KR102356120B1 - 다중 약물 취성 매트릭스 조성물 - Google Patents

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Abstract

높은 표면적을 가지는 취성 매트릭스 입자로서 제제화된 약물의 이중 및 삼중 요법 병용물이 본 명세서에 제공된다. 이러한 입자 제제는 약물 병용물을 폐로 제공하기 위해 흡입 또는 에어로졸 투여 기법으로 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 조성물은 호흡기 질환 또는 장애, 예컨대 천식 또는 COPD을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

다중 약물 취성 매트릭스 조성물
본 출원은 2015년 5월 1일자, 미국 가출원번호 제 62/156,052호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조 문헌으로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 약제학적 조성물의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2 또는 3 개의 활성 약제학적 성분을 가지는 취성 매트릭스 입자로서 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
천식(asthma)은 심각한 건강 문제이며, 전 세계에 걸쳐 가정에 상당한 부담이 된다. 이는 일상 생활을 심각하게 제한하며, 치명적일 수 있다. 모든 연령의 사람은 이러한 만성 기도 장애에 의해 영향을 받으며, 천식 발병률은 대부분의 나라에서 특히 어린이 사이에서 증가하고 있다 (Bateman et al., 2008). 천식에 대해 권고되는 치료 방법 중 하나는, 선택적으로 지속성(long acting) β2-작용제 (LABA)를 사용하는, 코르티코스테로이드 (ICS)이다 (Silvasti et al., 1996; Chowdhury and Pan, 2010). 또한, ICS/LABA 병용은 만성 폐색성 폐질환 (COPD)에 있어서 다른 요법과 비교하여 효과적인 요법이며, 악화, 입원, 응급실 방문 및 건강 관리 비용을 감소시키는 것으로 나타났다 (Mapel et al., 2010).
글루코코르티코스테로이드 수용체를 프라이밍하는 지속성 β2-작용제의 능력은 흡입성 코르티코스테로이드의 활성을 향상시킨다. 이러한 시너지 효과가 세포/분자 수준에서 발생하기 때문에, 흡입성 병용물이 폐 내부에 공동-침착되는 것이 중요하다 (Greening et al., 1994). 또한, 살메테롤 지나포에이트 (salmeterol xinafoate, SX)는 물에 대한 용해도가 낮고, 모메타손 퓨로에이트 (mometasone furoate, MF)는 실질적으로 물에 녹지 않으며 (Jouyban-Gharamaleki et al., 2001; Zitt et al., 2007), 이들의 이러한 낮은 용해도는 흡수 및 생체 이용률을 제한하여, 임상적 용도에 영향을 미친다. 상이한 결정 공학 전략은 특정 화합물, 더욱 최근에는 특히 공-결정질 (Sowa et al., 2014; Evora et al., 2011) 및 공-비정질 시스템 (Lobmann et al., 2013; Shayanfar et al., 2013)에 대한 물리화학적 성질을 변화시키고 경구 생체 이용률을 향상시키는데 있어 효과적이었으며, 이는 하나 이상의 API 요소로 이루어진 제제에 있어 공동-침착을 달성할 수 있었다.
그러나, 현재 동일한 입자 내부에 함유된 SX 및 MF를 포함하는 시판된 흡입용 고정 용량 병용 제품은 존재하지 않는다. 동일한 입자 내부에 SX 및 MF를 가지면 API가 폐 내부의 동일한 표적에 침착할 수 있다. 현재, 두 개의 API를 포함하는 입수 가능한 제품은 일반적으로 별도로 미세화되어 제제 및 장치에 구별된 입자로서 남아있다 (Patil et al., 2012). 게다가, 미분된 API 입자는 상이한 결정론 및 형태론을 가질 수 있어, 공기역학적 성능에 있어 차이를 유발할 수 있다 (Parikh et al., 2012). 연구자들은 다중 약물을 단일 입자 내로 제조(engineering)함으로써, 종래의 혼합 문제에 대한 해결책을 제시하였다 (Parikh et al., 2012; Weers and Tarara, 2014). 이에 따라, 동일한 입자 내에 다중 활성 약제학적 성분을 함유하는 새로운 조성물이 요구된다.
본 발명은, 취성 매트릭스 입자로서 제제화된, 비강 내를 위해, 흡입을 통해, 에어로졸을 통해 또는 폐로 투여되는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 지속성 β-작용제 및 코르티코스테로이드 또는 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 조성물은 천식 또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 호흡기 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 다음 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
a. 다음의 그룹 각각으로부터의 치료학적 유효량의 활성 약제학적 성분을 포함하는 삼중 요법:
i. 지속성 β-작용제 (LABA);
ii. 지속성 무스카린 길항제 (LAMA); 및
iii. 코르티코스테로이드 (CS); 또는
b. 다음의 그룹 양자 모두로부터 치료학적 유효량의 활성 약제학적 성분을 포함하는 이중 요법:
i. 지속성 β-작용제 (LABA), 및
ii. 코르티코스테로이드 (CS);
여기서 약제학적 조성물은 비표면적이 5 m2/g를 초과하는 취성 매트릭스 입자로서 제제화된다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 추가적으로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 당, 당 유도체, 또는 아미노산을 포함한다. 상기 부형제는 당 또는 당 유도체, 예컨대 락토스, 만니톨, 또는 트레할로스일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 부형제는 아미노산, 예컨대 글리신이다.
일부 구체예에서, 지속성 β-작용제는 살메테롤 또는 포모테롤 염, 예컨대 살메테롤 지나포에이트 또는 포모테롤 퓨마레이트이다. 일부 구체예에서, 상기 코르티코스테로이드는 모메타손 퓨로에이트 또는 부데소나이드이다. 일부 구체예에서, 상기 지속성 무스카린 길항제는 티오트로피움일부 염, 예컨대 티오트로피움 브로마이드이다.
상기 이중 요법은 조성물 중에 지속성 β-작용제 대 코르티코스테로이드의 중량비가 약 1:0.1 내지 약 1:100일 수 있다. 일부 구체예에서, 이중 요법은 지속성 β-작용제 대 코르티코스테로이드의 중량비가 약 5:22이다. 다른 구체예에서, 상기 삼중 요법은 조성물 중에 지속성 β-작용제 대 지속성 무스카린 길항제 대 코르티코스테로이드의 중량비가 약 1:0.1:0.1 내지 약 1:100:100이며, 예컨대 지속성 β-작용제 대 지속성 무스카린 길항제 대 코르티코스테로이드 중량비는 약 1:2:35.5이다. 일부 구체예에서, 삼중 요법은 조성물 중에 지속성 β-작용제 대 지속성 무스카린 길항제의 중량비가 약 1:0.1 내지 약 1:100이며, 예컨대 지속성 β-작용제 대 지속성 무스카린 길항제의 중량비는 약 1:2이다. 일부 구체예에서, 삼중 요법은 조성물 중에 지속성 β-작용제 대 코르티코스테로이드의 중량비가 약 1:0.1 내지 약 1:100이며, 예컨대 지속성 β-작용제 대 코르티코스테로이드의 중량비는 약 2:70이다. 일부 구체예에서, 삼중 요법은 조성물 중에 지속성 무스카린 길항제 대 코르티코스테로이드의 중량비가 약 1:0.1 내지 약 1:1000이며, 예컨대 지속성 무스카린 길항제 대 코르티코스테로이드의 중량비는 약 4:70이다. 상기 약제학적 조성물은 상기 조성물 중에 이중 요법 또는 삼중 요법 대 부형제의 몰비가 약 1:0 내지 약 1:9일 수 있고, 예컨대 이중 요법 또는 삼중 요법 대 부형제의 몰비가 약 1:1일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제조된다. 상기 약제학적 조성물의 단위 용량은 약 1 내지 약 500 μg의 지속성 β-작용제의 투여량을 포함할 수 있고, 예컨대 지속성 β-작용제가 살메테롤 지나포에이트인 경우 약 50 μg, 또는 지속성 β-작용제가 포모테롤 퓨마레이트인 경우 약 4.5 μg를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물의 단위 용량은 약 1 내지 약 100 μg의 지속성 무스카린 길항제의 투여량, 예컨대 약 9 μg의 단위 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물의 단위 용량은 약 1 내지 약 1000 μg의 코르티코스테로이드의 투여량을 포함하며, 예컨대 코르티코스테로이드가 모메타손 퓨로에이트인 경우 약 220 μg, 또는 코르티코스테로이드가 부데소나이드인 경우 약 160 μg를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 투여를 위해 제제화된다: 비강 내, 에어로졸을 통해, 폐로, 또는 흡입을 통해. 상기 약제학적 조성물은 흡입기에 사용하기 위해 제제화될 수 있으며, 이러한 흡입기로는 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 단일 투여량 흡입기, 다중-단위 용량 흡입기, 네뷸라이저(nebulizer), 또는 압축식 정량 흡입기를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 살메테롤 지나포에이트 및 모메타손 퓨로에이트를 포함하는 이중 요법이다. 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 포모테롤 퓨마레이트, 티오트로피움 브로마이드, 및 부데소나이드를 포함하는 삼중 요법이다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 비표면적이 약 5 m2/g 내지 약 1000 m2/g, 약 10 m2/g 내지 약 500 m2/g, 또는 약 20 m2/g 내지 약 250 m2/g이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 총방출 용량 (TED)이 85% 초과, 예컨대 약 90% 내지 약 100%이다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 임의의 불순물을 가지지 않는다. 약제학적 조성물은 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐알코올, 폴리아크릴레이트, 또는 폴리스타이렌을 실질적으로 가지지 않을 수 있다. 약제학적 조성물은 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐알코올, 폴리아크릴레이트, 또는 폴리스타이렌을 본질적으로 가지지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 임의의 고분자 부형제를 본질적으로 가지지 않는다. 약제학적 조성물은 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 실질적으로 가지지 않을 수 있다. 약제학적 조성물은 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 본질적으로 가지지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 임의의 계면 활성제를 본질적으로 가지지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 부형제 및 활성 약제학적 조성물 이외의 다른 화합물을 가지지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 호흡기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 필요로 하는 환자에게 이를 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이러한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 호흡기 질환 또는 장애는 폐 또는 부비동의 염증을 비롯한 장애를 포함한다. 또한, 호흡기 질환 또는 장애는 천식 또는 만성 폐색성 폐질환일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 흡입을 통해 투여된다. 치료학적 유효량은 1회 흡입 또는 2회 이상 흡입으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료학적 유효량은 2, 3, 또는 4회 흡입으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량을 환자에게 하루에 1회 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량을 환자에게 하루에 2회 이상 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 취성 매트릭스 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 둘 이상의 활성 약제학적 작용제를 용매 내에 혼합하는 단계, 여기서 용매는 약제학적 조성물을 형성하기 위해 유기 용매 및 물을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 용매 중에 활성 약제학적 작용제를 약 0.01% 내지 약 10% (w/v)의 양으로 포함함;
(B) 상기 약제학적 조성물을 회전 표면에 도포하는 단계, 여기서 상기 표면의 온도는 약-70 ℃ 내지 약 -120 ℃임; 및
(C) 상기 약제학적 조성물을 동결시켜 취성 매트릭스 약제학적 조성물을 형성하는 단계.
일부 구체예에서, 상기 활성 약제학적 성분은 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 및 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 상기 방법은 또한 하나 이상의 부형제를 약제학적 조성물에 첨가하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 취성 매트릭스 약제학적 조성물를 동결 건조하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 양은 약 0.01% (w/v) 내지 약 6% (w/v)이다. 일부 구체예에서, 상기 양은 약 0.1% (w/v) 내지 약 5% (w/v)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 취성 매트릭스 약제학적 조성물를 제공한다:
(A) 둘 이상의 활성 약제학적 작용제를 용매 내에 혼합하는 단계, 여기서 용매는 약제학적 조성물을 형성하기 위해 유기 용매 및 물을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 용매 중에 활성 약제학적 작용제를 약 0.01% 내지 약 10% (w/v)의 양으로 포함함;
(B) 상기 약제학적 조성물을 회전 표면에 도포하는 단계, 여기서 상기 표면의 온도는 약-70 ℃ 내지 약 -120 ℃임; 및
(C) 상기 약제학적 조성물을 동결시켜 취성 매트릭스 약제학적 조성물을 형성하는 단계.
일부 구체예에서, 상기 활성 약제학적 성분은 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 및 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 상기 방법은 또한 하나 이상의 부형제를 약제학적 조성물에 첨가하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 취성 매트릭스 약제학적 조성물를 동결 건조하는 단계를 추가적으로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 양은 약 0.01% (w/v) 내지 약 6% (w/v)이다. 일부 구체예에서, 상기 양은 약 0.1% (w/v) 내지 약 5% (w/v)이다.
본 명세서에서 사용 시, 단수형(“a” 또는 “an”)은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서의 청구 범위에서 사용 시, 용어 “포함하는”(“comprising”)과 함께 사용되는 경우, 단수형 (“a” 또는 “an”)는 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다.
청구 범위 내에서 용어 “또는”(“or”)의 사용은, 본 발명이 오직 택일 사항 및 “및/또는”을 지칭하는 정의를 뒷바침하더라도, 명백하게 오직 택일 사항을 지칭하거나 또는 이러한 택일 사항이 상호 배타적인 경우를 제외하고는, “및/또는”을 의미하도록 사용된다. 본 명세서에서 사용 시 “또 다른”은 적어도 두 번재 이상을 의미할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 “약”은 장치에 대한 고유한 오차의 변동, 값을 측정하기 위해 사용되는 방법, 또는 연구 대상 사이에 존재하는 변동을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서 및/또는 청구 범위에서 사용시, 용어 “유효한”은 원하는, 기대되는, 또는 의도된 결과를 달성하기에 적절함을 의미한다. “유효한 양,” “치료학적 유효량” 또는 “약제학적으로 유효한 양”은, 화합물을 사용하여 환자 또는 대상을 치료하는 문맥에서 사용되는 경우, 화합물의 양이 질환을 치료하기 위해 대상 또는 환자에게 투여될 때, 질환에 대한 이러한 치료를 수행하기 충분함을 의미한다.
“예방” 또는 “예방하는”은 다음을 포함한다: (1) 질환의 발병의 위험 및/또는 소인이 있지만, 질환의 일부 또는 모든 병리학 또는 증후학을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상 또는 환자에서 질환의 발병을 억제하는 것, 및/또는 (2) 질환의 발병의 위험 및/또는 소인이 있지만, 질환의 일부 또는 모든 병리학 또는 증후학을 아직 경험하거나 나타내지 않은 대상 또는 환자에서 질환의 병리학 또는 증후학의 발병을 늦추는 것.
용어 “가지지 않는”은 열거된 구성 요소의 적어도 95% 및 조성물 또는 입자가 가지지 않는 구성 요소의 5% 미만을 포함하는 입자를 의미하도록 사용된다. 용어 “실질적으로 가지지 않는”은 열거된 구성 요소의 98% 및 조성물 또는 입자가 실질적으로 가지지 않는 구성 요소의 2% 미만으로 사용된다. 일부 구체예에서, 용어 “본질적으로 가지지 않는”은 열거된 구성 요소의 적어도 99%를 포함하고 본질적으로 가지지 않는 구성 요소의 임의의 구성 요소의 1% 미만을 포함하는 입자 또는 조성물을 설명하도록 사용된다.
본 명세서에서 사용 시 용어 이중 요법 또는 삼중 요법은 적어도 2 또는 3 개의 본 명세서에 열거된 활성 약제학적 성분을 포함한다. 또한, 이러한 요법이 적어도 2 개 또는 적어도 3 개의 활성 약제학적 성분을 포함하는 것이 아니라, 오직 2 또는 3 개의 활성 약제학적 성분을 포함하는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음에 제공되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내지만, 이는 오직 설명을 위해 주어진 것이며, 이는 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하기 때문으로 이해되어야 한다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가적으로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 나타난 특정 구체예의 상세한 설명과 조합으로 하나 이상의 이러한 도면을 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 HandiHaler®로부터 투약 전후 BMP의 기하학적 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 미분된 (좌) 및 BMP (우) 제제를 사용하는 삼중 병용 에어로졸의 공기역학적 입자 크기 분포를 나타내며, 포모테롤, 티오트로피움, 및 부데소나이드의 값은 각 위치에 좌에서 우로 나타난다. 에어로졸은 51 l/분의 HandiHaler®을 사용하여 생성된다.
도 3은 다음의 변조 DSC 프로파일을 나타낸다 (하단에서부터 상단으로): BMP SXMFTre, BMP SXMFGly, BMP SXMFMan, BMP SXMFLac 및 BMP SXMF. Tg는 작은 창에 나타난다.
도 4A 및 4B는 조성물에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 도 4A는 다음에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (하단에서부터 상단으로): 미분된 SXMF, BMP SXMF, 미분된 SXMFLac, BMP SXMFLac, 미분된 SXMFMan, BMP SXMFMan, 미분된 SXMFGly, BMP SXMFGly, 미분된 SXMFTre, TFF SXMFTre. 도 4B는 6 개월 동안 25°C/30%RH에서 저장된 BMP 병용물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (하단에서부터 상단으로): BMP SXMF, BMP SXMFLac, BMP SXMFMan, BMP SXMFGly 및 BMP SXMFTre.
도 5A 및 5B는 (도 5A) 미분된 SXMF (도 5B) BMP SXMF의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 6A 및 6B는 (도 6A) 미분된 단일 성분 (도 6B) TFF 처리된 공동-약물 침착 비정질 형태의 퓨리에 변환 적외선 분광법을 나타낸다.
도 7은 0% 내지 90%에서 1회 사이클 이후 제조된 (□) BMP SXMF, (◇) BMP SXMFLac, (△) BMP SXMFMan, (×) BMP SXMFGly 및 (○) BMP SXMFTre의 흡착 (-) 및 탈착 (---)의 등온선을 나타낸다.
