KR20160029797A - 흡입에 의한 투여를 위한 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제 - Google Patents

흡입에 의한 투여를 위한 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제 Download PDF

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로셀라 무사
이레네 파스쿠알리
아지타 아스키-사바
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 항콜린제, 장기 작용 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제, 이의 제조 방법 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

흡입에 의한 투여를 위한 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제{DRY POWDER FORMULATION COMPRISING AN ANTICHOLINERGIC, A CORTICOSTEROID AND A BETA-ADRENERGIC FOR ADMINISTRATION BY INHALATION}
본 발명은 건조 분말 흡입기에 의하여 흡입에 의한 투여를 위한 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 항콜린제, 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 흡입성 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 건조 분말 제제, 이들의 제조를 위한 방법 및 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
전세계에서, 호흡기 질환은 질병 및 사망의 일반적이고 중요한 원인이다. 사실상, 많은 사람들이 염증이 생기고, 쉽게 허탈되는 기도(easily collapsible airways), 기류 폐쇄, 호기시 어려움 및 빈번한 의료시설 방문 및 입원에 의해 특징지어지는 범주의, 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환을 앓고 있다. 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환의 유형은 천식, 기관지 확장증, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한다.
특히, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 기류 제한 및 기도 염증에 의해 특징지어지는 다중 요소 질환이다. COPD의 악화는 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 및 일상 활동, 삶의 질에 상당한 영향을 미치고, 의료 체계상에 큰 부담을 안긴다. 그러므로, COPD 관리의 목표는, 증상을 완화시키고 질환의 진행을 예방할 뿐만 아니라, 악화를 예방하고 치료하는 것을 포함한다.
가능한 치료들은 임상 증상을 개선하고, 기도 염증을 감소시키는 반면, 이들은 명백하게 장기간 진행을 늦추거나, 또는 모든 질병 요소를 다루지는 않는다. 계속해서 증가하는 COPD의 부담과 함께, 약물 요법을 최적화하기 위한 새롭고 개선된 치료 전략에 대한 연구가 계속되고 있고, 특히, 병용 요법(combination therapy)은, 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위한 것이다. 최근의 임상 시험으로부터의 증거는, 항콜린제와 함께 흡입성 코르티코스테로이드 및 장기 작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제를 조합하는 삼제 요법(triple therapy)이, 심한 중증(severe) COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
최근, COPD에 대하여 추천되는 몇 가지 종류의 요법이 있고, 이 중에서 β2-효능제 및 항콜린제와 같은 기관지확장제는, 경증(mild) COPD에 대하여 필요에 따라서, 그리고 중등증(moderate) COPD에 대한 유지요법으로서 처방되는, 경증 및 중등증 질병에서의 증상 관리의 주축이다.
상기 기관지확장제는 흡입에 의해 효과적으로 투여되고, 이에 따라 치료지수(therapeutic index)를 증가시키고, 활성 물질의 부작용을 감소시킨다.
심한 중증 COPD의 치료를 위하여, 가이드라인은 장기작용 기관지확장제 요법에 흡입성 코르티코스테로이드(ICSs)의 추가를 추천한다. 요법의 조합은 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위하여 조사되어 왔다. 최근의 임상 시험으로부터의 데이터는 항콜린제와 함께 ICS 및 장기 작용 β2-효능제(LABA)를 조합하는 삼제 요법이, 중등증 내지 중증 COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
현재 연구 하에 있는 흥미로운 삼제 요법은 다음을 포함한다:
ⅰ) 포모테롤, 특히 이것의 푸마레이트 염 (이하에서, FF로 나타냄), 현재 기관지 천식, COPD 및 관련된 질병의 치료에서 임상적으로 사용되는, 장기 작용 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제;
ⅱ) 글리코피로니움 브로마이드, COPD의 유지 치료(maintenance treatment)를 위해 최근 승인된 항콜린제;
ⅲ) 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 천식 및 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 다양한 브랜드 하에 이용가능한, 강한 효능의 항-염증성 코르티코스테로이드 스테로이드.
세가지의 상기 활성 성분 모두를 조합하여 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhalers, pMDIs)용 제제는 WO 2011/076841 및 WO 2011/076843에 개시되어 있다.
그러나, 이들의 인기에도 불구하고, 대체로 들숨(inspiration)과 함께 장치로부터의 액츄에이션(actuation)을 동시에 발생시키는 어려움으로 인해, pMDI 제제는, 특히 고령 환자에게 있어서 일부 약점을 가질 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPIs)는, 기도 및 폐에 약물의 투여를 위한 MDIs에 효과적인 대안이 된다.
건조 분말로서 흡입을 위해 의도된 활성 성분은 미분화된 입자 형태로 사용되어야만 한다.
상기 활성 성분의 종류를 포함하는 단일 적합 DPI 제품을 제조하기 위하여, 건조 분말 제제는 장치로부터 모든 세가지 활성 성분의 에어로졸 성능 및 취급 모두 용이하도록 허용가능한 흐름성(flowability)을 가져야만 한다.
활성 성분의 수와 농도를 증가시킴으로써, 분말 혼합물 내에 활성 성분의 분포의 우수한 균일도(uniformity)를 달성할 가능성 및 이에 따른 도즈의 우수한 정확도에 해로운, 고르지 못한 뭉침(agglomerate) 형성의 위험성이 더 높아진다고 잘 알려진 바와 같이, 이는 어려운 작업이다. 또한, 앞서 설명한 현상은 관련 제제의 흐름성에도 해로운 영향을 끼치고, 이것은 차례로, 흡입기를 떠나지 못하고 흡입기의 내부에 부착되어 남게되는 활성 입자의 정확한 도즈를 전달하는 장치 능력에 영향을 미친다.
그러므로, 동일한 장치 내에 세가지의 다른 도즈 강도(dosage strength)에서 전달되는 상이한 물리적 및 화학적 특성을 가지는 세가지의 활성 성분의 존재는, 적절한 호흡성 분율로 이들을 전달 하는 것뿐만 아니라 균질한 블렌드의 제조에서 심각한 문제를 발생시킨다.
WO 01/78693은 담체로서, 미세 부형제 입자 및 마그네슘 스테아레이트로 만들어진 미세 분획 및 조 부형제 입자의 분획의 조합을 포함하는 건조 분말 제제의 제조를 위한 기술적 플랫폼을 개시한다.
상기 문헌내에 개시된 제제는, 자유로이 유동적이고, 물리적 및 화학적으로 안정하고, 미세 활성 입자의 높은 분율(호흡성 분율) 및 정확한 도즈를 모두 전달할 수 있는 것으로서 기재되어 있다.
그러나, 상기 플랫폼이 세가지의 다른 활성 성분의 조합에 적합할 수 있음을 입증하는 보고된 실시예는 없다.
더욱이, 호흡성 분율의 면에서 우수한 결과는, 담체의 미세 분획이 조 부형제 입자 및 첨가제로부터 출발하고, 장시간 동안, 적어도 2시간 동안 이들을 공-밀링(co-milling)에 적용하거나 또는 제트-밀링(jet-milling)에 적용하여 제조된 경우에만 획득되었다.
