TWI642450B - 用於吸入投藥含抗膽鹼劑、皮質類固醇及β－腎上腺素之乾粉配方 - Google Patents

用於吸入投藥含抗膽鹼劑、皮質類固醇及β－腎上腺素之乾粉配方 Download PDF

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Abstract

本發明係有關於包含抗膽鹼劑、長效β2-腎上腺素受體促效劑、及皮質類固醇之用於吸入的乾粉配方，其製備方法及其治療用途。

Description

用於吸入投藥含抗膽鹼劑、皮質類固醇及ß-腎上腺素之乾粉配方
本發明係有關利用乾粉吸入器吸入投藥之配方。
特別地，本發明係有關於包含抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體促效劑、及吸入性皮質類固醇組合之乾粉配方，其製備方法及其用於預防及/或治療呼吸道疾病之用途。
呼吸道疾病乃全球常見且重要的病因及死因。實際上，許多病人患有發炎性及/或阻塞性肺病，此種疾病類別之特徵為發炎且容易塌陷的呼吸道，氣流阻塞，呼氣困難，及頻繁就診與入院。發炎性及/或阻塞性肺病之類別包括氣喘、支氣管擴張症、支氣管炎、及慢性阻塞性肺病(COPD)。
更明確言之，慢性阻塞性肺病(COPD)乃多面向疾病，係以氣流限制及氣道發炎為特徵。COPD的惡化對病人的生活品質、日常活動及總體福祉造成顯著影響，且為衛生系統的重大負擔。如此，COPD管理的目標不僅包括緩解症狀與防止疾病的進行，同時也包括預防及治療病情惡化。
雖然現行治療已能改良臨床症狀及減輕氣道發炎，但無法明確地減慢長期疾病的進行或解決全部疾病面向。隨著COPD負擔的 持續增加，針對新穎及改良治療策略以最佳化藥理治療的研究正在進行中，及特別是組合治療，根據其互補作用模式而能解決多面向之疾病。來自晚近臨床試驗之證據指出組合抗膽鹼劑與吸入性皮質類固醇，及長效β2-腎上腺素受體促效劑的三重治療，針對患有較重度COPD病人，除了與單獨各種治療相聯結的效果之外，可提供額外臨床效益。
目前，用於COPD之治療有數種推薦類別，其中支氣管擴張劑諸如β2-促效劑及抗膽鹼劑乃輕度及中度疾病主要的症狀管理，係以視情況需要為基礎用於輕度COPD，及中度COPD維持療法之處方。
該等支氣管擴張劑係有效地藉吸入投藥，如此增加了活性材料之治療指數及減低了其副作用。
用於較重度COPD之治療，治療方針推薦添加吸入性皮質類固醇(ICS)至長效性支氣管擴張劑治療。有鑑於其互補作用模式，已研究治療之組合使能解決多面向之疾病。晚近臨床試驗之資料指出組合抗膽鹼劑與吸入性皮質類固醇(ICS)及長效β2-腎上腺素受體促效劑的三重治療，針對患有重度COPD病人，除了與單獨各種治療相聯結的效果之外，可提供額外臨床效益。
一項目前正在研究中之令人關注的三重組合包括：i)福莫特羅(formoterol)，特別為其反丁烯二酸鹽(後文表示為FF)，一種長效β2-腎上腺素受體促效劑，目前臨床上用在支氣管氣喘、COPD及相關病症之治療；ii)溴化甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)，晚近核准用於COPD之維持治療之抗膽鹼劑；iii)二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate，BDP)，強力抗發炎皮質類固醇之類固醇，可以多種品牌獲得，用於氣喘及其它呼吸道 病症之預防及/或治療。
含有全部該等三種活性成分之組合的用於加壓定量劑量吸入器(pMDI)之配方係揭示於WO 2011/076841及WO 2011/076843。
但儘管普及，pMDI配方特別於老年病人可能有若干缺點，主要係由於其難以藉吸入作用而從該裝置同步地致動。
乾粉吸入器(DPI)乃用以將藥物投予呼吸道及肺臟的MDI之有效替代之道。
意圖呈乾粉吸入的活性成分須以微粉化粒子形式使用。
為了製造含有該等活性成分種類之單一合宜DPI產品，該乾粉配方須具有可接受的流動性以輔助該裝置中所有三種活性成分之處理及噴霧兩種效能。
由於眾所周知藉由增加活性成分之數目及濃度，形成不均勻的附聚體之風險愈高，不利於達成活性成分於該粉末混合物中良好分布均勻度及因而獲得劑量良好準確度的機率，為具有挑戰性之任務。該現象對於相關配方之流動性也具有不利效應，其又轉而影響裝置遞送正確劑量的能力，原因在於活性粒子無法離開吸入器而仍然黏附於吸入器內部。
因此，具有不同的物理性質及化學性質之三種活性成分的存在，以三種不同劑量強度在相同裝置內部遞送，係在均質摻合物之製備上以及在以適當可呼吸分量的遞送上產生嚴重問題。
WO 01/78693揭示用以製備乾粉配方之一技術平臺，包含粗大賦形劑粒子之一分量及細小賦形劑粒子與硬脂酸鎂組成之一細小分量的組合作為載劑。
此處揭示的配方描述為可自由流動的物理安定性及化 學安定性，且能夠遞送準確劑量及細小活性粒子之高分量(可呼吸分量)兩者。
但並無任何實施例經報告驗證該平台適合用於三種不同活性成分的組合。
此外，就可呼吸分量而言之良好結果係唯有當始於粗大賦形劑粒子及添加劑以製備載劑之細小分量，及使其長時間共同研磨至少二小時，或噴射研磨。
因此，高度優異地提供克服前述全部缺點之包含抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇、及長效β2-促效劑作為活性成分的組合以使用DPI投藥的粉末配方
該問題係藉本發明之配方予以解決。
本發明係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其包含：a)細小粒子分量，經由於高能裝置中共同混合歷經少於20分鐘之一週期所製備的90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之微粉化粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂之混合物所組成，其中全部該等粒子中之至少90%具有小於15微米，較佳地小於12微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為3至7微米，較佳地4至6微米；b)粗大粒子分量，由具有等於或高於100微米之質量中數直徑之生理上可接受之賦形劑所組成，其中該等細小粒子與該等粗大粒子間之比為1：99至30：70百分重量比；及c)作為活性成分之抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子。
