BR112015030914B1

BR112015030914B1 - Formulação de pó seco

Info

Publication number: BR112015030914B1
Application number: BR112015030914-3A
Authority: BR
Inventors: Rossella Musa; Irene Pasquali; Azita Askey-Sarvar; Francesca SCHIARETTI
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2023-04-04
Also published as: SI3409270T1; EP3409270B1; CA2917752C; UA116907C2; WO2015004243A1; US9808422B2; KR102275904B1; HRP20182008T1; EP3569222A1; ES2699986T3; MY176176A; DK3019153T3; US20150017248A1; HK1218712A1; HUE039827T2; CY1120806T1; RS57799B1; EP3019153A1; EP3019153B1; JP2016523950A

Abstract

FORMULAÇÃO DE PÓ SECO COMPREENDENDO UM ANTICOLINÉRGICO, UM CORTICOSTEROIDE E UM BETA-ADRENÉRGICO PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO A presente invenção refere-se a formulações de pó seco para inalação, compreendendo uma combinação de um anticolinérgico, um agonista de beta2-adrenoceptor de longa atuação, e um corticosteroide, seu processo de preparação e usos terapêuticos dos mesmos.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se à formulações para administração por inalação, por meio de inaladores de pó seco.

[0002] Em particular, a invenção refere-se à formulações de pó seco compreendendo uma combinação de um anticolinérgico, um agonista beta2-adrenoceptor, e um corticosteróide inalado, processo para a preparação deles e uso dos mesmos para a prevenção e/ou tratamento de doenças respiratórias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Doenças respiratórias são uma causa comum e importante de doença e morte no mundo todo. De fato, muitas pessoas são afetadas pelas doenças pulmonares inflamatórias e/ou obstrutivas, uma categoria caracterizada pelas vias respiratórias inflamadas e facilmente sujeitas ao colapso, obstrução ao fluxo de ar, problemas de exalação e frequentes visitas às clínicas médicas e hospitalizações. Tipos de doença pulmonar inflamatória e/ou obstrutiva incluem asma, broncoectasia, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

[0004] Em particular, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é uma doença de múltiplos componentes, caracterizada pela limitação do fluxo de ar e inflamação das vias respiratórias. Exacerbações de COPD têm um impacto considerável sobre a qualidade de vida, atividades diárias e o bem estar geral dos pacientes, e são uma grande carga sobre o sistema de saúde. Desse modo, os objetivos do gerenciamento de COPD incluem não só aliviar sintomas e prevenir a progressão da doença, mas também prevenir e tratar exacerbações.

[0005] Embora as terapias disponíveis melhorem os sintomas clínicos e diminuam a inflamação das vias respiratórias, elas não inequivocamente diminuem a progressão de longo prazo, ou abordam todos os componentes da doença. Com a carga de COPD continuando a aumentar, a pesquisa de novas estratégias de tratamento melhoradas, para otimizar a fármaco-terapia em andamento, e em particular, terapias de combinação, com uma visão de seus modos de ação complementares possibilitando os múltiplos componentes da doença ser abrangidos. A evidência de recentes testes clínicos indica que a tripla terapia, combinando um anticolinérgico com um corticosteróide inalado, e um agonista β2-adrenoceptor de acionamento prolongado, pode prover benefícios clínicos adicionais para aqueles associados com cada tratamento só em pacientes com COPD mais grave.

[0006] Atualmente, existe diversas classes de terapia recomendadas para COPD, das quais broncodilatadores, tais como β2- agonistas e anticolinérgicos são o suporte principal de gerenciamento de sintomas em doença suave e moderada, prescritos em uma base de como necessário para COPD suave, como uma terapia de manutenção para COPD moderado.

[0007] Tais broncodilatadores são eficientemente administrados por inalação, desse modo aumentando o índice terapêutico e reduzindo os efeitos colaterais do material ativo.

[0008] Para o tratamento de COPD mais grave, diretrizes recomendam a adição de corticosteróides inalados (ICSs) para terapia de broncodilatador de longa acionamento. Combinações de terapias têm sido investigadas com vistas para seus modos de ação complementares, possibilitando que múltiplos componentes da doença sejam abordados. Dados de testes clínicos recentes indicam uma terapia tripla, combinando um anticolinérgico com um ICS e um β2- agonista (LABA) de longo acionamento, podem prover benefícios clínicos adicionais àqueles associados com cada tratamento só em pacientes com COPD moderado a grave.

[0009] Uma combinação tripla interessante, presentemente sob investigação, inclui:

[0010] i) formoterol, particularmente seu sal de fumarato (daqui em diante indicado com FF), um agonista receptor adrenérgico beta-2 de longo acionamento, atualmente usado clinicamente no tratamento de asma brônquica, COPD e distúrbios relacionados;

[0011] ii) brometo de glicopirronio, um anticolinérgico recentemente aprovado para a manutenção do tratamento de COPD;

[0012] iii) dipropionato de beclometasona (BDP) um esteróide de corticosteróide antiinflamatório potente, disponível sob um grande número de marcas para a profilaxia e/ou tratamento de asma e outros distúrbios respiratórios.

[0013] Formulações para inaladores de dose medida pressurizada (pMDIs), contendo todos os ditos três ingredientes ativos em combinação são descritos em WO 2011/076841 e WO 2011/076843.

[0014] Entretanto, a despeito de sua popularidade, as formulações de pMDI podem ter algumas desvantagens, em particular em pacientes idosos, principalmente devido à sua dificuldade para sincronizar a acionamento do dispositivo com a inspiração.

[0015] Inaladores de pó seco (DPIs) são um alternativa válida para MDIs para a administração de fármacos para vias respiratórias e pulmão.

[0016] Ingredientes ativos destinados para inalação, como pós secos, deverão ser usados na forma de partículas mícrosizadas.

[0017] A fim de manufaturar um único produto de DPI apropriado, contendo os ditos tipos de ingredientes ativos, a formulação de pó seco deverá ter fluidez aceitável para facilitar ambos, o manuseio e o desempenho do aerossol, de todos os três ativos do dispositivo.

[0018] Esta é uma tarefa desafiadora, pois é bem sabido que aumentando o número e a concentração dos ingredientes ativos, é maior o risco de formação de aglomerados desiguais, que são prejudiciais para a possibilidade de realizar uma boa uniformidade de distribuição do ingrediente ativo na mistura de pó e, dessa maneira, uma boa precisão da dose. O dito fenômeno tem também um efeito prejudicial sobre a fluidez da relevante formulação, que por sua vez deverá causar impacto sobre a capacidade do dispositivo de distribuir a dose correta, sendo as partículas ativas incapazes de deixar o inalador e permanecerem aderentes no seu interior.

[0019] Desta maneira, a presença de três ingredientes ativos com propriedades físicas e químicas diferentes, para ser distribuídos em três potências de dosagem diferente dentro do mesmo dispositivo, cria sérios problemas na preparação de misturas homogêneas como também na distribuição delas com frações respiráveis apropriadas.

[0020] WO 01/78693 descreve uma plataforma de tecnologia para preparar formulação de pó seco compreendendo como um veículo, uma combinação de uma fração de partículas de excipiente grosseiras, e uma fina fração feita de partículas de excipiente finas e estearato de magnésio.

[0021] A formulação a esse respeito revelada é descrita como livremente fluida, fisicamente e quimicamente estável, e capaz de distribuir ambas, doses precisas e uma alta fração de partículas ativas finas (fração respirável).

[0022] Entretanto, não há exemplos reportados demonstrando que a dita plataforma seria apropriada para uma combinação de três ingredientes ativos diferentes.

[0023] Além do mais, bons resultados em termos de fração respirável são obtidos, somente se a fração fina do veículo é preparada partindo de partículas de excipiente bruto e o aditivo, e os submetendo a cotrituração por tempos prolongados, pelo menos duas horas, ou para trituração a jato.

[0024] Desta maneira seria altamente vantajoso prover uma formulação de pó para administrar com DPIs, compreendendo uma combinação de um anticolinérgico, um corticosteróide inalado, e um β2-agonista de longo acionamento, como ingredientes ativos, superando todas as desvantagens mencionadas acima.