따라서, 전술한 단점을 모두 극복하는, 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드 및 장기-작용 β2-효능제의 조합을 포함하는 DPI의 투여를 위한 분말 제제를 제공하는 것은 매우 유리할 것이다.
상기 문제는 본 발명의 제제에 의해 해결된다.
발명의 요약
본 발명은,
a) 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된, 20분 미만의 시간 동안 고에너지 장치 내에서 공-혼합(co-mixing)에 의해 제조된, 미세 입자의 분획(모든 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
b) 100 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량%임); 및
c) 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기작용 β2-효능제(LABA)의 미분화된 입자
를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 상기 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드이다.
제2 양태에서, 본 발명은,
a) 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(모든 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
b) 100 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량%임); 및
c) 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기작용 β2-효능제(LABA)의 미분화된 입자
(모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 이하, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 상기 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드이다.
제3 양태에서, 본 발명은,
a) 90 내지 99.5 중량%의 알파-락토오스 일수화물의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(상기 입자의 적어도 90%는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
b) 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 알파-락토오스 일수화물로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 5:95 내지 15:85 중량%임)
c) 활성 성분으로서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 및 선택적으로 베클로메타손 디프로피오네이트의 미분화된 입자
(모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 미만, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은, 앞서 언급한 건조 분말 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은, 상기 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 청구된 제제에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제제를 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
제8 양태에서, 본 발명은, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 청구된 제제의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "무스카린성 수용체 길항제", "항무스카린성 약물" 및 "항콜린성 약물"은 같은 뜻으로 사용된다.
용어 "글리코피롤레이트의 약제학적으로 허용가능한 염"은 글리코피로니움 염으로 또한 알려진, 대략적으로 1:1 라세미 혼합물 내 화합물 (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(시클로펜틸히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디니움의 염을 나타낸다.
용어 "포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 2'-히드록시-5'-[(RS)-1-히드록시-2 {[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸] 아미노} 에틸] 포름아닐라이드의 염을 나타낸다.
용어 "베클로메타손 디프로피오네이트"는 화합물 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-클로로-11-히드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-17-[2-(프로피오닐옥시)아세틸]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일 프로피오네이트를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기염 및 유기염을 포함한다. 유기염의 예로는, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 지나포에이트(xinafoate), 파모에이트(pamoate), 및 벤조에이트를 포함할 수 있다. 무기염의 예로는, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 나이트레이트 및 설페이트를 포함할 수 있다.
표현 "고에너지 장치"는 원심력장(centrifugal field) 내 분말 층의 반복적인 압축에 의해 획득되는 전단력(shear force)(기계적 에너지) 및 고압축을 발생시키는 장치를 나타낸다.
용어 "미분화된(micronized)"은 수 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
용어 "조(coarse)"는 백 또는 수백 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한, 예를 들면 체 분석기(sieve analyser)와 같은 적절한 공지 기구에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의한(상기 입자에 대해 크기 독립적인 밀도로 가정) 질량 직경(MD)과 관련이 있다.
본 출원에서, 활성 성분의 입자 크기 및 미세 입자의 분획의 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현되고, 반면에 조 입자(coarse particle)의 입자 크기는 질량 직경에 관하여 표현된다.
상기 입자는, 입자의 50 중량%의 부피 또는 질량 직경에 대응하는 부피 또는 질량 중앙 직경(VMD 또는 MMD)에 관하여, 그리고 선택적으로, 입자의 각각 10% 및 90%의 부피 또는 질량 직경에 관하여 정의되는 정규(가우스) 분포를 가진다.
입자 크기 분포를 정의하는 다른 일반적인 접근은 세가지 값을 인용하는 것이다: ⅰ) 분포의 50%는 초과, 50%는 미만인 직경인 중앙 직경 d(0.5); ⅱ) 분포의 90%가 이 값 미만인 d(0.9); ⅲ) 분포의 10% 가 이 값 미만인 d(0.1).
스팬은 10%, 50% 및 90% 분위수(quantile)에 기초한 분포의 폭이고, 다음 식에 따라 계산된다.
Figure pct00001
일반적인 용어로, 동일하거나 또는 유사한 VMD 또는 MMD를 가지는 입자는, 상이한 입자 크기 분포, 및 특히, d(0.1) 및 d(0.9) 수치에 의해 나타내어지는 가우스 분포의 상이한 폭을 가질 수 있다.
에어로졸로화(aerosolisation) 시, 입자 크기는 질량 공기역학적 직경(mass aerodynamic diameter, MAD)으로서 표현되고, 반면에 입자 크기 분포는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)에 관하여 표현된다. 상기 MAD는 공기 흐름 내에 현탁되어 전달되는 입자의 능력을 나타낸다. 상기 MMAD는 입자의 50 중량%의 질량 공기역학적 직경에 대응한다.
최종 제제에서 활성 성분의 입자 크기는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "구형화(spheronisation)"는 처리 중 발생하는 입자의 다듬어지는(rounding off) 공정을 나타낸다.
용어 "우수한 흐름성(flowability)"은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr's index), 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 오리피스를 통한 유량(flow rate)과 같은 다른 테스트들에 의해 평가될 수 있다.
본 출원 내에서, 흐름 특성은 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통해 유량을 측정함에 의해 평가된다.
표현 "우수한 균질성(homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 알려진, 변동계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는, 성분(component)의 분포의 균일도(uniformity)가 5.0% 미만인 분말을 나타낸다. 이것은 보통, 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분말의 다른 부분들로부터 샘플을 채취하고, HPLC 또는 다른 동등한 분석 방법에 의해 성분을 테스트함에 의해 결정된다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 폐에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면, Andersen Cascade Impactor(ACI), Multi Stage Liquid Impinger(MLSI) 또는 Next Generation Impactor(NGI)를 사용하여, 보통의 약전(pharmacopoeia), 특히 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 전달 도즈(delivered dose)에 대한 미세 입자 질량(이전에는 미세 입자 도즈)의 백분율에 의해 계산된다.
상기 전달 도즈는 장치 내 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 미세 입자 질량은, 직경 ＜ 5.0 마이크론을 가지는 입자의 증착으로부터 계산된다.
본 발명 내에서, 2.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 20% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상 전달할 수 있는 경우, 및/또는 1.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 10% 이상 전달할 수 있는 경우에, 제제는 극세 제제(extrafine formulation)로서 정의된다.
표현 "사용 전 장치 내에서 물리적으로 안정한"은, 건조 분말의 제조시 뿐만 아니라 사용 전 전달 장치 내에서도, 활성 입자가 담체 입자의 표면으로부터 대체적으로 분리 및/또는 격리되지 않는 제제를 나타낸다. 분리 경향은 Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982에 따라 평가될 수 있고, 이것은 상대 표준 편차(RSD)로서 표현되는, 테스트 후 분말 제제 내 활성 성분의 분포가 테스트 전 상기 제제의 것에 대하여 유의미하게 변하지 않는 경우에, 허용가능한 것으로 간주된다.
용어 "화학적으로 안정한(chemically stable)"은 제제가, 보관시, 'Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products'에 대해 언급한 EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02의 요건을 만족하는 것을 나타낸다.