較佳地，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，該ICS為二丙酸倍氯米松，及該抗膽鹼劑為溴化甘羅溴銨。
於一第二態樣中，本發明係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其包含：a)細小粒子分量，由90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂之混合物所組成，其中全部該等粒子中之至少90%具有小於15微米，較佳地小於12微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為3至7微米，較佳地4至6微米；b)粗大粒子分量，由具有等於或高於100微米之質量中數直徑之生理上可接受之賦形劑所組成，其中該等細小粒子與該等粗大粒子間之比為1：99至30：70百分重量比；及c)作為活性成分之抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子，其中該等活性成分之全部該等微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米，較佳地等於或小於5.0微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為1.2至2.5微米，較佳地1.3至2.2微米。
較佳地，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，該ICS為二丙酸倍氯米松，及該抗膽鹼劑為溴化甘羅溴銨。
於一第三態樣中，本發明係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其包含：a)細小粒子分量，由90至99.5%重量比之α-乳糖一水合物之粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂之混合物所組成，其中該等粒子中之至少90%具有小於12微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為4至6微米； b)粗大粒子分量，由具有等於或高於175微米之質量中數直徑之α-乳糖一水合物所組成，其中該等細小粒子與該等粗大粒子間之比為5：95至15：85百分重量比；及c)作為活性成分之反丁烯二酸福莫特羅(formoterol)二水合物、溴化甘羅溴銨(glycopyrronium)、及選擇性地二丙酸倍氯米松(beclometasone)之微粉化粒子，其中該等活性成分之全部該等微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米，較佳地等於或小於5.0微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為1.2至2.5微米，較佳地1.3至2.2微米。
於一第四態樣中，本發明係有關於製備前述乾粉配方之方法。
於一第五態樣中，本發明係有關於一種以前述乾粉配方填充的乾粉吸入器裝置。
於一第六態樣中，本發明係有關於所請求之配方用於發炎性呼吸道疾病及/或阻塞性呼吸道疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療之用途。
於一第七態樣中，本發明係有關於一種預防及/或治療發炎性呼吸道疾病及/或阻塞性呼吸道疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)之方法，該方法包含藉吸入投予有效量之本發明之配方。
於一第八態樣中，本發明係有關於所請求之配方用於製造預防及/或治療發炎性呼吸道疾病及/或阻塞性呼吸道疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)之藥物之用途。
定義
「蕈毒鹼受體拮抗劑」、「抗蕈毒鹼藥」及「抗膽鹼藥」等詞可用作為同義詞。
「甘羅溴銨之醫藥上可接受之鹽」一詞係指呈約1：1外消旋混合物之化合物(3S,2’R),(3R,2’S)-3-[(環戊基羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓之鹽，又稱甘羅溴銨鹽。
「福莫特羅之醫藥上可接受之鹽」一詞係指化合物2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2-{[(RS)-對甲氧基-α-甲基苯乙基]胺基}乙基]甲醯苯胺之鹽。
「二丙酸倍氯米松」一詞係指化合物丙酸(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-17-[2-(丙醯基氧基)乙醯基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。
「醫藥上可接受之鹽」一詞包含無機鹽及有機鹽。有機鹽之實例可包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、巴姆酸鹽(pamoate)、及苯甲酸鹽。無機鹽之實例可包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、及硫酸鹽。
「高能裝置」表示法係指藉在離心場內粉末床的反複壓縮而達成產生高壓縮及剪力(機械能)之一裝置。
「微粉化」一詞係指具有數微米大小之一物質。
「粗大」一詞係指具有一百或數百微米大小之一物質。
概略言之，粒子之粒徑係藉雷射繞射量測一特定當量球體直徑，稱作體積直徑而予定量。
粒徑也可利用合宜已知儀器，諸如篩選分析器量測質量直徑而予定量。
體積直徑(VD)係藉粒子密度(假設與大小獨立無關之粒子之密度)而與質量直徑(MD)相關聯。
於本案中，活性成分之粒徑及細小粒子分量之粒徑係以體積直徑表示，而粗大粒子之粒徑係以質量直徑表示。
粒子具有常態分布(高斯分布)，其係以體積中數直徑或質量中數直徑(VMD或MMD)表示，其係相對應於50%重量比之粒子的體積直徑或質量直徑，及選擇性地，分別以10%及90%粒子之體積直徑或質量直徑表示。