[0025] O problema é solucionado pela formulação da presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0026] A invenção é dirigida para uma formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo:

[0027] a) uma fração de partículas finas, preparadas por comisturar uma aparelho de energia alta, por um período de menos do que 20 minutos, consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas mícronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% de todas as ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 15 mícrons, preferivelmente menor do que 12 mícronss, e o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 3 e 7 mícrons, preferivelmente entre 4 e 6 mícrons;

[0028] b) uma fração de partículas brutas consistindo em um excipiente fisiologicamente aceitável, tendo um diâmetro médio de massa igual ou mais elevado do que 100 mícrons, em que a proporção entre as partículas finas e as partículas brutas é entre 1:99 e 30:70 por cento em peso; e

[0029] c) partículas mícronizadas de um corticosteróide inalado, anticolinérgico (ICS), e um β2-agonista (LABA) como ingredientes ativos.

[0030] Preferivelmente, o LABA é di-hidrato de formoterol fumarato, o ICS é dipropionato de beclometazona e o anticolinérgico é brometo de glicopirronio.

[0031] Em um segundo aspecto, a invenção é dirigida para uma formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo:

[0032] a) uma fração de partículas finas consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% de todas as ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 15 mícrons, preferivelmente menor do que 12 mícron, e o volume médio de diâmetro das ditas partículas é compreendido entre 3 e 7 mícron, preferivelmente entre 4 e 6 mícron;

[0033] b) uma fração de partículas brutas, consistindo em um excipiente fisiologicamente aceitável, tendo um diâmetro médio de massa igual a ou maior do que 100 mícron, em que a proporção entre as partículas finas e as partículas brutas sendo entre 1:99 e 30:70 por cento em peso; e

[0034] c) partículas micronizadas de um anticolinérgico, um corticosteróide inalado (ICS), e um β2-agonista de longo acionamento (LABA) como ingredientes ativos,

[0035] em que o pelo menos 90% de todas as ditas partículas micronizadas dos ingredientes ativos tem um diâmetro de volume igual a ou mais baixa do que 6,0 mícron, preferivelmente igual ou mais baixa do que 5,0 mícron, e o diâmetro médio do volume das ditas partículas é compreendido entre 1,2 e 2,5 mícrons, preferivelmente entre 1,3 e 2,2 mícrons.

[0036] Preferivelmente, o LABA é di-hidrato de formoterol fumarato, o ICS é dipropionato de beclometasona e o anticolinérgico é brometo de glicopirronio.

[0037] Em um terceito aspecto, a invenção é dirigida para uma formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo:

[0038] a) uma fração de partículas finas consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas de mono-hidrato de alfa-lactose e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% das ditas partículas têm um diâmetro de volume mais baixo do que 12 mícron, e o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 4 e 6 mícron;

[0039] b) uma fração de partículas brutas, consistindo em mono- hidrato de alfa-lactose, tendo um diâmetro médio de massa igual ou maior do que 175 mícrons, em que a proporção entre as partículas finas e as partículas brutas é entre 5:95 e 15:85 por cento em peso; e

[0040] c) partículas micronizadas de di-hidrato de formoterol fumarato, brometo de glicopirronio, e opcionalmente dipropionato de beclometasona como ingredientes ativos,

[0041] em que o pelo menos 90% de todas as ditas partículas micronizadas dos ingredientes ativos, têm um diâmetro de volume de menos do que 6,0 mícron, preferivelmente igual ou mais baixo do que 5,0 mícron, e o diâmetro médio do volume das dotas partículas é compreendido entre 1,2 e 2,5 mícron, preferivelmente entre 1,3 e 2,2 mícron.

[0042] Em um quarto aspecto, a invenção é dirigida aos processos para preparar as formulações de pó seco mencionadas acima.

[0043] Em um quinto aspecto, a invenção diz respeito a um dispositivo de inalador de pó seco abastecido com as formulações de pó seco acima.

[0044] Em um sexto aspecto, a invenção refere-se às formulações reivindicadas para uso na prevenção e/ou tratamento de um doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias respiratórias, em particular doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

[0045] Em um sétimo aspecto, a invenção refere-se a um método de prevenir e/ou tratar uma doença das vias respiratórias inflamatória e/ou obstrutiva, em particular doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), que compreende a administração por inalação de uma quantidade eficaz das formulações da invenção.

[0046] Em um oitavo aspecto, a invenção refere-se ao uso das formulações reivindicadas na preparação de uma medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias respiratórias, em particular doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

DEFINIÇÕES

[0047] Os termos "antagonistas receptores de muscarínica", "fármacos antimuscarínicos" e "fármacos anticolinérgicos" podem ser usados como sinônimos.

[0048] O termo "sal farmaceuticamente aceitável de glicopirrolato" refere-se a um sal do composto (3S,2'R), (3R,2'S)-3- [(ciclopentilhidroxifenilacetil) oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio em aproximadamente 1:1 de mistura racêmica, também conhecida como sal de glicopirronio.

[0049] O termo "sal farmaceuticamente aceitável de formoterol" refere-se a um sal do composto 2’-hidróxi-5’-[(RS)-1-hidróxi-2 {[(RS)-p- metóxi-a-metilfenetil] amino} etil] formanilida.

[0050] O termo "dipropionato de beclometasona" refere-se ao composto (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R) -9- cloro- 11- hidróxi- 10,13,16-trimetil-3-oxo-17-[2-(propioniloxi)acetil] 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17- il propionato.

[0051] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" compreende sais inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais orgânicos podem incluir formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, metanossulfonato, benzenessulfonato, xinafoato, pamoato, e benzoato. Exemplos de sais inorgânicos podem incluir fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato e sulfato.

[0052] A expressão "aparelho de energia alta" refere-se a um aparelho que gera compressão alta e forças de cisalhamento (energia mecânica) alcançada através de compressão repetida do leito de pó no campo centrífugo.

[0053] O termo "micronizada" refere-se a uma substância tendo um tamanho de poucos mícrons.

[0054] O termo "bruto" refere-se a uma substância tendo um tamanho de uma ou poucas centenas de mícrons.

[0055] Em termos gerais, o tamanho de partícula das partículas é quantificado medindo um diâmetro de esfera equivalente característica, conhecido como diâmetro de volume, através de difração a laser.

[0056] O tamanho de partícula pode também ser quantificado medindo o diâmetro da massa por meio de instrumentos apropriados conhecidos tais como, por exemplo, o analisador de peneira.

[0057] O diâmetro de volume (VD) é relacionado ao diâmetro da massa (MD) pela densidade das partículas (assumindo uma densidade de tamanho independente para as partículas).

[0058] No presente pedido, o tamanho de partícula dos ingredientes ativos e da fração de partículas finas é expresso em termos de diâmetro de volume, enquanto aquele das partículas brutas é expresso em termos de diâmetro da massa.

[0059] As partículas tendo uma distribuição normal (Gaussian), que é definida em termos do diâmetro médio de volume ou massa (VMD ou MMD), que corresponde diâmetro de volume ou da massa de 50 por cento em peso das partículas, e, opcionalmente, em termos de diâmetro de volume ou da massa de 10% e 90% das partículas, respectivamente.

[0060] Outra abordagem comum para definir a distribução dos tamanho de partícula é citar três valores: i) o diâmetro médio d(0,5), que é o diâmetro em que 50% da distribuição é acima e 50% é abaixo; ii) d(0,9), em que 90% da distribuição é abixo dese valor; iii) d(0,1), em que 10% da distribuição é abaixo deste valor.

[0061] A amplitude é a largura da distribuição baseada nos 10%, 50% e 90% de quantil e é calculada de acordo com a fórmula.

[0062] Em termos gerais, partículas tendo o mesmo ou um similar VMD ou MMD pode ter uma distribuição de tamanho de partícula diferente, e em particular uma largura diferente da distribuição de Gaussicomo representado pelovalores d(0,1) e d(0,9).

[0063] Mediante aerosolisação, o tamanho de partícula é expresso como diâmetro aerodinâmico da massa (MAD), em que a distribuição do tamanho de partícula é expresso em termos de diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD) e Desvio Padrão Geométrico (Geometric Standard Deviation) (GSD). O MAD indica a capacidade das partículas serem transportadas suspensas no fluxo do ar. O MMAD corres ponde ao diâmetro aerodinâmico da massa de 50 por cento em peso das partículas.

[0064] Na formulação final o tamanho de partícula dos ingredients ativos pode ser determinado por microscopia de varredura de eléctron, de acordo com os métodos conhecidos da pessoa versada na técnica.