용어 "표면 코팅"은 상기 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 막을 형성함에 의한 상기 담체 입자의 표면의 덮음(covering)을 나타낸다. 상기 막의 두께는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의하여, 대략적으로 10 nm 미만으로 측정되었다. 표면 코팅의 백분율은 마그네슘 스테아레이트가 모든 담체 입자의 표면을 코팅한 정도를 나타낸다.
용어 "예방"은 발병 위험을 낮추기 위한 접근을 의미한다.
용어 "치료"는, 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 탐지할 수 있든 없든 간에, 하나 이상의 증상 또는 상태(condition)의 완화 또는 개선(amelioration), 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 질환의 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태(state)의 개선 또는 경감 및 (부분적 또는 전체의)차도(remission)를 포함할 수 있다. 이 용어는 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
"Global Initiative for Asthma (GINA)"에 따라서, "중증 지속성 천식(severe persistent asthma)"은 일상적인 증상, 빈번한 악화, 빈번한 야간 천식 증상, 육체적 활동의 제한, 30% 초과의 가변성(variability)과 함께, 60% 이하로 예상되는 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다.
"Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)" 가이드라인에 따라서, "중증 COPD"는 30% 내지 50% 사이로 예상되는 FEV1 및 FEV1과 노력성 폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 사이의 비율이 0.7 미만으로 특징지어지는 형태이다. 초중증(very severe) 형태는 만성 호흡 부전(chronic respiratory failure)에 의해 추가로 특징지어진다.
"치료학적 유효 도즈(therapeutically effective dose)"는 호흡기의 액츄에이션 시에, 흡입에 의해 동시에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다. 상기 도즈는 1회 이상의 액츄에이션으로, 바람직하게는 호흡기의 1회 액츄에이션 (샷(shot))으로 전달될 수 있다. "액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화 (예를들면, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터의 활성 성분의 방출을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 미세 부형제 입자 a)의 분획, 조 부형제 입자 b)의 분획, 및 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기작용 β2-효능제(LABA)의 미분화된 입자를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
상기 LABA 활성 성분은, 이들의 용매화물(solvate) 형태 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있고, 포모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 및 빌란테롤을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 항콜린제는, 보통 약제학적으로 허용가능한 무기염의 형태로 존재하고, 글리코피로니움 브로마이드 또는 클로라이드, 티오트로피움 브로마이드, 및 아클리디니움 브로마이드를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 ICS는, 수화물(hydrate)의 형태로 존재하거나, 무수물(anhydrous)일 수 있고, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 일수화물 형태, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드이다.
분획 a) 및 b)는 "담체" 입자이다.
미세 입자 a)의 분획은 고에너지 장치 내에서 약 30분 미만, 바람직하게는 20분 미만의 시간 동안에 공-혼합(co-mixing)에 의해 제조될 수 있다.
상기 분획은, 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트 (선택적으로 미분화됨), (여기서 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨)로 구성된다.
공-혼합(co-mixing)하는 단계는 상기 입자의 분획의 입자 크기를 변경시키지 않기 때문에, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 입자의 90%의 부피 직경 및 부피 중앙 직경 (50%)의 두가지 측면에서 원하는 입자 크기 분포를 획득하기 위하여, 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미세 입자의 적절한 크기를 선택할 수 있다.
원하는 입자 크기 분포의 물질들은 상업적으로 입수 가능하다.
바람직하게는, 상기 입자의 10% 이하는 1.8 마이크론 미만, 바람직하게는 1.5 마이크론 미만의 직경을 가진다.
마지막 특성은 전체 분말 제제의 흐름성에 문제를 발생시킬 수 있는 고용량의 더 미분화된 입자를 포함하는 미세 입자 a)의 분획에 관하여 특히 유리하다고 고려된다.
WO 01/78693에 개시된 기술 플랫폼이 상이한 치료학적 유효 도즈에서 세가지의 다른 활성 성분을 포함하는 건조 분말 제제의 제조에 적합할 수 있음을 발견하였다.
그러나, 본 출원인은 마그네슘 스테아레이트와 함께 부형제의 조 입자를 공-밀링(co-milling) 하는 것보다 특정 장치 내에서 원하는 입자 크기의 미분화된 부형제 및 마그네슘 스테아레이트 (선택적으로 미분화됨)를 공-혼합(co-mixing)에 적용함으로써, 훨씬 짧은 시간 동안 담체의 부분을 구성하는 미세 입자의 분획을 획득할 수 있다는 것을 발견하였다.
공정 시간을 감소시키는 것 외에도, 공-밀링에 의해 최종 미세 블렌드의 입자 크기를 조절하는 것은 쉽지 않은 반면, 공-혼합 단계는 입자의 크기에 영향을 끼치지 않기 때문에, 미세 분획 a)의 최종 입자 크기는 이것을 미리 선택함으로써 지정하는 것이 가능하여 이러한 방식으로, 제제의 다능성(versatility)을 또한 향상시킬 수 있다.
WO 01/78693에 보고된 바와 비교하여, 특정 장치 내에서 공-혼합 단계를 수행함으로써, 각각의 활성 성분에 대하여 50% 초과의 호흡성 분율을 전달할 수 있는 제제를 제공하는 것이 가능하다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
또한, 본 발명에 따른 제제는, 약제학적 목적을 위한 사용 전에 흡입기 내 적절한 물리적 및 화학적 안정성, 활성 성분의 우수한 균질성 및 우수한 흐름성을 보여준다.
본 발명의 구현예에서, 미세 입자 a)의 분획은 메카노퓨전(mechano-fusion) 장치 내에서 공-혼합에 의해 제조될 수 있다.
메카노퓨전은 입자의 원래 크기에 영향을 주지 않고, 입자 표면에 윤활제의 박층(thin layer)을 적용하도록 설계된 단순한, 건식 기계 공정(dry mechanical process)이다.
미세 부형제 입자 및 마그네슘 스테아레이트 입자는 메카노퓨전 구동 용기(driven vessel) 내로 투입되어, 이들은 원심장의 적용을 받고, 용기의 내벽에 대해 가압된다. 분말은 드럼 벽의 고정된 간극(clearance)과 곡선의 내부 요소(curved inner element) 사이에서, 드럼과 요소 사이의 높은 상대 속도로 압축된다. 내벽 및 곡선 요소는 입자들이 함께 가압되는 간격 또는 닙(nip)을 함께 형성한다. 이들은 내부 드럼 벽과 내부 요소(내부 드럼 벽보다 더 큰 곡률을 가짐) 사이에 갇힘으로써, 결과적으로 입자들은 매우 큰 전단력(shear force) 및 매우 강력한 압축 응력(compressive stress)을 경험하게 된다.
입자들은, 국부적으로 가열 및 연화시키고, 깨트리고, 찌그러뜨리고, 평평하게 하고, 조 입자 주위에 소수성 물질의 입자를 감싸서 코팅을 형성하기에 충분한 에너지를 가지고 서로에 대하여 격렬히 충돌한다. 상기 에너지는 일반적으로 뭉침(agglomerate)을 깨트리기에 충분한 반면, 부형제 입자의 입자 크기는 대체적으로 동일하게 유지되고, 마그네슘 스테아레이트의 코팅의 높은 정도도 달성된다.
