JP5698423B2 - 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 - Google Patents
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Description
あるいは、付加材料は、リン脂質またはその誘導体からなってもよい。レシチンは、付加材料にとって良好な材料であることが判明した。
亀裂が入った担体粒子のタップ密度は、約6%以上、好ましくは15%以上であり、同一材料で、および吸入用粉末の製造で従来使用されているある種の典型的な担体粒子に特有な粒子のタップ密度より低い。結晶糖類、例えばラクトースの亀裂が入った担体粒子の場合、亀裂が入った粒子のタップ密度は、0.75g/cm3未満、好ましくは0.70 g/cm3未満である。市販のDPI製剤の製造で従来使われている等級のラクトースのタップ密度は、一般に約0.8g/cm3である。この中で引用されているタップ密度を、次のようにして測定できる:
全ての割合は、特に示さない限り重量によるものである。
方法1
98gのMicrofine(MMAD凡そ8μm)ラクトース(Borculoにて製造)を、ステンレススチールの微粉砕容器に入れた。直径が10〜3mmにわたる300gのステンレススチールの微粉砕ボールを加えた。2gの付加材料を加え、そして、容器をRetsch S100 Centrifugal Millに設置した。粉末を580 rpmで30分間微粉砕し、そして、ふるいにかけて微粉砕ボールを除去した。次の付加材料の各々を順番に用いた:ステアリン酸マグネシウム塩、ステアリン酸カルシウム塩、ステアリン酸ナトリウム塩、ステアリン酸リチウム塩、ステアリン酸、ステアリルアミン、大豆レシチン、ステアリルフマル酸ナトリウム塩、L-ロイシン、L-イソ-ロイシン、オレイン酸、澱粉、ジホスファチジルコリン、ベヘン酸、ベヘン酸グリセリンおよび安息香酸ナトリウム塩。医薬的に受容な脂肪酸ならびに誘導体、ワックスおよびオイルも使用してもよい(これらの材料が粘性であるときには、これらは、粘性が粉末の流動性を抑制しないレベルで使われるべきである)。
95gのMicrofineラクトース(Borculo)を、セラミックの微粉砕容器(Pascall Engineering Companyにて製造)に入れた。5gの付加材料およびセラミックの微粉砕ボールを加えた。ボールミルを60rpmで5時間転回させた。これを、ラクトースの%として、0.25〜20%に変化させた量の付加材料を用いて数回繰り返した。使用した付加材料は、L-ロイシンおよびステアリン酸マグネシウム塩であった。
実験を、Gem-Tジェットミルで微細なラクトースおよび付加材料(L-ロイシン)の同時処理される粉末を製造するために行った。L-ロイシンの量は、ラクトースの重量に対して0.5〜10%にわたった。使用したラクトースは、Lactochem Regular(1〜200μmより大きい粒径の広い分散を有している)およびMicrofine(Borculo)を含む。ミルを、通常通り操作した。
方法3を、L-ロイシンの代わりにステアリン酸マグネシウム塩を使って繰り返した。
方法3および4の実験を、Retsh ZM 100 Ultra-Centrifugal Millを使って繰り返した。
ロイシンをジェットミルで微紛にし、高せん断ミキサー(Morphy Richards food processor)またはRetsch ZM 100 UltraCentrifugal millでMicrofineラクトース(Borculo)と混ぜた。L-ロイシンの量は、ラクトースの重量に対して0.5〜10%にわたった。
2gのロイシンと98gの超微粒子化したラクトース(質量平均径(mass median diameter)凡そ3μm)を、ステンレススチールの微粉砕容器に入れた。直径が10〜3mmにわたる300gのステンレススチールの微粉砕ボールを加えた。容器をRetsch S100 Centrifugal Millに設置した。粉末を580rpmで10分間微粉砕したところ、容器の側面に密集するのが判り、結果として、同時微粉砕は不可能であった。密集は、ステアリン酸マグネシウム塩を付加材料として使用したときにも起こった。十分なシクロヘキサンを容器に加え、ゆるいペーストを作り、そして同時微粉砕をその液体媒体で連続して続けた。ペーストを乾燥させ、粉末を2分間微粉砕し、ふるいにかけて賦形剤粉末を回収した。