[0065] O termo "peletes duras" refere-se às unidades esféricas ou semi-esféricas, cujo núcleo é feito de partículas de excipiente bruto.

[0066] O termo "esferonização" refere-se ao processo de arredondamento das partículas que ocorre durante o tratamento.

[0067] O termo "boa fluidez" refere-se a uma formulação que é de manuseio fácil, durante o processo de preparação, e é capaz de garantir uma distribuição precisa e reproduzível da dose terapeuticamente eficaz.

[0068] As características de fluxo podem ser avaliadas por diferentes testes tais como ãngulo de repouso, índice de Carr, taxa de Hausner ou taxa de fluxo através de um orifício.

[0069] No contexto do presente pedido, as propriedades de fluxo foram testadas medindo a taxa de fluxo através de um orifício, de acordo com o método descrito na Farmacopéia Européia (Eropean Pharmacopeia) (Eur. Ph.) 7.3, 7a Edição.

[0070] A expressão "boa homogeneidade" refere-se a um pó em que, mediante mistura, a uniformidade de distribuição de um componente, expresso como coeficiente de variação (CV), também conhecida como desvio padrão relativo (RSD), é menor do que 5,0%. É comumente determinado, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, tirando amostras de diferentes partes do pó e testando o componente por HPLC ou outros métodos analíticos equivalentes.

[0071] A expressão "fração respirável" refere-se a um índice de percentagem de partículas ativas, que alcançariam os pulmões de um paciente.

[0072] A fração respirável é avaliada usando aparelho in vitro apropriado, tal como Impactante de Cascata de Andersen (Andersen Cascade Impactor) (ACI), Invasor de Líquido de Estágios Múltiplos (Multi Stage Liquid Impinger) (MLSI) ou Impactante da Próxima Geração (Next Generation Impactor) (NGI), de acordo com procedimentos reportados em Farmacopéias comuns, em particular na Farmacopéia Européia (Eur. Ph.) 7.3, 7a Edição.

[0073] É calculado por proporção de percentagem da massa de partícula fina (anteriormente dose de partícula fina) para a dose distribuída.

[0074] A dose distribuída é calculada a partir de deposição cumulativa no aparelho, enquanto a massa de partícula fina é calculada a partir da deposição de partículas que têm um diâmetro de < 5.0 mícrons.

[0075] No contexto da invenção, a formulação é definida como formulação extrafina, quando é capaz de distribuir uma fração de partículas, tendo um tamanho de partícula igual ou menor do que 2,0 mícron igual a ou maior do que 20%, preferivelmente igual a ou maior do que 25%, mais preferivelmente igual ou maior do que 30% e/ou é capaz de distribuir uma fração de partículas tendo um tamanho de partícula igual ou menor do que 1,0 mícron, igual ou maior do que 10%.

[0076] A expressão "fisicamente estável no dispositivo antes do uso", refere-se a uma formulação em que as partículas ativas não se separam substancialmente e/ou soltam a partir da superfície das partículas do veículo, ambos durante a preparação do pó seco, e no dispositivo de distribuição antes do uso. A tendência para segregar pode ser avaliada de acordo com Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982, e é considerada aceitável se a distribuição do ingrediente ativo na formulação do pó, depois do teste, expressou um relativo desvio de padrão (RSD), não muda significativamente com respeito àquela da formulação antes do teste.

[0077] A expressão "quimicamente estável" refere-se a uma formulação que, mediante armazenagem, atende os requisitos do EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 referindo-se ao ‘Teste de Estabilidade das Substâncias Ativas Existentes e Produtos Acabados Relacionados’.

[0078] O termo "revestimento de superfície" refere-se ao revestimento da superfície das partículas do veículo, por formar uma película de estearato de magnésio em torno das ditas partículas. A espessura da película foi estimada por espectroscopia de fotoelétron de raio X (XPS) para ser aproximadamente menos do que 10 nm. A percentagem de revestimento da superfície indica a extensão através da qual o estearato de magnésio reveste a superfície de todas as partículas do veículo.

[0079] O termo "prevenção" significa uma abordagem para reduzir o risco de início de uma doença.

[0080] O termo "tratamento" signfica uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não são limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado da doença (isto é, não piorando), prevenir dispersão da doença, atrasar ou diminuir a progressão da doença, melhoria ou paliativo do estado da doença, e remissão (quer parcial ou total), quer detectável ou não detectável. O termo pode também significar prolongamento da sobrevivência quando comparada à sobevivência esperada se não recebendo tratamento.

[0081] De acordo com a Iniciativa Global para Asma (GINA), "asma grave persistente" é definida como uma forma caracterizada pelos sintomas diários, exacerbações frequentes, sintomas de asma noturna frequentes, limitação de atividades físicas, volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) igual ou menos do que 60% predito e com uma variabilidade maior do que 30%.

[0082] De acordo com as diretrizes da iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva crônica (GOLD), "COPD grave" é uma forma caracterizada por uma proporção entre FEV1 e Capacidade Vital Forçada (FVC) menor do que 0,7 e FEV1 entre 30% e 50% previsto. A forma muito grave é ainda caracterizada pela insuficiência respiratória crônica.

[0083] "Dose terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de ingredientes ativos administrada em uma vez por inalação mediante acionamento do inalador. A dita dose pode ser distribuída em um ou mais acionamentos, preferivelmente um acionamento (disparo) do inalador. ‘"Acionamento" se refere à liberação de ingredientes ativos a partir do dispositivo por um único acionamento (por exemplo, mecânica ou respiração).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0084] A invenção é dirigida para formulações de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo uma fração de partículas finas de excipiente a), uma fração de partículas brutas de excipiente b), e partículas micronizadas de um anticolinérgico, um corticosteróide inalado (ICS), e um β2-agonista de longo acionamento (LABA) como os ingredientes ativos.

[0085] Os ingredientes ativos LABA, que podem estar presents na forma de sais farmaceuticamente aceitável e/ou forma de solvatos dos mesmos, podem ser selecionados de um grupo, que inclui, mas não é limitado a, formoterol, salmeterol, indacaterol, e vilanterol.

[0086] Os anticolinérgicos, que estão comumente presentes na forma de sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser selecionados de um grupo que inclui, mas não é limitado a brometo ou cloreto de glicopirronio, brometo de tiotropio, e brometo de aclidinio.

[0087] O ICS, que pode ser anidroso ou estar presente na forma de hidratos, pode ser selecionado de um grupo que inclui, mas não é limitado a, dipropionato de beclometasona e sua forma de mono- hidrato, budesonida, propionato de fluticasona, fluorato de fluticasona, e flúorato de mometasona.

[0088] Preferivelmente, o LABA é di-hidrato de formoterol fumarato, o ICS é dipropionato de beclometasona e o anticolinérgico é brometo de glicopirronio.

[0089] As frações a) e b) são partículas de "veículo".

[0090] A fração de partículas finas a) deverá ser preparada por comisturar em um aparelho de energia alta, por um período de menos do que cerca de 30 minutos, preferivelmente menos do que 20 minutos.

[0091] A dita fração consiste em 90 a 99,5 por cento em peso de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio (opcionalmente mícronsizado), em que pelo menos 90% das ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 15 mícrons, preferivelmente menor do que 12 mícrons, e o diâmetro médio do volume das ditas partículas é compreendido entre 3 e 7 mícrons, preferivelmente entre 4 e 6 mícrons.

[0092] Uma vez que a etapa de co-mistura não altera o tamanho de partícula da fração das ditas partículas, a pessoa versada na técnica deverá selecionar o tamanho apropriado das partículas finas do excipiente fisiologicamente aceitável, como também do estearato de magnésio, para realizar a distribuição do tamanho de partícula desejado em termos de ambos, diâmetro de volume de 90% das partículas e diâmetro médio do volume (50%).

[0093] Materiais da distribuição do tamanho de particula desejado estão comercialmente disponíveis.

[0094] Preferivelmente, não mais do que 10% das ditas partículas têm um diâmetro menor do que 1,8 mícron, preferivelmente menor do que 1,5 mícron.

[0095] A última característica é considerada em particular vantajosa, como uma fração de partículas finas a) contendo uma quantidade maior de partículas mais finas poderá criar problemas de fluidez de toda a formulação em pó.

