒机筛选来选择最适当的粗赋形剂颗粒尺寸。
当粗颗粒的质量直径被包含在200-400微米之间时，粗赋形剂颗粒优选地具有相对高裂隙的表面，也就是说，在其上面存在裂缝和沟谷以及其它凹陷区域，它们在本文中统称为裂隙。“相对高裂隙的”粗颗粒可以以在WO 01/78695和WO 01/78693(其教导通过引用并入本文)中描述的裂隙指数或粗糙性系数的方式定义，且根据其中报道的描述来表征它们。有利地，所述粗颗粒的裂隙指数是至少1.25、优选至少1.5、更优选至少2.0，而粗糙性系数是至少1.25。
所述粗颗粒还可以以如在WO 01/78695中报道的测量的振实密度或总侵入体积的方式来表征。
所述粗颗粒的振实密度可以有利地小于0.8g/cm3，优选地在0.5-0.8g/cm3之间。所述总侵入体积可以是至少0.8cm3，优选地至少0.9cm3。
细颗粒的级分a)和粗颗粒的级分b)之间的比率应当被包含在1:99重量％至30:70重量％之间，优选地在2:98重量％至20:80重量％之间。
优选地，所述比率被包含在5:95重量％至15:85重量％之间。
在某些实施方案中，所述比率是按重量计10:90，而在其它实施方案中，所述比率可能是按重量计5:95。
将粗赋形剂颗粒b)与细颗粒的级分a)混合的步骤通常在合适的混合器(例如转鼓混合器诸如TurbulaTM或DynamixTM，旋转式混合器或即时混合器诸如DiosnaTM)中进行至少5分钟，优选至少30分钟，更优选至少2小时。
一般而言，技术人员将会调节混合时间和混合器的旋转速度以得到均匀的混合物。
当需要滚圆的粗赋形剂颗粒以得到根据上面报道的定义的硬丸粒时，混合步骤通常应当进行至少4小时。
有利地，如根据已知方法确定的，每种活性成分存在于结晶形式的本发明的制剂中，更优选地具有高于95％、甚至更优选地高于98％的结晶度。
由于本发明的制剂将通过吸入施用至肺，每种活性成分的微粉化颗粒的至少90％将具有等于或低于6微米的体积直径。
另一方面，众所周知，大多数可得到的制剂倾向于与表现出影响小气道的呼吸系统疾病(诸如小气道哮喘表型)的个体的差的治疗控制有关。
因此，需要与长效β-激动剂和抗胆碱能药组合的吸入用皮质类固醇的“超细”制剂，其可以到达呼吸树(respiratory tree)的末端段(distal tract)，并由此改善小气道结果和有关的控制。
因此，在本发明的一个特定实施方案中，每种活性成分的微粉化颗粒的特征在于选择的、狭窄的和充分定义的能够到达所述呼吸树的末端段的粒度分布。
因此，本发明也涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含：
a)细颗粒的级分，所述细颗粒由90-99.5重量％的生理上可接受的赋形剂颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所有所述颗粒的至少90％具有低于15微米、优选地低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在3-7微米之间，优选4-6微米之间；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由生理上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂具有等于或高于100微米的质量中位直径，其中所述细颗粒和所述粗颗粒之间的比例是在1:99重量％至30:70重量％之间；和
c)作为活性成分的抗胆碱能药、吸入用皮质类固醇(ICS)和长效β2-激动剂(LABA)的微粉化颗粒，
其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有低于6.0微米、优选地等于或低于5.0微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在1.2至2.5微米之间，优选1.3至2.2微米之间。
在该情况下，根据在WO 01/78693中公开的任意方法，例如通过共研磨或通过共混合(如在第15页第5-15行上报道的)，可以得到细颗粒的级分a)。在一个替代实施方案中，根据在本申请中公开的条件，通过在高能设备中共混合，可能得到它。
优选地，所述LABA是富马酸福莫特罗二水合物，所述ICS是二丙酸倍氯米松，所述抗胆碱能药是格隆溴铵。
有利地，所有所述活性成分的微粉化颗粒的不超过10％具有低于0.6微米、优选地等于或低于0.7微米、更优选地等于或低于0.8微米的直径。
然后，每种活性成分的颗粒的粒度分布的宽度(表达为跨度)应当有利地包含在1.0至4.5之间，更有利地在1.2至3.0之间，优选地在1.3至2.1之间，更优选地在1.6至2.0之间。根据Chew等人J Pharm Pharmaceut Sci 2002,5,162-168，所述跨度对应于[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
甚至更有利地，所述颗粒的至少99％[d(v,0.99)]将具有等于或低于7.0微米的体积直径，且基本上所有的颗粒具有被包含在6.8-0.4微米之间、优选地在6.5-0.45微米之间的体积直径。
通过用激光衍射测量特征性等价球体直径(被称作体积直径)，确定活性颗粒的大小。在报道的实施例中，已经使用Malvern设备确定体积直径。但是，本领域技术人员可以使用其它等同的设备。
为了提供包含富马酸福莫特罗二水合物、BDP和格隆溴铵作为活性成分的超细制剂，还将优选的是，BDP的微粉化颗粒具有被包含在5.5-7.0m2/g、优选5.9-6.8m2/g之间的比表面积，富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒具有被包含在5-7.5m2/g、优选5.2-6.5m2/g、更优选5.5-5.8m2/g之间的比表面积，且格隆溴铵的微粉化颗粒具有被包含在3.0-6.0m2/g、优选3.5-4.5m2/g之间的比表面积。