외부 용기 또는 내부 요소 중 하나는 상대적인 이동을 제공하도록 회전할 수 있다. 이들 표면 사이의 간격은 비교적 작으며, 통상적으로는 10 mm 미만, 바람직하게는 5 mm 미만, 더욱 바람직하게는 3 mm 미만이다. 상기 간격은 고정되어 있어, 결과적으로 볼밀(ball mill)과 같은 일부 다른 형태의 밀로 제공되는 것보다 압축 에너지의 더 나은 제어로 이어진다. 또한, 바람직하게는, 밀링 매체 표면의 영향이 없으므로, 결과적으로 마모 및 오염이 최소화된다.
스크레이퍼(scraper)는 또한 용기 표면상에 축적된 모든 딱딱한 물질들을 깨는 것을 나타낼 수 있다. 국부 온도는 드럼 용기 벽에 내장된 가열/냉각 재킷의 사용에 의해 제어될 수 있다. 분말은 용기를 통해 재순환 될 수 있다.
Hosokawa Micron Corporation, Japan의 NobiltaTM 및 NanocularTM 메카노퓨전 기기(processor)와 같은 장치는 바람직하게 사용된다. 두 시스템은 축방향 샤프트(shaft)(로터)와 함께 원통형 용기를 포함한다. NobiltaTM 기기에서, 패들은 축방향 샤프트의 길이를 따라 연장되고, 용기 벽의 약 1 mm 내로 연장된다. 결과적으로, 샤프트가 회전함에 따라, 모든 분말이 계속적이고, 격렬한 동작에 놓이도록, 블레이드(blade)는 계속적으로 용기 벽에 가까이를 휩쓴다. 패들(paddle)의 높은 회전 속도로 인하여, 분말은 벽쪽을 향해 밀려가게 되고, 그 결과 혼합물은 패들 표면에서 매우 큰 전단력과, 벽과 패들 사이에서의 압축 응력을 경험하게 된다.
NanocularTM 기기에서, 동작은 유사하나, 패들 표면의 부재로 인하여 충격이 덜하고, 벽과 압력 헤드(press head) 사이의 압축 응력의 정도는 더 높다.
처리 시간은 특정 기기에 의존할 것이고, 배치의 사이즈에 따라 통상의 기술자에 의해 적절하게 조절될 수 있다. 그러나, 처리는 20분을 넘지 않는 시간 동안, 유리하게는 2 내지 15분 사이에 포함되는 시간 동안, 보다 유리하게는 10분 동안에 수행될 수 있다.
생성물 온도는 모든 실험 동안 일정하게 유지되었다. 그러나, 온도는 냉각 재킷 시스템(cooling jacket system)을 이용하여 통상적으로 15-25℃로 설정하여, 정확하고 신뢰할 수 있는 방식으로 제어될 수 있다.
회전 속도는 특정 메카노퓨전 기기에 의존할 것이고, 처리 배치(processed batch)의 크기 뿐만 아니라, 로터의 유형 및 관련된 패들의 수는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 조절될 수 있다.
통상적으로, 회전 속도는 5000 rpm 이하, 유리하게는 500 내지 4000 rpm 사이에 포함되는 것이 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 입자는 500 rpm에서 10분 동안 처리된다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, 미세 입자 a)의 분획은 100 rpm 내지 2500 rpm 사이, 바람직하게는 500 내지 2000 rpm 사이, 더욱 바람직하게는 1000 내지 1500 rpm 사이에 포함되는 회전 속도에서 작동하는, 마찰을 기반으로 하는 고에너지 믹서(mixer) 내에서 공-혼합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 공정을 수행하기 위해 적용될 수 있는 대표적인 고에너지 믹서는 CYCLOMIXTM 장치(Hosokawa Micron Group Ltd)이다. 상기 장치는 내부 용기 벽에 가깝게 회전하는 패들형의 혼합 요소를 구비한, 고정된 원뿔형 용기를 포함한다.
분말은 위로부터 원뿔형 혼합 용기 내로 로딩된다; 채움(filling) 정도는 30 내지 100% 사이의 범위일 수 있다. 패들의 회전 및 용기의 원뿔 형태는 함께, 분말을 용기의 바닥으로부터 상부 영역으로 향하게 만든다. 상부에 도달하면, 분말은 용기의 중심부를 향하여 흐른다. 이러한 흐름 패턴은 빠른 혼합을 초래한다. 상향 운동 동안, 분말의 입자는 패들에 의해 가속되고, 용기와의 마찰에 의해 집중적으로 혼합된다. 이러한 효과들은 연화시키고, 깨트리고, 찌그러뜨리고, 평평하게 하고, 담체 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 입자를 감싸서 코팅을 형성하기에 충분하다.
생성물 온도는 모든 실험 동안 일정하게 유지되었다. 그러나, 온도는 냉각 재킷 시스템을 이용하여 통상적으로 15-25℃로 설정하여, 정확하고 신뢰할 수 있는 방식으로 제어될 수 있다.
회전 속도의 면에서, 청구된 제한된 범위 내에서 공정이 수행되는 경우, 부형제 입자의 입자 크기는 대체적으로 동일하게 유지되고, 마그네슘 스테아레이트의 코팅의 높은 정도도 달성된다.
처리 시간은 배치의 사이즈에 따라 통상의 기술자에 의해 적절하게 조절될 수 있다.
그러나, 처리는 20분을 넘지 않는 시간 동안, 유리하게는 2 내지 15분 사이에 포함되는 시간 동안, 바람직하게는 10분 이하의 시간 동안에 수행될 수 있다.
유리하게는, 미세 및 조 부형제 입자는 임의의 약학적 불활성(pharmacologically inert), 생리학적으로 허용가능한 물질 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고; 바람직한 부형제는 결정질 당(crystalline sugar), 특히 락토오스로 만들어지고; 보다 바람직하게는 α-락토오스 일수화물로 만들어진다.
바람직하게는, 조 부형제 입자 및 미세 부형제 입자는 모두 α-락토오스 일수화물로 구성된다.
유리하게는, 마그네슘 스테아레이트는, 표면 코팅 정도가 적어도 10%정도, 보다 유리하게는 20% 초과인 그러한 식으로 미세 분획 a)의 부형제 입자의 표면을 코팅한다.
일부 구현예에서, 사용되는 마그네슘 스테아레이트의 양 뿐만 아니라 처리 조건에 따라서, 표면 코팅 정도는 50% 초과, 바람직하게는 60% 초과 달성될 수 있다.
마그네슘 스테아레이트가 부형제 입자의 표면을 코팅하는 정도는, 다른 물질의 표면상에서 특정 요소의 분포의 균일도 뿐만 아니라 정도를 결정하기 위한 도구로 알려진, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정될 수 있다. XPS 기구에서, 특정 에너지의 광자는 시료의 표면 아래 원자의 전자 상태를 여기(excite) 시키기 위해 사용된다. 표면으로부터 방출된 전자는 반구형 분석기(hemispherical analyser, HSA)를 통해 여과된 에너지이고, 이후에 에너지를 정의하기 위하여 강도(intensity)가 검출기에 의해 기록된다. 고체-상태 원자 내 코어 수준의 전자는 양자화되기 때문에, 생성된 에너지 스펙트럼은 시료 표면의 원자에 대하여 전자 구조의 공명 피크의 특징을 나타낸다.