10gのマイクロファインラクトース(Borculo)を1gのステアリン酸ナトリウム塩および10cm3のシクロヘキサンと混ぜ合わせた。50gの5mmのボールを加え、混合物を90分間微粉砕した。シクロヘキサンを蒸発させるため、ペーストを換気フード中に一晩置き、粉末を回収し、そして1分間ボールミルを行った。ステアリン酸ナトリウム塩の代わりにレシチン、PVP、Span 80、ステアリン酸マグネシウム塩およびロイシンを有する粉末を、この方法にて製造した。付加材料の量は、ラクトースの重量に対して通常は10重量%であるが、1%〜60%にもわたった。また、実験を、液体媒体としてジクロロメタンを使って繰り返した。
47.5gのSorbalac 400(Meggle)を、2.5gのステアリン酸マグネシウム塩および50cm3のジクロロメタンと混ぜ合わせた。620gの 3mmステンレススチールのボールを混合物に加え、そして、混合物をRetsch S 100 Centrifugal millで500rpm、90分間250cm3のステンレススチールのつぼの中で微粉砕した。
組成物1
Microfineラクトースに、5%のL-ロイシンを含む方法2で製造された0.9gの複合賦形剤粒子を、手動モーターで0.6gの小さくされたブデソニドと混合した。このブレンドは、例えば、高せん断ブレンダーあるいはボールミルまたは遠心分離ミルで行うこともできる。この実施例では、粉末流動特性を改善させるため、転回させることでこの粉末のサンプルを粗い担体ラクトース(355〜600μm)と混合したが、得られた粉末を吸入器に直接使ってもよい。粉末を、多段液体インピンジャで、1分あたり60リットルの流量で、Cyclohalerから噴射した。微粒子の粒子分画(5μm未満)は、45%であった。
1gの小さくされた硫酸サルブタモールを、2%のレシチンを含む方法1で製造された1gの複合賦形剤粒子および8gの粗い担体ラクトースに加えた。混合物を42rpmで30分間転回させた。得られた粉末を、1分あたり60リットルの流出率で、cyclohalerから二段インピンジャに噴射し、約44%の微細な粒子分画(5ミクロン未満)を得た。2%ロイシン前駆体を使った同様な実施例は、52%の微細な粒子分画(5μm未満)を提供した。
湿式微粉砕した複合賦形剤粒子は、特に良好な結果を示した。
組成物4
0.5gの小さくされた硫酸サルブタモール、10gのステアリン酸マグネシウム塩を含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粒子、10%のロイシンを含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粒子および4gの粗い担体ラクトースを全て混ぜた。混合物を62rpmで30分間転回させた。得られた粉末を、1分あたり60リットルの流出率で、Cyclohalerから二段インピンジャに噴射し、65%までの微粒子の粒子分画(5μm未満)を得た。
0.5gの小さくされた硫酸サルブタモール、10gのレシチンを含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粒子、10%のロイシンを含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粒子および4gの粗い担体ラクトースを混ぜた。混合物を62rpmで30分間転回させた。得られた粉末を、1分あたり60リットルの流出率で、Cyclohalerから二段インピンジャに噴射し、68%の微細の粒子分画(5μm未満)を得た。
0.5gの小さくされた硫酸サルブタモール、10gのレシチンを含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粉末粒子、10%のステアリン酸ナトリウム塩を含む方法7で製造された0.25gの複合賦形剤粒子粉末および4gの粗い担体ラクトースを混ぜた。混合物を62rpmで30分間転回させた。得られた粉末を、1分あたり60リットルの流出率で、Cyclohalerから二段インピンジャに噴射し、65%の微粒子の粒子分画(5μm未満)を得た。
0.25gの小さくされたフェンタニルクエン酸塩、方法9で製造された5gの複合賦形剤粒子および44.75gのPrisnalac(Maggle) 355〜600μmのふるい分画ラクトースを、60 rpmで30分間Turbulaミキサーで混合した。得られた粉末を、90リットル分-1の流出率で、Cyclohalerから多段インピンジャに噴射し、凡そ50%の微粒子の粒子分画(5μm未満)を得た。
組成物7を、クエン酸フェンタニール塩を小さくされたブデソニドに置き換え、各々の材料の二倍量を使って繰り返した。微粒子の粒子分画は、凡そ50%であった。