[0096] Foi descoberto que a plataforma de tecnologia descrita em WO 01/78693 poderá ser apropriada para preparar uma formulação de pó seco, compreendendo três diferentes ingredientes ativos em dosagens eficazes terapeuticamente diferentes.

[0097] Entretanto, o requerente descobriu que a fração de partículas finas que constituem parte do veículo, pode ser obtida em um pe-ríodo de tempo mais curto, submetendo o excipiente micronizado, do tamanho de partícula desejado, e estearato de magnésio (opcionalmente micronizado) à co-mistura, em particular aparelhos em vez de cotrituração de partículas brutas do excipiente com estearato de magnésio.

[0098] Além de reduzir o tempo de processamento, isto também permite melhorar a versatilidade da formulação, pois desta maneira será possível alvejar o tamanho de partícula final da fração fina a) por pré-selecioná-la, como a etapa de co-misturação faz, não afetando o tamanho das partículas, embora por cotrituração não seja tão fácil controlar o tamanho de partícula da mistura fina final.

[0099] Em comparação ao reportado em WO 01/78693, foi também surpreendente descobrir que, por realizar a etapa de co- mistura em aparelho particular, é possível prover formulações capazes de distribuir frações respiráveis de cada ingrediente ativo maior do que 50%.

[00100] A formulação, de acordo com a invenção, também mostra uma boa homogeneidade dos ingredientes ativos, uma boa fluidez e estabilidade física e química adequadas, no inalador, antes do uso para fins farmacêuticos.

[00101] Em uma modalidade da invenção, a fração de partículas finas a) pode ser preparada por co-misturação e um aparelho de fusão mecânica.

[00102] Fusão mecânica é um processo mecânico seco, simples, que é projetado para aplicar camadas finas de lubrificantes para as superfícies de partículas, sem impactar o tamanho original das partículas.

[00103] As partículas de excipiente fino e as partículas de estearato de magnésio são alimentadas no frasco de guiar uma fusão mecânica, em que eles são submetidos à força centrífuga, e são prensados contra a parede interna do frasco. O pó é comprimido entre a folga fixa da parede do tambor e um elemento interno curvo, com velocidade relativa alta entre o tambor e o elemento. A parede interna e o elemento curvado formam um intervalo ou bico, em que as partículas são prensadas juntas. Como um resultado as partículas experimentam forças de cisalhamento muito altas e pressões compressoras muito fortes, pois elas estão retidas entre a parede interna e o elemento interno do tambor (que tem uma curvatura maior do que a parede interna do tambor).

[00104] As partículas colidem violentamente uma contra a outra com energia suficiente para localmente aquecer e amaciar, quebrar, distorcer, achatar e envolver as partículas de material hidrofóbico ao redor da partícula de núcleo para formar um revestimento. A energia é geralmente suficiente para dissolver aglomerados, enquanto o tamanho de partícula das partículas do excipiente permanece substancialmente o mesmo, e uma alta extensão de revestimento com estearato de magnésio é realizada.

[00105] Tanto o frasco externo quanto o elemento interno podem rodar para prover o movimento relativo. O intervalo entre essas superficies é relativamente pequeno, e é tipicamente menor do que 10 mm e é preferivelmente menor do que 5 mm, mais preferivelmente menor do que 3 mm. Este intervalo é fixado, e consequentemente leva a um melhor controle da energia compressora do que é provido em algumas outras formas de triturar tais como triturações de bolas. Além disso, preferivelmente, nenhum impacto de superfícies de meio de trituração está presente, de maneira que uso e consequente contaminação são minimizados.

[00106] Uma raspadeira pode também estar presente para dissolver qualquer material aglomerado se formando na superfície do frasco. A temperatura local pode ser controlada pelo uso de um envoltório de aquecimento/refrigeração embutida nas paredes do frasco de tambor. O pó pode ser re-circulado através do frasco.

[00107] Aparelhos tais como processadores de fusão mecânica NobiltaTM e NanocularTM de Hosokawa Mícrons Corporation, Japão, são preferivelmente utilizados. Ambos os sistemas compreendem um frasco cilíndrico com um eixo axial rotativo (rotor). No processador NobiltaTM, as pás se extendem ao longo do comprimento do eixo axial, e se alongam para dentro de aproximadamente 1 mm da parede do frasco. Consequentemente, quando o eixo roda, as pás continuamente deslizam para perto da parede do vaso, garantindo que todo o pó está em movimento constante e violento. Devido à alta velocidade rotativa das pás, o pó é impulsionado em direção à parede, e como resultado a mistura experimenta forças de cisalhamento muito altas na face da pá, e tensões compressoras entre a parede e a pá.

[00108] No processador NanocularTM, o mecanismo é similar, mas com menos impacto devido à ausência das faces das pás, e um grau mais alto de tensões compressoras entre a parede e o cabeçote de pressão.

[00109] O tempo do processo vai depender do processador específico, e ele deverá ser apropriadamente ajustado pela pessoa versada, dependendo do tamanho do lote. Entretanto, o processo deverá ser realizado por um tempo de não mais do que 20 minutos, vantajosamente por um tempo compreendido 2 e 15 minutos, mais vantajosamente por 10 minutos.

[00110] A temperatura do produto permaneceu constante durante todos os experimentos. Entretanto, a temperatura pode ser controlada de uma maneira precisa e confiável por meio de um sistema de envoltório de refrigeração tipicamente estabelecido em 15-25°C.

[00111] A velocidade de rotação vai depender do processador de fusão mecânica específico, tipo de rotor e número de pás relacionadas, como também do tamanho do lote processado, e deverá ser ajustada apropriadamente pela pessoa versada na técnica.

[00112] Tipicamente, uma velocidade de rotação não superior a 5000 rpm pode ser utilizada, vantajosamente compreendida entre 500 e 4000 rpm.

[00113] Em uma modalidade da invenção, as partículas são processadas a 500 rpm por dez minutos.

[00114] Em uma modalidade alternativa da invenção, a fração de partículas finas a) pode ser preparada co-misturando, em um misturador de energia alta baseado em fricção, operando em uma velocidade de rotação compreendida entre 100 rpm. e 2500 rpm, preferivelmente entre 500 e 2000 rpm., mais preferivelmente entre 1000 e 1500 rpm.

[00115] Um misturador de alta energia típico que poderá ser empregado para realizar o processo da invenção é o aparelho CYCLOMIXTM (Hosokawa Mícrons Group Ltd). O dito aparelho compreende um frasco cônico estacionário equipado com elementos de mistura em forma de pá, que roda perto da parede interna do frasco.

[00116] O pó carregado no frasco de mistura cônico a partir do topo; o grau de enchimento pode variar entre 30 e 100%. Juntas a rotação das pás e a forma cônica do frasco forçam o pó do fundo para a zona superior do frasco. Mediante alcançar o topo, o pó flui a jusante no centro do frasco. Este padrão de fluxo resulta em uma mistura rápida. Durante o movimento para cima, as partículas do pó são aceleradas pelas pás e intensivamente misturadas pela fricção com o frasco. Tais efeitos são suficientes para amolecer, quebrar, distorcer, achatar e envolver as partículas de estearato de magnésio em torno das partículas do veículo para formar um revestimento.

[00117] A temperatura do produto permaneceu constante durante todos os experimentos. Entretanto, a temperatura pode ser controlada de uma maneira precisa e confiável, por meio de um sistema de envoltório e refrigeração tipicamente ajustado a 15-25°C.

[00118] Quando o processo é realizado dentro dos limites reivindicados em termos de velocidade de rotação, o tamanho de partícula do excipiente de partículas permanece substancialmente o mesmo e uma alta extensão de revestimento com estearato de magnésio é realizada.

[00119] O tempo do processo pode ser apropriadamente ajustado pela pessoa versada, dependendo do tamanho do lote.

[00120] Entretanto, o processo deverá ser realizado por um período de tempo de não mais do que 20 minutos, vantajosamente por um tempo compreendido entre 2 e 15 minutos, preferivelmente por um tempo igual ou menos que 10 minutos.

[00121] Vantajosamente, as partículas de excipiente finas e brutas podem consistir de qualquer material farmacologicamente inerte, fisiologicamente aceitável ou combinação dos mesmos; excipientes preferidos são aqueles feitos de açúcares cristalinos, em particular lactose; o mais preferido são aqueles feitos de mono-hidrato de α- lactose.