통상적으로 XPS 측정은 15 mA 방출 전류 및 10 kV 양극 전위 (150 W)에서 작동하는 단색성(monochromated) A1 Kα방사선 (1486.6 eV)을 사용하여, Kratos Analytical (Manchester, UK)로부터 입수 가능한 Axis-Ultra instrument 상에서 수행된다. 저에너지 전자 플루드 건(flood gun)이 절연체 충전을 보충하기 위해 사용된다. 스캔 조사는(이로부터 검출된 요소의 정량화를 얻음), 160 eV 및 1 eV 스텝 사이즈(step size)의 분석기 통과 에너지로 획득된다. C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s 및 Cl 2p 부위의 고해상도 스캔은, 40 eV 및 0.1 eV 스텝 사이즈의 통과 에너지로 획득된다. 조사되는 영역은 대략적으로, 스캔 조사에 대하여 700 ㎛ x 300 ㎛ 및 고해상도 스캔에 대하여 110 ㎛ 직경 스팟이다.
본 발명 내에서, 락토오스 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트 막의 두께 및 코팅 정도 둘 다, XPS에 의해 계산할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트(MgSt) 코팅의 정도는 다음의 식을 사용하여 추산된다.
% MgSt 코팅 = (% Mgsample /% Mgref) x 100
여기서
Mgsample는 분석되는 혼합물 내 Mg의 양이다;
Mgref는 상업적으로 사용가능한 MgSt의 표준시료(reference sample) 내 Mg의 양이다.
보통 수치들은 상이한 두 측정치의 평균으로서 계산된다. 통상적으로, 반복적으로 수행되는 XPS 실험에 대하여 10%의 정확도가 인용된다.
대안적으로, 부형제 입자가 락토오스로, 바람직하게는 알파-락토오스 일수화물로 만들어질 때, 표면 코팅 정도는, 물 접촉각 측정 및, 이어서 예를들면 Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341의 338 페이지에 인용된 Cassie and Baxter와 같은 문헌에서 공지된, 하기에 보고된 식을 적용하여 결정될 수 있다.
cosθmixture = fMgStcosθMgSt + flactosecosθlactose
상기 식에서, fMgSt 및 flactose 는 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스의 표면적 분율이다;
θMgSt는 마그네슘 스테아레이트의 물 접촉각이다;
θlactose는 락토오스의 물 접촉각이다;
θmixture는 실험적인 접촉각 값이다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 접촉각은 본질적으로 각도 측정(goniometric measurement)에 기초한 방법으로 측정될 수 있다. 이것은 평가 하에서 고체 물질과 액체 사이에 형성된 각도의 직접 관찰을 의미한다. 그러므로 수행하는 것은 상당히 단순하고, 유일한 제한은 내부 조작자의 변동성(variability)으로부터 유래하는 가능한 바이어스(bias)와 관련된다. 그러나, 이러한 단점은 완전히 자동화된 방법을 채택함에 의해, 예를 들면 컴퓨터 지원된(assisted) 이미지 분석과 같은 것에 의해 극복될 수 있음이 강조되어야 한다. 특히 유용한 접근은, 압축(압축된 분말 디스크 법)에 의해 수득된 디스크 형태 분말의 표면 상에 액적을 침착(deposit)하여 통상적으로 수행되는, 세실(sessile) 또는 스태틱(static) 드롭(drop) 법이다.
실험적인 오차의 제한 범위 내에서, XPS 측정에 의해 결정되는 코팅 정도의 수치와 Cassie and Baxter 식에 기초한 이론적 계산에 의해 추산되는 수치 사이에서 우수한 일관성(consistency)이 발견되었다.
마그네슘 스테아레이트가 부형제 입자의 표면을 코팅하는 정도는, 잘 알려진 유용한 분석 기술인, 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 또한 측정될 수 있다.
상기 현미경은, 특정 유형의 원자, 예를 들면 마그네슘 원자에 선택적인 이미지를 생산할 수 있는 EDX 분석기(전자 분산 X-선 분석기)가 장착될 수 있다. 이러한 방식으로, 부형제 입자의 표면에 마그네슘 스테아레이트의 분포에 대해 명확한 데이터 세트를 얻는 것이 가능하다.
SEM은 대안으로, 공지된 방법에 따라, 코팅 정도를 측정하기 위한 IR 또는 라만 분광기와 결합될 수 있다.
선택적으로, 미세 입자 a)의 분획은, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는, WO 2011/131663에 개시된 조건에 따라 조건화 단계(conditioning step)를 거칠 수 있다.
조 부형제 입자의 분획 b)는 100 마이크론 이상, 바람직하게는 125 마이크론 이상, 보다 바람직하게는 150 마이크론 이상, 보다 더 바람직하게는 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가져야 한다.
유리하게는, 모든 조 입자들은 50-1000 마이크론, 바람직하게는 60 내지 500 마이크론 사이에 포함되는 범위의 질량 직경을 가진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조 입자의 질량 직경은, 80 내지 200 마이크론 사이, 바람직하게는 90 내지 150 마이크론 사이에 포함될 수 있는 반면, 다른 구현예에서, 상기 질량 직경은 200 내지 400 마이크론 사이, 바람직하게는 210 내지 355 마이크론 사이에 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 조 입자의 질량 직경은 210 내지 355 마이크론 사이에 포함된다.
일반적으로, 통상의 기술자는, 적절한 분급기(classifier)를 사용하여, 체거름(sieving)에 의해 가장 적절한 크기의 조 부형제 입자를 선택할 것이다.
조 입자의 질량 직경이 200 내지 400 마이크론 사이에 포함될 때, 상기 조 부형제 입자는, 바람직하게는, 본 명세서 내에서 통칭하여 균열(fissure)로서 나타내는, 그 위에 갈라진 틈(cleft) 및 골짜기(valley) 및 다른 오목한 영역이 있는, 상대적으로 매우 갈라진(fissured) 표면을 가진다. 상기 "상대적으로 매우 갈라진" 조 입자는, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는, WO 01/78695 및 WO 01/78693에 기재된 균열 지수(fissure index) 또는 주름 인자(rugosity coefficient)의 면에서 정의될 수 있고, 이들은 보고된 기재에 따라 특징지어질 수 있다. 유리하게는, 상기 조 입자의 균열 지수는 적어도 1.25 정도, 바람직하게는 적어도 1.5 정도, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0 정도인 반면, 주름 인자는 적어도 1.25 정도이다.
상기 조 입자는 또한, WO 01/78695에 보고된 바와 같이 측정된 탭 밀도(tapped density) 또는 총 침입 부피(total intrusion volume)의 면에서 특징지어질 수 있다.
상기 조 입자의 탭 밀도는, 유리하게는 0.8 g/cm3 미만이고, 바람직하게는 0.8 내지 0.5 g/cm3 사이이다. 총 침입 부피는 적어도 0.8 cm3 정도이고, 바람직하게는 적어도 0.9 cm3이다.