另一種常用以定義粒徑分布的辦法為引用三個數值：i)中數直徑d(0.5)，其為50%分布為高於該值及50%分布為低於該值的直徑；ii)d(0.9)，於該處90%分布為低於此值；iii)d(0.1)，於該處10%分布為低於此值。
跨度為基於10%、50%及90%分位數之分布寬度，且係根據下式計算。
就一般術語而言，具有相同或相似VMD或MMD的粒子可具有不同的粒徑分布，及特別如藉d(0.1)及d(0.9)值表示，具有高斯分布之不同寬度。
當霧化時，粒徑係以質量空氣動力學直徑(MAD)表示，而粒徑分布係以質量中數空氣動力學直徑(MMAD)及幾何標準差(GSD) 表示。MAD指示被轉運粒子懸浮於氣流中之能力。MMAD相對應於50%重量比之粒子的質量空氣動力學直徑。
「硬質丸粒」一詞係指其核心係由粗大賦形劑粒子製成的球狀或半球狀單元。
「滾圓化」一詞係指於處理過程中出現粒子之圓化過程。
「良好流動性」一詞表示一配方其於製造過程中容易處理，且能確保準確的且可再現性地遞送治療有效劑量。
流動特性可藉不同測試加以評估，諸如休止角、卡爾指數、豪斯那比、或通過孔口之流動速率。
於本案內文中，流動性質係根據歐洲藥典(Eur.Ph.)7.3第七版描述之方法，藉量測通過孔口之流動速率測定。
「良好均勻度」表示法係指一粉末其中當混合時，一成分之分布均勻度，以變異係數(CV)表示，又稱相對標準差(RSD)，係小於5.0%。通常係根據已知方法決定，例如從粉末之不同部分取樣，及藉HPLC或其它等效分析方法測試其組成分。
表示法「可呼吸分量」係指到達病人肺臟之活性粒子百分比之指數。
可呼吸分量係使用適當試管試驗裝置，諸如安德森串級耐衝擊器(ACI)、多階級液體衝擊器(MLSI)或下一代衝擊器(NGI)，根據常用藥典，特別是歐洲藥典(Eur.Ph.)7.3第七版中報告之程序評估。
係藉細小粒子質量(前稱細小粒子劑量)對遞送劑量之百分比計算。
遞送劑量係從裝置內之累進沉積計算，而細小粒子質量 係從具有直徑小於5.0微米之粒子沉積計算。
於本發明內文中，配方係定義為超細配方，此時能夠遞送具有等於或小於2.0微米之粒徑的粒子分量係等於或大於20%，較佳等於或大於25%，更佳等於或大於30%，及/或能夠遞送具有等於或小於1.0微米之粒徑的粒子分量係等於或大於10%。
表示法「使用前於裝置中之物理上安定」係指一配方其中於乾粉之製造期間或使用前於遞送裝置內，活性粒子實質上不會解離及/或從載劑粒子表面脫落。解離傾向係根據Staniforth et al.J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982評估，若於測試之後於粉末配方中之活性成分的分布，以相對標準差(RSD)表示，相對於測試前配方之活性成分的分布並無顯著改變，則視為可接受。
表示法「化學上安定」係指一配方其當儲存時滿足EMEA指南CPMP/QWP/122/02「既有活性物質及相關成品之安定性測試」之要求。
「表面被覆」一詞係指藉形成環繞載劑粒子之硬脂酸鎂薄膜而覆蓋載劑粒子表面。薄膜之厚度藉X光光電子光譜術(XPS)估計為約小於10奈米。表面被覆之百分比指示硬脂酸鎂被覆全部載劑粒子表面之程度。
「預防」一詞表示用以減低發病風險之辦法。
「治療」一詞表示獲得有利的或期望的結果(包括臨床結果)之辦法。有利的或期望的結果可包括，但非限制性，一或多個症狀或病況之減輕或改善、疾病程度之減輕、疾病狀態之穩定化(亦即不惡化)、防止疾病的傳播、延遲或減慢疾病的進行、疾病狀態的改善或緩和、及緩解(包括部分或全部)，包括可檢測或不可檢測。該術語也表示 比起若不接受治療之預期餘命的餘命延長。
根據全球氣喘倡議(GINA)，「重度持續氣喘」係定義為一氣喘類型其特徵為每日症狀，經常性惡化，頻仍夜間氣喘症狀，肉體活動限制，一秒鐘之強制呼氣量(FEV1)等於或小於60%預測值，變異度高於30%。
根據全球慢性阻塞性肺病倡議(GOPD)指南，「重度COPD」係為一COPD類型其特徵為FEV1與強制肺活量(FVC)間之比低於0.7，及FEV1預期為30%至50%。極重度形式之進一步特徵在於慢性呼吸衰竭。
「治療有效劑量」表示當致動吸入器時藉一次吸入所投藥的活性成分數量。該劑量可以吸入器的一或多次致動遞送，較佳為一次致動吸入器。「致動」係指藉單次致動(例如機械或呼吸)從該裝置內釋放活性成分。
詳細說明
本發明係有關於用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方包含一分量之細小賦形劑粒子a)，一分量之粗大賦形劑粒子b)，及抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子作為活性成分。
可呈醫藥上可接受鹽及其溶劑合物形式存在的LABA活性成分可選自包括但非限制於福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、及維蘭特羅(vilanterol)之組群。
通常呈醫藥上可接受之鹽形式存在的抗膽鹼劑可選自包括但非限制於溴化甘羅溴銨或氯化甘羅溴銨、溴化噻托溴銨(tiotropium bromide)、及溴化阿地溴銨(aclidinium bromide)之組群。
ICS可為無水物或呈水合物形式存在，可選自包括但非限制於二丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松、及糠酸莫米松(mometasone furoate)之組群。
較佳地，LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，ICS為二丙酸倍氯米松及抗膽鹼劑為溴化甘羅溴銨。
分量a)及b)為「載劑」粒子。
細小粒子a)之分量可經由於高能裝置內共同混合少於30分鐘，較佳少於20分鐘時間製備。
該分量係由90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之微粉化粒子及0.5至10%重量比硬脂酸鎂(選擇性地經微粉化)所組成，其中至少90%該等粒子具有體積直徑少於15微米，較佳少於12微米，及該等粒子之體積中數直徑包含3至7微米，較佳4至6微米。
因共同混合步驟不會改變該等粒子分量之粒徑大小，熟諳技藝人士將選擇合宜大小之生理上可接受性賦形劑及硬脂酸鎂之細小粒子以達成依照90%粒子體積直徑及體積中數直徑(50%)兩者期望的粒徑大小分布。