根据已知的规程通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮吸附方法确定比表面积。
通过根据已知方法在合适的碾磨机中处理，可以制备在本发明的制剂中利用的所有微粉化的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，通过使用常规流体能碾磨机(诸如商购可得的喷射磨机微粉磨，其具有不同直径的碾磨腔室)碾磨，可以制备它们。
取决于设备的类型和批次的大小，本领域技术人员将适当地调节研磨参数诸如操作压力、进料速率和其它操作条件以达到期望的粒度。
在一个特定实施方案中，根据在EP 13165483.2(其正文通过引用一起并入)中公开的方法，可以制备格隆溴铵的微粉化颗粒。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种用在干粉吸入器(DPI)中的干粉制剂，其包含：
a)细颗粒的级分，所述细颗粒由90-99.5重量％的α-乳糖一水合物颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所述颗粒的至少90％具有低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在4-6微米之间；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由具有等于或高于175微米的质量中位直径的α-乳糖一水合物组成，其中所述细颗粒和所述粗颗粒之间的比例是在5:95重量％至15:85重量％之间；和
c)作为活性成分的富马酸福莫特罗二水合物、格隆溴铵和任选的二丙酸倍氯米松的微粉化颗粒，
其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有低于6.0微米、优选地等于或低于5.0微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在1.2至2.5微米之间，优选1.3至2.2微米之间。
有利地，二丙酸倍氯米松作为第三种活性成分存在。
本发明还涉及用于制备本文中公开的干粉制剂的方法，所述方法包括混合细颗粒的级分a)、粗乳糖颗粒的级分b)和所有微粉化的活性成分的步骤。
在一个实施方案中，通过在本领域技术人员已知的合适设备(例如TurbulaTM混合器)中混合，可以制备包含细颗粒的级分a)和粗颗粒的级分b)的载体颗粒。所述两个级分优选地在TurbulaTM混合器(其运行在11-45rpm、优选16-32rpm的旋转速度)中混合30-300分钟之间、优选150-240分钟之间的时段。
载体颗粒与活性成分颗粒的混合也可以如下进行：将所述组分在合适的已知设备(诸如TurbulaTM或Dynamix TM混合器)中混合足够的时段以达到最终混合物中活性成分的同质性。有利地，所述混合进行30-120分钟、优选45-100分钟之间的时间。
任选地，在一个替代实施方案中，首先将一种活性成分与载体颗粒的一部分混合，并迫使得到的掺合物穿过筛子，然后，将另外两种活性成分和载体颗粒的剩余部分与筛过的混合物掺合；最后，将得到的混合物穿过筛子筛分，并再次混合。
技术人员将根据粗颗粒的粒度选择筛子的网目大小。
在一个特定实施方案中，当根据在WO 01/78693中公开的任意方法可以制备细颗粒的级分a)时，可能如下制备本发明的粉末制剂：将赋形剂的微粉化颗粒、镁颗粒和粗赋形剂颗粒都一起在适当设备中共混合，随后将微粉化的活性成分加入得到的混合物中，并再次混合。
载体颗粒和活性成分之间的比率将取决于使用的吸入器的类型和所需的剂量。
本发明的粉末制剂可能适合用于在吸入器的一次或多次启动(按压或单口抽吸)中递送治疗量的所有活性成分。
有利地，本发明的制剂将适合用于递送被包含在50-600μg之间、优选100-500μg之间的治疗有效剂量的所有三种活性成分。
例如，所述制剂将适合用于递送3-12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物)/启动，特别是6μg或12μg/启动，25-200μg二丙酸倍氯米松(BDP)/启动，特别是50、100或200μg/启动，和10-65μg格隆铵(glycopyrronium)(作为溴化物)，特别是12.5μg或25μg。
本发明的干粉制剂可以与任意干粉吸入器一起利用。
干粉吸入器(DPI)可以分成两个基本类型：i)单次剂量吸入器，用于施用单个亚分份剂量的活性化合物；每个单次剂量经常填充在胶囊中；
ii)多次剂量吸入器，其预先装载足够较长治疗循环的量的有效成分。
本发明的干粉制剂特别适合用于包含贮库的多次剂量DPI，可以通过装置(例如在WO 2004/012801中描述的装置)的启动根据需要从所述贮库抽吸单个治疗剂量。
可以使用的其它多次剂量装置是，例如，GlaxoSmithKline的DISKUSTM、AstraZeneca的TURBOHALERTM、Schering的TWISTHALERTM和Innovata的CLICKHALERTM。
面市的单次剂量装置的例子包括GlaxoSmithKline的ROTOHALERTM、BoehringerIngelheim的HANDIHALERTM、Novartis的BreezehalerTM和Plastiape的Monodose RS01。
优选地，当利用根据本发明的超细制剂时，将干粉制剂填充在WO 2004/012801所公开的DPI装置中，所述DPI装置特别适合用于递送超细制剂。
为了保护DPI免于水分进入制剂中，可能合乎需要的是，给所述装置外包装能够抵抗水分进入的柔性包装，诸如在EP 1760008中公开的那种。
