JP6426167B2 - 抗コリン作用薬、副腎皮質ステロイドおよびβアドレナリン作動薬を含む吸入投与用乾燥粉末製剤 - Google Patents
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Description
呼吸器疾患は、世界中において疾病および死の一般的の重要な原因である。実際、多くの人々が、炎症を起こした易破壊性気道、気流の閉塞、呼気困難および頻回の診療所訪問および入院を特徴とするカテゴリーである炎症性および/または閉塞性肺疾患による影響を受けている。炎症性および/または閉塞性肺疾患のタイプとしては、喘息、気管支拡張症、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)が挙げられる。
i)気管支喘息、COPDおよび関連疾患の治療において臨床的に最近用いられている長時間作用型β2−アドレナリン受容体作動薬であるホルモテロール、特にそのフマル酸塩(以下、FFと表す)、
ii)COPDの維持療法のために最近認可された抗コリン作用薬である臭化グリコピロニウム、
iii)喘息および他の呼吸器疾患の予防および/または治療用に多数の銘柄で入手できる強力な抗炎症性副腎皮質ステロイドであるプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、
を含む。
a)高エネルギー装置内で20分より短い時間共混合することにより調製された、生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも90%が、体積径が15ミクロン未満、好ましくは12ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が3〜7ミクロン、好ましくは4〜6ミクロンであるものと
b)質量中央径が100ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が1:99〜30:70重量%であり、および
c)活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)および長時間作用型β2−作動薬(LABA)の微粉化粒子、
を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
a)生理学的に許容される賦形剤の粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも90%が、体積径が15ミクロン未満、好ましくは12ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が3〜7ミクロン、好ましくは4〜6ミクロンであるものと
b)質量中央径が100ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと、
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が1:99〜30:70重量%であり、および
c)活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)および長時間作用型β2−作動薬(LABA)の微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも90%が、体積径が6.0ミクロン以下、好ましくは5.0ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が1.2〜2.5ミクロン、好ましくは1.3〜2.2ミクロンであるもの、
を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
a)α−ラクトース一水和物の粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との混合物からなる微粒子のフラクションであって、前記粒子の少なくとも90%が、体積径が12ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が4〜6ミクロンであるものと
b)質量中央径が175ミクロン以上であるα−ラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が5:95〜15:85重量%であり、および
c)活性成分としてのフマル酸ホルモテロール二水和物、臭化グリコピロニウムおよび任意のプロピオン酸ベクロメタゾンの微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも90%が、体積径が6.0ミクロン未満、好ましくは5.0ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が1.2〜2.5ミクロン、好ましくは1.3〜2.2ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
「ムスカリン性受容体拮抗薬」、「抗ムスカリン性薬剤」および「抗コリン作用薬」という用語は、同義語として用いることができる。
本発明は、微賦形剤粒子フラクションa)、粗賦形剤粒子フラクションb)、および活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)および長時間作用型β2−作動薬(LABA)の微粉化粒子を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)において用いるための乾燥粉末製剤に関する。
式中、
Mgsampleは分析混合物中のMgの量であり;
Mgrefは、市販のMgStの対照サンプル中のMgの量である。
cosθmixture=fMgStcosθMgst+flactosecosθlactose
式中、fMgStおよびflactoreはステアリン酸マグネシウムおよびラクトースの表面積割合であり;
θMgStはステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、θlactoseはラクトースの水接触角であり;
θmixtureは実験接触角値である。
a)生理学的に許容される賦形剤の粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との混合物からなる微粒子のフラクションであって、全ての前記粒子の少なくとも90%が、体積径が15ミクロン未満、好ましくは12ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が3〜7ミクロン、好ましくは4〜6ミクロンであるものと、
b)質量中央径が100ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が1:99〜30:70重量%であり、および
c)活性成分としての抗コリン作用薬、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)および長時間作用型β2−作動薬(LABA)の微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも90%が、体積径が6.0ミクロン未満、好ましくは5.0ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が1.2〜2.5ミクロン、好ましくは1.3〜2.2ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤にも関する。
a)α−ラクトース一水和物の粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との混合物からなる微粒子のフラクションであって、前記粒子の少なくとも90%が、体積径が12ミクロン未満であり、前記粒子の体積中央径が4〜6ミクロンであるものと
b)質量中央径が175ミクロン以上であるα−ラクトース一水和物からなる粗粒子のフラクションと
を含んでおり、該微粒子と該粗粒子との比が5:95〜15:85重量%であり、および
c)活性成分としてのフマル酸ホルモテロール塩二水和物、臭化グリコピロニウムおよび任意のプロピオン酸ベクロメタゾンの微粉化粒子であって、活性成分の全ての前記微粉化粒子の少なくとも90%が、体積径が6.0ミクロン未満、好ましくは5.0ミクロン以下であり、前記粒子の体積中央径が1.2〜2.5ミクロン、好ましくは1.3〜2.2ミクロンであるもの
を含んでなる、乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤に関する。
i)活性化合物の単一の分割量を投与するための単回投与型吸入器であって、各単回量が通常はカプセルに充填されている;
ii)長い治療サイクルに充分な活性成分の量を予め装填した反復投与型吸入器。
Peter Greven(Germany)からの異なる量のステアリン酸マグネシウム(MgSt)と混合された約25gの微粉化α−ラクトース一水和物からなる幾つかのバッチを、2つの異なるローターが供えられたメカノヒュージョン装置AMS−MINI(ホソカワミクロン社)の100ml駆動容器に供給した。
実施例1で得られた微粒子を、以下の分析に付した
走査電子顕微鏡法(SEM):形態的特徴を走査電子顕微鏡を用いて検査した(Phenom(商標),FEI Company,Hillsboro,OR)。各サンプルを、典型的像を確保するように、サンプルホルダー上に注意深く乗せ、金をスパッタ―塗布した。内蔵イメージキャプチャーソフトウエアを用いてSEM写真を撮った。
ステアリン酸マグネシウム2%w/wと混合したα−ラクトース一水和物約25gを、5リッター実験室モデルCYCLOMIX(商標)装置(ホソカワミクロン社)の固定円錐容器に供給し、125rpmで20分間加工(バッチC23)または500rpmで10分間加工(バッチC24)した。
バッチGK/C(実施例1)およびC23(実施例3)のサンプルを、別々に、質量径が212〜355ミクロンのα−ラクトース一水和物の亀裂粗粒子と混合し、篩により90:10重量%の比で得た。
実施例4で得た各キャリアをTurbulaミキサー内で微粉化フマル酸ホルモテロール塩二水和物(FF)と32rpmで30分間混合し、得られるブレンドをメッシュ寸法0.3mm(300ミクロン)の篩に押し通した。
Claims (11)
- 活性成分としての、臭化グリコピロニウム、プロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール塩二水和物の微粉化粒子の組合の、これらの組合せの治療有効量100〜500μgでの吸入による送達のための乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤であって、
a)生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子90〜99.5重量%とステアリン酸マグネシウム0.5〜10重量%との共混合物からなる微粒子の10%以下が1.5ミクロン未満の直径を有するフラクションであり、
全ての前記粒子の少なくとも90%の体積径が12ミクロン未満であり、該粒子の体積中央径が3〜7ミクロンであるフラクションと、
b)質量中央径が175ミクロン以上である生理学的に許容される賦形剤からなる粗粒子のフラクションと、
c)活性成分としての臭化グリコピロニウム、プロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール塩二水和物の微粉化粒子と、
を含んでおり、
前記a)の微粒子と前記b)の粗粒子との比が1:99〜30:70重量%であり、
前記活性成分の前記全ての微粉化粒子の少なくとも90%が、6.0ミクロン未満の体積径を有し、これらの活性成分の体積中央径が1.2〜2.5ミクロンであり、スパンとして表されるこれらの活性成分の粒子サイズ分布の幅が、1.2〜3.0に含まれる、
ことを特徴とする乾燥粉末吸入器(DPI)で用いるための乾燥粉末製剤。 - 前記活性成分の微粉化粒子の少なくとも90%が、5.0ミクロン以下の体積径を有する、請求項1に記載の乾燥粉末製剤。
- 前記粒子の体積中央径が、1.3〜2.2ミクロンに含まれる、請求項1または2に記載の乾燥粉末製剤。
- ステアリン酸マグネシウムが、前記a)のフラクションの賦形剤の微粉化粒子の表面を、表面被覆の程度が少なくとも50%となるように被覆している、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤。
- 前記a)の微粒子と前記b)の粗粒子との比が5:95〜15:85重量%である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤。
- 前記b)の粗粒子の直径が、210〜355ミクロンである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
前記a)の微粒子のフラクション、前記b)の粗粒子のフラクションおよび前記c)の全ての活性成分の微粉化粒子を混合する工程を有し、
前記a)の微粒子のフラクションが、前記生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子と前記ステアリン酸マグネシウムとを、高エネルギー装置内で20分より短い時間で共混合することにより形成された混合物から調製される
ことを特徴とする乾燥粉末製剤を調製する方法。 - 前記a)の微粒子のフラクション、α−ラクトース一水和物の粗粒子からなる前記b)の粗粒子のフラクションおよび前記c)の全ての活性成分の微粉化粒子を混合する工程を有し、
前記a)の微粒子のフラクションが、前記生理学的に許容される賦形剤の微粉化粒子と前記ステアリン酸マグネシウムとを、高エネルギー装置内で20分より短い時間で共混合することにより形成された混合物から調製される
ことを特徴とする、請求項7に記載の乾燥粉末製剤を調製する方法。 - 請求項1乃至6のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤が充填された乾燥粉末吸入器。
- 炎症性および/または閉塞性気道疾患の予防および/または治療において用いるための、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の乾燥粉末製剤。
- 炎症性および/または閉塞性気道疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項
10に記載の乾燥粉末製剤。
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