期望的粒徑大小分布之材料為市售可得。
較佳地，不多於10%該等粒子具有小於1.8微米，較佳小於1.5微米之直徑。
最後一項特徵被視為特別優異，原因在於含有較大量較細小粒子，細小粒子分量可能造成整體粉末配方之流動性問題。
發現WO 01/78693揭示之技術平台可能適合製備以不同治療有效劑量包含三種不同活性成分之乾粉配方。
但申請人發現經由將期望粒徑大小之微粉化賦形劑及硬脂酸鎂(選擇性地經微粉化)於特定裝置內共同混合，而非共同研磨賦形劑之粗粒與硬脂酸鎂之粗粒，可在遠更短之時間獲得組成載劑部分之細小粒子分量。
除了縮短處理時間之外，也允許改良配方之變通性，藉此方式可能藉由預先選擇而靶定細小分量a)之最終粒徑大小，因為共同混合步驟不影響粒子大小，而藉共同研磨並不容易控制最終細小摻合物之粒徑大小。
比較WO 01/78693報告者，也出乎意外地發現藉由於特定裝置進行共同混合步驟，可能針對各種活性成分提供高於50%之可呼吸分量之配方。
根據本發明之配方也顯示活性成分之良好均勻度，於醫藥使用之前於吸入器內之良好流動性及適當物理安定性及化學安定性。
於本發明之具體例中，細小粒子分量a)可經由於機械融合裝置內共同混合製備。
機械融合乃簡單乾燥機械法，其係經設計為將潤滑劑薄層施用至粒子表面而不影響粒子的原先粒徑。
細小賦形劑粒子及硬脂酸鎂粒子係經進給至機械融合驅動容器內，於該處接受離心力，及相對於容器內壁加壓，粉末壓縮於轉鼓壁與彎曲內部元件間之固定餘隙，轉鼓與該元件間具有相當高速度。內壁及彎曲元件一起形成間隙或軋面，粒子於間隙或軋面中被擠壓在一起。結果當粒子被夾緊在內部轉鼓壁與內部元件(其具有比內部轉鼓壁更大的曲率)間時，粒子經驗極高剪力及極強壓縮應力。
粒子彼此激烈碰撞，有足夠能量局部加熱及軟化、斷 裂、扭曲、平坦化及包裹斥水性材料粒子環繞核心粒子形成被覆層。能量通常足夠瓦解聚集體，而賦形劑之粒徑大小維持實質上相等及達成使用硬脂酸鎂被覆之高度程度。
外部容器或內部元件可旋轉以提供相對移動。此等表面間之間隙相當小，典型地小於10毫米，較佳小於5毫米，更佳小於3毫米。此間隙為固定，結果導致較某些形式之磨機諸如球磨機所提供者更佳的壓縮能控制。較佳地，也不影響研磨介質表面，因此磨耗及結果所導致之汙染為最小化。
也可存在有刮刀以斷裂任何累積在容器表面上的結餅材料。局部溫度可使用建立於轉鼓容器壁的加熱/冷卻夾套控制。粉末可通過容器再循環。
較佳利用裝置諸如得自日本Hosokawa Micron Corporation之NobiltaTM及NanocularTM機械融合處理器。兩個系統包含具有轉軸(轉子)之柱狀容器。於NobiltaTM處理器中，槳葉沿著軸向軸縱向延伸，及延伸出在容器壁約1毫米範圍內。結果隨著主軸旋轉，葉片連續掃拂接近容器壁，確保全部粉末皆為恆定激烈移動。由於槳葉的高轉速，粉末被推進朝向壁面，結果在槳葉表面該混合物受到極高剪力，及在該壁面與槳葉間之高壓縮應力。
於該NanocularTM處理器中，移動為類似，但由於缺少槳葉表面，故有較少衝擊，及壁面與壓機頭部間有高度壓縮應力。
處理時間將取決於特定處理器，須由熟諳技藝人士依據批料大小適當調整。但該方法連續進行時間不超過20分鐘，優異地為2分鐘至15分鐘，更優異地為10分鐘之時間。
於全部實驗期間產物溫度維持恆定。但利用典型地設定 於15-25℃之冷卻夾套系統可將溫度以準確可靠方式控制。
轉速將取決於特定機械溶解處理器、轉子型別及相關槳葉數目，以及取決於所處理的批料大小，及將由熟諳技藝人士調整。
典型地，可利用不高於5000rpm之轉速，優異地為500rpm至4000rpm之轉速。
於本發明之一具體例中，粒子係於500rpm處理10分鐘。
於本發明之另一具體例中，細小粒子分量a)可經由於基於摩擦之高能混合器內，於100rpm至2500rpm，較佳500rpm至2000rpm，更佳1000rpm至1500rpm之轉速操作共同混合製備。
典型須採用以進行本發明方法之高能混合器為CYCLOMIXTM裝置(Hosokawa Micron Group Ltd)。該裝置包含固定錐形容器裝配有槳葉型混合元件，期接近內部容器壁旋轉。
粉末係從頂部載入錐形混合容器內；填充度為30%至100%之範圍。槳葉之旋轉及容器之錐形迫使粉末從容器底部前進至容器較上段。當到達頂部時，粉末向下流入容器中心。此種流動樣式導致快速混合。於向上移動期間，粉末粒子藉槳葉加速度，藉由與容器摩擦緊密混合。此種效果足夠軟化、斷裂、扭曲、平坦化及包裹硬脂酸鎂粒子環繞載劑粒子形成被覆層。
於全部實驗期間，產物溫度維持恆定。但利用典型地設定於15-25℃之冷卻夾套系統，可將溫度以準確可靠方式控制。
當就轉速而言處理係在所請求極限範圍內進行時，賦形劑粒子之粒徑維持實質上相等，達成使用硬脂酸鎂高度被覆程度。
處理時間適合由熟諳技藝人士依據批次大小調整。
但處理之應以不大於20分鐘之時間，優異地為2至15分 鐘之時間，較佳等於或小於10分鐘之時間進行。
優異地，細小及粗大之賦形劑粒子可由任何藥理惰性、生理上可接受之材料或其組合組成；較佳賦形劑係由結晶糖類特別為乳糖製成；最佳為由α-乳糖一水合物製成。
較佳地，粗大賦形劑粒子及細小賦形劑粒子皆係由α-乳糖一水合物製成。
優異地，硬脂酸鎂被覆細小分量賦形劑粒子a)之表面使得表面被覆程度至少為10%，更優異地高於20%。
於若干具體例中，依照硬脂酸鎂用量以及處理條件，可達成高於50%，較佳高於60%之表面被覆程度。
硬脂酸鎂被覆賦形劑粒子表面之程度可由X光光電子光譜術(XPS)決定，XPS乃用以決定某些元素於其它物質表面上之分布程度以及分散均勻度之眾所周知的工具。於XPS儀器中，使用特定能量光子來激發於試樣表面下方原子之電子態。於藉檢測器記錄特定能量強度之前，從表面發射之電子係透過半球形分析儀(HSA)經能量過濾。因固態原子中核心層面之電子經量化，故所得能譜具有於試樣表面原子之電子結構之特性共振峰。
典型地，使用於15mA發射電流及10kV陽極電位(150W)操作的單色Al Kα輻射(1486.6eV)，在Kratos Analytical(英國曼徹斯特)獲得的Axis-Ultra儀器上進行XPS測量。使用低能電子溢流槍來補償絕緣體充電。要求使用160eV之分析儀通過能及1eV階級大小獲得搜尋掃描，由此獲得檢測元件之量化。以40eV之通過能及0.1eV階級大小，獲得該等C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s及Cl 2p之高解析度掃描。用於搜尋掃描之檢查區約為700微米x 300微米，及用於高解析度掃描為110微米 直徑點。