미세 입자 a)의 분획 및 조 입자 b)의 분획 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량% 사이, 바람직하게는 2:98 내지 20:80 중량% 사이에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 상기 비율은 5:95 내지 15:85 중량% 사이에 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 비율은 10:90 중량% 정도인 반면, 다른 구현예에서,상기 비율은 5:95 중량%일 수 있다.
미세 입자 a)의 분획과 함께 조 부형제 입자 b)를 혼합하는 단계는, 통상적으로 적절한 믹서, 예를 들면 TurbulaTM 또는 DynamixTM 와 같은 텀블러 믹서, DiosnaTM과 같은 인스턴트(instant) 믹서 또는 로터리 믹서 내에서, 적어도 5분 동안, 바람직하게는 적어도 30분 동안, 보다 바람직하게는 적어도 2시간 동안 수행된다.
일반적으로, 통상의 기술자는 균질한 혼합을 얻기 위해 혼합 시간 및 믹서의 회전 속도를 조정할 것이다.
상기 보고된 정의에 따른 경질 펠렛을 얻기 위해 구형화된 조 부형제 입자가 요구될 때, 상기 혼합하는 단계는 통상적으로 적어도 4시간 동안 수행될 수 있다.
유리하게는, 공지된 방법에 따라 결정된 바와 같이, 각각의 활성 성분은 결정질 형태로, 보다 바람직하게는 결정화도(crystallinity degree)가 95% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 초과로, 본 발명의 제제 내에 존재한다.
본 발명의 제제는 흡입에 의해 폐로 투여되어야 하기 때문에, 각각의 활성 성분의 미분화된 입자의 적어도 90%는 6 마이크론 이하의 부피 직경을 가져야 한다.
반면에, 사용가능한 제제의 대부분은 소기도 천식 표현형(small airways asthma phenotype)과 같은 소기도에 영향을 끼치는 호흡기 질환을 나타내는 개인의 불충분한 치료학적 조절과 관련되는 경향이 있다는 것은 잘 알려져있다.
그러므로, 기관지의 말단 관에 도달할 수 있고 따라서 소기도 결과 및 관련된 조절을 향상시킬 수 있는, 장기 지속 β-효능제 및 항콜린제과 조합된 흡입성 코르티코스테로이드의 "극세(extrafine)" 제제를 필요로 한다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 선택된, 좁고, 잘 정의된 입자 크기 분포에 의해 특징지어지는 각각의 활성 성분의 미분화된 입자는 상기 기관지의 말단 관에 도달할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한,
a) 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(모든 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
b) 100 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량%임); 및
c) 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기작용 β2-효능제 (LABA)의 미분화된 입자,
(모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 미만, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
이러한 경우에, 미세 입자 a)의 분획은, WO 01/78693에 개시된 임의의 방법에 따라서, 예를 들면 15페이지, 5-15줄에 보고된 것과 같은 공-밀링 또는 공-혼합에 의해 획득할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 조건에 따른 고에너지 장치 내에서 공-혼합에 의해 획득할 수 있다.
바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드이다.
유리하게는, 모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 10% 이하는 0.6 마이크론 미만, 바람직하게는 0.7 마이크론 이하, 더욱 바람직하게는 0.8 마이크론 이하의 직경을 가진다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, 각각의 활성 성분의 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 4.5 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 3.0 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.1 사이, 보다 바람직하게는 1.6 내지 2.0 사이에 포함되어야 한다. Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168에 따라, 스팬은 [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)에 대응한다.
보다 더 유리하게는, 상기 입자의 적어도 99%[d(v,0.99)]는 7.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 실질적으로 모든 입자는 6.8 내지 0.4 마이크론 사이, 바람직하게는 6.5 내지 0.45 마이크론 사이에 포함되는 부피 직경을 가질 것이다.
활성인 입자의 크기는, 레이저 회절에 의해 부피 직경으로 알려진, 고유 등가 구 직경을 측정하여 결정된다. 보고된 실시예에서, 상기 부피 직경은 Malvern 장치를 사용하여 측정되었다. 그러나, 다른 동등한 장치가 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다.
활성 성분으로서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, BDP 및 글리코피로니움 브로마이드를 포함하는 극세 제제를 제공하기 위하여, 의 미분화된 입자는 5.5 내지 7.0 m2/g 사이, 바람직하게는 5.9 내지 6.8 m2/g 사이에 포함되는 비표면적(Specific Surface Area)을 가지고, 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자는 5 내지 7.5 m2/g 사이, 바람직하게는 5.2 내지 6.5 m2/g 사이, 보다 바람직하게는 5.5 내지 5.8 m2/g 사이에 포함되는 비표면적을 가지고, 글리코피로니움 브로마이드의 미분화된 입자는 3.0 내지 6.0 m2/g 사이, 바람직하게는 3.5 내지 4.5 m2/g 사이에 포함되는 비표면적을 갖는 것이 또한 선호된다.
상기 비표면적은, 공지된 방법에 따라 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 질소 흡착법에 의해 측정된다.
본 발명의 제제에 사용되는 모든 미분화된 활성 성분은 알려진 방법에 따라 적절한 밀(mill) 내에서 처리함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 다른 직경의 그라인딩 챔버를 가지는 상업적으로 입수가능한 제트 밀 미분쇄기와 같은 통상적인 유체 에너지 밀(fluid energy mill)을 사용하여 그라인딩(grinding)에 의해 이들을 제조할 수 있다.
장치의 유형 및 배치의 크기에 따라, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는, 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 작동 압력, 투입 속도(feeding rate) 및 기타 작동 조건과 같은 밀링 파라미터를 적절히 조정할 것이다.
특정 구현예에서, 글리코피로니움 브로마이드의 미분화된 입자는, 본 명세서 내에 내용이 참고로 추가되는 EP 13165483.2에 개시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은,
a) 90 내지 99.5 중량%의 알파-락토오스 일수화물의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(상기 입자의 적어도 90%는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
b) 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 알파-락토오스 일수화물로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 5:95 내지 15:85 중량%임); 및
c) 활성 성분으로서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 및 선택적으로 베클로메타손 디프로피오네이트의 미분화된 입자,
(모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 미만, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제에 관한 것이다.
유리하게는, 세 번째 활성 성분으로서 베클로메타손 디프로피오네이트가 존재한다.
본 발명은 또한 미세 입자 a)의 분획, 조 락토오스 입자 b)의 분획 및 모든 미분화된 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함하는 본 명세서에 개시된 건조 분말 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 미세 입자 a)의 분획 및 조 입자 b)의 분획을 포함하는 담체 입자는, 예를 들어 TurbulaTM 믹서와 같이 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 적절한 장치 내에서 혼합에 의해 제조될 수 있다. 두 분획은 11 내지 45 rpm, 바람직하게는 16 내지 32 rpm의 회전 속도에서, 30 내지 300 분 사이, 바람직하게는 150 내지 240 분 사이의 포함되는 시간 동안 작동하는 TurbulaTM 믹서 내에서 바람직하게 혼합된다.
또한 활성 성분 입자와 담체 입체의 혼합은 최종 혼합물 내 활성 성분의 균질성을 얻기 위하여 충분한 시간 동안 TurbulaTM 또는 DynamixTM 믹서와 같이, 알려진 적절한 장치 내에서 성분들을 혼합함으로써 수행될 수 있다. 유리하게는, 혼합은 30 내지 120 분 사이, 바람직하게는 45 내지 100분 사이에 포함되는 시간 동안 수행된다.