优选地指示本发明的制剂的施用用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。但是，所述制剂也可能被指示用于预防和/或治疗所有类型和严重程度的哮喘，包括严重的持久性哮喘，以及以由炎症和粘液的存在引起的周围气道阻塞为特征的其它呼吸障碍，诸如慢性阻塞性细支气管炎(bronchiolitis)。
在某些实施方案中，本发明的制剂适合用于预防和/或治疗呼吸障碍的严重和/或非常严重形式，尤其是COPD的严重和/或非常严重形式。
下述实施例详细地例证了本发明。
具体实施方式
实施例1–通过机械融合制备细颗粒的级分a)
将几批料供料进配有2个不同转子的机械融合设备AMS-MINI(Hosokawa MicronCorporation)的100ml驱动容器中，所述批料由与不同量的得自德国Peter Greven的硬脂酸镁(MgSt)混合的约25g微粉化的α-乳糖一水合物(Meggle,德国)制成。所述驱动容器还配有设定在15℃的冷却夹套系统。
根据在表1中报道的条件进行处理。
表1
批料 旋转速度(rpm) 处理时间(min) MgSt(％)
1C 3000 10 2
1D 4000 10 2
2C 3000 10 2
2D 4000 10 2
GK/A 500 10 0.5
GK/B 500 10 1
GK/C 500 10 2
GK/D 500 10 3
将得到的机械融合的微粒收集并进行技术表征。
实施例2-实施例1的细颗粒的技术表征
对如在实施例1中得到的细颗粒进行下述分析。
扫描电子显微术(SEM)–使用扫描电子显微镜(PhenomTM,FEI Company,Hillsboro,OR)研究了形态学性质。将每个样品小心地安放在样品托架上，从而确保代表性图像和用金包被的溅射。使用内建的图像捕获软件获取SEM显微照片。
粒度分布-通过激光衍射(Malvern Instruments,Worcestershire,UK)测量粒度分布。考虑的参数是分别表达为d(v、0.1)、d(v、0.5)和d(v、0.9)的颗粒的10％、50％和90％的VD(以微米计)，它们对应于质量直径(假定大小独立于颗粒的密度)。
结果报告在表2中。
分布的均匀度-如下评价MgSt的分布的均匀度：从粉末的不同部分取12个样品，然后通过HPLC分析确定它的含量。
对于批料GK/A、GK/B、GK/C和GK/D，以相对标准差(RSD)的方式将结果报告在表2中。
MgSt包被–使用可得自Kratos Analytical(Manchester,UK)的Axis-Ultra仪器并根据在说明书中报道的条件，通过X-射线光电子光谱法(XPS)确定硬脂酸镁包被乳糖颗粒表面的程度。
表2
SEM和Malvern分析指示，与开始α-乳糖一水合物颗粒的粒度相比，细颗粒的粒度分布没有实质变化。
此外，MgSt显示出在所述掺合物内的良好同质性。
批料1C、1D、2C和2D显示出在60-65％范围内的MgSt包被程度，从而指示较高的旋转速度可以有助于改善包被程度。
实施例3-使用Cyclomix设备制备细颗粒的级分a)
将与2％w/w的硬脂酸镁混合的约25gα-乳糖一水合物供料进5升实验室型CYCLOMIXTM设备(Hosokawa Micron Ltd)的静止圆锥形容器中，并在125rpm处理20分钟(批料C23)或在500rpm处理10分钟(批料C24)。
将得到的颗粒收集并进行在实施例2中报道的化学-物理技术表征。
批料C23表现出14.9％的MgSt包被程度，而批料C24表现出19.9％的MgSt包被程度。
实施例4-“载体”[级分a)+级分b)]的制备
将批料GK/C(实施例1)和C23(实施例3)的样品单独地与α乳糖一水合物的有裂隙的粗颗粒(其具有被包含在212-355微米之间的质量直径)混合，并通过筛分以比率90:10重量％得到。
在Turbula混合器(其运行在32rpm的旋转速度)中进行混合240分钟的时段。
将得到的颗粒混合物在下文中称作载体MF(源自机械融合)和CY(源自Cyclomix)。
实施例5-干粉制剂的制备
将在实施例4中得到的每种载体的一部分与微粉化的富马酸福莫特罗二水合物(FF)在Turbula混合器中在32r.p.m.混合30分钟，并迫使得到的掺合物穿过具有0.3mm(300微米)的网目大小的筛子。
将微粉化的二丙酸倍氯米松(BDP)和格隆溴铵(GB)和载体的剩余部分与筛过的混合物一起在Turbula混合器中在32r.p.m.掺合120分钟，以得到最终的制剂MF和CY。
使每种最终的制剂穿过具有0.4mm(400微米)的网目大小的筛子。
活性成分与10mg载体的比率是6微克(μg)FF二水合物(理论递送剂量4.5μg)、100微克(μg)BDP和12.5微克(μg)格隆溴铵(理论递送剂量10.0μg)。
以将它装载进WO 2004/012801所述的多次剂量干粉吸入器以后活性成分分布的均匀度和气溶胶性能的方式，表征粉末制剂MF和CY。
通过从掺合物的不同部分取12个样品并通过HPLC进行评价，评价活性成分分布的均匀度。
结果(平均值±RSD)报告在表3中。
根据在欧洲药典(European Pharmacopeia)第6版2008,标准2.9.18,第293-295页中报道的条件，使用安德森级联撞击器(Andersen Cascade Impactor，ACI)进行气溶胶性能的评价。
从吸入器装置气雾化3剂以后，将ACI设备拆卸，并通过用溶剂混合物洗涤来回收沉积在台阶中的药物的量，然后通过高效液相色谱法(HPLC)定量。计算下述参数：i)递送剂量，其是从撞击器的所有部分回收的、该装置递送的药物的量；ii)细颗粒质量(FPM)，其是具有等于或低于5.0微米的粒度的递送剂量的量；和超细FPM，其是具有等于或低于2.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)细颗粒级分(FPF)，其是细颗粒剂量的百分比；iv)MMAD。