[00122] Preferivelmente, as partículas de excipiente brutas e as partículas de excipiente finas, ambas consistem de mono-hidrato de α- lactose.

[00123] Vantajosamente, estearato de magnésio reveste a superfície das partículas de excipiente de fração fina a) de tal maneira que a extensão do revestimento de superfície é pelo menos de 10 %, mais vantajosamente, maior do que 20%.

[00124] Em algumas modalidades, dependendo da quantidade de estearato de magnésio usada, como também das condições de processamento, uma extensão do revestimento de superfície maior do que 50%, preferivelmente maior do que 60% poderá ser realizada.

[00125] A extensão que o estearato de magnésio reveste a superfície das partículas do excipiente, pode ser determinada por espectroscopia de fotoelétron de raio X- (XPS), uma ferramenta bem conhecida para determinar a extensão como também a uniformidade da distribuição de certos elementos sobre a superfície de outras substâncias. No instrumento de XPS, fótons de uma energia específica são usados para excitar os estados eletrônicos de átomos abaixo da superfície da amostra. Elétrons ejetados da superfície são energias filtradas através de um analisador hemisférico (HSA), antes da intensidade para uma energia definida ser registrada por um detector. Uma vez que os elétrons do nível de núcleo nos átomos de estado sólido são quantizados, os espectros de energia resultantes exibem picos de ressonência característicos da estrutura eletrônica para átomos na superfície da amostra.

[00126] Tipicamente, as medições de XPS são tiradas em um instrumento Axis-Ultra disponível de Kratos Analytical (Manchester, Reino Unido) usando radiação Al Kα monocromada (1486.6 eV) operada em corrente de emissão de 15 mA e potencial de ânodo de 10 kV (150 W). Uma arma de inundação de elétron de energia baixa é usada para compensar o carregamento do isolador. Varreduras de pesquisa, a partir das quais a quantificação dos elementos detectados são obtidas, são adquiridas com analisador de passagem de energia de 160 eV e um tamnho de etapa de 1 eV. Varreduras de alta resolução das regiões de C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s e Cl 2p são adquiridas com passagem de energia de 40 eV e um tamanho de etapa de 0,1 eV. A área examinada por varreduras de pesquisa é aproximadamente 700 μm x 300 μm e um 110 μm diâmetro de ponto para as varreduras de alta resolução.

[00127] No contexto da invenção, é possível calcular por XPS ambas, a extensão de revestimento e a profundidade da película de estearato de magnésio em torno das partículas de lactose. A extensão do revestimento de estearato de magnésio (MgSt) é estimada usando a equação a seguir:

[00128] % em revestimento de MgSt = (% Mg amostrae /% Mg ref) x 100

[00129] em que

[00130] Mgamostra é a quantidade de Mg na mistura analisada;

[00131] Mg ref é a quantidade de Mg na amostra de referência de MgSt comercialmente disponível.

[00132] Normalmente os valores são calculados como um meio duas as a mean of two diferente measurements. Typically, an accuracy of 10% is quoted for routinely performed XPS experiments.

[00133] Alternativamente, quando as partículas do excipiente são feitas de lactose, preferivelmente de mono-hidrato de alfa-lactose, a extensão do revestimento de superfície pode ser determinada pela medição do ângulo de contato da água, e depois aplicando a equação conhecida na literatura como Cassie e Baxter, por exemplo, citada na página 338 de Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341 e reportada abaixo.

[00134] COSθmistura = fMgSt COS^Mgst + flactose COSθlactose

[00135] em que fMgSt e flactose são as frações da área de superfície de estearato de magnésio e de lactose;

[00136] θMgst é o ângulo de contato da água de estearato de magnésio;

[00137] θlactose é o ângulo de contato da água de lactose

[00138] θmistura são valores experimentais do ângulo de contato.

[00139] Para os propósitos da invenção, o ângulo de contato pode ser determinado com métodos que são essencialmente baseados em uma medição goniométrica. Estes subentendem a observação direta do ângulo formado entre o substrato sólido e o líquido sob teste. É desta maneira bastante simples realizar, sendo a única limitação relacionada à tendência possível originada da variabilidade intraoperador. Deverá, entretanto, ser salientado que este inconveniente pode ser superado pela adoção de um procedimento totalmente automatizado, tal como uma análise de imagem assistida por computador. Uma abordagem particularmente útil é o método de queda sessile ou estática, que é tipicamente realizado depositando uma gota de líquido na superfície do pó na forma de disco obtida por compactação (método de disco de pó comprimido).

[00140] Dentro dos limites de erro experimental, uma boa consistência foi descoberta entre os valores da extensão de revestimento, como determinado pelas medições XPS, e aquelas como estimado pelos cálculos teóricos na equação de Cassie e Baxter.

[00141] A extensão em que o estearato de magnésio reveste a superfície das partículas de excipiente pode também ser determinada por microscopia de elétron e varredura (SEM), uma técnica analítica versátil bem conhecida.

[00142] Tal microscopia pode ser equipada com analisador de EDX (um analisador de raio X de Elétron Dispersivo), que pode produzir uma imagem seletiva para certos tipos de átomos, por exemplo, átomos de magnésio. Desta maneira é possível obter um conjunto de dados claros na distribuição de estearato de magnésio na superfície de partículas do excipiente.

[00143] SEM pode alternativamente ser combinado com espectroscopia de IR ou Raman, para determinar a extensão de revestimento, de acordo com procedimentos conhecidos.

[00144] Opcionalmente, a fração de partículas finas a) pode ser submetida a uma etapa de revestimento, de acordo com as condições descritas em WO 2011/131663, cujo ensinamento é incorporado aqui por referência.

[00145] As partículas de excipiente bruto da fração b) deve ter diâmetro médio de massa igual a ou maior do que 100 mícrons preferivelmente igual a ou maior do que 125 mícrons, mais preferivelmente igual ou maior do que 150 mícrons, ainda mais preferivelmente igual a ou maioro o que 175 mícrons.

[00146] Vantajosamente, todas as partículas brutas têm um diâmetro de massa na faixa de 50-1000 mícrons, preferivelmente compreendido entre 60 e 500 mícrons.

[00147] Em certas modalidades da invenção, o diâmetro da massa das ditas partículas brutas poderá ser compreendido entre 80 e 200 mícrons, preferivelmente entre 90 e 150 mícrons, enquanto em outra modalidade, o diâmetro da massa poderá estar compreendido entre 200 e 400 mícrons, preferivelmente entre 210 e 355 mícrons.

[00148] Em uma modalidade preferida da invenção, o diâmetro da massa das partículas brutas é compreendido entre 210 e 355 mícrons.

[00149] Em geral, a pessoa versada selecionará o tamanho mais apropriado de partículas de excipiente bruto peneirando, usando uma classificador apropriado.

[00150] Quando o diâmetro de massa das partículas brutas está compreendido entre 200 e 400 mícrons, as partículas de excipiente bruto preferivelmente têm uma superfície relativamente altamente fissurada, isto é, na qual há rachaduras e vales e outras regiões recessadas, referidas aqui coletivamente como fissuras. As partículas brutas "relativamente altamente fissuradas" podem ser definidas em termos de índice de fissura ou coeficiente de rugosidade, como descrito em WO 01/78695 e WO 01/78693, cujas instruções são incorporadas aqui por referência, e elas podem ser caracterizadas de acordo com a descrição aqui reportada. Vantajosamente, o índice de fissura das ditas partículas brutas é de pelo menos 1,25, preferivelmente de pelo menos 1,5, mais preferivelmente de pelo menos 2,0, enquanto o coeficiente de rugosidade é de pelo menos 1,25.

[00151] As ditas partículas brutas podem também ser caracterizadas em termos de densidade de extração ou volume total de intrusão medido como reportado em WO 01/78695.

[00152] A densidade extraída de ditas partículas brutas poderá vantajosamente ser menos do que 0,8 g/cm3, preferivelmente entre 0,8 e 0,5 g/cm3. O volume total de instrusão poderá ser de pelo menos 0,8 cm3, preferivelmente pelo menos 0,9 cm3.

[00153] A proporção entre a fração de partículas finas a) e a fração de partículas brutas b) deverá compreender entre 1:99 e 30:70% em peso, preferivelmente entre 2:98 e 20:80% em peso.