선택적으로, 대안적인 구현예에서, 하나의 활성 성분이 우선 담체 입자의 일부와 혼합되고, 생성된 블렌드는 체를 통해 지나가게 하고, 이어서 두가지의 추가 활성 성분 및 상기 담체 입자의 남아있는 분획이 체로 걸러진 혼합물과 블렌드되고, 최종적으로 생성된 혼합물은 체를 통해 걸러지고, 다시 혼합된다.
통상의 기술자는 조 입자의 입자 크기에 따라 체의 메쉬(mesh) 크기를 선택할 것이다.
특정 구현예에서, WO 01/78693에 개시된 임의의 방법에 따라 미세 입자 a)의 분획이 제조될 수 있을 때, 본 발명의 분말 제제는, 부형제의 미분화된 입자, 마그네슘 입자 및 조 부형제 입자를 모두 함께 적당한 장치 내에서 공-혼합(co-mixing)하고, 이어서 생성된 혼합물에 미분화된 활성 성분을 첨가하고, 다시 혼합하여 제조될 수 있다.
담체 입자 및 활성 성분 사이의 비율은 사용된 흡입기의 유형 및 요구되는 도즈에 의존할 것이다.
본 발명의 분말 제제는 모든 활성 성분의 치료학적 양을 흡입기의 1회 이상의 액츄에이션(샷(shot) 또는 불기(puff))으로 전달하는 데 적합할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 제제는, 50 내지 600 ㎍ 사이, 바람직하게는 100 내지 500 ㎍ 사이에 포함되는 모든 세가지의 활성 성분의 치료학적 유효 도즈를 전달하기에 적합할 것이다.
예를 들면, 상기 제제는 액츄에이션 당 3-12 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 특히 액츄에이션 당 6 ㎍ 또는 12 ㎍, 액츄에이션 당 25-200 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 특히 액츄에이션 당 50, 100 또는 200 ㎍, 및 10-65 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서), 특히 12.5 ㎍ 또는 25 ㎍을 전달하기에 적합할 것이다.
본 발명의 건조 분말 제제는 모든 건조 분말 흡입기와 함께 이용될 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)들은 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다: i) 활성 화합물의 단일 세분화된 도즈의 투여를 위한, 단일(single) 도즈 흡입기; 각각의 단일 도즈는 보통 캡슐 내에 충전된다;
ii) 보다 긴 치료 사이클을 위해 충분한 활성 성분의 양으로 미리 로딩된 다중 도즈 흡입기.
본 발명의 건조 분말 제제는, 예를 들면 WO 2004/012801에 기재된, 각각의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 꺼내어(withdraw)질 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 다중 도즈 DPI들에 특히 적합하다.
사용될 수 있는 다른 다중 도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 DISKUSTM, AstraZeneca의 TURBOHALERTM, Schering의 TWISTHALERTM 및 Innovata의 CLICKHALERTM이다.
시판되는 단일 도즈 장치의 예로는, GlaxoSmithKline의 ROTOHALERTM, Boehringer Ingelheim의 HANDIHALERTM, Novartis의 BreezehalerTM, 및Plastiape의 Monodose RS01을 포함한다.
바람직하게는, 극세 제제가 본 발명에 따라 이용될 때, 건조 분말 제제는, 특히 극세 제제의 전달에 적합한, WO 2004/012801에 개시된 DPI 장치 내에 충전된다.
제제 내로의 수분의 침입(ingress)으로부터 DPI를 보호하기 위하여, EP 1760008에 개시된 것과 같이 수분 침입에 견딜 수 있는 유연한(flexible) 패키지로 상기 장치를 감싸는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제제의 투여는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위해 바람직하게 지시된다. 그러나, 상기 제제는 또한, 만성 폐쇄성 기관지염과 같은 점액(mucus)의 존재 및 염증의 결과로서 말초 기도의 폐쇄에 의해 특징지어지는 추가적인 호흡기 질환 뿐만 아니라, 중증 지속성 천식을 포함하는 모든 유형 및 중증도의 천식의 예방 및/또는 치료를 위해 지시될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제제는, 중증 및/또는 초중증 형태의 호흡기 질환, 특히 중증 및/또는 초중증 형태의 COPD의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 구체적으로 설명할 것이다.
실시예들
실시예 1 - 메카노퓨전에 의한 미세 입자 a)의 분획의 제조
Peter Greven, Germany (MgSt)의 마그네슘 스테아레이트의 다른 양과 함께 혼합된 약 25 g의 미분화된 알파-락토오스 일수화물 (Meggle, Germany)로 구성된 몇몇의 배치(batch)를, 두가지의 상이한 로터를 장착한 AMS-MINI (Hosokawa Micron Corporation) 메카노퓨전 장치의 100 ㎖ 구동 용기내로 투입하였다.
상기 구동 용기는 또한 15℃로 설정된 냉각 재킷 시스템을 구비한다.
공정은 표 1에 보고된 조건에 따라 수행되었다.
표 1
Figure pct00002
수득된 메카노-퓨전된 마이크로입자(microparticle)를 수거하고, 기술적 특성화(technological characterization)에 적용하였다.
실시예 2 - 실시예 1의 미세 입자의 기술적 특성화
실시예 1에서 획득한 미세 입자를 다음 분석에 적용하였다.
주사 전자 현미경법 ( SEM ) - 형태학적 특성은 주사 전자 현미경 (Phenom™, FEI Company, Hillsboro, OR)을 사용하여 조사하였다. 대표적인 이미지를 확보하고, 금으로 스퍼터(sputter) 코팅하기 위하여 각각의 샘플을 샘플 홀더에 조심스럽게 장착하였다. SEM 현미경 사진은 내장된 이미지 캡쳐 소프트웨어를 사용하여 촬영하였다.
입자 크기 분포 - 입자 크기 분포는 레이저 회절 (Mastersizer® S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK)에 의해 측정되었다. 고려된 파라미터는, 각각 d(v,0.1), d(v, 0.5) 및 d(v, 0.9)로서 표현되는 입자의 10%, 50% 및 90%의 마이크론의 VD이고, 이것은 입자에 대한 크기 독립적 밀도를 가정하여 질량 직경에 대응한다.
상기 결과들은 표 2에 보고된다.
분포의 균일도 - MgSt 분포의 균일도는 분말의 다른 부분으로부터 12개 샘플을 채취함으로써 평가되었고, 이어서 그 함량은 HPLC 분석에 의해 결정되었다.
상대 표준 편차(RSD) 면에서의 결과는 배치 GK/A, GK/B, GK/C, and GK/D에 대하여 표 2에 보고된다.
MgSt 코팅 - 마그네슘 스테아레이트가 락토오스 입자의 표면을 코팅한 정도는, Kratos Analytical (Manchester, UK)로부터 입수가능한 Axis-Ultra instrument를 사용하고 본 명세서 내에 보고된 조건에 따라, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정되었다.
표 2
Figure pct00003
SEM 및 Malvern 분석 두가지 모두 상기 미세 입자의 입자 크기 분포는 알파-락토오스 일수화물의 출발 물질의 입자 크기와 비교하여 실질적으로 변화가 없음을 나타낸다.