도 8A-8E는 90 L/분에서 Miat에 의해 제조된 후 (도 8A) 미분된 SXMF 및 BMP SXMF, (도 8B) 미분된 SXMFLac 및 BMP SXMFLac, (도 8C) 미분된 SXMFMan 및 BMP SXMFMan, (도 8D) 미분된 SXMFGly 및 BMP SXMFGly, 및 (도 8E) 미분된 SXMFTre 및 BMP SXMFTre에 대한 SX 및 MF의 공기역학적 직경 분포를 나타낸다. 값은 평균 ± SD (n=3)으로 나타난다.
도 9는 취입기에 의해 51 L/분으로 제조된 후 미분된 SXMF 및 TFF SXMF에 대한 SX 및 MF의 공기역학적 직경 분포를 나타낸다.
도 10A-10E는 10.0 K의 배율에서의 (도 10A) 부데소나이드, (도 10B) 티오트로피움 브로마이드 및 (도 10C) 포모테롤 퓨마레이트, (도 10D) 만니톨의 SEM 이미지, 및 (도 10E) 락토스 모노하이드레이트 (1.0 K)의 이미지를 나타낸다.
도 11A-11E는 (도 11A) 제트 분쇄된 부데소나이드 (도 11B) 제트 분쇄된 티오트로피움, (도 11C) 제트 분쇄된 포모테롤 및 물리적 혼합물 (도 11D) BTF_Lac_PM 및 (도 11E) BTF_Man_PM (5.0 K)의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 12A-12D는 배율 1.0 K에서 TFF 제제 (도 12A) Bud_Lac, (도 12B) Bud_Man, (도 12C) Tio_Lac, 및 (도 12D) Tio_Man의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 13A-13D는 배율 1.0 K에서 TFF 제제 (도 13A) For_Lac, (도 13B) For_Man, (도 13C) BTF_Lac, 및 (도 13D) BTF_Man의 SEM 이미지를 나타낸다.
도 14는 미처리된 락토스 모노하이드레이트, 만니톨, 부데소나이드, 티오트로피움 및 포모테롤, 만니톨을 가지는 (BTF_Man) 및 락토스를 가지는 (BTF_Lac) 제트 분쇄된 부데소나이드, 티오트로피움 및 포모테롤의 물리적 혼합물 제제, 및 제트 분쇄된 티오트로피움, 포모테롤 및 부데소나이드의 변조 DSC 열흐름 열분포도를 나타낸다.
도 15는 미처리된 락토스 모노하이드레이트, 만니톨, 부데소나이드, 포모테롤 및 티오트로피움, Bud_Man, For_Man, Tio_Man 및 BTF_Man의 TFF 제제의 변조 DSC 열흐름 열분포도를 나타낸다.
도 16은 미처리된 락토스 모노하이드레이트, 만니톨, 부데소나이드, 포모테롤 및 티오트로피움, BTF_Lac, Bud_Lac, For_Lac, 및 Tio_Lac의 TFF 제제의 변조 DSC 열흐름 열분포도를 나타낸다.
도 17A-17N은 (도 17A) 만니톨, (도 17B) 락토스 모노하이드레이트, (도 17C) 부데소나이드, (도 17D) 티오트로피움, (도 17E) 포모테롤, (도 17F) Bud_Man, (도 17G) Tio_Man, (도 17H) For_Man, (도 17I) BTF_Man, (도 17J) Bud_Lac, (도 17L) Tio_Lac, (도 17M) For_Lac 및 (도 17N) BTF_Lac의 분말 x-선 패턴을 나타낸다.
도 18A-18H는 (도 18A) 락토스 모노하이드레이트, (도 18B) 만니톨, (도 18C) 부데소나이드, (도 18D) 제트 분쇄된 부데소나이드, (도 18E) 티오트로피움, (도 18F) 제트 분쇄된 티오트로피움, (도 18G) 포모테롤, 및 (도 18H) 제트 분쇄된 포모테롤의 분말 x-선 패턴을 나타낸다.
도 19는 TFF 포모테롤_락토스, TFF 부데소나이드_락토스, TFF 티오트로피움_락토스, 삼중 약물 병용물의 물리적 혼합물, TFF 삼중 약물 병용물, 포모테롤, 부데소나이드, 티오트로피움, TFF 락토스 및 락토스의 FTIR 스캔을 나타낸다.
도 20은 TFF 포모테롤_만니톨, TFF 부데소나이드_ 만니톨, TFF 티오트로피움_ 만니톨, TFF 삼중 약물 병용물, 포모테롤, 부데소나이드, 티오트로피움, 삼중 약물 병용물의 물리적 혼합물, TFF 만니톨 및 만니톨의 FTIR 스캔을 나타낸다.
도 21A 및 21B는 (도 21A) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 TFF 삼중 병용 BTF_Lac 제제의 공기역학적 입자 크기 분포 및 (도 21B) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 TFF 삼중 병용 BTF_Man 제제의 공기역학적 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 22A 및 22B는 (도 22A) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 TFF 단일 약물 제제 For_Lac, Tio_Lac 및 Bud_Lac의 공기역학적 입자 크기 분포, 및 (도 22B) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 TFF 단일 약물 제제 For_Man, Tio_Man 및 Bud_Man의 공기역학적 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 23A 및 23B는 (도 23A) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 삼중 병용 물리적 혼합물 BTF_Lac_PM 제제의 공기역학적 입자 크기 분포 및 (도 23B) 차세대 캐스케이드 임팩터에 침착된 삼중 병용 물리적 혼합물 BTF_Man_PM 제제의 공기역학적 입자 크기 분포를 나타낸다.
일부 양태에서, 본 발명은 흡입을 통한, 에어로졸을 통한, 또는 폐로 화합물를 운반하는 다른 방법을 통한 투여를 위해, 둘 이상의 활성 약제학적 성분 (API)을 가지는 취성 매트릭스 입자로서 제제화된 약제학적 조성물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 높은 표면적 및 높은 총방출 용량을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 약제적 조성물은 환자의 폐로 둘 이상의 활성 약제학적 성분을 전달하는데 증가된 유효성을 가진다.
I. 취성 매트릭스 입자
일부 양태에서, 본 발명은 취성 매트릭스 입자 (BMP)의 사용을 제공한다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 취성 매트릭스 입자는 높은 표면적 및 높은 다공성을 가지는 낮은 밀도 구조를 특징으로 한다. 이러한 취성 매트릭스 입자는 본 명세서 및 미국 특허 출원 제2010/0221343호, Watts, et al., 2013에 의해 기재된 바와 같이 분무 동결 건조 또는 박막 동결과 같은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 상기 두 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 일부 구체예에서, 박막 동결은 본 명세서에 기재된 취성 매트릭스 입자를 제조하도록 사용된다. 동결 이후, 이러한 입자는 추가적으로 건조 처리되어 에어로졸 투여에 적절한 건조 분말을 수득할 수 있다. 취성 매트릭스 입자는 동결 건조 및 당업자에게 공지된 다른 방법을 통해 건조될 수 있다. 취성 매트릭스 입자 및 급속 동결 건조 방법은 입자를 혼합하면서 혼합물의 균질성을 유지하고 상이한 구성 요소의 분리를 방지하도록 하지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다. 개선된 균질성은 또한 에어로졸화 공정 동안 나타날 수 있다.
일부 양태에서, 취성 매트릭스 입자는 박막 동결 (TFF) 방법을 사용하여 제조된다. 이러한 제조는 약제학적 조성물을 형성하기 위해 둘 이상의 활성 약제학적 성분 (API) 및 하나 이상의 부형제의 공동-침착을 가능하게 하는 방식으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 약제학적 조성물을 용매 중에 용해시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 일부 용매는 물, 유기 용매, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 유기 용매는 알코올과 같은 극성 유기 용매, 헤테로사이클릭 화합물, 알킬나이트릴, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 극성 유기 용매의 일부 비제한적인 예로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, tert-뷰탄올 (3차 뷰탄올), 다이메틸설폭사이드, 다이메틸폼아마이드, 1,4-다이옥세인, 또는 아세토나이트릴을 포함한다. 일부 양태에서, 이러한 용매의 혼합물이 고려된다. 이러한 혼합물은 하나 이상의 유기 용매와 물을 포함할 수 있다. 이러한 혼합물 중 하나의 비제한적인 예로는 tert-뷰탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 및 물의 용매 혼합물을 포함한다. 용매 혼합물은 2:1:3:3 (v/v) 비율의 3차 뷰탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴, 및 정제수의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 둘 이상의 활성 약제학적 성분 (API)의 병용물을 포함한다. 이러한 병용물은 하나 이상의 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 일부 부형제의 일부 비제한적인 예로는 당 또는 당 유도체, 예컨대 만니톨, 트레할로스, 또는 락토스, 또는 아미노산, 예컨대 글리신을 포함한다. 이러한 조성물은 본 명세서에 기재된 용매에 용해될 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 약제학적 성분 (API)은 흡입성 코르티코스테로이드 (ICS), 지속성 β-작용제 (LABA), 또는 지속성 무스카린 길항제 (LAMA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 약제학적 성분의 일부 비제한적인 예로는 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트, 포모테롤 퓨마레이트, 티오트로피움 브로마이드, 또는 부데소나이드를 포함한다. 이러한 작용제는 LABA 대 ICS가 약 1:0.1 내지 약 1:100의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 살메테롤 지나포에이트 및 모메타손 퓨로에이트가 사용되는 경우, LABA 대 ICS의 비율은 약 1:4.4 이다. 이러한 비율은 각 성분의 양을 유효한 임상 용량으로 제조한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 부형제를 포함한다. 다른 양태에서, 활성 약제학적 성분은 부형제 없이 약제학적 조성물로 제제화된다. 상기 조성물이 부형제를 포함하는 경우, 부형제는 부형제를 가지지 않거나 활성 약제학적 성분 대 부형제가 약 1:9의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 약제학적 성분 대 부형제의 몰비는 약 부형제를 포함하지 않는 조성물 대 활성 약제학적 성분 대 부형제를 약 1:1의 몰비로 포함하는 조성물이다. 활성 약제학적 성분 대 부형제의 몰비는 약 1:1일 수 있다.
이러한 조성물은 상기 기재된 용매에 용해될 수 있다. 이러한 조성물이 용매에 용해될 때, 용매 중의 약제학적 조성물의 전체 양은 약 0.1% 내지 약 10% (w/v)일 수 있다. 약제학적 조성물의 전체 양은 약 0.1% 내지 약 6% (w/v)일 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물의 전체 양은 6%, 5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2.0%, 1.75%, 1.5%, l 1.25%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 미만이거나, 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위이다. 용매 중의 약제학적 조성물의 전체 양은 바람직하게 6% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만이다. 용매 중의 약제학적 조성물을 소량 사용하면 유리한 성질, 예컨대 취성 매트릭스 입자의 형성을 유도하는 것으로 여겨져, 6% (w/v) 미만 및 바람직하게 5% (w/v) 미만을 사용하는 것이 권장된다. 보다 적은 양의 화합물이 유리하지만, 0.01% (w/v) 또는 더욱 바람직하게는 0.1% (w/v)의 미만의 농도는 유용한 약제학적 조성물을 수득하기에 너무 희석된 용액을 야기할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물의 전체 양은 약 0.5% (w/v)이다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 박막 장비를 사용하여 제조된다. 상기 장비는 표면 예컨대 스테인리스 강에 용액을 도포한 다음 동결되도록 사용될 수 있다. 이러한 표면은 또한 회전할 수 있으며, 표면에 용액의 도포를 촉발시키는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다. 이러한 용액은 초저온, 예컨대 -50 ℃ 미만의 온도에서 동결될 수 있다. 초저온은 약 -50 ℃ 내지 약 -270 ℃, 약 -70 ℃ 내지 약 -120 ℃, 또는 약 -75 ℃ 내지 약 -100 ℃의 온도를 포함한다. 일부 구체예에서, 초저온은 약 -90 ℃ ± 3 ℃이다. 일부 양태에서, 샘플은 냉동 저장된다. 다른 양태에서, 샘플은 동결 건조되어 건조 분말을 수득한다. 동결 건조는 당업자에게 공지되어 있고, 미국 특허 5,756,468, 6,440,101, 8,579,855, 및 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2009/125986에 교시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 일부 양태에서, 이러한 조성물을 실온에서 저장하는 것이 유리할 수 있다. 동결 건조된 샘플이 제조되어 온도가 -40 ℃ 미만의 동결 건조 온도에서부터 실온 부근의 온도 예컨대 약 -25 ℃로 점진적으로 증가될 수 있다. 또한, 온도 증가는 진공하에서 또는 감압 환경 및/또는 수분 함량이 감소된 환경, 예컨대 데시케이터에서수행될 수 있다.
본 발명은 다른 기법, 예컨대 제트 분쇄(jet milling) 또는 물리적 혼합물과 비교하여 높은 표면적을 가지는 취성 매트릭스 입자를 제공한다. 일부 양태에서, 둘 이상의 활성 약제학적 조성물을 가지는 취성 매트릭스 입자는 비표면적이 5 m2/g를 초과한다. 취성 매트릭스 입자는 비표면적이 약 5 m2/g 내지 약 1000 m2/g, 약 10 m2/g 내지 약 500 m2/g, 또는 약 20 m2/g 내지 약 250 m2/g일 수 있다. 일부 구체예에서, 비표면적은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 내지 약 1000 m2/g이거나, 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위이다. 조성물의 표면적을 계산하는 방법은 본 명세서의 실시예 부분에 기재된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 취성 매트릭스 입자는 총방출 용량 (또는 방출 용량)이 활성 약제학적 성분의 80%를 초과할 수 있다. 총방출 용량은 또한 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 또는 약 90% 내지 약 100%일 수 있따. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제제는 총방출 용량이 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과이거나, 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위일 수 있다. 총방출 용량을 계산하는 방법은 본 명세서의 실시예 부분에 기재된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 치료학적 활성이 있는 것은 아니지만, 약제학적 조성물의 형성에 사용될 수 있는 요소이다. 본 명세서에서 사용되는 부형제는 아미노산, 당, 당 유도체, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 포함한다. 특히, 본 발명은 당 예컨대 트레할로스, 락토스, 글루코스, 프럭토스, 또는 만노스, 또는 당 유도체 예컨대 아미노 당 예컨대 글루코사민 또는 당 알코올 예컨대 만니톨의 사용을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 부형제는 아미노산 예컨대 알라닌 또는 글리신을 포함한다.
일부 양태에서, 취성 매트릭스 입자 요소는 둘 이상의 약물 분자와 하나 이상의 부형제를 포함하여 약제학적 조성물을 형성한다. 이에 따라 약제학적 조성물은 비정질 형태 또는 특정 결정 형태의 취성 매트릭스 입자로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 비정질 형태로 제제화된다. 또한, 사용될 수 있는 취성 매트릭스 입자는 저밀도 입자이다.
본 발명은 약제학적 조성물의 에어로졸 투여에서 취성 매트릭스 입자를 사용하는 방법을 제공한다. 취성 매트릭스 입자는 에어로졸화 동안 용이하게 파쇄되어 약제학적 조성물의 전달을 향상시키는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다. 입자를 파쇄하면 투여 동안 에어로졸화 및 분산하는 조성물의 능력을 향상시키도록 사용될 수 있다
특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 흡입 및/또는 다른 에어로졸 전달 비히클에 의해 전달될 수 있다. 비강 에어로졸 분무를 통해 폐로 직접적으로 조성물을 전달하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,756,353호 및 제 5,804,212호에 기재되어 있다 (각 문헌은 구체적으로 전체 내용이 본 명세서에 참조 문헌으로 포함됨). 마찬가지로, 비강 내 미세입자 수지 (Takenaga et al., 1998) 및 리소포스파티딜-글리세롤 화합물 (미국 특허 제5,725, 871호, 상기 문헌은 구체적으로 전체 내용이 본 명세서에 참조 문헌으로 포함됨)을 사용한 약물 전달은 또한 약제학 분야에 공지되어 있으며, 일부 구체예에서 사용될 수 있다. 폴리테트라플루오로에틸렌 지지체 매트릭스 형태의 경점막 약물 전달은 미국 특허 제5,780,045호에 기재되어 있다 (상기 문헌은 구체적으로 전체 내용이 본 명세서에 참조 문헌으로 포함됨).
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 활성 작용제 또는 약물을 포함하는 취성 매트릭스 입자 조성물은 비강 내로, 폐에, 또는 흡입 또는 에어로졸 전달을 통해 전달될 수 있다. 일부 구체예에서 활성 작용제 또는 약물을 포함하는 취성 매트릭스 입자 조성물은 흡입기 (또한 푸퍼(puffer)로도 불림) 또는 정량 흡입기를 통해 전달될 수 있다. 흡입기 장비는 당업계에 공지되어 있으며 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약물 전달을 위해 사용될 수 있다.
용어 에어로졸은 액화 또는 가압된 가스 분사제에 분산된 액체 입자의 미분된 고체의 콜로이드 시스템을 지칭한다. 흡입을 위한 본 발명의 전형적인 에어로졸은 액체 분사제 또는 액체 분사제 및 적절한 용매의 혼합물에 활성 성분의 현탁액으로 구성될 것이다. 적절한 분사제는 탄화수소 및 탄화수소 에터를 포함한다. 적절한 용기는 분사제의 압력 요건에 따라 달라질 것이다. 에어로졸의 투여는 대상의 연령, 중량 및 증상의 중증도 및 반응에 따라 달라질 것이다.