[00154] Preferivelmente, a proporção é compreendida entre 5:95 e 15:85% em peso.

[00155] Em certas modalidades, a proporção é de 10:90 em peso, enquanto em outras modalidades, a proproção deverá ser 5:95 em peso.

[00156] A etapa de misturar as partículas de excipiente brutas b) com a fração de partículas finas a) é tipicamente realizada em misturadores apropriados, por exemplo, misturadores de alavanca tais como TurbulaTM ou DynamixTM, misturadores rotativos, ou misturadores instantâneos tais como DiosnaTM, por pelo menos 5 minutos, preferivelmente por pelo menos 30 minutos, mais preferivelmente por pelo menos duas horas.

[00157] De uma maneira geral, a pessoa versada ajustará o tempo de misturação e a velocidade de rotação do misturador para obter uma mistura homogênea.

[00158] Quando as partículas brutas de excipiente esferonizado são desejadas para obter peletes duras, de acordo com a definição reportada acima, a etapa de misturação será tipicamente realizada por pelo menos quatro horas.

[00159] Vantajosamente, cada ingrediente ativo está presente na formulação da invenção em uma forma cristalina, mais preferivelmente com um grau de cristalinidade mais alto do que 95%, ainda mais preferivelmente mais alto do que 98%, como determinado de acordo com métodos conhecidos.

[00160] Uma vez que a formulação da invenção deverá ser administrada para os pulmões por inalação, pelo menos 90% das partículas micronizadas de cada ingrediente ativo deverá ter um diâmetro de volume igual a ou menor do que 6 mícrons.

[00161] Por outro lado, é bem conhecido que a maioria das formulações disponíveis tende a ser associada com um controle terapêutico baixo, de indivíduos exibindo doenças respiratórias que afetam as vias respiratórias pequenas tal como o fenótipo de asma das vias respiratórias.

[00162] Desta maneira, existe uma necessidade de formulações "extrafinas" de corticosteroides inalados em combinação com β- agonistas de longa acionamento, e anticolinérgicos que poderão alcançar o trato distal da árvore respiratória e, desse modo, melhorando os resultados das vias respiratórias pequenas e o controle associado.

[00163] Por conseguinte, em uma modalidade particular da invenção, as partículas micronizadas de cada ingrediente ativo são caracterizadas por uma distribuição de tamanho de partícula selecionado, estreito, e bem definido capaz de alcançar o dito trato distal da árvore respiratória.

[00164] Desta maneira, a invenção é também dirigida para a formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo:

[00165] a) uma fração de partículas finas consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% de todas as ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 15 mícrons, preferivelmente menor do que 12 mícrons, e o volume médio de diâmetro das ditas partículas está compreendido entre 3 e 7 mícrons, preferivelmente entre 4 e 6 mícrons;

[00166] b) uma fração de partículas brutas consistindo em um excipiente fisiologicamente aceitável, tendo um diâmetro médio de massa igual a ou maior do que 100 mícrons, em que a proporção entre as partículas finas e as partículas brutas sendo entre 1:99 e 30:70 por cento em peso; e

[00167] c) partículas micronizadas de um anticolinérgico, um corticosteróide inalado (ICS), e um β2-agonista de longo acionamento (LABA) como ingredientes ativos,

[00168] d) em que pelo menos 90% das ditas partículas micronizadas de ingredientes ativos têm um diâmetro de volume mais baixo do que 6,0 mícrons, preferivelmente igual a ou menor do que 5,0 mícrons, e o diâmetro médio do volume das ditas partículas é compreendido entre 1,2 e 2,5 mícrons, preferivelmente entre 1,3 e 2,2 mícrons.

[00169] Neste caso, a fração de partículas finas a) poderá ser obtida de acordo com qualquer um dos métodos descritos em WO 01/78693, por exemplo por cotrituração ou por co-misturação, como reportado na página 15, linhas 5-15. Em uma modalidade alternativa, deverá ser obtida por co-misturação em um aparelho de alta energia, de acordo com as condições descritas no presente pedido.

[00170] Preferivelmente, o LABA é di-hidrato de formoterol fumarato, o ICS é dispropionato de beclometasona e o anticolinérgico é brometo de glicopirronio.

[00171] Vantajosamente, não mais do que 10% das ditas partículas micfronizadas dos ingredientes ativos têm um diâmetro menor do que 0,6 mícrons, preferivelmente igual a ou menor do que 0,7 mícrons, mais preferivelmente igual a ou menor do qaue 0,8 mícrons.

[00172] Conclui-se que a largura da distribuição do tamanho de partícula, das partículas de cada ingrediente ativo expresso como uma amplitude, deverá ser vantajosamente compreendida entre 1,0 e 4,5, mais vantajosamente entre 1,2 e 3,0, preferivelmente entre 1,3 e 2,1, mais preferivelmente entre 1,6 e 2,0. De acordo com Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, a amplitude corresponde a [d (v, 0,9) - d(v,0,1)]/d(v,0,5).

[00173] Ainda mais vantajosamente, pelo menos 99% das ditas partículas [d(v,0,99)] deverá ter um diâmetro de volume igual ou menor do que 7,0 mícrons, e substancialmente todas as partículas têm um diâmetro de volume compreendido entre 6,8 e 0,4 mícrons, preferivelmente entre 6,5 e 0,45 mícrons.

[00174] O tamanho das partículas ativas é determinado medindo a característica equivalente ao diâmetro da esfera, conhecido como diâmetro de volume, por difração a laser. Nos exemplos reportados, o diâmetro de volume foi determinado usando um aparelho de Malvern. Entretanto, outros aparelhos equivalentes podem ser usados pela pessoa versada na técnica.

[00175] A fim de prover uma formulação extrafina compreendendo di- hidrato de formoterol fumarato, BDP e brometo de glicopirronio como ingredientes ativos, seria também preferível que as partículas micronizadas de BDP, tendo uma Área de Superfície Específica compreendida entre 5,5 e 7,0 m2/g, preferivelmente entre 5,9 e 6,8 m2/g, e partículas micronizadas de di-hidrato de formoterol fumarato, tendo uma Área de Superfície Específica compreendida entre 5 e 7,5 m2/g, preferivelmente entre 5,2 e 6,5 m2/g, mais preferivelmente entre 5,5 e 5,8 m2/g, e as partículas micronizadas de brometo de glicopirronio tendo uma área de Superfície Específica compreendida entre 3,0 e 6,0 m2/g, preferivelmente entre 3,5 e 4,5 m2/g.

[00176] A Área de Superfície Específica é determinada pelo método de adsorção de nitrogênio Brunauer-Emmett-Teller (BET), de acordo com um procedimento conhecido.

[00177] Todos os ingredientes ativos micronizados, utilizados na formulação da invenção, podem ser preparados por processamento em uma trituradora apropriada, de acordo com métodos conhecidos.

[00178] Em uma modalidade da invenção, eles podem ser preparados por trituração usando uma trituradora de fluido convencional, tal como micronizadores de trituradora a jato comercialmente disponíveis, tendo câmaras de trituração de diferentes diâmetros.

[00179] Dependendo do tipo de aparelho e tamanho do lote, a pessoa versada na técnica ajustará apropriadamente os parâmetros de trituração como a pressão operacional, a taxa de alimentação e outras condições de operfação para realizar o tamanho de partícula desejado.

[00180] Em uma modalidade particular, as partículas micronizadas de brometo de glicopirronio podem ser preparadas de acordo com o processo descrito em EP 13165483.2, cujo texto está incorporado aqui por referência.

[00181] Em uma modalidade particularmente preferida, a invenção é dirigida à formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) compreendendo:

[00182] a) uma fração de partículas finas consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas de mono-hidrato de alfa-lactose, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% das ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 12 mícrons, e o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 4 e 6 mícrons;

[00183] b) uma fração de partículas brutas consistindo em mono- hidrato de alfa-lactose tendo um diâmetro médio de massa igual a ou maior do que 175 mícrons, em que a proporção entre as partículas finas e as partículas brutas sendo entre 5:95 e 15:85 por cento em peso; e

[00184] c) partículas micronizadas de di-hidrato de formoterol fumarato, brometo de glicopirronio, e opcionalmente dipropionato de beclometasona como ingredientes ativos,

[00185] em que o pelo menos 90% de todas as ditas partículas micronizadas dos ingredientes ativos têm um diâmetro de volume menor do que 6,0 mícrons, preferivelmente igual a ou menor do que 5,0 mícrons, e o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 1,2 e 2,5 mícrons, preferivelmente entre 1,3 e 2,2 mícrons.