於本發明內文中，藉XPS可計算環繞乳糖粒子之被覆程度及硬脂酸鎂深度二者。硬脂酸鎂(MgSt)被覆程度係使用下式估計：% MgSt被覆=(% Mg樣品/% Mgref)x 100
其中Mg樣品為被分析混合物中之鎂含量；Mgref為市售硬脂酸鎂參考樣品中之鎂含量。
通常，數值係以兩個不同測量值之平均計算。典型地，針對例行進行XPS實驗引用之確度為10%。
另外，當賦形劑粒子由乳糖製成時，較佳α-乳糖一水合物製成時，表面被覆程度係由水接觸角測量值決定，然後藉應用參考文獻中已知為Cassie and Baxter之方程式，例如引用於Colombo I et al Il Farmaco 1984,39(10),328-341之第338頁及報告如下。
於該處fMgSt及f乳糖為硬脂酸鎂之表面積分量及乳糖之表面積分量；為硬脂酸鎂之水接觸角；為乳糖之水接觸角
為實驗性接觸角值。
為了達成本發明之目的，接觸角可使用大致上基於測角儀測量之方法決定。此等暗示直接觀察固體基質與接受測試液體間所形成的角度。因此進行上相當簡單，唯一限制係有關操作者間變異所導致的可能偏差。但也須瞭解藉由採用全然自動化程序諸如電腦輔助影像分析，可克服此項缺點。特別有用的辦法為固著法或靜態液滴法，典型地係經由將液滴以藉壓縮所得的圓盤形式沉積於粉末表面上進行 (壓縮粉末圓盤法)。
於實驗誤差限度以內，藉XPS測量決定被覆程度值間具有良好一致性，係基於Cassie及Baxter方程式藉理論計算估計。
被覆賦形劑粒子表面上之硬脂酸鎂之被覆程度也可藉掃描電子顯微鏡(SEM)決定，此乃眾所周知之通用分析技術。
此種顯微術可裝配有EDX分析儀(電子分散式X光分析儀)，能夠產生對某個類型原子例如鎂原子具有選擇性的影像。藉此方式可能獲得設定於賦形劑粒子表面上硬脂酸鎂之分散度的清晰資料集。
根據已知程序SEM另外可組合IR光譜術或拉曼(Raman)光譜術用以測定被覆程度。
選擇性地，細小粒子分量a)可根據WO 2011/131663揭示之條件接受調理步驟，該案教示以引用方式併入。
分量b)之粗大賦形劑粒子須具有等於或高於100微米，較佳等於或大於125微米，更佳等於或大於150微米，又更佳等於或大於175微米之質量中數直徑。
優異地，全部粗大粒子具有50微米至1000微米，較佳60微米至500微米範圍之質量直徑。
於本發明之特定具體例中，該等粗大粒子之質量直徑係包含80微米至200微米，較佳90微米至150微米；而於另外之具體例中，質量直徑須包含200微米至400微米，較佳為210微米至355微米。
於本發明之較佳具體例中，粗大粒子之質量直徑為210微米至355微米。
概略言之，熟諳技藝人士須使用適當分類器藉過篩而選擇粗大賦形劑粒子之最適當大小。
當粗大粒子之質量直徑為200微米至400微米時，粗大賦形劑粒子較佳具有相對高裂隙表面，換言之於其上有裂隙及谷溝及其它凹陷區，此處集合稱作為裂隙。「相對高度裂隙」粗大粒子可以裂隙指數或皺度係數如WO 01/78695及WO 01/78693之描述定義，其教示以引用方式併入，其特徵為根據此處報告描述。優異地，該等粗大粒子之裂隙指數為至少1.25，較佳至少1.5，更佳至少2.0，而皺度係數為至少1.25。
該等粗大粒子也可以如WO 01/78695報告測量的敲緊密度(tapped density)或總侵入體積加以特徵化。
該等粗大粒子之敲緊密度優異地為小於0.8克/立方厘米，較佳為0.8克/立方厘米至0.5克/立方厘米。總侵入體積至少為0.8立方厘米，較佳為至少0.9立方厘米。
細小粒子分量a)與粗大粒子分量b)間之比須為1：99%重量比至30：70%重量比，較佳2：98%重量比至20：80%重量比。
較佳地，該比例為5：95%重量比至15：85%重量比。
於特定具體例中，該比例為10：90重量比，而其它具體例中該比例為5：95%重量比。
混合粗大賦形劑粒子b)與細小粒子分量a)之步驟較佳係於適當混合劑內進行，例如滾轉混合劑諸如TurbulaTM或DynamixTM、旋轉混合機、或瞬間混合機諸如DiosnaTM歷時至少5分鐘，較佳歷時至少30分鐘，更佳至少2小時。
一般而言，熟諳技藝人士須調整混合機之混合時間及轉速以獲得均勻混合物。
球化粗大賦形劑粒子期望根據前文報告之定義獲得硬 質丸粒，混合步驟典型地須進行至少4小時。
優異地，各種活性成分係以結晶形式存在於本發明之配方，更佳地具有結晶度高於95%，又更佳地高於98%，如根據已知方法測定。
因本發明配方須藉吸入投予肺臟，故各種活性成分之至少90%微粉化粒子須具有等於或小於6微米之體積直徑。
另一方面，眾所周知，大部分可用配方傾向於與具有影響細小呼吸道之呼吸道疾病諸如細小呼吸道氣喘表現型個體之治療控制不良有關。
因此需要有吸入性皮質類固醇組合長效性β促效劑及抗膽鹼劑之「超細」配方，其將達到呼吸樹遠端，因而改良細小呼吸道結果及相關聯之疾病控制。
因此，於本發明之特定具體例中，各種活性成分之微粉化粒子之特徵在於藉一經選擇的狹窄且明確界定之粒徑分布能夠達到呼吸樹遠端。
因此，本發明也係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其包含：a)細小粒子分量，由90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂之混合物所組成，其中全部該等粒子中之至少90%具有小於15微米，較佳地小於12微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為3至7微米，較佳地4至6微米；b)粗大粒子分量，由具有等於或高於100微米之質量中數直徑之生理上可接受之賦形劑所組成，其中該等細小粒子與該等粗大粒子間之比為1：99至30：70百分重量比；及 c)作為活性成分之抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子，其中該等活性成分之全部該等微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米，較佳地等於或小於5.0微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為1.2至2.5微米，較佳地1.3至2.2微米。