II. 활성 약제학적 성분
일부 양태에서, 본 발명은 둘 이상의 활성 약제학적 성분을 포함하는 취성 매트릭스 입자로서 제제화된 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 활성 약제학적 성분은 속효성 β-작용제, 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 또는 코르티코스테로이드로부터 선택될 수 있다. 임의의 속효성 β-작용제, 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 또는 코르티코스테로이드가 본 명세서에서 제조된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 지속성 β-작용제 및 코르티코스테로이드 중 하나를 포함하는 조성물, 또는 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 활성 약제학적 성분은 표 1에 기재되어 있는 비율에 따라 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
표 1: 본 명세서에 기재된 조성물 내 활성 약제학적 성분의 조성물의 투여량 및 비율
Figure 112017119149287-pct00001
일부 양태에서, 본 명세서에서 사용되는 조성물은 지속성 β-작용제 대 코르티코스테로이드를 약 1:0.1 내지 약 1:100의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 지속성 β-작용제 대 지속성 무스카린 길항제의 비율이 약 1:0.1 내지 약 1:100임을 특징으로 할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 조성물은 지속성 무스카린 길항제 대 코르티코스테로이드의 비율이 약 0.1:100 내지 약 100:0.1이다. 삼중 요법을 위해 비율이 측정되는 경우, 조성물은 지속성 β-작용제, 지속성 무스카린 길항제, 및 코르티코스테로이드를 약 1:0.1:0.1 내지 약 1:100:100의 비율로 포함할 수 있다. 이중 요법 또는 삼중 요법에 사용되는 경우 이러한 비율의 비제한적인 예로는 1:4.4 또는 1:2:35.5를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 조성물 내에 활성 약제학적 성분을 약 10 중량% 내지 약 100 중량%의 중량 백분율로 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 또한 지속성 β-작용제의 투여량이 약 1 μg 내지 약 500 μg, 및 코르티코스테로이드의 투여량이 약 1 μg 내지 약 1,000 μg인 단위 용량으로서 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 추가적으로 지속성 무스카린 길항제를 약 1 μg 내지 약 100 μg의 투여량으로 포함할 수 있다
일부 양태에서, 임의의 지속성 β-작용제가 본 명세서에 기재된 제제에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 지속성 β-작용제의 일부 비제한적인 예로는 포모테롤 퓨마레이트, 살메테롤 지나포에이트, 밤부테롤(bambuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 인다카테롤(indacaterol), 아르포모테롤(arformoterol), 카르모테롤, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK-642444, GSK-678007, 또는 분야 내 공지된 다른 지속성 β-작용제를 포함한다. 지속성 β-작용제는 약 1 μg, 5 μg, 10 μg, 20 μg, 40 μg, 60 μg, 80 μg, 100 μg, 120 μg, 140 μg, 160 μg, 180 μg, 200 μg, 225 μg, 250 μg, 275 μg, 300 μg, 325 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 또는 500 μg 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위의 투여량으로 제제화될 수 있다.
일부 양태에서, 임의의 지속성 무스카린 길항제가 본 명세서에 기재된 제제에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 지속성 무스카린 길항제의 일부 비제한적인 예로는 티오트로피움, 아클리디늄(aclidinium), 덱스피로늄(dexpirronium), 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 다로트로피움(darotropium), 글리코피로니움(glycopyrronium), 또는 글리코피롤레이트(glycopyrrolate) 유도체의 염 또는 분야 내 공지된 다른 지속성 무스카린 길항제, 예컨대 미국 특허 출원 제2009/0181935호, PCT 특허 출원 WO 2010/007561, 및 PCT 특허 출원 WO 2008/035157에 교시된 길항제를 포함하며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 지속성 무스카린 길항제는 약 1 μg, 5 μg, 10 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg, 60 μg, 70 μg, 80 μg, 90 μg, 또는 100 μg, 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위의 투여량으로 제제화될 수 있다.
일부 양태에서, 임의의 코르티코스테로이드가 본 명세서에 기재된 제제에 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 코르티코스테로이드의 일부 비제한적인 예로는 베클로메타손 다이프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 부데소나이드, 플루니솔라이드(flunisolide), 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 모메타손 퓨로에이트, 시클소나이드(ciclesonide), 로플레포나이드 팔미테이트(rofleponide palmitate), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 또는 분야 내 공지된 다른 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드는 약 1 μg, 5 μg, 10 μg, 25 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg, 500 μg, 550 μg, 600 μg, 650 μg, 700 μg, 750 μg, 800 μg, 850 μg, 900 μg, 950 μg, 또는 1,000 μg 또는 이로부터 추론 가능한 임의의 범위의 투여량으로 제제화될 수 있다. 각 활성 약제학적 성분의 특정 투여량은 약제학적 조성물 중 존재하는 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
일부 양태에서, 활성 약제학적 성분 각각은 별개의 약제학적 조성물로서 개별적으로 제제화될 수 있는 것으로 고려된다.
III. 호흡기 증상
일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 호흡기 질환 및 병태의 치료에 사용될 수 있다. 호흡기 질환 및 병태의 일부 비제한적인 예로는 천식, 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐염증 질환 (COPD), 반응성 기도 장애 증후군 (RADS), 기도 과반응성, 호산구성 또는 간질성 폐 질환 예컨대 유육종증 또는 호산구성 육아종증, 독성-유발성(chemical-induced) 폐손상, 증식성 기관지염, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 (기도) 질환, 규폐증, 흡입성 연기 유도 급성 폐손상 (ISALI), 또는 면역 질환 및 병태 예컨대 알레르기 비염 및 만성 부비동염을 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 호흡기 병태, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐질환 및 다른 폐색성 기도 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
만성 폐색성 폐질환 (COPD)은 임상적으로 열악한 기류, 예컨대 감소된 기류를 특징으로 하는 질환으로서 수 개월에 걸쳐 호전되지 않는다. 장기간 담배 흡연을 비롯한 담배 흡연은 COPD의 주요 원인으로 여겨진다. COPD의 기류 폐쇄는 보통 지속적으로 흡연하는 환자에게서 점진적으로 진행되어 결국 장애 및 생존 시간을 단축을 야기한다. 금연은 비흡연자의 폐병 비율로 이를 둔화시키는 것으로 나타났지만, 흡연으로 인해 야기된 피해는 비가역적이다. 다른 병인학적 요인 (예를 들어, 기도 과민 반응성 또는 과민성), 공기 오염 (예를 들어, 이산화황 및 가능한 경우 간접 흡연), 직업 관련 화합물 (예를 들어, 카드뮴) 및 일반적으로 알레르기)이 문헌에서 확인되었지만, COPD 사례는 소수에 불과한 것으로 여겨진다. 다른 위험 요인은 다음을 포함한다: 유전, 간접 흡연, 직업 및 환경에서 공기 오염에 노출, 및 소아기 호흡기 감염 병력.
COPD의 일부 비제한적인 예로는 만성 기침, 빈번한 흉부 압박, 숨 가쁨, 숨쉬기 위한 노력 증가, 점액 생성 증가, 및 빈번한 목 가다듬기를 포함한다. COPD의 일부 예시에서, 기도 폐쇄는 불완전하게 가역적이지만, 다른 COPD 환자는 치료를 통해 기도 폐쇄에서 일부 개선을 보여준다. 비정상적인 기도 점액의 만성적인 과도한 분비, 염증, 기관지 경련, 및 감염으로 인한 기도 폐쇄는 만성 기관지염을 유발하여 만성 기침, 점액 제조 또는 둘 모두를 야기하는 것으로 여겨진다. 대신에 폐기종에서에서, 말단미세기관지(terminal bronchiole)의 엘라스틴이 파괴되어 기도 벽의 붕괴 및 및 호기의 불가능을 야기한다. 폐기종은 폐포의 파괴 및 말단미세기관지에 대해 비정상적이고도 영구확장된 말초적 공간(air spaces distal to the terminal bronchiole)에서 명확한 섬유증도 없이 이들의 벽이 파괴되는 것을 특징으로 한다.
천식은 특정한 기도 내 염증 증가와 관련된 만성 호흡기 질환이다. 천식 증상의 일부 비제한적인 예로는 천명, 기침, 흉부 압박, 숨가쁨, 및 호흡 어려움의 증가를 포함한다. 천식은 일반적으로 가역적이기 때문에 일반적으로 COPD의 일종으로 간주되지 않는다. 기침은 호산구 수가 높은 가래를 비롯한 가래의 형성을 유발할 수 있습니다. 천식 증상의 빈도 및 중증도는 유발 인자의 존재하에 매우 증가될 수 있다. 천식 유발 인자의 일부 비제한적인 예로는 운동, 먼지, 오염, 애완 동물 비듬 및 다른 자극제 및 알러젠을 포함한다. 천식은 일반적으로 증상의 패턴, 치료에 대한 반응, 및 폐활량 측정의 관찰에 의해 진단된다. 일부 구체예에서, 천식의 여러 특정 하위 유형, 예컨대 직업성, 기침-이형성(cough-variant), 운동-유발성, 아스피린-유발성, 또는 알코올 유발성 천식이 있다. 하위 유형 천식의 또 다른 비제한적인 예로는 재발 및 중증 발작을 특징으로 하는 취약성 천식(brittle asthma)이 있다. 게다가, 천식은 다른 호흡기 병태 예컨대 기관지염 또는 알레르기와 관련이 있거나, 이에 의해 중증도가 증가할 수 있다.
천식의 임상적 분류는 증상의 빈도, 1초간 강제 호기량 (FEV1), 및 최고 호기 유속(peak expiratory flow rate)에 따라 지정되거나, 천식의 기원 (아토피성 또는 외인성 및 비아토피성(topic) 또는 내인성)에 따라 분류될 수 있다. 아토피성 또는 외인성 천식은 일반적으로 알러겐 또는 다른 외부 요인에 의해 촉발되는 반면, 비아토피성 또는 내인성 천식은 알러겐 또는 다른 외부 요인에 의한 영향을 받지 않는다. 또한, 천식 분류는 증상의 빈도 또는 중증도에 기초한다. 임상 분류에는 간헐성, 경증 지속성, 중등중 지속성 및 중증 지속성을 포함한다. 간헐성 분류의 경우, 환자는 일반적으로 일주일에 2회 미만의 증상, 1 개월에 2회 미만의 야간 증상, 20% 미만의 변동성으로 80% 이상의 FEV1를 경험하거나, 또는 하루에 2회 이하의 속효성 β 작용제 사용을 필요로 한다. 경증 지속성 분류의 경우, 환자는 일반적으로 일주일에 2회 미만의 증상, 1 개월에 3 내지 4회의 야간 증상, 80% 이상의 FEV1, 20-30%의 변동성을 경험하거나, 또는 하루에 2회 이상의 속효성 β 작용제 사용을 필요로 한다. 중등중 지속성 분류의 경우, 환자는 증상을 매일 경험하거나, 일주일에 1회 초과의 야간 증상을 경험하거나, 약 60% 내지 약 80%의 FEV1, 30% 초과의 변동성을 경험하거나, 또는 매일 속효성 β 작용제의 사용을 필요로 한다. 중증 지속성 분류의 경우, 환자는 증상을 지속적으로 경험하거나, 빈번한 야간 증상을 경험하거나(대게 일주일에 7회 초과), 약 60%의 FEV1, 30% 초과의 변동성을 경험하거나, 또는 매일 속효성 β 작용제의 사용을 필요로 한다.
게다가, 천식 발작 또는 천식 악화는 최고 호기 유속에 따라 경증, 중등중 또는 중증으로 분류된다. 경증 발작의 경우, 최고 호기 유속은 예상 최고치의 50% 초과 또는 200 L/분 초과이다. 중등중 발작의 경우, 최고 호기 유속은 예상 최고치의 25% 내지 50%, 또는 80 내지 200 L/분 초과이다. 경증 발작의 경우, 최고 호기 유속은 예상 최고치의 25% 미만 또는 80 L/분 미만이다. 또한, 중증 발작은 또한 하나 이상의 추가적인 증상 또는 병태를 가질 수 있다. 중증 발작은 3 가지 범주로 추가적으로 세분화될 수 있다: 급성, 생명-위협성, 또는 치명적. 급성 중증 발작의 경우, 환자는 분당 25회 초과의 호흡률, 분당 110회 초과의 심박수를 경험하거나, 또는 한 번의 호흡으로 완전한 문장을 말할 수 없다. 생명-위협성 중증 발작의 경우, 환자는 의식 장애(altered levels of consciousness), 탈진, 부정맥, 저혈압, 청색증, 천명이 들리지 않음(silent chest), 호흡 곤란(poor respiratory effect), 산소 포화도 92% 미만, PaO2 8 kPa 미만, 또는 정상에서 상승된 PaCO2를 경험할 수 있다. 치명적 중증 발작의 경우, 환자는 높은 또는 상승된 PaCO2를 경험하거나 또는 인공 호흡을 필요로 할 수 있다.
천식, 만성 폐색성 폐질환 및 다른 호흡기 질환 및 장애는 β 아드레날린 수용체 작용제를 사용하여 치료될 수 있으며, 이러한 화합물은 환자에게 기관지 확장제 효과를 제공하여, 호흡 곤란 증상을 완화하는 것으로 알려져 있다. β 작용제가 환자의 기관지 수축 증상을 완화시키도록 사용될 수 있지만, 천식 또는 만성 폐색성 폐질환의 또 다른 요소는 별도의 치료를 필요로하는 염증이다. 이러한 호흡기 질환에 의해 유발된 염증을 치료하는 하나의 비제한적인 방법은 스테로이드 또는 코르티코스테로이드의 사용이다. 일부 양태에서, 단일 조성물 내 스테로이드, β 아드레날린 수용체 작용제, 및 무스카린 길항제의 병용물의 투여는 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐질환에서 기관지 수축, 기도의 염증 및 점액 분비의 치료 관점에서 향상된, 시너지 효과를 나타냈다.
IV. 실시예
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하기 위해 포함된다. 당업자에게 다음의 실시예에 개시된 기법은 본 발명의 수행함에 있어 잘 기능하기 위해 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내므로, 이의 실시를 위해 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시물에 비추어, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 구체예에서 많은 변화가 이루어질 수 있음에도 불구하고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1 - 방법
두 가지 상이한 병용 요법이 TFF, 극저온 입자 공학 기술 (Yang et al., 2012)에 의해 제조되었으며, 공기역학적 성질을 특징으로 한다. 살메테롤 지나포에이트 (SX) 및 모메타손 퓨로에이트 (MF)의 제1의 이중 병용 요법은 SX 대 MF가 5:22의 질량비로 제조되었다. BMP 제제는 순수한(neat) 분말로서, 뿐만 아니라 안정화 부형제, 락토스 및 만니톨과 함께 제조되었으며, 약물 부하량은 총 50%이었다. TFF에 의해 제조된 제2의 약물 병용 요법은 포모테롤 퓨마레이트 (FF), 티오트로피움 브로마이드 (TB), 및 부데소나이드 (B)가 1:2:35.5 FF:TB:B 질량비인 삼중 병용이었다. 전체 약물 부하량이 50%이 되도록 만니톨이 안정화 부형제로서 포함되었다. 비교를 위해, 이중 및 삼중 병용물 모두에서, 미분된 약물이 제조되어 미분된 부형제와 블렌딩되었다. 건조 분말 에어로졸은 HPMC 캡슐로부터 생성되어 HandiHaler® 또는 Monodose® 건조 분말 흡입기 내에 로딩된다. 에어로졸은 장치에 걸쳐 4 kPa 압력 강하에 충분한 유동으로 작동하는 차세대 약제학적 임팩터 (NGI)를 특징으로 한다. 이것은 HandiHaler®의 경우 51 L/분 및 Monodose®의 경우 90 L/분에 해당한다.
실시예 2 - 결과
입자 공학 기술, 예컨대 분무 건조 및 TFF는, 단일의 흡입 가능한 입자에 다중 활성 성분을 제제화한다. TFF에 의해 생성된 BMP는 건조 분말 흡입의 패러다임의 변화를 나타낸다. 도 1에 도시된 바와 같이, 흡기 에너지를 사용하여 단입자를 해쇄(deagglomerate)시키기 보다는, 이러한 플랫폼은 호흡 가능한 저밀도 입자로 BMP의 취성 파쇄를 위해 환자/DPI에 의해 생성된 에너지를 사용한다.
TFF는 용액을 사용하여 시작하는 상향식(bottom-up) 제조 방법임에 따라, API 및 부형제는 급속 동결을 위해 극저온 표면에 도포하기 전 초기에는 분자-수준으로 균질하다. DPI 제제에 대한 이러한 독특한 접근법을 사용하면, 병용물 요법은 에어로졸 입자 내에 균일하게 분산되어, 전달되는 투여량이 일정하고 병용물 생성물 내에 각각의 API가 공동-침착되도록 한다. 표 2에 나타난 데이터는 BMP 병용 제제에서 SX 및 MF의 에어로졸 성질이 두 API 모두에서 매우 유사함을 보여준다. 역으로, 병용 분말 블렌드로 전달된 SX 및 MF의 미분된 분말은 상이한 미립자 분율 (FPF) 및 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)을 입증하였다. 또한, 부형제를 가지지 않는 BMP SX/MF 제제 (순수)는 로딩된 약물 모두의 거의 50%를 미립자로서 전달할 수 있었다.
표 2: Monodose® 흡입기에 의해 전달된 SX/MF 병용 BMP 제제 및 미분된 제제의 공기역학적 성질.
Figure 112017119149287-pct00002
FF, TB 및 B의 BMP 삼중 병용의 공기역학적 성능 평가는 BMP SX/MF 제제와 유사한 결과를 도출하였다. BMP 제제는 개개의 API가 전달되어 균질한 방식으로 침착되는 것을 보장한다. 도 2에서 명백한 바와 같이, BMP 제제의 국부적인 침착은 3 가지 API 모두 거의 동일하였다. 이러한 BMP 삼중 병용은 β2-작용제 수용체가 하향 조절되고 지속성 무스카린 길항제 (LAMA) 민감성이 증가된 환자에게 치료법을 개선할 수 있었다 (Williamson et al., 2010). BMP 제제화된 API 3 가지 모두에 있어서 FPF는 로딩된 투여량의 백분율로서 50% 이상이었지만, 이러한 제제의 기도 상부 (단계 1 및 2) 침착을 감소시키기 위해서 제제/장치의 추가적인 최적화가 필요하다.
실시예 3 - 재료 및 방법
A. 재료
살메테롤 지나포에이트 및 모메타손 퓨로에이트 Mascot I.E.CO., LTD (창저우, 중국)로부터 구매하였다. 알파-락토스 모노하이드레이트 및 만니톨을 Fisher Scientific (NJ, USA)로부터 구매하였고; D-트레할로스 무수물을 Acros Organics (NJ, USA)로부터 구매하고 글리신을 J.T. Baker (PA, USA)로부터 구매하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등급의 아세토나이트릴 및 메탄올을 Fisher Scientific (NJ, USA)로부터 구매하였다. 물을 역삼투로 정제하였다 (MilliQ, Millipore, France).