[00186] Vantajosamente, dipropionato de bectametasona está presente como terceiro ingrediente ativo.

[00187] A invenção também trata de processos para preparar as formulações de pó seco descritas aqui, compreendendo a etapa de misturar a fração de partículas finas a), a fração de partículas brutas de lactose b) e todos os ingredientes ativos micronizados.

[00188] Em uma modalidade, o veículo de partículas compreendendo a fração de partículas finas a) e a fração de partículas brutas b) pode ser preparado misturando, em aparelho apropriado conhecido da pessoa versada na técnica, por exemplo, um misturador TurbulaTM. As duas frações são preferivelmente misturadas em um misturador TurbulaTM , operando a uma velocidade de rotação de 11 a 45 rpm, preferivelmente 16 a 32 rpm, por um período compreendido entre 30 e 300 minutos, preferivelmente entre 150 e 240 minutos.

[00189] Também a mistura das partículas de veículo com as partículas de ingrediente ativo pode ser realizada misturando os componentes em aparelho conhecido apropriado, tal como um misturador TurbulaTM ou Dynamix TM por um período suficiente para realizar a homogeneidade do ingrediente ativo na mistura final. Vantajosamente, a mistura é realizada por um tempo compreendido entre 30 e 120 minutos, preferivelmente entre 45 e 100 minutos.

[00190] Opcionalmente, em uma modalidade alternativa, um ingrediente ativo é primeiro misturado com uma porção das partículas do veículo e a mistura resultante é forçada através de uma peneira, depois, os dois ingredientes ativos adicionais e a parte remanescente das partículas de veículo são misturadas com a mistura peneirada; finalmente, a mistura resultante é peneirada através de uma peneira, e misturada novamente.

[00191] A pessoa versada selecionará o tamanho de malha da peneira, dependendo do tamanho de partícula das partículas brutas.

[00192] Em uma modalidade particular, quando a fração de partículas finas a) pode ser preparada de acordo com qualquer um dos métodos descritos em WO 01/78693, a formulação de pó da invenção deverá ser preparada por comisturar as partículas micronizadas dos excipientes, as partículas de magnésio e as partículas brutas do excipientes, todas juntas em um aparelho apropriado, seguido pela adição dos ingredientes ativos micronizados para a mistura resultante e misturando novamente.

[00193] A proporção entre as partículas de veículo e os ingredientes ativos dependerá do tipo de inalador usado e a dose requerida.

[00194] As formulações de pó da invenção podem ser apropriadas para distribuir uma quantidade terapêutica de todos os ingredientes ativos em uma ou mais atuações (tiros ou sopros) do inalador.

[00195] Vantajosamente, as formulações da invenção serão apropriadas para distribuição de dose terapeuticamente eficaz de todos os três ingredientes ativos compreendidos entre 50 e 600 μg, preferivelmente entre 100 e 500 μg.

[00196] Por exemplo, as formulações serão apropriadas para distribuir 3-12 μg de formoterol (como di-hidrato de fumarat) por acionamento, especialmente 6 μg ou 12 μg por acionamento, 25-200 μg de diproprionato de beclometasona (BDP) por acionamento, especialmente 50, 100 ou 200 μg por acionamento, e 10-65 μg de glicopirronio (como brometo), especialmente 12,5 μg ou 25 μg.

[00197] A formulação de pó seco da invenção pode ser utilizada com qualquer inalador de pó seco.

[00198] Inalador de pó seco (DPIs) pode ser dividido em dois tipos básicos: i) inaladores de dose única, para a administração de doses subdivididas únicas do composto ativo; cada dose única sendo normalmente despejada em uma cápsula;

[00199] ii) inaladores de multidoses pré-carregados com quantidades de princípios ativos suficientes para ciclos de tratamento mais longos.

[00200] As formulações de pó seco da invenção são particularmente apropriadas para DPIs de multidoses, compreendendo um reservatório do qual as dosagens terapêuticas individuais podem ser retiradas em demanda através do acionamento do dispositivo, por exemplo aquelas descritas em WO 2004/012801.

[00201] Outros dispositivos de multidoses que podem ser usados são, por exemplo, o DISKUSTM de GlaxoSmithKline, o TURBOHALERTM de AstraZeneca, o TWISTHALERTM de Schering e o CLICKHALERTM de Innovata.

[00202] Exemplos de dispositivos de dose única comecializados incluem ROTOHALERTM de GlaxoSmithKline, HANDIHALERTM de Boehringer Ingelheim, BreezehalerTM de Novartis, e Monodose RS01 de Plastiape.

[00203] Preferivelmente, quando uma formulação extrafina, de acordo com a invenção é utilizada, a formulação de pó seco é abastecida no dispositivo DPI descrito em WO 2004/012801, sendo particularmente apropriado para a distribuição de formulação extrafina.

[00204] Para proteger os DPIs de ingresso de umidade na formulação, pode ser desejável superenrolar o dispositivo em uma embalagem flexível, capaz de resistir ao ingresso da umidade tal como aquela descrita em EP 1760008.

[00205] A administração das formulações da invenção é preferivelmente indicada para a prevenção e/ou tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Entretanto, a dita formulação poderá também ser indicada para a prevenção e/ou tratamento de asma de todos os tipos e gravidade, incluindo asma persistente grave, como também distúrbios respiratórios adicionais caracterizados pela obstrução das vias respiratórias periféricas, como um resultado de inflamação e presença de mucus, tal como bronquiolite obstrutiva crônica.

[00206] Em certas modalidades, as formulações da invenção são apropriadas para a prevenção e/ou tratamento de formas graves e/ou muito graves de distúrbios respiratórios, em particular graves e/ou muito graves formas de COPD.

[00207] A invenção é ilustrada em detalhes através dos exemplos a seguir.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação da fração de partículas finas a) por fusão mecânica

[00208] Diversos lotes feitos de cerca de 25 g de mono-hidrato de alfa-lactose micronizados (Meggle, Alemanha) misturados com diferentes quantidades de estearato de magnésio de Peter Greven, Alemanha (MgSt) foram alimentados dentro de um frasco de acionamento de 100 ml do aparelho de fusão mecânica AMS-MINI (Hosokawa Mícrons Corporation) equipado com dois rotores diferentes.

[00209] O frasco de acionamento foi também equipado com um sistema de envoltório de refrigeração preparado 15°C.

[00210] O processo foi conduzido de acordo com as condições reportadas na Tabela 1. Tabela 1

[00211] As micropartículas fundidas mecanicamente obtidas foram coletadas e submetidas à caracterização tecnológica.

Exemplo 2 - Caracterização tecnológica das partículas finas do Exemplo 1

[00212] As partículas finas, como obtidas no Exemplo 1, foram submetidas à análise a seguir.

[00213] Microscopia de electron de varredura (SEM) - As propriedades morfológicas foram investigadas usando um microscópio de elétron de varredura (Phenom™, FEI Company, Hillsboro, OR). Cada amostra foi cuidadosamente montada em um prendedor cuidadosamente montado em um prendedor de amostra, de maneira a garantir imagens representativas, e catódio revestido com ouro. Micrógrafos SEM foram tirados usando software (programa) de captura de imagem embutida.

[00214] Distribuição de tamanho de partícula - Distribuições de tamanho de partícula foram medidas por difração a laser (Mastersizer® S, Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido). O parâmetro levado em consideração foi o VD em mícrons de 10%, 50% e 90% de partículas expresso como d(v,0,1), d(v, 0,5) e d(v, 0,9), respectivamente, que corresponde ao diâmetro da massa assumindo um tamanho de densidade independente para as partículas.

[00215] Os resultados estão reportados na Tabela 2.

[00216] Uniformidade de distribuição - A uniformidade de distribuição de MgSt foi avaliada retirando 12 amostras de partes diferentes do pó, depois seu teor foi determinado pela análise de HPLC.

[00217] Os resultados em termos de Desvio Padrão Relativo (RSD) são reportados na Tabela 2 para os lotes GK/A, GK/B, GK/C, e GK/D.