組成物8を、ブデソニドの代わりに小さくされたジヒドロエルガタミンメシレートを使って繰り返した。微細の粒子分画は、凡そ60%であった。
Claims (25)
- 活性成分の添加に先立って、賦形剤材料の粒子を付加材料の粒子の存在下で微粉砕する微粉砕工程であって、前記微粉砕工程が、メカノフュージョン、超遠心分離ミル、ジェットミル、高圧ホモジナイザー、ビーズミル撹拌、高エネルギーメディアミル、ハイブリダイゼーション、エアージェットミル、ピンミル、ハンマーミルまたはナイフミルを含み、前記付加材料が付着防止剤であり、前記微粉砕工程が賦形剤粒子の表面に分散・付着した付加粒子をもたらす、吸入用医薬組成物で使用するための複合賦形剤粒子を製造する方法。
- 賦形剤材料の粒子の空気動力学的粒径が、微粉砕工程中に少なくとも20%減少する請求項1に記載の方法。
- 賦形剤材料の粒子の空気動力学的粒径(MMAD)が、微粉砕工程中に少なくとも50%まで減少する請求項2に記載の方法。
- 微粉砕工程後、複合賦形剤粒子の空気動力学的粒径が50μm未満である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 微粉砕工程が、液体の存在下で行われる請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 微粉砕工程後、液体を除去する工程からもなる請求項5に記載の方法。
- 液体を噴霧乾燥で除去する請求項6に記載の方法。
- 微粉砕工程後、複合賦形剤粒子が、凝集した粒子を形成するために凝集される凝集工程からなる請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 凝集工程が、噴霧乾燥工程である請求項8に記載の方法。
- 賦形剤材料が、結晶糖である請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 付加材料が、アミノ酸からなる請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 付加材料が、リン脂質からなる請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 付加材料が、ステアリン酸金属塩からなる請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物で使用するための、請求項1〜13のいずれか1項の方法で製造された複合賦形剤粒子。
- 各複合賦形剤粒子が、賦形剤材料からなる粒子と賦形剤材料の粒子の表面に分散・付着した付加材料の粒子とを含み、20μm未満の空気動力学的粒径を有する、吸入用医薬組成物で使用するための複合賦形剤粒子。
- 請求項1〜13のいずれか1項の方法で製造されるか、または請求項15に記載の複合賦形剤粒子および活性粒子からなる医薬組成物。
- 乾燥粉末であり、かつ、乾燥粉末吸入器で使用するのに適した請求項16に記載の医薬組成物。
- 担体粒子からなる請求項17に記載の医薬組成物。
- 担体粒子の重量に対して1〜40%の量の複合賦形剤粒子からなる請求項18に記載の医薬組成物。
- 担体粒子が、亀裂表面を有する請求項18または請求項19に記載の医薬組成物。
- 担体粒子が、0.75g/cm3未満のタップ密度を有する結晶糖の粒子である請求項18〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 担体粒子が、水銀注入多孔度測定法で測定された0.6g/cm3未満のかさ密度を有する請求項18〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 担体粒子が、少なくとも175μmのMMADを有する請求項18〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 噴射剤からなり、かつ、加圧計測付吸入器で使用するのに適した請求項16に記載の医薬組成物。
- 活性粒子、活性粒子を担持するための担体粒子、および請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法で製造されるか、または請求項15に記載の複合賦形剤粒子からなり、各々の複合賦形剤粒子が賦形剤材料の粒子の表面に分散・付着した付加材料の粒子を有する賦形剤材料の粒子からなり、付加材料が吸入器の操作で担体粒子からの活性粒子の放出の促進に適した、乾燥粉末吸入器で使用するための乾燥粉末。
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