B. 제제 제조
박막 동결 기술을 사용하여 공동-침착을 위한 BMP 제제를 제조하였다. 요약하여, 살메테롤 지나포에이트 (SX), 모메타손 퓨로에이트 (MF) 및 약제학적 부형제를 3차 뷰탄올, 1,4-다이옥세인, 아세토나이트릴 및 정제수 (2:1:3:3, v/v)의 공용매 혼합물에 용해시켰다 (Jouyban-Gharamaleki et al., 2001. 다음의 병용물 a.) 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트 및 락토스 (SXMFLac), b.) 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트 및 만니톨 (SXMFMan), c.) 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트 및 글리신 (SXMFGly), d.) 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트 및 트레할로스 (SXMFTre) 그리고 e.) 부형제가 없는 살메테롤 지나포에이트, 모메타손 퓨로에이트 (SXMF)을 공용매 용액에 용해시켰다. 살메테롤 지나포에이트 대 모메타손 퓨로에이트의 비율은 질량으로 50 대 220이었으며 이는 임상 용량에 상응하고; API 대 부형제의 비율은 1:1 몰비로 제어하였다. 용해도에 따라, 공용매의 전체 고체 농도는 0.5% (w/v)이었다. 공용매 용액은 극저온으로 냉각된 (-90 ± 3 ℃) 박막 장비의 회전 스테인리스 강 표면 상에서 급속하게 동결시켰다. 스크래퍼를 사용하여 제거한 후, 액체 질소가 채워진 용기에 동결된 필름을 수집하여 동결된 상태를 유지하였다. 동결된 샘플을 VirTis Advantage 동결 건조기 (VirTis Company Inc., Gardiner, NY)로 옮겨 건조 분말을 수득하였다. 제제를 200 mTorr 미만의 압력의 -40 ℃에서 24 시간에 걸쳐 동결 건조시킨 다음 또 다른 24 시간에 걸쳐 선반 온도를 점진적으로 25 °°C로 증가시켰다. 최종 생성물을 실온의 진공 데시케이터에서 저장하였다.
비교를 위해, SX, MF 및 부형제의 미분된 결정질 물리적 블렌드를, BMP 제제에 사용된 동일한 비율로, 제트 분쇄에 의해 제조하였다. 단일 벌크 물질을 80 psi의 공급 압력 및 65 psi의 분쇄 압력으로 공기-제트 분쇄 (Aljet mill, Fluid Energy, Plumsteadville, PA, USA)에 공급하였다. 각각의 벌크 물질은 입자 크기가 호흡 가능한 범위 (1-5μm) (Watts et al., 2013)에 도달할 때까지 처리하였고, 이는 5-7 회로 다양하다. 수집 챔버로부터 샘플을 수집하고 분석하였다. 분쇄 전후의 입자 크기는 R3 렌즈가 장착된 Sympatec Helos 레이저 회절 기구 (Sympatec GmbH, 독일)을 사용하여 측정하였다. 동일한 양의 미분된 SX, MF 및 부형제를 정확하게 칭량하고, 기하학적 희석 기법을 사용하여 별도로 혼합한 후, 스테인리스 강 혼합 용기에 넣고, Turbula Blender T2F (Bachofen, 스위스)를 사용하여 분당 48 회전 (rpm)으로 30 분간 블렌딩하였다.
C. 시차 주사 열량측정법
BMP SXMF, BMP SXMFLac, BMP SXMFMan, BMP SXMFGly, BMP SXMFTre 및 이들의 미분된 요소 각각의 열분석은 TA Universal Analysis 2000 Software (New Castle, DE)가 결합되고 냉동 냉각 시스템이 장착된, 변조 온도 DSC (Model 2920, TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. DSC 기기의 보정은 표준으로서 인듐을 사용하여 수행하였다. 샘플 분말 (5-10 mg)을 알루미늄 팬에 로딩하고 알루미늄 뚜껑으로 프레스-밀봉하였다 (PerkinElmer, Waltham, MA). 주름진 빈 팬을 기준으로 사용하였다. 각각의 빈 샘플 팬의 중량은 빈 기준 팬의 중량과 ±0.1 mg까지 일치시켰다. 용융 흡열은 DSC 셀을 통한 40 mL/분의 질소 가스 흐름 속도 하에 30-350 ℃의 범위에서 10 ℃/분의 가열 램프 속도 및 1 ℃의 변조 온도 진폭으로 분석하였다. BMP 제제의 유리 전이 온도 (Tg)는 5 ℃/분의 가열 램프 속도로 변조 DSC에 의해 측정하였다.
D. 분말 X-선 회절
분말 샘플의 모폴로지는 CuKα 선(λ= 1.5418Å)을 가지는 그래파이트 단색화기를 사용하여 이미지 플레이트 검출기가 장착된 광각 XRD (Rigaku R-Axis Spider, 일본)로써 평가하였다. 40 kV의 가속 전압 및 40 mA의 전류를 사용하였다. 샘플을 Hampton Research CryoLoop에 탑재하였다. 2-차원의 이미지 플레이트 데이터를 Rigaku's 2DP Version 1.0 데이터 변환 프로그램을 사용하여 종래의 1-차원의 분말 패턴으로 변환하였다. 이러한 연구에서, 변환 범위는 0.01 °의 2θ 단계 크기에서 2 ° 내지 40 °이었다. 데이터는 Bruker Analytical's DiffracPLUS Evaluation Package, EVA (V. 2009)를 사용하여 분석하였다. XRPD 패턴은 새롭게 제조된 BMP 제제 및 미분된 블렌드, 뿐만 아니라 미분된 및 BMP 개개의 API으로 확인하였다.
E. 주사 전자 현미경
미분된 및 BMP 제제 둘 모두의 표면 모폴로지를 평가하기 위해 주사 전자 현미경 (SEM)을 사용하였다. 이미지화 전에, 샘플을 양면 탄소 테이프 위에 로딩하고, 스퍼터 코터 208 HR (Cressington Scientific Instruments, Watford, 잉글랜드)를 사용하여 12 nm 두께를 목표로 플래티늄/팔라듐으로 코팅하였다. SEM 이미지는 Carl Zeiss Supra® 40VP (Carl Zeiss, Oberkochen, 독일)의 SmartSEM® 그래픽 사용자 인터페이스 소프트웨어를 사용하여 고진공 모드 하에서 5 kV의 전자 고강도 (EHT)로 조작하여 캡쳐하였다.
F. 비표면적 분석
분말 다공도와 관련이 있는 비표면적 (SSA)은 흡착 기체로서 헬륨 중의 30% 질소를 사용하여 Monosorb MS-22 급속 표면적 분석기 (Quantachrome Instruments, Boynton Beach, Florida)를 사용하여 측정하였다. 분석하기 전, Thermoflow™ Degasser에서 질소를 사용하여 30 ℃에서 적어도 2 시간 동안 분말 샘플을 탈기하였다. Monosorb은 매우 급속의, 표면적의 단일-점 측정을 위해 변형된 BET 방정식을 활용한다 (P/P0 = 0.294).
G. 퓨리에-변환 적외선 분광법
Polaris™ 장수명 IR 공급원 (Thermo Scientific, Waltham, MA) 및 DLaTGS-KBr 검출기를 장착한 Nicolet™ iS™50 FT-IR 분광계 (Thermo Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 적외선 스펙트럼을 획득하였다. 막자 사발을 사용하여 각각의 샘플을 KBr에 분산시킨 후, 압력을 가하여 펠렛을 형성하였다.
FTIR 측정은 투과율 모드로 수행하였다. 스캐닝 범위는 700 cm-1에서부터 3600 cm-1이며, 분해능은 4 cm-1이고, 각각의 스펙트럼에 대하여 16 개의 스캔을 기록하였으며, 스펙트럼은 백그라운드 스펙트럼에 대하여 보정되었다. 모든 측정은 실온에서 수행되었다.
2.8. 수분 흡수
수분 흡수 프로파일은 BMP 제제에 대하여 Dynamic Vapor Sorption (Surface Measurement Systems Ltd, London, UK)를 사용하여 측정하였다. 유리 샘플 셀의 용량 (0.5 mL)을 고려할 때, 입자 밀도에 따라 3 내지 6 mg 샘플을 로딩하였다. 모든 실험의 초기 단계로서, 저장 또는 로딩 시 환경 노출 동안의 흡수된 물은 0% 상대 습도 (RH)에서 480 분간 샘플을 유지하거나, 또는 질량이 40 분간 0.002% 미만의 dm/dt로 변할 때까지 제거하였다. 각각의 제제는 25 ℃의 10% RH의 단계에서 0 내지 90% 상대 습도 (RH)의 완전한 흡착/탈착 사이클을 위해 실행하였다. 기기는 dm/dt 모드로 작동하여 5 분 간격으로 0.002 % 미만의 dm/dt로 평형에 도달했을 때를 결정하였다. 흡착 등온선을 계산하여 흡착 질량 변화 백분율 - 초기 건조 제제 중량에 따라 그래프로 나타내었다. 중량 % 흡착률 (탈착률)은 수분 흡착 (탈착)에 의한 질량 증가 (감소)를 0% RH에서의 초기 평형 이후 건조 BMP 제제의 질량으로 나누고, 100을 곱하여 계산하였다.
H. 공기역학적 입자 크기 분석
차세대 약제학적 임팩터 (NGI) (MSP Corp., Shoreview, MN)를 사용하여 DPI 장치의 영향을 확인하고 BMP 제제 및 결정질 미분된 블렌드의 공기역학적 성질을 비교하였다. 약 2 mg 분말을 크기 3 HPMC 캡슐 (Capsugel, Peapack, NJ)에 수동으로 충전하고, 성형된 실리콘 마우스피스 어답터에 의해 인덕션 포트로 부착된 Miat 단일용량 흡입기® DPI 장치를 사용하여 에어로졸화하였다. 동물 실험을 위해 BMP 제제 및 미분된 분말의 성능을 시험관 내에서 특성화하기 위해, 캡슐 없이 분말을 취입기(insufflator) 챔버에 또한 충전하였다. Miat 단일용량 흡입기®의 경우 2.7 시간에 걸쳐 91 L/분의 공기 유속으로, 및 취입기의 경우 4 시간 동안 51 L/분의 공기 유속으로 에어로졸을 제조하여, 장치에 걸쳐 4 L의 흡입 부피 및 4 kPa 압력 강하를 달성하였다 (Wang et al., 2014; Watts et al., 2013). 두 장치 모두의 단계 절단(cut-off) 크기 직경은 단계 1 내지 7 및 마이크로-오리피스 콜렉터 (MOC)에 대해 6.48, 3.61, 2.30, 1.37, 0.76, 0.43, 0.26 및 0.26 μm로 계산하였다 (Marple et al., 2003). 각각의 가동 전에, 입자 바운스 및 재유인(re-entrainment)에 의해 야기되는 바이어스를 방지하기 위해 NGI 수집 표면을 European Pharmaceutical Aerosol Group (EPAG)가 권장하는 코팅 물질인 에탄올 중의 1% (v/v) 폴리소르베이트 80로 코팅하였다 [41]. 에어로졸화 후, 모든 수집물 표면을 공지된 부피의 이동상으로 세정하였다. 캡슐, 장치, 어답터, 식도, 예비-분리기, 및 단계 1- MOC에 침착된 분말을 각각 추출하였다. 0.2 μm PTFE 필터를 통과시킨 후, SX 및 MF 함량에 대해 HPLC로 용액을 분석하였다. 예비-분리기는 취입기가 아닌 DPI 장치에 장착하였다. 각각의 테스트에 있어서, 총방출 용량 (TED)은 캡슐 내 전체 로딩된 투여량에 대해 흡입기로부터 방출된 API의 백분울로서 정의하였다. 기하학적 표준 편차 (GSD) 및 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)은 USP 32-NF 27 General Chapter 601 (DiNunzio et al., 2008)에 따라 , 단계 1 - MOC에 침착된 투여량을 기준으로 계산하였다. 미립자 분율 (FPF)은 방출된 용량을 가지는 5.0 μm 미만의 질량 분획 입자로서 정의하였다. 명시된 공기역학적 직경 대 공기역학적 직경 (각 단계에 대하여 절단 크기) 미만의 질량의 누적 백분율의 플롯을 작성하고 fit to a 4 개의 매개변수 논리 곡선을 Sigmaplot (Systat Software Inc., San Jose, CA)를 사용하여 피팅하였다.
I. 크로마토그래피 분석
캡슐, 장치, 어답터, 식도, 예비-분리기 및 단계 1 - MOC로부터 모든 세정된 표면 수집물을 여과하고 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로써 분석하였다. HPLC를 사용하여 수집된 SX 및 MF을 정량화하였다. 샘플은 Phenomenex® 역상 C18 컬럼 5 μm 150 mm × 4.60 mm이 장착된 Dionex 3000 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템을 사용하여 분석하였다. 모든 테스트는 실온에서 1.2 mL/분의 유속으로 수행하였다. 이동상은 90/10 (v/v) 메탄올/물로 구성되며, pH 3.5는 인산을 사용하여 조절하였다. 주입 부피는 20 μL이었고 검출 파장은 250 nm이었다. 선형성 테스트 용액은 SX 및 MF 저장 용액으로부터 1 μg/mL에서부터 250 μg/mL의 7개의-농도 수준 범위로 제조하였다
SX는 라세미 혼합물로서 시판되고 있고, (S)-살메테롤이 상응하는 (R)-살메테롤과 비교하여 상이한 효과를 나타내는 증거가 존재하지 않으므로, 카이랄 크로마토그래피 분석을 사용하여 BMP 제제의 카이랄성을 확인하였다. 흡입된 분말 내 SX의 광학 활성을 결정하기 위해, 카이랄 크로마토그래피는 Dionex 3000 HPLC, 및 Phenomenex® 순상(normal phase) 카이랄 컬럼 Lux Cellulose-4 (5 μm 250 × 4.60 mm)을 사용하여 수행하였다. (R)-살메테롤 및 (S)-살메테롤의 입체화학적 분리는 n-헥세인/2-프로판올 (90:10, v/v)와 0.1% DEA를 포함하는 이동상을 사용하여 달성하였다. 분석은 250 nm UV에서 1.0 mL/분의 유속으로 주위 온도에서 수행하였다.
J. 생체 내 약물 동태학 연구
Austin의 텍사스 대학의 실험 동물 운영 위원회(Institute of Animal Care and Use Committee, IACUC)로부터 동물 실험을 승인받았다. 경정맥에 사전에-카태터를 장착한 및 사전에-카태터를 장착하지 않은, 평균 체중이 270 g인 250-300 g 사이 체중의 수컷 및 암컷 Sprague Dawley 래트 (Charles River Laboratories International, Inc., Wilmington, MA)를 생체 내 삽관법 및 건조 분말 취입 절차에 사용하였다. 일주일의 순응 시간 동안, 래트를 케이지 당 2 마리를 12 시간의 명암 사이클에서 자유롭게 먹을 수 있는 식량과 물과 함께 수용하였다. 카태터를 500 단위/mL 헤파린 첨가된(heparinized) 일반 식염수로 연구 전에 3 일 마다 세정하였다. 동물을 두 그룹으로 나누고, 각각의 그룹은 폐 샘플 수집을 위한 사전에-카태터를 장착하지 않은 래트 12 마리 및 혈액 샘플 수집을 위한 사전에-카태터를 장착한 래트 4 마리를 포함하였다.
DP-4M Dry 취입기™ 장치 및 AP-1 공기 펌프 및 LS-2 소형 동물용 후두경을 사용하였다 (Penn-Century, Inc., Wyndmoor, PA). BMP 및 미분된 블렌드를 칭량하고 취입기의 챔버에 로딩한 다음 (표적 SX 투여량 = 450 μg/kg, 표적 MF 투여량 = 1980 μg/kg), 조절형-부피 공기 펌프에 부착하였다. 각각의 래트를 케타민 HCl/자일라진 HCl (80 mg/kg 케타민 HCl, 6 mg/kg 자일라진 HCl)의 0.2 마이크론 여과 혼합물을 사용하여 복강내로 마취시키고, 약 0.2-0.3 mL의 혼합물을 체중을 기준으로 투여하였다. 래트가 마취된 후, 이를 뒤로 45-도 각도로 놓고, 전치부를 작은 고무 밴드로 고정시켰다. 후두경을 사용하여 기관을 시각화한 후 취입기 장치를 기관에 삽입하고 공기 펌프를 취입기 장치에 부착하였다. 원하는 부피 (래트에 대하여 펌프 당 2 mL의 공기)의 공기를 부착된 공기 펌프로부터 분주하여, 분말을 취입기 장치의 챔버로부터, PE 튜브, 금속-팁이 장착된 캐뉼러를 통해, 래트의 기도로 넣었다 (Morello et al., 2009). 모든 분말은 4-7 개의 펌프를 사용하여 폐로 작용하였다. 분말 충전 및 투여 전후에 흡입된 실제 투여량을 질량으로 확인하기 위해 취입기를 칭량하였다.
취입한 후, 경정맥 카태터로부터 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간의 시점에 혈액 샘플을 채취한 다음, 동일한 부피의 따뜻한 생리 식염수를 래트에 다시 주입하고 BD Vacutainer® 혈액 수집 튜브에 저장하였다. 각각의 그룹에서, 폐 수집을 위해 각각의 시점에 (15 분, 1 시간, 2 시간, 6 시간 및 24 시간) 세 마리의 래트가 희생되었다. 하위 호흡 기관에 침착된 API의 양을 연구하기 위해, 폐 샘플 수집 이전에 체액 수집을 위해 호흡 기관을 3 mL 멸균 인산 완충 식염수 (PBS)로 2회 세척함으로써 변형된 기관지 폐포 세척 (BAL) 절차를 수행하였다 (Chougule et al., 2007). 대략 4-5 mL BAL를 수득하였다. 분석할 때가지 모든 생체 샘플을 -80 ℃ 냉동고에 보관하였다.