此種情況下，根據WO 01/78693揭示之任何方法可獲得細小粒子分量a)，例如藉第15頁第5至15行報告藉共同研磨或共同混合方法。於另一具體例中，根據本案揭示之條件於高能裝置內藉共同混合可獲得。
較佳地，LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，ICS為二丙酸倍氯米松及抗膽鹼劑為溴化甘羅溴銨。
優異地，全部活性成分之微粉化粒子不多於10%具有小於0.6微米，較佳等於或低於0.7微米，更佳等於或低於0.8微米之直徑。
因此各種活性成分粒子之粒徑分布寬度，以跨度表示須優異地為1.0至4.5，更佳為1.2至3.0，較佳為1.3至2.1，更佳為1.6至2.0。依據Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002,5,162-168，跨度係相對應於[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
甚至更優異地，至少99%粒子[d(v,0.99)]須具有等於或低於7.0微米之體積直徑，及實質上全部粒子具有6.8微米至0.4微米，較佳6.5微米至0.45微米之體積直徑。
活性粒子之大小係經由雷射繞射測量當量球體直徑稱作為體積直徑之特性測定。於所報告之實施例中，體積直徑係使用Malvern裝置測定。較佳熟諳技藝人士可使用其它相當裝置。
為了提供包含反丁烯二酸福莫特羅二水合物BDP及溴 化甘羅溴銨作為活性成分之超細配方，也較佳BDP之微粉化粒子具有5.5平方米/克至7.0平方米/克，較佳地5.9平方米/克至6.8平方米/克之比表面積；反丁烯二酸福莫特羅二水合物之微粉化粒子具有5平方米/克至7.5平方米/克，較佳5.2平方米/克至6.5平方米/克，更佳5.5平方米/克至5.8平方米/克之比表面積；及溴化甘羅溴銨之微粉化粒子具有3.0平方米/克至6.0平方米/克，較佳3.5平方米/克至4.5平方米/克之比表面積。
比表面積係藉Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮吸附化根據已知程序測定。
全部用於本發明配方之微粉化活性成分可根據已知方法於適當磨機內加工製備。
於本發明之一個具體例中，可藉使用習知流體能磨機諸如商業噴射磨機微粉化器具有不同直徑的碾磨室藉碾磨製備。
依據裝置類別及批次大小，熟諳技藝人士須適當調整研磨參數諸如操作壓力、進給速率及其它操作條件以達成期望的粒徑大小。
於特定具體例中，溴化甘羅溴銨之微粉化粒子可根據EP 13165483.2揭示之方法製備，該案內容以引用方式併入。
於一特佳具體例中，本發明係關於一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其包含：a)細小粒子分量，由90至99.5%重量比之α-乳糖一水合物之粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂之混合物所組成，其中該等粒子中之至少90%具有小於12微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為4至6微米；b)粗大粒子分量，由具有等於或高於175微米之質量中數直徑之α-乳糖一水合物所組成，其中該等細小粒子與該等粗大粒子間之比為5：95 至15：85百分重量比；及c)作為活性成分之反丁烯二酸福莫特羅二水合物、溴化甘羅溴銨、及選擇性地二丙酸倍氯米松之微粉化粒子，其中該等活性成分之全部該等微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米，較佳地等於或小於5.0微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為1.2至2.5微米，較佳地1.3至2.2微米。
優異地，二丙酸倍氯米松以第三活性成分存在。
本發明也係關於製備此處揭示之乾粉配方之方法，該方法包含混合細小粒子分量a)、粗大乳糖粒子分量b)及全部微粉化活性成分之步驟。
於一個具體例中，包含細小粒子分量a)及粗大粒子分量b)之載劑粒子可於熟諳技藝人士已知之適當裝置內諸如TurbulaTM混合器內藉混合製備。兩個分量較佳係於TurbulaTM混合器以11rpm至45rpm，較佳16rpm至32rpm之轉速操作30分鐘至300分鐘，較佳150分鐘至240分鐘之時間週期混合。
又，載劑粒子與活性成分粒子之混合可藉於適當已知裝置諸如TurbulaTM或DynamixTM混合器內混合足夠時間週期以於最終混合物內達成活性成分之均勻度進行。優異地，混合進行30分鐘至120分鐘，較佳45分鐘至100分鐘時間。
選擇性地，於另一具體例中，一種活性成分首先與部分載劑粒子混合，所得摻合物強制過篩，然後另兩種活性成分及其餘部分之載劑粒子與過篩混合物摻混；最終所得混合物通過一篩過篩及再度混合。
熟諳技藝人士須根據粗大粒子之粒徑大小來選擇篩之 網眼大小。
於特定具體例中，當細小粒子分量a)可根據WO 01/78693揭示之任一種方法製備時，本發明之粉末配方可經由於適當裝置內共同混合賦形劑之微粉化粒子、鎂粒子及粗大賦形劑粒子，接著將微粉化活性成分添加至所得混合物及再度混合而製備。
載劑粒子與活性成分間之比將取決於所使用之吸入器型別及所要求劑量。
本發明之粉末配方適合以吸入器之一次或多次致動(發射或噴射)而遞送治療劑量之全部活性成分。
優異地，本發明之配方適合遞送50微克至600微克，較佳100微克至500微克之治療有效劑量之全部三種活性成分。
例如，該配方適合於每次致動時遞送3-12微克福莫特羅(呈反丁烯二酸酯二水合物)，特別為每次致動6微克或12微克；每次致動遞送25-200微克二丙酸倍氯米松(BDP)，特別每次致動50、100或200微克；及10-65微克甘羅溴銨(呈溴化物)，特別12.5微克或25微克。
本發明之乾粉配方可用於任何乾粉吸入器。
乾粉吸入器(DPI)可分成兩種基本類型：i)單劑吸入器，用以投予活性化合物之單一細分劑量；各個單一細分劑量通常係填充於膠囊；ii)多劑吸入器，預先載入足夠較長治療週期之活性主要成分之量。
本發明之乾粉配方特別適合用於包含貯器之多劑量DPI，從該貯器中透過裝置的致動可視需要抽取個別治療劑量，例如WO 2004/012801所述。