[00218] Revestimento de MgSt - A extensão em que o estearato de magnésio reveste a superfície das partículas de lactose foi determinada por espectroscopia de fotoelétro de raio X- (XPS) usando um instrumento Axis-Ultra disponível de Kratos Analytical (Manchester, Reino Unido) e de acordo com as condições reportadas no relatório descritivo.Tabela 2

[00219] Ambas as análises, SEM e Malvern, indicam que o tamanho da distribuição de partícula das partículas finas não muda substancialmente em comparação ao tamanho de partícula das partículas de partida de mono-hidrato de alfa-lactose.

[00220] Além do mais, MgSt mostra uma boa homogeneidade dentro da mistura.

[00221] Lotes 1C, 1D, 2C e 2D mostraram uma extensão de revestimento de MgSt variando de 60 a 65%, indicando que uma velocidade maior de rotação poderá contribuir para melhorar a extensão de revestimento.

Exemplo 3 - Preparação da fração de partículas finas a) usando o aparelho Ciclomix

[00222] Cerca de 25 g de mono-hidrato de alfa-lactose misturado como 2% em p/p de estearato de magnésio, foram alimentados dentro do frasco cônico estacionário de um modelo de laboratório de 5 lítros, aparelho CICLOMIXTM (Hosokawa Mícrons Ltd) e processados a 125 rpm por 20 minutos (lote C23) ou a 500 rpm por 10 minutos (lote C24).

[00223] As particulas obtidas foram coletadas e submetidas à caracterização tecnológica químico-física reportada no Exemplo 2.

[00224] Lote C23 mostrou uma extensão de revestimento de MgSt de 14,9%, enquanto o lote C24 mostrou uma extensão de revestimento de MgSt de 19,9%.

Exemplo 4 - Preparação do "veículo" [fração a) + fração b)]

[00225] Amostras dos lotes GK/C (Exemplo 1) e C23 (Exemplo 3) foram misturadas separadamente com partículas brutas fissuradas de mono-hidrato de α-lactose, tendo um diâmetro da massa compreendido entre 212 - 355 mícrons, e obtido peneirando, na proporção de 90:10 por cento em peso.

[00226] A mistura foi realizada em um misturador Turbula, operando a uma velocidade de rotação de 32 rpm por um período de 240 minutos.

[00227] As misturas de partículas resultantes são denominadas, daqui em diante, como veículos MF (derivado de fusão mecânica) e CY (derivado de Ciclomix).

Exemplo 5 - Preparação das formulações de pó seco

[00228] Uma porção de cada veículo, como obtida no Exemplo 4, foi misturada com di-hidrato de formoterol fumarato micronizado (FF) em um misturador Turbula, por 30 minutos em 32 r.p.m. e o lote resultante foi forçado através de uma peneira com tamanho de malha de 0,3 mm (300 mícrons).

[00229] Dipropionato de bectometasona micronisado (BDP) e brometo de glicopirrônio (GB) e a parte remanescente do veículo, foram misturados em um misturador Turbula por 120 minutos a 32 r.p.m. com mistura peneirada para obter as formulações finais MF e CY.

[00230] Cada formulação final foi passada pela peneira com tamanho de malha de 0,4 mm (400 mícrons).

[00231] A proporção dos ingredientes ativos para 10 mg do veículo é 6 microg (μg) de di-hidrato FF (dose de ditribuição teórica 4,5 μg), 100 microg (μg) de BDP e 12,5 microg (μg) de brometo de glicopirronio (dose de distribuição teórica 10,0 μg).

[00232] As formulações de pó MF e CY foram caracterizadas em termos da uniformidade de distribuição dos ingredientes ativos e desempenhos de aerossol, depois de carregadas em multidoses de inalador de pó seco descrito em WO 2004/012801.

[00233] A uniformidade de distribuição dos ingredientes ativos foi avaliada removendo 12 amostras de partes diferentes do lote e avaliadas por HPLC.

[00234] Os resultados (valor médio ± RSD) são reportados na Tabela 3.

[00235] A avaliação do desempenho do aerossol foi realizada usando o Andersen Cascade Impactor (ACI), de acordo com as condições reportadas na Farmacopéia Européia 6a Edição, 2008, parte 2.9.18, páginas 293-295.

[00236] Depois da aerossolização de 3 doses do dispositivo inalador, o aparelho ACI foi desmontado, e as quantidades de fármacos depositadas nos estágios foram recuperadas por lavagem com uma mistura de solvente, e depois quantificadas por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Os parâmetros a seguir foram calculados: i) a dose distribuída que é a quantidade de fármaco distribuída a partir do dispositivo recuperado em todas as artes do impactante; ii) a massa de partícula fina (FPM), que é a quantidade de dose distribuída, tendo um tamanho de partícula igual a ou menor do que 5,0 mícrons, e o FPM extrafino que é a quantidade de dose distribuída tendo um tamanho de partícula igual a ou menor do que 2,0 mícrons; iii) a fração de partícula fina (FPF) que é a percentagem da dose de partículas finas; iv) o MMAD.

[00237] Os resultados (valor médio ± S.D) são reportados na Tabela 3.Tabela 3

[00238] A partir dos dados da Tabela 3, pode ser percebido que as formulações preparadas mostram ambas, uma excelente homogeneidade, uma dose de distribuição aceitável e um alta fração respirável (FPF), para todos os três ingredientes ativos.

[00239] Elas também dão origem a uma alta fração de partículas tendo um diâmetro igual ou menor do que 2 mícrons (pelo menos mais do que 35% para todos os ingredientes ativos), indicando que poderão ser apropriadas para a prevenção e/ou tratamento das doenças que afetam o trato distal da árvore respiratória.

Claims

1. Formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI) para fornecer por inalação uma combinação de partículas micronizadas de brometo de glicopirronio, dipropionato de beclometasona e di-hidrato de fumarato de formoterol como ingredientes ativos em uma dose terapeuticamente eficaz combinada compreendida entre 100 a 500 μg, dita formulação caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma fração de partículas finas consistindo em uma mistura de 90 a 99,5 por cento em peso de partículas micronizadas de mono-hidrato de alfa-lactose, e 0,5 a 10 por cento em peso de estearato de magnésio, em que pelo menos 90% de todas as ditas partículas têm um diâmetro de volume menor do que 12 mícrons, e o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 3 e 7 mícrons e não mais do que 10% de partículas finas têm um diâmetro menor do que 1,5 mícrons; b) uma fração de partículas brutas consistindo em mono- hidrato de alfa-lactose, tendo um diâmetro médio de massa igual a, ou maior do que 175 mícrons, em que a proporção entre as partículas finas a) e as ditas partículas brutas b) é entre 1:99 e 30:70 por cento em peso; e em que pelo menos 90% de todas as ditas partículas micronizadas dos ingredientes ativos têm um diâmetro de volume menor do que 6 mícrons, seus diâmetros médios de volume é de 1,2 e 2,5 mícron e a largura da distribuição do tamanho de partícula, expresso como uma amplitude, é compreendido entre 1,2 e 3,0, e em que não mais do que 10% de todas as partículas micronizadas dos ingredientes ativos têm um diâmetro inferior a 0,6 mícron; dita formulação sendo obtida por um processo comporeendendo as etapas de: i) preparar a fração de partículas finas a) por comisturar em um aparelho de alta energia que gera compressão alta e forças de cisalhamento alcançadas através de compressão repetida do leito de pó no campo centrífugo, por um período de menos de 20 minutos, j) ) misturar dita fração de partículas finas a), a fração de partículas brutas b), e todos os ingredientes ativos micronizados.

2. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas finas a) são comisturadas por um tempo compreendido entre 2 e 15 minutos.

3. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos 90% das partículas micronizadas dos ingredientes ativos possuem um diâmetro de volume igual ou menor do que 5,0 mícrons.

4. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio de volume das ditas partículas é compreendido entre 1,3 e 2,2 mícrons.

5. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o aparelho de energia alta é um aparelho de fusão mecânica.

6. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a proporção entre as partículas finas a) e as partículas brutas b) é compreendida entre 5:95 e 15:85 por cento em peso.

7. Formulação de pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o diâmetro das partículas brutas b) é compreendida entre 210 e 355 mícron.

8. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias respiratórias.

9. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias respiratórias é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).