K. 폐 조직, BAL 및 혈액에서 SX 및 MF 농도의 정량화
폐 조직, BAL 및 혈장 중의 SX 및 MF 농도는 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LC/MS/MS)으로 정량화하였다. 내부 표준으로서 로카세린 (LOR)을 사용하였다. LC/MS/MS 시스템은 Shimadzu CBM-20A 컨트롤러, 두 개의 LC-20AD 펌프, SIL-20AC 오토샘플러, CTO-20AC 컬럼 오븐, 및 터보 이온 분사기를 가지는 AB Sciex API 4000-QTrap 질량 분광계로 구성된다. MacMod (Chadds Ford, PA)로부터 구매한 Ace Excel 3 Super C18 (3 × 75 mm, 3 μ)를 사용하여 크로마토그래피 분리를 달성하고 크로마토그래피 실행 동안 40 ℃로 유지하였다. 이동상 A는 Millipore H2O 중에 0.1% 폼산을 포함하고 이동상 B는 아세토나이트릴 중에 0.1% 폼산을 포함하였다. 이동상의 유속은 0.7 mL/분이었다. SX 및 MF를 단계 구배로 용출시켰다. 컬럼을 60% 이동상 B으로 평형을 유지하였다. 주입 후 2.5 분 후, 시스템을 95% 이동상 B으로 전환시켰다. 6 분 후, 다음의 주입을 대비하여 시스템을 60% 이동상 B으로 다시 전환시켰다. 다음의 Q1/Q3 전환을 모니터링하였다: SX의 경우 m/z 416.1 → 232.0, MF의 경우 m/z 521.9 → 355.2, 및 LOR (IS)의 경우 m/z 196.0 → 129.1. 명시된 전이를 정량화에 사용하였다.
혈장 중의 SX 및 MF의 정량화: SX/MF는 혈장 (EDTA)에서 정량화하였다. 요약하여, 100 μL의 캘리브레이터 및 미지의 혈장 샘플을 10 μL의 LOR 작업 저장 용액 (내부 표준) 및 300 μL의 이동상 B (아세토나이트릴 중의 0.1% 폼산)과 혼합하였다. 샘플을 2 분간 격렬하게 볼텍싱한 다음, 23 ℃에서 20 분간 3200 g에서 원심 분리하였다. 상등액을 1.5 mL 마이크로필터퍼지 튜브로 옮기고, 원심 분리한 후, 50 μL의 최종 추출물을 LC/MS/MS에 주입하였다. 각각의 미지 샘플에 있어서 SX 및 MF의 피크 영역 대 내부 표준 LOR (응답 비율)의 피크 영역의 비율을 0, 0.5, 1, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL에서 캘리브레이터 응답 비율의 선형 회귀와 비교하여 SX 및 MF을 정량화하였다. 각각의 분석물의 농도는 ng/mL 혈장으로서 나타내었다.
폐 조직 중의 SX 및 MF의 정량화: 폐의 중량은 평균 1.6 그램이었다. 요약하여, 캘리브레이터, 대조군, 및 미지 조직 샘플을 10배 부피의 이동상 B과 혼합하고 조직 균질화기로 균질화시켰다. 샘플을 20 분간 3200 g에서 원심 분리한 다음 100 μL의 상등액을 1.5 mL 마이크로필터퍼지 튜브로 옮기고 10 μL의 LOR 작업 저장 용액을 첨가하였다. 샘플을 2 분간 격렬하게 볼택싱한 다음, 1.5 mL 마이크로필터퍼지 튜브로 옮기고, 원심 분리한 후, 10 μL의 최종 추출물을 LC/MS/MS에 주입하였다. 각각의 미지 샘플에 있어서 SX 및 MF의 피크 영역 대 내부 표준 로카세린 (응답 비율)의 피크 영역의 비율을 0, 10, 100, 1000, 2500, 5000, 7500, 10000 ng/mL에서 캘리브레이터 응답 비율의 선형 회귀와 비교하여 SX 및 MF을 정량화하였다. SX 및 MF의 농도는 단백질 함량에 대해 표준화하였고 조직의 μg/g (백만분의 일)로 나타냈다.
BAL 중의 SX 및 MF의 정량화: 100 μL의 캘리브레이터, 대조군, 및 미지 샘플을 300 μL의 이동상 B와 함께 볼택싱함으로써 혼합하였다. 샘플을 볼텍싱한 후, 1.5 mL 마이크로필터퍼지 튜브로 옮기고 23 ℃에서 15 분간 3200 g에서 원심 분리하였다. 여과액을 오토샘플러 튜브로 옮기고 10 μL의 최종 추출물을 LC/MS/MS로 주입하였다. 각각의 미지 샘플에 있어서 SX 및 MF의 피크 영역을 0, 0.5, 1.0, 5, 10, 50, 100, 1000, 5000, 10000 ng/mL에서 캘리브레이터 응답 비율의 선형 회귀와 비교하여 SX 및 MF을 정량화하였다. SX 및 MF 농도는 ng/mL BAL으로서 나타내었다.
실시예 4 - SX 및 MF 병용에 대한 결과
A. 시차 주사 열량측정법
도 3에 나타난 결과는 BMP 제제가 용융 흡열을 나타내지 않지만, 101.77 ℃ 내지 124.43 ℃의 온도 범위에서 단일 유리 전이 (Tg)가 변조 DSC에 의해 관찰되며, 각각 138.85 ℃ 내지 147.32 ℃의 온도 범위에서 단일 재결정화 피크가 관찰되었음을 나타낸다.
B. X-선 분말 회절
동결 건조 후 고정 용량 병용물 BMP SXMF, BMP SXMFLac 및 BMP SXMFTre에 대한 회절다이아그램(diffractogram)에서 할로 패턴의 존재에 의해 결정화도의 부재가 도 4A에서 확인되었다. 그러나, 고정 용량 병용 약물 혼합물의 부형제는 XRPD에 의해 입증된 바와 같이 상이한 결정질 성질을 나타냈다. BMP SXMFGly 및 BMP SXMFMan에 대하여 Gly 및 Man 피크가 관찰되었다. 미분된 약물의 물리적 블렌드는 각각 SX 및 MF에 대하여 특징적인 결정 피크를 나타냈다.
도 4B에 나타난, 25 ℃/30% RH에서 6 개월간 TFF에 의해 제조된 고정 용량 병용에 수행된 안정성 결과는 6 개월 동안 BMP SXMF 및 BMP SXMFTre의 XRPD 피크 강도에 어떠한 변화도 나타나지 않았고, 분말은 비정질로 남아있었다. 대조적으로, 동일한 시간 동안 BMP SXMFLac, BMP SXMFMan 및 BMP SXMFGly에 대해 SX에 상응하는 작은 결정질 피크 (4.21 2θ)를 나타낸 XRPD 회절 패턴이 관찰되었다.
C. 주사 전자 현미경 및 비표면적 분석
도 5A 및 5B에 예시된 바와 같이, BMP 고정 용량 병용물은 느슨하게 연결되어 인접한 응집물과 스펀지-유사 구조를 형성하는 다공성 미세 미립자 응집물을 나타냈으며, 이는 균질하며 취성을 나타냈다. 대조적으로, 미분된 약물 물리적 블렌드는 균질하지 않다.
BET 표면적 측정 결과가 표 3에 나타난다. 미분된 SXMF의 비표면적은 0.89 m2/g인 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 공동-침착을 위한 BMP 고정 용량 병용물의 비표면적은 약 26.87 내지 35.61 m2/g로 달라진다. BMP SXMFLac 및 BMP SXMFTre는 다른 BMP 제제와 비교하여 더 큰 표면적을 나타냈다. 그러나, BMP 제제의 수치 사이에 유의한 차이는 발견되지 않았다.
표 3: 미분된 SXMF, BMP SXMF, BMP SXMFLac, BMP SXMFMan, BMP SXMFGly 및 BMP SXMFTre의 비표면적 (SSA). 값은 평균 ± SD (n=3)으로 나타난다.
Figure 112017119149287-pct00003
D. 퓨리에 변환 적외선 분광법
도 6A 및 6B에 나타난 바와 같이, 개별적인 요소 및 TFF 처리된 분말에 대한 퓨리에 변환 적외선 분광법 (FTIR) 스펙트럼을 조사 및 연구하였다. 1724 cm-1 에서의 -C=O 스트레칭 피크가 단일 SX 및 MF를 포함하는 BMP 모두에서 관찰될 수 있었다. 3200 cm-1 내지 3700 cm-1 영역에서 위치한 강한 피크는 -OH 또는 -NH에 해당할 수 있으며, 이는 모든 단일 물질에서 발견되었다. 단일 SX는 3278 cm-1 에서 강한 피크를 나타내며 (도 6A 참조), 이는 2차 아마이드의 -NH 스트레칭에 기인한 것이다. SX에 대한 -C-N 스트레칭은 1268 cm-1에서 비교적 날카로운 피크의 존재에 의해 확인되었다. 카보닐 영역에서, 개별적인 결정질 형태는 고정 용량 병용물과 비교하여 넓은 피크를 나타냈다. 결정질 MF와 비교하여, 모든 고정 용량 병용물에서 1724 cm-1에서의 -C=O 스트레칭 피크에 밴드 이동은 관찰되지 않았다. 3200 cm-1 및 3400 cm-1 의 영역에서 강하고 넓은 -NH 및 -OH 피크는 단일 물질, 특히 부형제에 경우에 관찰되었다. 전반적으로, -C=O 또는 -NH 및 -OH 의 파수는 TFF 공정 이후 고정 용량 병용물에 대해 이동하지 않았다. 이러한 이동의 부재는 H-결합의 증거가 없음을 나타낸다.
E. 수분 흡수
도 7은 DVS에 의한 1회 사이클 이후 측정된 흡착 및 탈착 등온선에 대한 BMP 고정 용량 병용물의 결과를 나타낸다. 흡착 테스트 동안 BMP SXMFLac 및 BMP SXMFTre로부터 느린 수분 흡수가 관찰되었다. 흡착/탈착 사이클을 완료하기 위해 필요한 시간은 각각, 22 시간 및 19 시간이었으며, 이는 느린 수분 흡수 (및 상응하는 느린 베이스라인 안정화)가 BMP SXMFMan (12 h), BMP SXMFGly (11.5 h) 및 BMP SXMF (11 h)와 비교하여 긴 사이클 시간을 의미하기 때문이다. 중량 증가 (%)에 의해 측정된 수분 흡수는 BMP SXMFLac (~ 35%), BMP SXMFTre (~ 30%), BMP SXMFMan (~ 5%), BMP SXMFGly (~ 4%) 및 BMP SXMF (~ 2%)이었다. 이것은 BMP SXMFLac 및 BMP SXMFTre이 다른 조성물에 비하여 보다 흡습성(hydroscopic)이 높음을 시사한다.
F. 시험관 내 에어로졸 성능
고정 용량 BMP 제제 및 미분된 API 블렌드에 대한 NGI 분산 데이터를 플로팅하고 표 4에 나타냈다. Miat 단일용량 흡입기®를 사용하여 투여된 모든 고정 용량 병용물의 에어로졸 성질은 높은 FPF (38%-57%) 및 작은 MMAD (약 4 μm)를 나타냈다.
Figure 112017119149287-pct00004
Figure 112017119149287-pct00005
그러나, SX의 에어로졸 성질은 고정 용량 BMP 제제에 대한 MF와 일치하였다. 미분된 블렌드 SXMF의 FPF는 SX의 경우 59.51±7.07%인 반면 MF의 경우 34.29±5.78%이고, BMP SXMF의 FPF는 SX의 경우 55.52±4.78%인 반면 MF의 경우 52.08±4.40%였고, 이는 유사하였다. 놀랍게도, 두 제제 모두에 대한 MMAD는 3-5 μm 범위에서 유사한 값 로딩을 나타냈다. 그러나, 두 API의 MMAD는 고정 용량 병용물에 근접하였다. 반대로, SX 및 MF의 미분된 블렌드는 상이한 MMAD를 나타냈다. 또한, BMP 제제를 위한 두 API의 TED는 대략 93% 이상이었고 미분된 블렌드의 TED는 82% 미만이었다.
도 8A-8E의 NGI 데이터의 검사는 SX와 MF 사이 상이한 단계에서의 침착 백분율이 BMP 제제와 유사함을 나타낸다. 공동-침착을 위한 BMP 고정 용량 병용물은 백분율 침착에 의해 다른 요소 MF의 동일한 성능을 가지며 SX의 에어로졸과 비례하는 투여량을 제조하였다. 미분된 블렌드는 도 8A-8E에 도시된 바와 동일한 요소를 가지며 SX와 MF 사이에 불균질한 분포를 나타냈다. 게다가, 미분된 블렌드는 캡슐 및 식도에 주로 침착된 반면, BMP 제제는 예비-분리기 및 단계 1에 주로 침착되었다. BMP SXMF 및 BMP SXMFGly는 보다 높은 FPF 및 보다 낮은 MMAD를 나타냈다.
NGI 장비를 통해 51 L/분 공기 유속을 사용하는 취입기에 의해 수행된 BMP SXMF 및 미분된 SXMF의 공기역학적 성질이 도 9에 나타난다. BMP SXMF의 FPF는 SX 및 MF의 경우 46.02±4.77% 및 45.65±6.43%이었고, 미분된 SXMF의 FPF는 23.15±0.01% 및 21.11±0.01%이었다. MMAD 및 GSD의 값은 두 제제 모두에 근접하지만, BMP SXMF의 TED는 거의 99%이었다.
C. 크로마토그래피
SX 및 MF의 선형성 테스트 용액은 1 μg/mL 내지 250 μg/mL의 범위에서 7 개의 농도로 수행하였다 (r>0.99). 회수율 (%)은 85%-105%이었고, 신뢰할 수 있는 것으로 간주했으며, 그렇지 않을 경우 테스트를 반복하였다.
카이랄 크로마토그래피에서, 모든 고정 용량 병용물의 경우 두 개의 피크가 관찰되고 피크 면적이 유사하여 동결 건조 후 카이랄성이 변하지 않은 것을 나타내었으며, SX 카이랄성의 체류 시간은 대략 18 분 및 21 분이었다.
실시예 4 - SX 및 MF 병용 요법에 대한 논의
SX 및 MF의 병용-BMP (질량비 5:22)를 TFF로 제조하여 기도를 통해 일정한 비율로 두 API의 공동-침착을 가능하게 하였다 비교를 위해 미분된 기준 블렌드를 제조하기 위해 제트 분쇄를 사용하였다. 락토스 (Lac), 만니톨 (Man), 글리신 (Gly) 및 트레할로스 (Tre)를 사용하여 SX 및 MF BMP 제제를 제조하였다. 담체 입자로서 부형제를 사용하는 조대한(coarse) 블렌딩된 DPI 생성물과 달리, BMP의 약제학적 부형제는 매트릭스 구조를 형성하며 비정질 API를 안정화하였다. 락토스, 만니톨 및 글리신은 미국 식품 의약국 (FDA)에 의해 흡입용 부형제로서 승인되었으며 DPI에 상이한 양으로 사용된다 (예를 들어, 최대 25 mg의 락토스 (Watts et al., 2013), 0.051%의 만니톨 및 0.01%의 글리신) . 트레할로스는 상대적으로 높은 Tg 및 낮은 결정화 경향으로 인해 동결 건조 보호제(lyoprotectant)로서 약제학적 제제에 널리 사용된다 (Simperler et al., 2006). 분자 수준에서, 본 명세서에서 사용되는 SX, MF 및 부형제는 수소 결합 공여체 및 수용체를 제공하는 기능성 그룹, 예컨대 카복실 산, 아마이드, 및 알코올을 가지며, 이는 병용으로 사용될 때 비정질 시스템의 안정성을 개선하는 것으로 나타났다 (Jeffrey G.A., 1997).
공동-침착을 위한 BMP 병용물을 제제화하기 위해, SX 및 MF가 TFF 처리 이후 열역학적으로 혼화성인 것이 바람직하다. 단일 Tg 및 재결정화 피크의 등장 뿐만 아니라 BMP 제제의 두 API에 대한 용융 피크의 부재는 하나의 API는 다른 API 또는 부형제에 된 API - API 균질한 비정질 상의 형성을 확인하였다. DSC 열분포도에 기초하여, BMP SXMF가 공동-비정질 상태로 전환된 것임이 제시된다. 부형제의 열적 성질은 API 열화로 인해 추정하기에 충분히 명확하지 않았다. 그러나, 개별적 요소의 형태학적 상태가 XRPD 연구에서 보다 더욱 명확하다. BMP의 XRPD 패턴은 DSC 열분포도와 일치하는 비정질 API를 나타낸다. 부형제의 결정학이 또한 명확하게 관찰된다. 도 4A에 나타난 바와 같이, 특징적인 SX 및 MF 결정질 피크의 부재 및 BMP 제제 내 전형적인 할로 회절 패턴의 등장은 SX 및 MF의 비정질 모폴로지를 암시하였다. 이러한 결과는 비정질 이원 (BMP SXMF) 또는 삼원 (BMP SXMFLac 또는 BMP SXMFTre) 고체 분산물이 높은 Tg 요소의 도입에 의해 형성되었음을 나타내고, 이러한 MF, Lac 및 Tre의 Tg는 대략 150 ℃, 116 ℃ (Craig et al., 2000) 및 94 ℃ (Simperler et al., 2006)이었다. SX 및 MF가 결정질 Gly 및 Man를 포함하는 BMP 제제 내에서 비정질이었지만, API의 결정화는 핵형성 및 결정 시딩으로 인해 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다 (Sun et al., 2012).