其它可使用之多劑裝置例如為GlaxoSmithKline之 DISKUSTM、AstraZeneca之TURBOHALERTM、Schering之TWISTHALERTM及Innovata之CLICKHALERTM。
市面上單劑裝置之實例包括GlaxoSmithKline之ROTOHALERTM、Boehringer Ingelheim之HANDIHALERTM、Novartis之BreezehalerTM、及Plastiape之Monodose RS01。
較佳地，當利用根據本發明之超細配方時，乾粉配方填裝於WO 2004/012801揭示之DPI裝置，特別適合用於超細配方之遞送。
為了保護DPI避免水分入侵配方，可能期望將裝置包裹於可對抗水分入侵之可撓性包裝內，如EP 1760008所揭示。
本發明配方之投予較佳係適用於慢性阻塞性肺病(COPD)之預防及/或治療。但該配方也適用於各類型及各種嚴重程度之氣喘的預防及/或治療，包括重度持續性氣喘，以及由於發炎及黏液存在造成周邊呼吸道阻塞為特徵的呼吸道病症，諸如慢性阻塞性細支氣管炎。
於特定具體例中，本發明之配方適合用於重度及極重度呼吸道病症，特別為重度及/或極重度COPD之預防及/或治療。
本發明以下列實施例詳細說明。
實施例 實施例1-藉機械融合製備細小粒子分量a)
約25克微粉化α乳糖一水合物(Meggle，德國)混合不等量得自Peter Greven，德國的硬脂酸鎂(MgSt)製成的數批次進給至裝配有兩個不同轉子的機械融合裝置AMS-MINI(Hosokawa Micron Corporation)組成的100毫升驅動容器內。
驅動容器也裝配有設定於15℃之冷卻夾套系統。
該方法係根據表1報告之條件進行。
收集所得機械融合微粒及接受技術特性分析。
實施例2-實施例1之細小粒子之技術特性分析。
實施例1所得之細小粒子接受如下分析。
掃描電子顯微術(SEM)-形態學性質係使用掃描電子顯微鏡(PhenomTM，FEI公司，Hillsboro，OR)調查研究。各個樣本小心安裝於樣本容器上，確保獲得代表性影像，及使用金噴塗。使用內建拍攝影像軟體拍攝SEM顯微照片。
粒徑分布-粒徑分布係藉雷射繞射(Mastersizer® S，Malvern儀器公司，英國Worcestershire)測量。考慮參數分別為以微米表示10%、50%及90%粒子分別為d(v,0.1)、d(v,0.5)及d(v,0.9)，相對應於質量直徑，假設粒子具有與大小獨立無關之密度。
結果報告於表2。
分布均勻度-MgSt之分布均勻度係藉得自粉末不同部分之12個樣本評估，然後藉HPLC分析決定其含量。
以相對標準差(RSD)表示之結果針對批次GK/A、GK/B、GK/C、及GK/D報告於表2。
MgSt被覆-硬脂酸鎂被覆乳糖粒子表面之程度係使用得自Kratos分析公司(英國曼徹斯特)之Axis-Ultra儀器及根據說明書中報告之條件，藉X光光電子光譜術(XPS)測定。
SEM及Malvern兩種分析都指出，與α乳糖一水合物起始粒子之粒徑比較，細小粒子之粒徑分布實質上改變。
此外，MgSt顯示於摻合物內之良好均勻度。
批次1C、1D、2C及2D顯示MgSt被覆程度為60%至65%，指示較高速旋轉可促成被覆程度的改良。
實施例3-使用循環混合器裝置製備細小粒子分量a)
混合2% w/w硬脂酸鎂之約25克α-乳糖一水合物進給至5升實驗室模型CYCLOMIXTM裝置(Hosokawa Micron Ltd)之靜態錐形容器及於125rpm處理20分鐘(批次C23)或500rpm處理10分鐘(批次C24)。
所得粒子經收集及接受實施例2報告之化學物理技術特性分析。
批次C23顯示MgSt被覆程度為14.9%，而批次C24顯示MgSt被覆程度為19.9%。
實施例4-「載劑」[分量a)+分量b)]之製備
批次GK/C樣本(實施例1)及批次C23樣本(實施例3)分別混合具有212微米至355微米之質量直徑且經由過篩獲得之α-乳糖一水 合物之經裂隙處理的粗大粒子，及比例為90：10%重量比。
混合係於Turbula混合機內以32rpm轉速操作歷經240分鐘時間。
所得粒子混合物於後文定名為載劑MF(源自機械融合)及CY(源自Cyclomix)。
實施例5-乾粉配方之製備
如實施例4所得之部分各種載劑於Turbula混合機內混合微粉化反丁烯二酸福莫特羅二水合物(FF)於32r.p.m.歷經30分鐘時間，及所得摻合物強制通過具有0.3毫米(300微米)網眼大小之篩。
微粉化二丙酸倍氯米松(BDP)及溴化甘羅溴銨(GB)及其餘部分載劑於Turbula混合機內以32r.p.m.與過篩混合物混合120分鐘獲得最終配方MF及CY。
各種最終配方通過具有0.4毫米(400微米)網眼大小篩過篩。
活性成分對10毫克載劑之比為6微克(μg)FF二水合物(理論遞送劑量4.5微克)，100微克BDP及12.5微克溴化甘羅溴銨(理論遞送劑量10.0微克)。
乾粉配方MF及CY係於載入WO 2004/012801描述的多劑乾粉吸入器之後，就活性成分之分散均勻度及噴霧劑效能加以特徵化。
活性成分之分散均勻度係藉從摻合物的12個不同部分抽取12個樣本及藉HPLC評估。
結果(平均值±RSD)報告於表3。
噴霧劑效能之評估係根據歐洲藥典第6版2008年部分2.9.18，第293-295頁報告之條件使用安德森串級衝擊器(ACI)進行。
從吸入器裝置噴霧3劑劑量之後，拆卸ACI裝置，利用溶 劑混合物洗滌回收沉積於平台上的藥物數量，然後藉高效液相層析術(HPLC)量化。計算下列參數：i)遞送之劑量為從裝置內遞送之藥物在衝擊器之全部部件之回收量；ii)細小粒子質量(FPM)，其為具有粒徑等於或小於5.0微米之遞送劑量，及超細FPM其為具有粒徑等於或小於2.0微米之遞送劑量；iii)細小粒子分量(FPF)其為細小粒子劑量百分比；iv)MMAD。
結果(平均值±S.D)報告於表3。
從表3資料可瞭解，針對全部三個活性成分，所製備配方顯示優異均勻度，可接受之遞送劑量及高可呼吸分量(FPF)。
也產生具有直徑等於或小於2微米粒子之高分量(針對全部活性成分至少大於35%)，指示適合用於影響遠端呼吸樹疾病之預防及/或治療。

Claims (16)