더욱이, MgSt는 블렌드 내에서 우수한 균질성을 보여준다.
배치 1C, 1D, 2C 및 2D는 60 내지 65% 범위의 MgSt 코팅 정도를 보여주고, 이는 더 높은 회전 속도가 코팅 정도를 향상시키는 데 기여할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3 - Cyclomix 장치를 이용한 미세 입자 a)의 분획의 제조
2% w/w의 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합된 약 25 g의 알파-락토오스 일수화물을, 5 리터 실험 모델 CYCLOMIXTM 장치 (Hosokawa Micron Ltd)의 고정 원추 용기에 투입하고, 125 rpm에서 20분 동안 (배치 C23) 또는 500 rpm에서 10분 동안 (배치 C24) 처리하였다.
수득된 입자를 수거하고, 실시예 2에 보고된 물리-화학적(chemico-physical) 기술적 특성화에 적용하였다.
배치 C23은 14.9%의 MgSt 코팅 정도를 나타내는 반면, 배치 C24는 19.9%의 MgSt 코팅 정도를 나타내었다.
실시예 4 - " 담체 "의 제조 [분획 a) + 분획 b)]
배치 GK/C (실시예 1) 및 C23 (실시예 3)의 샘플은 각각 212-355 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 α-락토오스 일수화물의 갈라진 조 입자와 함께 혼합되고, 체거름에 의해 90:10 중량%의 비율로 수득되었다.
혼합은 32 rpm의 회전 속도에서 240분의 시간 동안 작동하는 Turbula 믹서 내에서 수행되었다.
생성된 입자의 혼합물은 이후 본 명세서 내에서 담체 MF(메카노퓨전, mechano-fusion으로부터 얻음) 및 CY(Cyclomix로부터 얻음)로 칭한다.
실시예 5 - 건조 분말 제제의 제조
실시예 4에서 수득된 각 담체의 일부는, 32 r.p.m.에서 30분 동안 Tubular 믹서 내에서, 미분화된 포모테롤 푸마레이트 이수화물(FF)과 혼합되고, 생성된 블렌드는 0.3 mm (300 마이크론)의 메쉬 크기를 가지는 체를 통해 지나가게 하였다.
미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP) 및 글리코피로니움 브로마이드(GB) 및 상기 담체 중 남아있는 분획을, 체로 걸러진 혼합물과 함께 Turbula 믹서 내에서 120분 동안 32 r.p.m.으로 블렌드하여 최종 제제 MF 및 CY를 얻었다.
각각의 최종 제제를 0.4 mm (400 마이크론)의 메쉬 크기를 가지는 체에 통과시켰다.
10 mg의 담체에 대한 활성 성분의 비율은, 6 microg(㎍)의 FF 이수화물(이론적 전달 도즈 4.5 ㎍), 100 microg(㎍)의 BDP 및 12.5 microg(㎍)의 글리코피로니움 브로마이드 (이론적 전달 도즈 10.0 ㎍)이다.
분말 제제 MF 및 CY는, WO 2004/012801에 기재된 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 그것을 로딩한 후 에어로졸 성능 및 활성 성분의 분포의 균일도 면에서 특징지어진다.
활성 성분의 분포의 균일도는 블렌드의 다른 부분으로부터 12개 샘플을 채취함으로써 평가되고, HPLC에 의해 평가되었다.
상기 결과들 (평균 값 ± RSD)은 표 3에 보고된다.
에어로졸 성능의 평가는, European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18, pages 293-295에 보고된 조건에 따라 Andersen Cascade Impactor(ACI)를 사용하여 수행되었다.
흡입기 장치로부터 3 도즈들의 에어로졸화 후, 상기 ACI 장치는 분해(disassemble)되고, 상기 단계에서 증착된 약물의 양은, 용매 혼합물로 세정하여 회수되고, 이어서 High-Performance Liquid Chromatography(HPLC)에 의해 정량화된다. 다음의 파라미터들이 계산된다: ⅰ) 상기 임팩터(impactor)의 모든 부분 내 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달 도즈; ⅱ) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 미세 입자 질량(FPM) 및 2.0 마이크론 이하의 입자크기를 가지는 전달 도즈의 양인 극세 FPM(extrafine FPM); ⅲ) 미세 입자 도즈의 백분율인 미세 입자 분율(FPF); ⅳ) MMAD.
상기 결과들(평균 값±S.D)은 표 3에 보고된다.
표 3
Figure pct00004
표 3의 데이터로부터, 제조된 제제는, 모든 세가지의 활성 성분에 대하여, 높은 호흡성 분율(FPF) 및 허용가능한 전달 도즈, 뛰어난 균질성 모두를 보여준다.
이들은 또한 2 마이크론 이하의 직경을 가지는 입자의 높은 분율이 생기게 하고(모든 활성 성분에 대하여 적어도 35% 초과), 이는 기관지의 말단 관에 영향을 끼치는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합할 수 있음을 나타낸다.

Claims (13)

  1. a) 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의, 20분 미만의 시간 동안 고에너지 장치 내에서 공-혼합(co-mixing)에 의해 제조된, 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(모든 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
    b) 100 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량%임); 및
    c) 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기 작용 β2-효능제(LABA)의 미분화된 입자
    를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    미세 입자 a)의 10% 이하는 1.8 마이크론 미만, 바람직하게는 1.5 마이크론 미만의 직경을 가지는 분말 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드인 분말 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고에너지 장치는 메카노퓨전(mechano-fusion) 장치인 분말 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고에너지 장치는 CYCLOMIXTM 장치인 분말 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    마그네슘 스테아레이트는, 표면 코팅 정도가 적어도 50%인 방식으로 미세 분획 a)의 부형제 입자의 표면을 코팅하는 분말 제제.
  7. a) 90 내지 99.5 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(모든 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
    b) 100 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 1:99 내지 30:70 중량%임); 및
    c) 활성 성분으로서 항콜린제, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기 작용 β2-효능제 (LABA)의 미분화된 입자,
    (모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 미만, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
    를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드인 분말 제제.
  9. a) 90 내지 99.5 중량%의 알파-락토오스 일수화물의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 구성된 미세 입자의 분획(상기 입자의 적어도 90%는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 4 내지 6 마이크론 사이에 포함됨);
    b) 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 알파-락토오스 일수화물로 구성된 조 입자의 분획(상기 미세 입자와 조 입자 사이의 비율은 5:95 내지 15:85 중량%임); 및
    c) 활성 성분으로서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 및 선택적으로 베클로메타손 디프로피오네이트의 미분화된 입자,
    (모든 상기 활성 성분의 미분화된 입자들의 적어도 90%는 6.0 마이크론 미만, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 입자들의 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함됨)
    를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서의 용도를 위한 건조 분말 제제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세 입자 a)의 분획, 조(coarse) 락토오스 입자 b)의 분획, 및 모든 미분화된 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함하는 건조 분말 제제를 제조하는 방법.
  11. 제1항 또는 제7항 또는 제9항 중 어느 한 항의 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치.
  12. 제1항 또는 제7항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 건조 분말 제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 제제.
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