공동-비정질 고형물은 용해도, 안정성 및 생체 이용률을 증가시키기 위해 제조되었고, 이에 따라 비정질 API는 반드시 이러한 이점을 유지하기 위해 결정화하는 이들의 열역학적 경향에 저항해야 한다. 비정질 시스템의 증가된 안정성은 일반적으로 특정 저장 온도에서 결정화하기 위해 요구되는 분자 이동성을 감소시킬 수 있는 증가된 Tg에 의해 설명된다 (Janssens and Van den Mooter, 2009). 본 연구에서, BMP SXMF 및 BMP SXMFTre는 6 개월간 25 ℃/30% RH 에서의 저장 이후에도 여전히 우수한 공동-비정질 상태를 유지하였다. 그러나, BMP SXMFLac, BMP SXMFMan 및 BMP SXMFGly의 경우에 동일한 시간에 걸쳐 4.21 2θ에서 작은 SX 결정질 피크가 관찰되었다.
API 입자의 비표면적 및 모폴로지가 동적 및 열역학적 효과 둘 모두를 통해 API 방출 특성에 유의미한 영향을 줄 수 있는 것으로 여겨지지만 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다 (DiNunzio et al., 2008). 크기, 밀도, 비표면적 및 모폴로지의 차이는 입자 형성의 공정에 기인할 수 있다 (Ali and Lamprecht, 2014). 불규칙적이고 응집력이 있는 미분된 블렌드와는 달리, BMP 제제의 이점은 다공성이며 부서지기 쉬운(fragile) 구조는 폐의 유체에 API가 빠르게 용해하기 위한 가능성을 용이하게 한다 (Janssens and Van den Mooter, 2009). BMP 제제의 SSA는 다공성 매트릭스 구조로 인해 미분된 제제와 비교하여 매우 증가되었다. 모든 TFF 처리된 분말은 매우 낮은 벌크 밀도를 나타내었고, 용이하게 에어로졸화하는 것으로 예상되었다.
수분 흡수는 BMP 제제의 에어로졸 특성에 중요한 역할을 한다. TFF에 의해 부형제로서 락토스를 사용하여 제조된 호흡 가능한 BMP는 susceptible to 수분 유발성 매트릭스 붕괴 및 흡습성(hygroscopicity)에 영향을 받는 반면; 대조적으로, BMP의 에어로졸화 성질은 만니톨을 사용하여 처리되는 경우 높은 습도에도 영향을 받지 않는 것으로 보고되었다 (Watts et al., 2013). 흡습성 부형제가 (안정성 연구에 기초하여) 공동-비정질 BMP 제제에서 불안정성의 위험을 증가시킬 수 있는 반면, 비-흡습성 부형제로 처리되거나 또는 부형제로 처리되지 않은 BMP 제제는 (시험관 내 에어로졸 성능으로부터 밝혀진 바와 같이) 더욱 견고한 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다.
퓨리에 변환 적외선 분광법 (FTIR) 측정을 수행하여 BMP 제제에서 SX, MF 및 부형제 사이에 가능한 분자 수준의 상호 작용을 관찰하였다. 본 연구에서 용이하게 비교하기 위해 결정 단일 성분을 분석하였다 (Heinz et al., 2009). -OH 스트레칭에 해당하는 3000 cm-1 및 3500 cm-1의 영역에서 수소 결합 상호작용으로 인한 이동이 존재하는지의 여부를 결정 하는 것은, 부형제에 대하여 이러한 진동 모드에서 열에 의한 여기(thermal excitation)의 효과로 인해 불가능하였다.
단일 물질에 있어서 3200 cm-1 및 3400 cm-1 의 영역에서의 강한 -NH 및 -OH 피크는 형상이 변하였지만, 모든 BMP 고정 용량 병용물의 -C=O 또는 -NH 및 -OH에 대한 유의한 피크 이동은 검출될 수 없었다. 이에 따라, 이론에 구속되고자 함은 아니지만, 상호 작용이 발생하지 않았다고 여겨진다. 수소-결합 상호 작용이 공동-비정질 제제, 특히 잠재적인 수소 수용체 및 공여체를 가지는 단일 구조로 구성된 제제에서 보통 발견되지만, 이것이 필연적으로 일어나는 것은 아니며 물리화학적 성질을 개선하는데 반드시 필요한 것은 아니다 (Dengale et al., 2014; Lobmann et al., 2012).
공기역학적 성능은 폐 침착과 연관이 있으므로 흡입된 건조 분말 제제에 대한 성능을 측정함에 있어 하나의 요인이다 (Ali and Lamprecht, 2014). BMP 제제가 큰 기하학적 직경을 생성했지만, 입자 밀도가 낮으면 유효한 폐 침착을 위한 공기역학적 직경이 충분히 낮다 (Carvalho et al., 2014; Watts et al., 2013).1 본 명세서에서 Miat 단일용량 흡입기®를 사용하였으며, 이는 취성 매트릭스를 호흡 가능한 입자로 분해하기 위해 필요한 전단력을 제공하였다. 또한, 분말 취입기로부터 전달된 분말은 생체 내 연구를 위한 제조를 특징으로 한다.
보다 높은 TED에 의해 입증된 바와 같이, 미분된 블렌드보다 캡슐 및 어답터로부터 BMP 제제가 보다 공동화(emptied)된다. BMP 제제 중의 SX의 FPF (전달된 %)는 앞서 연구된, 역용매 침전(anti-solvent precipitation)에 의해 제조된 SX 병용 제제와 비교하여 25% 개선되었다 (Murnane et al., 2009). 단일요법 MF Twisthaler의 경우에, 200 μg 강도의 FPF는 27.9 % (Berger and Berger, 2013)로 보고되었고, 이에 따라 MF-DPI의 FPF도 이러한 연구에서도 유의하게 증가했다. 표 4에 제시된 데이터는 BMP 제제의 SX 및 MF의 에어로졸 성질이 유사하며, 두 API 모두가 시험관 내 흡입된 후 공동-침착된 것을 암시하는 것을 나타낸다. 역으로, 병용 분말 블렌드로 전달된 미분된 SX 및 MF는 상이한 FPF 및 MMAD를 입증하였다.
도 8A-8E에 나타난 NGI 내의 공기역학적 입자 크기 분포는, BMP 제제의 API가 매우 일관성 있게 모든 단계로 전달되었으며, 미분된 블렌드는 분산되었음을 암시하였다. 단일 흡입기로부터 SX 및 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 투여 이후, 세포 수준으로의 공동-배치는 임상 효능의 증가의 가능성을 제공하는 것으로 보고되었다 (Nelson et al., 2003). 이에 따라, 이러한 고정 용량 병용물이 두 개의 별개의 흡입기의 동일한 투여량에 비해 시너지 상호 작용이 일어날 수 있는 기회를 증가시킬 수 있다.
비-흡습성 부형제를 사용하여 제제화되거나 또는 부형제를 사용하지 않고 제제화된 분말은 흡습성 분말과 비교하여 상승된 FPF를 나타내며, 예를 들어 표 4에 BMP SXMF 대 BMP SXMFLac이 나타난다. SX 및 MF에 있어서 침착된 백분율의 비교에 기초하여, BMP 제제의 감소된 표면 응집력이 종래의 제제에서 일반적으로 반 데르 발스, 모세관, 및 정전기력에 의해 야기되는 낮은 캡슐 보유율을 야기하는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다 (Watts et al., 2013). TFF 제제화된 두 가지 API 모두에 있어서 FPF는 로딩된 투여량의 백분율로서 약 38%-57%이었지만, 이러한 제제의 기도 상부 (단계 1 및 2) 침착을 감소시키기 위해서 제제/장치의 추가적인 최적화가 필요하다. BMP SXMF 분말은 안정성과 우수한 공기 역학적 성능으로 생체 내 연구 목적으로 선택 되었으나, 결정질 미분된 SXMF 블렌드가 기준으로서 사용되었다. 게다가, 시험관 내 에어로졸 성능 연구는 취입기가 두 제제 모두를 사용하여 동물 실험을 위한 미세한 에어로졸 입자를 제조할 수 있음을 암시하였다.
고정 용량 병용물 BMP SXMF는 폐 조직에서 두 API 모두의 증가된 침착량을 나타냈고 폐 및 혈액에서는 현저히 증가된 생체 이용률을 나타냈다. MF 전신 흡수의 정도를 줄이기 위한 또 다른 제제 접근법이 고려 될 수 있다. 지속성 β2-작용제 (LABA)는 글루코코르티코스테로이드 수용체를 프라이밍하고 흡입성 코르티코스테로이드의 활성을 향상시키는 능력이 있기 때문에, 고정 용량 병용물 BMP SXMF는 종래의 결정질 미분된 SXMF 블렌드보다 두수한 약물 동력학을 가졌다.
실시예 5 - 삼중 요법을 위한 방법 및 재료
A. 재료
부데소나이드, 포모테롤 퓨마레이트 및 티오트로피움 브로마이드를 Chemieliva Pharmaceutical Co. (Chongqing, 중국)로부터 구매하였다. D-(+)-만니톨을 Acros Organics (Geel, 벨기에)로부터 구매하였고 락토스 모노하이드레이트 (Lactohale® LH 200)는 Friesland Foods Domo (Zwolle, 네덜란드)로부터 기증받았다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등급의 아세토나이트릴을 Fisher Scientific (Fair Lawn, NJ)로부터 구매하고 수성 과염소산 8% w/v을 Ricca Chemicals (Arlington, TX)로부터 구매하였다. 물을 역삼투로 정제하였다 (MilliQ, Millipore, France).
B. 제제 제조
본 명세서 및 Overhoff et al. (2007)에 기재된 바와 같이 저밀도 건조 분말의 제조에 박막 동결 기술을 사용하였다. 삼중 병용 제제는 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드 각각에 대한 1:2:35.5의 중량비를 사용하여 제조하였다. 세계 만성 폐색성 폐 질환 (GOLD) 구상, Inc에 따라 COPD 환자를 치료하기 위해 사용되는 종래의 투여량에 기초하여 비율을 선택하였다. 3부의 아세토나이트릴 및 2부의 물에 요소를 용해시킴으로써 다음의 혼합물을 제조하였다: 부데소나이드/티오트로피움/포모테롤 및 만니톨 (BTF_Man), 부데소나이드 및 만니톨 (Bud_Man), 티오트로피움 및 만니톨 (Tio_Man), 포모테롤 및 만니톨 (For_Man), 부데소나이드/티오트로피움/포모테롤 및 락토스 (BTF_Lac), 부데소나이드 및 락토스 (Bud_Lac), 티오트로피움 및 락토스 (Tio_Lac), 포모테롤 및 락토스 (For_Lac). 약물(들) 대 당 부형제의 비율은 1 대 1이었고 최종 고체 로딩 농도는 0.50% (w/v)이었다.
극저온으로 냉각된 (-80 ℃) 박막 동결 장비를 사용하여 스테인리스 강 표면 상에서 용액을 급속하게 동결시켰다. 액체 질소가 채워진 용기에 동결된 디스크를 수집하여 용융을 방지하였다. 액체 질소가 완전히 증발할 때까지 동결된 제제를 -70 ℃ 냉동고로 옮기고, 그 후 용매 제거를 위해 VirTis Advantage 동결 건조기 (VirTis Company Inc., Gardiner, NY)로 옮겼다. 400 mTorr의 압력, -40 ℃에서 24 시간에 걸쳐 제제를 동결 건조시키고, 200 mTorr 미만의 압력에서 24 시간에 걸쳐 온도를 점진적으로 25 ℃로 램핑키시고, 24 시간 동안 25 ℃를 유지하였다.
비교하기 위해, 앞서 기재된 바와 같이 동일한 중량비를 사용하여, 부데소나이드/티오트로피움 브로마이드/포모테롤 퓨마레이트 및 만니톨 (BTF_Man_PM) 및 부데소나이드/티오트로피움 브로마이드/포모테롤 퓨마레이트 및 락토스 (BTF_Lac_PM)의 동일한 물리적 혼합물을 제조하였다. 유체 에너지 실험실용 분쇄기(jet-o-miser) (Fluid Energy, Telford, PA)를 사용하여, 푸셔 압력을 80 psi로 설정하고 분쇄 압력을 100 psi로 설정하여 활성 물질을 미분화하였다. 정밀한 양의 미분된 분말을 칭량하고 기하학적 희석 기법을 사용하여 혼합한 다음 스테인리스 강 용기에 옮겼다. 용기를 Turbula 혼합기 (Glen greston Ltd., Middx, UK)에 넣고 분당 45 회전 (rpm)으로 20 분 동안 혼합 하였다. 제제를 혼합하기 전과 후에 100 및 45 μm 메쉬 크기로 체질하였다.
C. 열분석
냉동 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments 변조 시차 주사 열량계 (mDSC 2920) (New Castle, DE)를 사용하여 분말의 열적 성질 및 결정화 정도를 분석하였다. 건조 질소를 mDSC 셀용 퍼지 가스로서 \40 mL/분의 유속으로 사용하였다. 4 내지 10 mg 중량의 샘플을 개방된 알루미늄 팬에 놓고 완전히 밀봉하였다 (kit 0219-0041, Perkin-Elmer Instruments, Norwalk, CT). 10 내지 350 ℃의 범위에서 10 ℃/분의 가열 속도 및 1 ℃의 변조 온도 진폭으로 실험을 수행하였다. TA Universal Analysis 2000 소프트웨어 (TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
D. 분말 X-선 회절 (PXRD)
구매한 상태의 원료 건조 분말 뿐만 아니라 제트 분쇄된 및 TFF 분말 제제의 결정성 성질을 Philips 1710 X-선 회절 분석기 (Philips Electronic Instruments Inc. Mahwah, NJ)를 사용하여 조사하였다. 측정은 0.03 °/s의 스텝 사이즈와 5 초의 체류 시간으로 2-세타 스케일에서 5 °에서 35 °까지 측정하였다.
E. 입자 크기 분석
제트 분쇄 전후 부데소나이드, 티오트로피움 브로마이드 및 포모테롤 퓨마레이트의 입자 크기 분포 측정을 레이저 회절 (HELOS, Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfelg, 독일)으로 측정하였다. 소량의 포모테롤 퓨마레이트 및 티오트로피움 브로마이드를 10 mL 0.01% 트윈 80 미네랄 오일에 별도로 분산시키고 소량의 부데소나이드를 탈이온수 중의 0.01% 트윈 80 10 mL에 분산시켰다. 샘플을 5 분간 초음파 처리하고 충분한 용매로 희석하여 15-20% 범위의 광 차폐형(light obscuration)를 제조하였다. 보고된 크기는 적어도 3회 측정의 평균값이다. 결과는 D(x) 및 범위(span)으로서 나타냈고, 여기서 X는 참조된 크기 하의 입자의 누적 백분위수이다 (예를 들어 D(50)은 입자의 중간 직경에 해당). 범위는 [(D(90) - D(10)]/D(50)로서 계산되는 입자 크기 분포의 측정치이다.
F. 주사 전자 현미경 (SEM)
분말 모폴로지 및 입자 크기의 평가는 SEM을 사용하여 결정하였다. 샘플을 탄소 테이프 위에 놓고 Cressington 208 Benchtop 스퍼터 코터 (Watford, 잉글랜드)를 사용하여 고진공 하에 20 초간 금/팔라듐 (60/40)으로 코팅하였다. SEM 이미지는 Carl Zeiss Supra® 40VP (Carl Zeiss, Oberkochen, 독일)의 SmartSEM® 그래픽 사용자 인터페이스 소프트웨어를 사용하여 19 mm의 워킹 거리 및 고진공 모드 하에서 5 kV의 전자 고강도 (EHT)로 조작하여 캡쳐하였다.
G. Brunauer-Emmett-Teller (BET) 비표면적 (SSA) 분석
Monosorb MS-22 급속 표면적 분석기 (Quantachrome Instruments, Boynton Beach, Florida)를 사용하여 비표면적 (SSA)의 측정을 통해 분말 다공도를 결정하였다. 기기는 SSA 결정을 위해 수정된 BET 방정식을 사용한다. Thermoflow™ Degasser에서 25 ℃에서 적어도 2 시간 동안 탈착질 가스(desorbate gas)로서 헬륨 중의 30% 질소를 사용하여 샘플을 탈기하였다.
H. 퓨리에 변환 적외선 분광법 (FTIR)
FTIR 분광법을 사용하여 각각의 샘플의 화학적 상호 작용 및/또는 비정질 및 결정질 다형체를 특성화하였다. 중수소의 트리-글리세라이드 설페이트 (dTGS) 검출기가 장착된 Nicolet IR100 분광계 (Thermo Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 상에서 건조 샘플의 FTIR 스캔을 수집하였다. KBr 디스크 방법은 대략 1% (w/w) 샘플 로딩으로 사용하였다. 4000 내지 600 cm-1의 영역에서 4 cm-1 의 해상도로 총 32개의 스캔을 축적하였다.
I. 시험관 내 에어로졸 성능
공기역학적 입자 크기 분포 및 침착 균질성을 실리콘으로 만들어진 마우스피스 어답터에 의해 인덕션 포트로 부착된 Handihaler® 장치를 사용하여 차세대 캐스케이드 임팩터 (NGI) (MSP Corporation, Shoreview, MN)로 평가하였다. 캐스케이드 임팩터를 조립하고 USP General Chapter <601> 에어로졸, 비강 분무, 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기에 따라 작동하였다. TSI 질량 유량계 (Model 4000, TSI Inc., St. Paul, MN)를 사용하여 보정된 유량 54 L/분에 대응하는 장치를 가로질러 4kPa의 압력 강하에서 4.4 초 동안 장치를 작동하였다. 입자 바운스, 파쇄 및 재유인을 방지하기 위해 NGI 수집 플레이트를 헥세인 중의 1% (v/v) 실리콘 오일로 코팅하였다. 3 개의 캡슐을 순차적으로 NGI 내로 소성시키고, 조사 하에서 각각의 제제에 대해 3 번씩 실험을 수행 하였다. 에어로졸화 후, 공지된 부피의 희석제를 사용하여 샘플을 수집하고 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다.