结果(平均值±S.D)报告在表3中。
表3
从表3的数据可以理解，对于所有三种活性成分而言，制备的制剂表现出优良的同质性、可接受的递送剂量和高可吸入分数(FPF)。
它们也产生具有等于或小于2微米的直径的颗粒的高的分数(fraction)(对于所有活性成分而言，至少超过35％)，从而指示其适合用于预防和/或治疗影响呼吸树的末端段的疾病。

Claims (11)

1.一种用于在干粉吸入器中以100-500μg之间的组合治疗有效剂量通过吸入递送作为活性成分的格隆溴铵、二丙酸倍氯米松和富马酸福莫特罗二水合物的微粉化颗粒的组合的干粉制剂，所述制剂包含：
a)细颗粒的级分，所述细颗粒由90-99.5重量％的生理上可接受的赋形剂的微粉化颗粒和0.5-10重量％的硬脂酸镁的混合物组成，其中所有所述颗粒的至少90％具有低于12微米的体积直径，且所述颗粒的体积中位直径被包含在3-7微米之间，且不超过10％的所述颗粒具有低于1.5微米的直径；
b)粗颗粒的级分，所述粗颗粒由生理上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂具有等于或高于175微米的质量中位直径，其中所述细颗粒a)和所述粗颗粒b)之间的比例是在1:99重量％至30:70重量％之间；
其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有低于6.0微米的体积直径，且所述活性成分的微粉化颗粒的体积中位直径被包含在1.2至2.5微米之间，且所述活性成分的微粉化颗粒的粒度分布的宽度表示为跨度，在1.2至3.0之间；所述制剂通过包括下述步骤的方法来获得：
i)通过在高能设备中共混合小于20分钟的时段制备细颗粒的级分a)；
ii)混合细颗粒的级分a)、粗颗粒的级分b)和所有微粉化的活性成分。
2.根据权利要求1所述的干粉制剂，其中所述细颗粒a)共混合2-15分钟之间的时间。
3.根据权利要求1或2所述的干粉制剂，其中所有所述活性成分的微粉化颗粒的至少90％具有等于或低于5.0微米的体积直径。
4.根据权利要求3所述的干粉制剂，其中所述活性成分的微粉化颗粒的体积中位直径被包含在1.3至2.2微米之间。
5.根据权利要求1-2和4中的任一项所述的干粉制剂，其中硬脂酸镁以使得表面包被程度至少是50％的方式包被赋形剂颗粒a)的表面。
6.根据权利要求5所述的干粉制剂，其中所述高能设备是机械融合设备。
7.根据权利要求1-2、4和6中的任一项所述的干粉制剂，其中所述细颗粒a)和所述粗颗粒b)之间的比例是在5:95重量％至15:85重量％之间。
8.根据权利要求1-2、4和6中的任一项所述的干粉制剂，其中所述粗颗粒b)的质量直径被包含在210-355微米之间。
9.一种干粉吸入器装置，其装有权利要求1-8中任一项的干粉制剂。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的干粉制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎症性气道疾病和/或阻塞性气道疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述炎症性气道疾病和/或阻塞性气道疾病是慢性阻塞性肺病。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113832C2 (xx) * 2009-12-23 2017-03-27 Комбінаційна терапія для хозл
ES2938466T3 (es) * 2012-01-25 2023-04-11 Chiesi Farm Spa Formulación en polvo seco que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenérgico para administración por inhalación
UA116907C2 (uk) * 2013-07-11 2018-05-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Композиція у вигляді сухого порошку, яка містить антихолінергічний, кортикостероїдний та бета-адренергічний засіб, для інгаляцій
GB201321717D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
JP6600961B2 (ja) * 2015-03-30 2019-11-06 ブラザー工業株式会社 表示制御装置、表示制御方法及び記憶媒体
BR112017023351B1 (pt) * 2015-05-01 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
HUE049751T2 (hu) 2015-11-16 2020-10-28 Chiesi Farm Spa Eljárás antikolinerg szert, kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény elõállítására
PE20181377A1 (es) * 2015-11-16 2018-09-05 Chiesi Farm Spa Proceso para preparar una formulacion en polvo seco que comprende un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico
BR112019009594A2 (pt) * 2016-11-10 2019-10-22 Medisca Pharmaceutique Inc processos e sistemas de composição farmacêutica
MX2019012930A (es) * 2017-05-11 2020-01-14 Chiesi Farm Spa Proceso para preparacion de una formulacion de polvo seco que incluye un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico.
RU2742376C1 (ru) * 2017-05-11 2021-02-05 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
CN109200034A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法
WO2019060595A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM
BR112022004970A2 (pt) 2019-09-24 2022-08-23 Chiesi Farm Spa Formulação de pó seco, processo para preparar uma formulação de pó seco e inalador de pó seco

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets
CN102858320A (zh) * 2010-04-21 2013-01-02 奇斯药制品公司 用于提供具有减少的静电荷的颗粒的方法
CN102858326A (zh) * 2010-04-01 2013-01-02 奇斯药制品公司 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1131059B1 (de) * 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
JP5698423B2 (ja) * 2000-06-27 2015-04-08 ベクトゥラ・リミテッド 医薬組成物で使用するための粒子の製造法
PT2283817T (pt) * 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
EP1386630B1 (en) 2002-07-31 2006-05-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Powder inhaler
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
UA113832C2 (xx) 2009-12-23 2017-03-27 Комбінаційна терапія для хозл
EP2515853B1 (en) 2009-12-23 2014-03-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
TR201000681A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
BR112012032330A2 (pt) * 2010-06-22 2016-11-08 Chiesi Farma Spa formulação em pó seco inalável, uso de uma formulação em pó seco, inalador de pó seco e embalagem
ES2938466T3 (es) 2012-01-25 2023-04-11 Chiesi Farm Spa Formulación en polvo seco que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenérgico para administración por inhalación
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
UA116907C2 (uk) * 2013-07-11 2018-05-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Композиція у вигляді сухого порошку, яка містить антихолінергічний, кортикостероїдний та бета-адренергічний засіб, для інгаляцій

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets
CN102858326A (zh) * 2010-04-01 2013-01-02 奇斯药制品公司 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法
CN102858320A (zh) * 2010-04-21 2013-01-02 奇斯药制品公司 用于提供具有减少的静电荷的颗粒的方法

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