  1. 一種用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方，其藉由吸入遞送100至500微克之組合治療有效劑量之作為活性成分的抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子之組合，包含：(a)細小粒子分量，包含共同混合90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之微粉化粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂所製備的混合物，其中全部該等粒子中之至少90%具有小於15微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為3至7微米；(b)粗大粒子分量，包含具有等於或高於175微米之質量中數直徑之生理上可接受之賦形劑，其中該等細小粒子(a)與該等粗大粒子(b)間之比為1：99至30：70百分重量比；(c)作為活性成分之抗膽鹼劑之微粉化粒子、吸入性皮質類固醇(ICS)之微粉化粒子、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子，其中該等活性成分微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米之體積直徑，其中，當致動該吸入器，各種活性成分之微粉化粒子中之至少35%具有等於或小於2微米之直徑，及其中該等活性成分微粉化粒子之粒徑分布寬度以跨度表示為1.2至3.0；及其中，該等活性成分當藉由乾粉吸入器投藥至呼吸道時，能夠達到呼吸樹遠端。
  2. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，全部該等細小粒子中之至少90%具有小於12微米之體積直徑，及該等細小粒子之體積中數直徑為4至6微米。
  3. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物(formoterol fumarate dihydrate)，該ICS為二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)，及該抗膽鹼劑為溴化甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)。
  4. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，全部該等活性成分之該等微粉化粒子之體積中數直徑為1.2至2.5微米；及全部該等微粉化粒子之不多於10%具有小於0.6微米之直徑。
  5. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該等活性成分(c)之全部該等微粉化粒子中之至少90%具有等於或小於5.0微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為1.3至2.2微米。
  6. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該硬脂酸鎂係被覆細小粒子(a)之表面使得該表面被覆程度為至少10%。
  7. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該共同混合係於高能裝置中進行少於20分鐘之週期。
  8. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該等細小粒子之該賦形劑包含乳糖。
  9. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該等粗大粒子(b)之該賦形劑包含乳糖。
  10. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該等細小粒子(a)之該賦形劑包含乳糖，及該等粗大粒子(b)之該賦形劑包含乳糖。
  11. 如申請專利範圍第7項之乾粉配方，其中，該高能裝置為機械融合裝置。
  12. 如申請專利範圍第1項之乾粉配方，其中，該硬脂酸鎂係被覆該等細小粒子(a)之表面使得該表面被覆程度為至少50%。
  13. 一種乾粉吸入器裝置，其係包含申請專利範圍第1項之乾粉配方。
  14. 一種申請專利範圍第1項之乾粉配方用於製備治療阻塞性呼吸道疾病之藥物的用途。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，該阻塞性呼吸道疾病為慢性阻塞性肺病。
  16. 一種製備用於乾粉吸入器(DPI)之乾粉配方之方法，其藉由吸入遞送100至500微克之組合治療有效劑量之作為活性成分的抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子之組合，包含：(a)提供細小粒子分量，包含共同混合90至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之微粉化粒子及0.5至10%重量比之硬脂酸鎂所製備的混合物，其中全部該等粒子中之至少90%具有小於15微米之體積直徑，及該等粒子之體積中數直徑為3至7微米；(b)提供粗大粒子分量，包含具有等於或高於175微米之質量中數直徑之生理上可接受之賦形劑，其中該等細小粒子(a)與該等粗大粒子(b)間之比為1：99至30：70百分重量比；(c)提供作為活性成分之抗膽鹼劑之微粉化粒子、吸入性皮質類固醇(ICS)之微粉化粒子、及長效β2-促效劑(LABA)之微粉化粒子，其中該等活性成分微粉化粒子中之至少90%具有小於6.0微米之體積直徑，其中，當致動該吸入器，各種活性成分之微粉化粒子中之至少35%具有等於或小於2微米之直徑，及其中該等活性成分微粉化粒子之粒徑分布寬度以跨度表示為1.2至3.0；及(d)混合步驟(a)所提供之該細小粒子分量、步驟(b)所提供之該粗大粒子分量、步驟(c)所提供之抗膽鹼劑之該等微粉化粒子、步驟(c)所提供之ICS之該等微粉化粒子、及步驟(c)所提供之LABA之該等微粉化粒子；其中，該等活性成分當藉由乾粉吸入器投藥至呼吸道時，能夠達到呼吸樹遠端。
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