방출 용량 (ED)은 DPI로부터 배출된 약물의 백분율로서 계산하였다. 미립자 분율 (FPF)은 단계 2 내지 공기역학적 직경 ≤ 4.46 μm의 입자에 해당하는 마이크로-오리피스 콜렉터 (MOC)에 침착된 분석된 투여량의 합으로서 계산하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)은 누적 백분율 대 절단 지름의 로그-확률 플롯을 회귀하여 계산하였고, 기하학적 표준 편차 (GSD)는 84 번째/16 번째 백분위 수의 제곱근으로 계산하였다.
J. HPLC 분석
모든 약물의 화학 분석은 파장 230 nm로 설정된 UV 검출기가 장착된 Dionex 3000 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 20 μL 주입 부피를 26 ℃로 유지되는 Inertisil C8 5 μm 150 × 4.6 mm 역상 컬럼 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)에 주입하였다. 다른 문헌에서 기재된 바와 같이 구배 용출상을 사용하고, 이동상은 용매-A로서 0.2 % v/v 과염소산 용액 및 용매-B로서 아세토나이트릴으로 구성되며, 1.2 mL/분의 유속으로 실행하고 실행 시간은 10 분이었다 (17). 이러한 방법은 변동성, 회복도, 선형성, 검출 한계 및 범위와 관련하여 테스트되었으며 본 연구에 적합한 것으로 나타났다.
K. 통계 분석
데이터는 평균 ± 표준 편차 (SD)로 나타냈다. 통계 분석은 NCSS / PASS 소프트웨어 Dawson 에디션을 사용하여 수행하였다. 제제 간의 차이와 NGI 병기에 대한 세 가지 약물의 백분율 분포 사이의 유의한 차이는 일원 분산 분석 (One-way ANOVA)을 사용하여 분석하였다 (p <0.05).
실시예 6 - 삼중 요법에 대한 결과 및 재료
A. 제제의 입자 크기 및 모폴로지
벌크 약물 및 부형제 분말의 레이저 회절 및 주사 전자 현미경 이미지에 의한 입자 크기 분석은 입자 크기가 폐 전달에 적합하지 않음을 보여주었다. 부데소나이드 및 티오트로피움의 SEM 이미지는 각각 22.11 ± 16.92 및 5.14 ± 0.03 μm D50 값을 가지는 불규칙한 형상을 나타내며, 넓은 입자 크기 분포는 2.31 및 2.14의 큰 범위 값에 의해 확인되었다 (표 5 및 도 10A 및 10B). 포모테롤, 반면에, 6.27 ± 0.97 μm의 D50 값 및 7.75의 더 큰 범위 값을 가지는 평판 형상을 나타냈다 (표 5 및 도 10C). 또한, 비표면적 측정 (SSA)은 부데소나이드의 경우 3.05 ± 0.21 m2/g, 티오트로피움의 경우 2.08 ± 0.13 m2/g 및 포모테롤의 경우 2.97 ± 0.05 m2/g의 작은 표면적 값을 나타내어 벌크 분말이 큰 입자를 포함하는 것을 나타냈다.
표 5: 벌크 약물 및 부형제, 제트 분쇄된 약물 및 TFF 제제의 입자 크기 분포 및 비표면적.
Figure 112017119149287-pct00006
에어로졸화 시에 분만 분산을 향상시키기 위해 조대한 락토스 및 만니톨을 담체로서 사용하였다. 두 분말 모두의 SEM 이미지는 락토스의 경우 39.78 ± 1.32 μm 및 만니톨의 경우 52.70 ± 0.59 μm의 D50 값을 가지는 불규칙한 형상을 나타냈다. 락토스 및 만니톨의 입자 크기가 원료 약물의 입자 크기보다 크지만, 그럼에도 불구하고, 입자 크기 분포는 각각 2.43 및 1.80의 범위 값과 유사 하였다 (표 5 및 도 10D 및 10E).
TFF 제제와 비교 목적으로 삼중 병용 물리적 혼합물 제제을 제조하려면 세 가지 약물 분말의 입자 크기 감소가 필수적이었다. 레이저 회절 결과는, 크기 감소 공정이 3.40 ± 0.09 μm의 D50 값 및 2.58의 범위 값 및 넓은 입자 크기 분포를 가지는 벌크 부데소 나이드 분말에 대해서만 유의적임을 나타낸다. 벌크 부데소나이드의 SSA는 입자 크기 감소와 관계 없이 2.75 ± 0.13 m2/g로 감소하였다 (표 5). 이는 도 11A에 도시된 바와 같이, 불균일한 형상을 가지는 정전기적 입자를 초래하는 제어되지 않은 분쇄 공정 중에 생성된 응집력에 의해 유발될 수 있는 마이크론 크기의 입자의 응집으로 인한 것일 수 있다고 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다. 티오트로피움 및 포모테롤의 레이저 회절 결과는 각각 4.65 ± 0.04 및 4.51 ± 0.02 μm의 D50 값을 가지며 분쇄 공정 이후 미세한 입자 크기 감소를 나타냈다. 게다가, 티오트로피움의 입자 크기 분포는 2.0의 범위 값으로 작은 감소를 나타내며, 여기서 포모테롤은 1.96의 범위 값으로 입자 크기 범위에서 유의한 감소를 보였다 (표 5). 티오트로피움 및 포모테롤의 SEM 이미지는 불규칙한 형상을 가지는 응집된 미분된 분말을 나타내고, SSA 결과는 각각 2.86 ± 0.11 및 5.08 ± 0.26 m2 / g으로 증가된 값으로 입자 크기의 감소를 확인한다 (도 11B 및 11C). 조대한 락토스 및 조대한 만니톨을 가지는 미분된 약물의 물리적 혼합물의 SEM 이미지가 도 11D 및 11E에 나타난다. 이미지는 미분된 약물 분말이 조대한 락토스 및 만니톨 표면에 부착되고, 흡입 시 분말 분산 및 에어로졸화를 개선할 수 있음을 보여준다. 조대한 락토스 및 만니톨을 가지는 혼합물로 인해, 물리적 혼합물 제제는 0.43 ± 0.05 및 0.32 ± 0.03 m2/g의 작은 SSA 값을 나타냈다 (표 5).
TFF 분말 제제의 SSA 측정은 동결된 디스크의 동결 건조 후 형성된 매우 다공성의 케이크 분말로 인해 표면적이 크게 증가함을 보여준다 (표 5). 티오트로피움 제제는 SSA 값이Tio_Man의 경우 38.79 ± 0.81 m2/g 및 Tio_Lac의 경우 48.90 ± 2.42 m2/g 최소의 다공성 케이크를 형성하였다. 부데소나이드의 경우 SSA 값은 티오트로피움 제제의 값보다 훨씬 높았고, Bud_Man의 경우 46.97 ± 2.22 m2/g 및 Bud_Lac의 경우 90.39 ± 6.15 m2/g의 값을 가졌다. 그러나, 포모테롤 제제는, For_Man의 경우 64.14 ± 0.68 m2/g 및 For_Lac의 경우 193.86 ± 10.63 m2/g인 최대 SSA 값을 나타냈다. 삼중 요법 제제는 또한 54.55 ± 1.10 m2/g BTF_Man의 경우 및 81.31 ± 1.71 m2/g BTF_Lac의 경우인 큰 SSA값을 나타냈다. 이러한 값은 부데소나이드 제제의 SSA 값과 매우 유사하며, 이는 삼중 요법 제제가 제제 중에 높은 백분율의 부데소나이드를 가지기 때문이다 (표 5). 분말 밀도 및 다공도에서의 차이가 SEM 이미지에서 발견될 수 있다. 도 12A-12D 및 13A-13D에 나타난 바와 같이 보다 큰 SSA 값을 가지는 분말 제제는 또한 보다 다공성인 케이크 구조를 나타낸다.
B. 결정화도 평가
1. 부데소나이드
부데소나이드는 미분된 분말로서 공급되었다. 도 18C에 나타난 바와 같이, 부데소나이드의 PXRD 패턴은 2θ의 11.81 °, 15.2 °, 15.77 °, 18.14 ° 및 22.46 °에서 높은 강도 피크를 나타내고, 이는 Tajber et al.에 의해 보고된 데이터를 따라, 이의 결정질 구조를 나타낸다 (Tajber et al., 2009). 벌크 부데소나이드 분말의 mDSC 프로파일은 Velaga et al. 에 의해 보고된 데이더와 유사하게 251.4 ℃에서 단일 흡열 피크를 나타내며 (도 14) 이는 이의 결정질 성질을 확인한다 (Velaga et al., 2002). 제트 분쇄 공정 이후, 미분된 부데소나이드 분말은 mDSC 피크 프로파일 (도 14) 및 PXRD 패턴 (도 18C)에 나타난 바와 같이 결정질을 유지하였다. mDSC 프로파일은 흡열 용융 피크가 252.6 ℃에서 피크 극대값으로 약간 이동하는 것을 보여준다. 따라서, PXRD 패턴은 피크 강도의 감소를 나타내지 만 샘플은 대체로 결정성을 유지한다. 관찰된 흡열 피크의 변화 및 PXRD 피크 강도의 감소는 분쇄시 분말의 결정 구조의 변화의 결과일 수 있다. 분쇄 공정은 입자 표면의 결정 구조를 파괴하고 비정질 영역을 생성한다 (Rasenack and Muller, 2004).
만니톨으로 제조된 부데소나이드 제제의 박막 동결 (TFF)은 부분적으로 결정질 분말을 수득하였고, mDSC (도. 15) 및 PXRD (도 17F) 결과에서 확인된다. Bud_Man의PXRD 패턴은 낮은 강도를 가지는 피크를 나타내며 부분적으로 결정질 제제를 특징으로 한다. mDSC 프로파일로부터, Bud_Man는 126.2 ℃에서 하나의 발열 재결정화 피크 및 하나는 만니톨의 용융점에 해당하는 167.4 ℃에서, 및 두 번째는 부데소나이드의 용융에 해당하는 242.3 ℃에서, 두 개의 두 개의 흡열 용융 피크를 나타낸다. 이러한 결과는 Bud_Man 제제의 부분적 비정질 성질을 암시한다. Kim et al.은 동결 건조 후 만니톨의 물리화학적 특성을 조사한 결과, 동결 건조된 만니톨은 13 ℃에서 관찰되는 순수 무정형 분말의 낮은 유리 전이 온도의 결과로, 부분적으로 결정성 분말을 생성한다고 보고했다. 이러한 발명은 또한 PXRD에 의해 검출되기 위해 제제 중의 결정성 만니톨의 상대 농도가 30 % (w / w) 이상이어야 함을 제안한다 (Watts et al., 2013).
도 17J에 나타난 TFF Bud_Lac 제제의 PXRD 패턴과 관련하여, 광범위하고 확산된 할로 (halos)가 존재하여 비정질 구조를 나타내는 특징적인 결정성 피크가 존재하지 않는다. 도 16은 2 회의 재결정 현상을 나타내는 변조 DSC 열분포도를 나타내며, 첫 번째 피크는 131.4 ℃에서 락토스의 재결정화를 나타내고, 두 번째 피크는 180.2 ℃에서 부데소나이드의 재결정화를 나타낼 수 있다. 재결정화 현상은 초고속 동결 공정에 의해 비정질 구조가 형성되었음을 확인한다. 두 개의 흡열 용융 피크가 또한 관찰되었고, 이는 212.8 ℃에서 락토스의 용융 및 245.7 ℃에서 부데소나이드의 용융에 상응할 수 있다 두 개의 발열 및 흡열 피크는 분석 고체 분산 시스템의 형성 및 분석시 부데소나이드 및 락토스의 후방 상 분리를 나타낼 수 있다 (Overhoff et al., 2007).
2. 티오트로피움 브로마이드
티오트로피움 브로마이드의 PXRD 패턴은 2θ의 5.81 °, 16.13 °, 19.79 °, 및 26.6 °에서 결정질 높은 강도 피크를 나타낸다 (도 18E). 이 샘플의 결정성은 219.0 ℃ 에서 단일 흡열 용융 피크를 나타내는 벌크 티오트로피움 분말의 mDSC 프로파일에 의해 확인된다 (도 14). 제트 분쇄에 의해 얻어진 미분된 티오트로피움 분말은 결정성을 유지하였고, 이는 발열 재결정 피크의 부재 및 mDSC 프로파일에서 219.3 ℃에서의 흡열 용융 피크의 존재로 나타났다 (도 14). 그러나, PXRD 패턴은 결정질 피크 회절 강도의 현저한 감소를 나타내며, 이는 분말 결정성의 손실 및 비정질 영역의 형성의 결과 일 수 있다 (Alhalaweh et al., 2012).
안정화 당으로서 만니톨을 사용하여 제조된 TFF Tio_Man 제제는, PXRD에서 관찰된 바와 같이, 티오트로피움 및 만니톨과 유사한, 덜 강한 결정 피크 회절에 의해 부분적으로 결정성인 것으로 또한 나타났다 (도 17G). Tio_Man의 부분 결정화도는 134.3 ℃에서의 발열 재결정 피크 및 158.8 ℃에서의 흡열 용융 피크에 의해 확인된다 (도 15). 오직 단일 재결정화 및 용융 피크가 존재하였다. TFF Tio_Lac 제제의 PXRD 패턴이 도 17L에 나타난다. Bud_Lac와 유사하게, Tio_Lac 분말은 광범위하고 확산된 할로가 존재하여 비정질 구조를 나타내는 특징적인 결정성 피크가 존재하지 않는다. 분말의 비정질 형태는 mDSC 열분포도에 의해 확인된다 (도 16). 열분포도 프로파일은 67.9 ℃에서 발열 재결정화 현상을 나타내며, 두 개의 흡열 용융 피크는 119.7 ℃에서 락토스에 기인할 가능성이 높으며 189.2 ℃에서는 티오트로피움의 결과일 가능성이 가장 높다.
3. 포모테롤 퓨마레이트
포모테롤 퓨마레이트의 PXRD 패턴는 도 18G에 나타나며, 결정질 높은 강도 피크가 2θ의 5.75 °, 15.29 °, 16.10 °, 18.38 °, 19.76 ° 및 26.60 °에서 발견될 수 있다. PXRD 패턴은 분석된 물질이 포모테롤 퓨마레이트의 이수화물 다형체임을 나타내며, 이는 Tajber et al. 및 Jarring et al.에 의해 보고된다(Vehring et al., 2012; Trivedi et al., 2012). 포모테롤의 변조 DSC 열흐름 열분포도는 도 14에 나타난 바와 같이 118.2 ℃ 및 143.54 ℃에서 발생한 두 개의 흡열 용융 피크를 나타낸다. mDSC 역(reverse) 열흐름에 의해 분석될 때, 포모테롤 퓨마레이트의 열분포도는 111.4, 123.1 및 139.1 ℃에서 3 개의 흡열 피크를 나타낸다. Tajber et al.는 또한 포모테롤 퓨마레이트의 열역학적 성질을 조사하고 세 개의 용융 피크를 발견하였음을 보고하였다 제1 및 최대 피크는 탈수 현상으로 예상되는 약 122 ℃에서 발생하였다. 마지막 두 피크는 대략 130 ℃ 및 150 ℃에서 나타났다. 제트 분쇄된 포모테롤의 PXRD 패턴은 물질이 결정 형태로 남아 있으며 도 18H에 나타난 바와 같이 피크 회절은 강도가 약간 감소한 것을 나타낸다. mDSC 프로파일은 118.3 ℃에서의 제 1 피크 및 142.3 ℃에서의 제 2 피크를 나타내는 미분된 물질의 결정 상태를 확인한다 (도 14).
TFF For_Man 분말은 PXRD 분석을 할 때, 결정 구조의 존재를 나타내는 작은 피크 회절을 나타냈다 (도 17H). 물질의 결정화도는 161.2 ℃에서 단일 흡열 용융 피크가 존재로써 확인되며, 이는 만니톨의 용융과 관련이 있을 수 있다. 포모테롤의 용융 피크는 관찰되지 않았는데, 이것은 물질이 비정질 상태에 있음을 시사한다 (도 15). TFF For_Lac 분말의 mDSC 역 열 열분포도 분석은 152.9 ℃에서 재결정화 피크 및 163.8 ℃에서 다음의 용융 피크를 나타낸다. mDSC 열흐름 열분포도는 158.4 ℃에서의 용융 피크 뿐만 아니라 67.19 ℃에서 제제의 유리 전이 온도를 나타낼 수 있는 피크를 나타낸다 (도 16). PXRD는 결정질 피크가 존재하지 않고 할로 패턴을 나타내는 분말의 비정질 특성을 확인한다 (도 17M).
4. 삼중 약물 병용
TFF 단일 약물 제형과 매우 유사하게, TFF BTF_Man의 PXRD 패턴은 작은 강도 회절 피크를 나타내는 결정질인 것으로 나타났다 (도 17I). BTF_Man 분말의 mDSC 열분포도는 141.2 ℃에서 발열 재결정화 피크 및 뒤이어 두 개의 흡열 피크를 나타낸다. 제1 및 최대 피크가 165.4 ℃에서 발생하였고, 이는 만니톨의 용융에 해당할 가능성이 높으며, 제2 피크가 236.5 ℃에서 발생하였고, 이는 부데소나이드의 용융을 나타낼 가능성이 높다 (도 15). 게다가, TFF BTF_Lac 분말은 광범위하고 확산된 할로가 존재하여 비정질 구조를 나타내는 특징적인 결정성 피크가 존재하지 않는다. mDSC 열분포도 프로파일은 130.9 ℃ 및 170.0 ℃에서 두 개의 발열 재결정화 피크를 나타내는 비결정성 제제의 특성이다. 락토스의 용융과 관련될 수 있는 207.2 ℃ 및 부데소나이드의 용융에 해당하는 245.7 ℃에서 두 개의 흡열 용융 피크가 뒤따른다. 락토스 및 부데소나이드 피크는 제제 내 이러한 물질의 최대량의 존재로 인해 삼중 병용 제제의 특성화에서 더욱 명백해질 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다.
C. FTIR에 의한 샘플 분석
OH 스트레칭 진동의 IR 주파수는 이들 그룹의 수소 결합에 의해 영향을 받는다. 그러나, 약물의 이원- 및 3차 혼합물의 OH 스트레칭 영역은 락토스 및 만니톨의 이러한 진동 모드에 대한 열에 의한 여기의 영향으로부터 넓은 엔벨롭에 의해 지배된다. 이와 같이, 스펙트럼의 이러한 영역에서 수소 결합 상호 작용으로 인한 변화가 있는지를 결정하는 것은 어렵다. 대조적으로, IR 스펙트럼의 카보닐-스트레칭 영역은 약물의 이러한 기능성 그룹의 가능한 경우 수소 결합 상호 작용에 대한 일부 통찰력을 제공한다. 티오트로피움 브로마이드의 경우에, 1749 내지 1729 cm-1에서 이원 Tio_Lac 제제 중의 에스터 카보닐 스트레치 빈도에서 유의한 20 cm-1 이동이 존재한다. 약 15 cm-1의 카보닐의 더 작은 이동이 1749 내지 1734 cm-1의 이원 Tio_Man 제제에서 관찰되었다. 이러한 이동은 수소 결합 상호 작용에 비례하며, 이는 도 19에 도시된 바와 같이 카보닐 스트레칭 빈도를 감소시킨다. 이러한 카보닐 스트레칭 주파수 이동에 의해 입증 된 바와 같이 티오트로피움과 락토스 사이의 명백한 강한 수소 결합 상호 작용 외에도, 상호 작용에 대한 추가적인 증거는 IR 스펙트럼의 낮은 주파수 영역의 분석으로부터 나온다. 상기 영역에서 가장 두드러진 특징은 Tio_Lac 제제에서 락토스 ~900-870 cm-1 밴드의 명백한 부재이다. 이러한 밴드는 원료 락토스에서 분해되지만, TFF-처리 락토스에서 단일의 넓은 밴드로서 나타난다. 이원 혼합물에서, 이러한 밴드는 가능한 경우 ~860 cm-1으로 이동할 수 있고, 860 cm-1 밴드가 또한 티오트로피움 단독의 스펙트럼에서도 나타나지만, 이원 제제로부터 밴드는 훨씬 강렬하다. IR 스펙트럼의 이러한 영역은 실질적인 커플링을 가진 전이로 이루어지기 때문에, 이러한 밴드의 기원,및 이에 따른 스펙트럼 변화를 야기하는 상호 작용의 본질에 대한 최종 결정을 내리기가 어렵다. 그러나, 티오트로피움 카보닐 수소 결합에 대한 증거에 비추어, 이러한 변화는 락토스와 수소 결합 상호 작용으로 인한 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다 (도 19).
이원 For_Lac 및 Bud_Lac 제제의 IR 스펙트럼은 카보닐 영역에서보다 적당한 이동을 보여준다. 포모테롤의 경우, 1687 cm-1 에서의 카보닐-스트레칭 밴드는 강도가 현저하게 감소하면서 1660 cm-1으로 미세하게 이동한다. 부데소나이드의 포화 케톤 카보닐-스트레칭 밴드는 이원 제제 내에서 1722 cm-1 에서 1712 cm-1 으로 미세하게 이동한다. 유사하게, 다이엔온 카보닐도 또한 이원 제제 내에서 1666 cm-1 에서 1650 cm-1으로 미세하게 이동한다. 이러한 이동은 이원 제제에서 이들 카보닐 그룹에 최소의 수소 결합이 있음을 시사한다.
BTF_Lac 제제의 IR 스펙트럼은 주요 성분인 부데소나이드에 의해 지배되며 상응하는 이원 약물-락토스 제제에 비해 카르보닐 스트레치 피크 위치에서 거의 변화를 보이지 않는다.
만니톨을 포함한 제형의 경우, IR 스펙트럼의 분석으로부터 약간 상이한 그림이 나타난다. 이원 약물-만니톨 혼합물에서, 도 20에 나타난 바와 같이, 약물 단독의 스펙트럼과 비교할 때, 카보닐 스트레칭 밴드에 약간의 변화가 존재한다. 예를 들어, 티오트로피움 카보닐 밴드는 1749에서 1734 cm-1로 이동하고, 포모테롤 폼아마이드 카보닐 밴드는 1687에서 1664 cm-1로 이동하지만, 부데소나이드 포화 케톤 카보닐 밴드는 1723 cm-1에서 변하지 않고 유지된다. 대조적으로, 삼원 제제에서, 부데소나이드의 포화 케톤 카보닐 밴드는 이원 혼합물의 경우에서 1717에서 1710 cm-1로, 보다 더욱 낮은 주파수로 추가적으로 이동한다. 대조적으로, 부데소나이드의 다이엔온 카보닐 밴드는 이원 혼합물로부터 변화하지 않고 유지된다. 이와 함께, 이러한 IR 밴드 이동은 락토스 삼원 혼합물의 경우와 달리, 만니톨의 삼원 혼합물에 부데소나이드를 포함하는 유의적인 수소 결합 상호 작용이 있음을 시사한다.
락토스로 제조된 물리적 혼합물 제제 (BTF_Lac_PM)에 대한 IR 스펙트럼은 제제 중 중량 성분 중 가장 적은 성분 임에도 불구하고 포모테롤에 대한 밴드에 의해 지배되었다. 이러한 결과는 균일하지 않은 KBr 디스크를 생성할 수 있는 분말 제제의 함량 균일성이 낮기 때문일 수 있는 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다. 결과적으로, FTIR의 빔에 있던 KBr 디스크의 부분은 대부분 포모테롤의 스펙트럼과 유사한 스펙트럼을 생성하는 포모테롤을 가졌다. 대조적으로, 만니톨과의 물리적 혼합물은 예상대로 원료 의약품에서 변하지 않는 카보닐 밴드를 가진다. 모든 TFF 제형의 카보닐 그룹에 대한 스트레칭 주파수 변화를 보여주는 FTIR 스펙트럼 변화의 요약이 표 6에 제시되어 있다.
표 6: 모든 TFF 제형의 카보닐 그룹에 대한 스트레칭 주파수 변화를 보여주는 FTIR 스펙트럼 변화의 요약.
Figure 112017119149287-pct00007
D. 제제의 시험관 내 에어로졸 성능 및 NGI상의 침착 균질성
TFF 제제 및 물리적 혼합물의 공기역학적 입자 크기 분포를 54 L/분의 NGI 및 Handihaler® 건조 분말 흡입기 장치를 사용하여 평가하였다. 락토스 (BTF_Lac)로 제조된 삼중 병용 분말 제제의 입자 크기 분포가 도 21A에 나타난다. 중요한 것은, 제제에 존재하는 세 가지 약물 모두의 단계별 분포 분석은 통계적으로 차이가 없었다는 것이다. 박막 동결 분말은 희석된 약물 용액으로부터 제조되어, 급속 동결된 후 동결 건조된다 (Parikh et al., 2012). 생성된 케이크 분말은 균질하고 다공성이며, 이는 흡입 기류 하에서 쉽게 분산될 수 있다. 따라서, 결과는 제제의 각 성분이 동결 건조 케이크 전체에 균질하게 분포되어 결과적으로 에어로졸화시에 균질하게 분산된다는 가설에 따른 결과이다. 모든 세 가지 요소에 대한 FPF 백분율에서 값의 작은 차이가 나타났고, 이는 표 7에 나타난 바와 같이, 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드 각각에 대하여 31.65 ± 10.25, 26.18± 0.67 및 33.08 ± 9.19%이었다.
표 7: 모든 삼중 요법 제제에서 각각의 약물에 대한 방출 용량 및 미립자 분율
Figure 112017119149287-pct00008
만니톨 (BTF_Man)로 제조된 삼중 병용 제제의 공기역학적 입자 크기 분포가 도 21B에 나타난다. 제제에 존재하는 세 가지 약물의 단계별 침착 백분율은 통계적으로 차이가 없었다. 분포 유사성 또한 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드 각각에 대한 52.95 ± 3.91, 52.96 ± 3.48 및 53.60 ± 2.89%의 FPF 백분율 값에서 발견된다 (표 7). BTF_Man 제제는 BTF_Lac 제제의 보다 높은 비표면적 (SSA) 및 다공성에 관계없이 FPF가 가장 큰 비율을 나타냈다. BTF_Lac의 열등한 성능은 무정형 분말에 가소제로 작용하는 입자 표면의 수분 흡착과 관련이 있을 것으로 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다 어떤 경우에는, TFF 제제를 제조 할 때 제어된 저 습도 환경에서 분말을 락토스로 조작하는 것이 바람직 할 수 있다. 두 TFF 삼중 병용 제제제의 방출 용량은 취성 케이크 분말이 건조 분말 흡입기와 캡슐에서 쉽게 분산되고 배출된다는 사실로 인해 90 % 이상이었다 (Watts et al., 2013).
개별적으로 에어로졸화될 때, 단일 약물로 제조된 각 TFF 제제의 단계 분포 및 에어로졸 성능은 통계적으로 상이했다. 이러한 차이는 도 22A 및 22B에서 볼 수 있듯이, 티오트로피움 침착량이 락토스 및 만니톨 제제에 대한 포모테롤 및 부데소나이드 양의 거의 두 배인 단계 1에서 특히 중요하다. 단일 약물 TFF 제제 간의 에어로졸 성능의 차이는 또한 표 8에 나타낸 FPF 값에 의해 확인된다. 락토스를 사용하여 제조된 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드 제제 (For_Lac, Tio_Lac 및 Bud_Lac)에 대한 FPF 백분율는 각각 55.51 ± 5.79, 22.56 ± 5.75 및 58.67 ± 4.28%이었다. 또한, 만니톨을 사용하여 제조된 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드 (For_Man, Tio_Man 및 Bud_Man)의 FPF 백분율 침착은 각각, 58.32 ± 5.99, 37.45 ± 0.71 및 64.62 ± 1.28%이었고, 유의한 차이를 나타냈다. 만니톨로 제조된 단일 약물은 락토스로로 제조된 제형보다 FPF의 백분율이 더 높았다. 이러한 현상은 흡습성 락토스 제제가 분말 표면에 물 흡수 및 동결 건조된 케이크 구조의 후방 붕괴를 받기 쉽다는 가설에 따른다. 티오트로피움으로 제조된 TFF 제제는 FPF 및 SSA 값이 가장 작았으며, 분말 물리화학적 특성과 관련이 있을 수 있다.
표 8: 모든 단일 약물 제제의 방출 용량 및 미립자 분율 백분율.
Figure 112017119149287-pct00009
이에 따라, 티오트로피움은 낮은 에어로졸화 성능 및 삼중 병용 제제에 의해 생성된 FPF 값의 원인이 될 수 있다. 이러한 결과는 환자가 단일 약물 제제의 다중 투여로 치료될 때 폐에서 약물의 공동 침착 및 잠재적인 시너지 작용으로부터 이익을 얻지 못할 수 있음을 의미한다 (Sin and Man, 2007; Nelson et al., 2003). 삼중 병용 TFF 제제와 유사하게, 모든 단일 제제에 대해 흡입제로부터 방출된 용량의 높은 백분율 값이 나타났으며, 이는 TFF 분말의 특성이다 (표 8).
제트 분쇄된 약제 분말을 조대한 락토스 또는 만니톨 (BTF_Lac_PM 및 BTF_Man_PM) 입자와 물리적으로 블렌딩함으로써 제조된 삼중 병용 제제의 단계 분포 및 에어로졸 성능의 차이를 또한 조사하였다. BTF_Man_PM 제제의 단계별 분말 침착은 도 23B에 나타난 바와 같이 현저히 상이하였다. 세 가지 약물은 서로 다른 비율의 침착 백분율을 나타내었으며, 백분율이 높은 분말은 인덕션 포트에 침전되었다. 캐스케이드 임팩터 단계에서 세 가지 약물 모두의 침착 백분율이 현저히 상이함에도 불구하고, BTF_Man_PM 제제의 모든 세 가지 약물에 대한 FPF 백분율은 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드에 대하여 각각 26.36 ± 03.84, 28.65 ± 0.30 및 25.80 ± 1.96%의 유사한 값을 나타냈다 (표 7). 또한, 표 7에 나타난 바와 같이, BTF_Man_PM 및 BTF_Lac_PM에 대해 두 제제 모두의 에어로졸화 이후 많은 양의 분말이 캡슐 내에 남아있기 때문에 방출 용량 값의 백분율은 90% 이상에서 대략 70 내지 80%로 감소하였다. 물리적 혼합 제제의 방출량이 낮고 목에 더욱 많이 침착될수록, 과소 투여 또는 과량 투여 가능성이 있는 가변적인 투여에 기여할 수 있다. 이러한 사실은 분말 혼합물이 유력한 약물로 구성된 경우 증가한다 (Weers et al., 2010; French et al., 1996).
BTF_Lac_PM 제제의 단계별 분말 침착은 도 23A에 나타난 바와 같이 통계적으로 상이하지 않았다. BTF_Lac_PM은 또한 낮은 에어로졸화 성능을 나타내어, 포모테롤, 티오트로피움 및 부데소나이드에 대하여, 각각 28.64 ± 3.89, 25.22 ± 3.56 및 25.05 ± 5.82%의 FPF 백분율 값을 나타냈다. 그러나, 입자가 1-3 μm의 침전물의 크기이고 폐 속 깊이 도달할 확률이 가장 높은, 단계 3 내지 5를 통한 침착은 BTF_Lac_PM보다 TFF 제형에서보다 균질하다. 또한, 락토스와 만니톨로 제조된 물리적 혼합물 간의 분말 에어로졸화 성능의 차이는 제조 공정의 견고성의 결여를 시사한다. 물리적 혼합 배합물의 낮은 에어로졸 성능은 입자의 크기 및 표면 특성과 관련될 수 있으며, 불완전한 분말 분산 및 폐 약물 전달에 영향을 줄 수있는 에어로졸 성능의 변화를 초래할 수 있다고 여겨지지만, 이러한 이론에 구속되고자 함은 아니다 (Hickey et al., 2007; Zeng et al., 1998).
* * *
본 명세서에서 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 출원의 조성물 및 방법이 바람직한 구체예의 관점으로 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고, 본 명세서에 기재된 방법의 단계 또는 순서에 따라 변형이 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백 할 것이다. 보다 구체적으로, 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 동안 화학적으로 및 생리학적으로 관련이 있는 특정 작용제가 본 명세서에 기재된 작용제로 대체될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참조 문헌
다음의 참조 문헌은 본 명세서에 기재된 예시적인 절차 또는 다른 세부 사항을 제공하는 한, 본 명세서에 구체적으로 전체 내용이 참조 문헌으로 포함된다.
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Claims (67)

  1. 치료학적 유효량의 하기 활성 약제학적 성분들:
    i. 살메테롤 지나포에이트인 지속성 β-작용제 (LABA), 및
    ii. 모메타손 퓨로에이트인 코르티코스테로이드 (CS)
    를 포함하는 이중 요법제(dual therapy)를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물은 흡착 기체로서 헬륨 중의 30% 질소 및 분석 전 질소를 사용하여 30 ℃에서 적어도 2 시간 동안 탈기되는 분말 샘플을 사용하는 표면적 분석기를 사용하여 측정시 20 m2/g 이상의 비표면적을 갖는 취성(brittle) 매트릭스 입자로서 제제화되고, 여기서 각각의 취성 매트릭스 입자들은 i. 및 ii. 둘 다를 포함하고, 추가로 여기서 상기 약물 입자들은 에어로졸화시 넥스트 제너레이션 캐스케이드 임팩터(Next Generation Cascade Impactor)를 사용하여 측정시 균질한 방식으로 침착되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 부형제가 당, 또는 아미노 당 및 당 알코올로부터 선택되는 당 유도체, 또는 아미노산인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 부형제가 당, 또는 락토스, 만니톨 및 트레할로스로부터 선택되는 당 유도체, 또는 아미노산 글리신인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 요법제가 상기 조성물 중에 상기 지속성 β-작용제 대 상기 코르티코스테로이드의 1:0.1 내지 1:100의 중량비를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 이중 요법제가 상기 지속성 β-작용제 대 상기 코르티코스테로이드의 5:22의 중량비를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 조성물 중에 상기 이중 요법제 대 상기 부형제의 1:0 내지 1:9의 몰 비를 갖거나, 상기 약제학적 조성물이 단위 용량(unit dose)으로 제제화되는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 이중 요법제 대 상기 부형제의 1:1의 몰 비를 갖는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 흡입기에 사용하기 위해 제제화되는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 흡입기가 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 단일 투여량 흡입기, 다중-단위 용량 흡입기, 네뷸라이저 또는 압축식 정량 흡입기를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 20 m2/g 내지 250 m2/g의 비표면적을 갖는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 임의의 불순물을 가지지 않는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 상기 약제학적 조성물을 호흡기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 호흡기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 호흡기 질환 또는 장애가 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인, 약제학적 조성물.
  15. 취성 매트릭스 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법이:
    (A) 지속성 β-작용제로서 살메테롤 지나포에이트 및 코르티코스테로이드로서 모메타손 퓨로에이트인 두 개의 활성 약제학적 작용제들을 용매 내에 혼합하되, 여기서, 상기 용매가 약제학적 조성물을 형성하기 위해 유기 용매 및 물을 포함하고, 상기 약제학적 조성물이 상기 용매 중에 상기 활성 약제학적 작용제들을 0.01% 내지 10% (w/v)의 양으로 포함하는 단계;
    (B) 상기 약제학적 조성물을 회전 표면에 도포하되, 여기서, 상기 표면의 온도가 -70℃ 내지 -120℃인 단계; 및
    (C) 상기 약제학적 조성물을 동결시켜 20 m2/g 이상의 비표면적을 갖는 취성 매트릭스 입자 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하고,
    여기서, 각각의 입자는 살메테롤 지나포에이트 및 모메타손 퓨로에이트를 포함하는, 취성 매트릭스 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 방법이 상기 취성 매트릭스 약제학적 조성물을 동결 건조하는 단계를 추가적으로 포함하는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이 0.01% (w/v) 내지 6% (w/v)인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 양이 0.1% (w/v) 내지 5% (w/v)인, 방법.
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