EA029125B1

EA029125B1 - Сухая порошковая композиция, содержащая антихолинергический агент, кортикостероид и бета-адренергический агент, для введения путем ингаляции

Info

Publication number: EA029125B1
Application number: EA201690006A
Authority: EA
Inventors: Росселла МУЗА; Ирене Паскуали; Ацита Аскей-Сарвар; Франческа Скьяретти
Original assignee: Кьези Фармасьютичи С.П.А.
Priority date: 2013-07-11
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2018-02-28
Also published as: ES2867552T3; HRP20182008T1; BR112015030914A2; KR102275904B1; SA516370373B1; GEP20186853B; NZ715797A; ES2699986T3; TN2016000007A1; PH12016500043B1; CN105338960B; BR112015030914B1; US20150017248A1; TW201536352A; CN105338960A; PL3019153T3; PE20212110A1; EP3409270A1; US9808422B2; AU2014289185B2

Abstract

Изобретение относится к сухим порошковым композициям для ингаляции, содержащим комбинацию антихолинергического агента, агониста бета-адренорецепторов длительного действия и кортикостероида, способу их приготовления и их терапевтическим применениям.

Description

Изобретение относится к сухим порошковым композициям для ингаляции, содержащим комбинацию антихолинергического агента, агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия и кортикостероида, способу их приготовления и их терапевтическим применениям.

029125 Β1

029125

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям для введения путем ингаляции при помощи ингаляторов сухого порошка.

В частности, изобретение относится к сухим порошковым композициям, содержащим комбинацию антихолинергического агента, агониста бета₂-адренорецепторов и ингалируемого кортикостероида, способу их приготовления и их применению для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Респираторные заболевания представляют собой частую и значимую причину болезней и смертей во всем мире. Фактически, множество людей страдают от воспалительных и/или обструктивных болезней легких, составляя категорию, которая характеризуется воспаленными и легко подвергаемыми коллапсу дыхательными путями, обструкцией дыхательных путей, проблемами с дыханием и частыми посещениями медицинской клиники и госпитализациями. Типы воспалительной и/или обструктивной болезни легких включают астму, бронхоэктаз, бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ).

В частности, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) представляет собой многокомпонентное заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока и воспалением дыхательных путей. Обострения СОРЭ оказывают существенное воздействие на качество жизни, повседневную деятельность и общее состояние пациентов и представляют собой значительное бремя для системы здравоохранения. Таким образом, задачи лечения СОРЭ включают не только уменьшение интенсивности симптомов и предупреждение прогрессирования заболевания, но и предупреждение и лечение обострений.

Хотя имеющиеся в настоящее время способы лечения улучшают клинические симптомы и уменьшают воспаление дыхательных путей, нельзя сказать, что они однозначно замедляют длительное прогрессирование заболевания или воздействуют на все компоненты заболевания. Поскольку бремя от СОРЭ продолжает увеличиваться, проводится исследование новых и улучшенных стратегий лечения для оптимизации фармакотерапии, и, в частности, комбинированных терапий с точки зрения комплементарных механизмов их действия, дающих возможность воздействовать на множество компонентов заболевания. Данные недавних клинических исследований свидетельствуют о том, что тройная терапия, комбинирующая антихолинергический агент с ингалируемым кортикостероидом и агонистом β₂адренорецепторов длительного действия, может обеспечить клинические преимущества, дополнительные к преимуществам, связанным с индивидуальным лечением каждым из них пациентов, страдающих от более тяжелого СОРЭ.

В настоящее время существует несколько рекомендованных классов терапевтических агентов против СОРЭ, из которых бронходилататоры, такие как (Т-агонисты и антихолинергические агенты, представляют собой основу для лечения симптомов при легкой и умеренной форме заболевания, причем их прописывают в качестве основного средства по необходимости при легкой форме СОРЭ и в качестве поддерживающей терапии при умеренной форме СОРЭ.

Указанные бронходилататоры эффективно вводят путем ингаляции, таким образом, увеличивая терапевтический индекс и уменьшая побочные эффекты действующего вещества.

Для лечения более тяжелого СОРЭ руководства рекомендуют добавление ингалируемых кортикостероидов (1С8) к терапии бронходилататорами длительного действия. Исследовали комбинации терапий с точки зрения комплементарных механизмов их действия, дающих возможность воздействовать на множество компонентов заболевания. Данные недавних клинических исследований свидетельствуют о том, что тройная терапия, комбинирующая антихолинергический агент с 1С8 и в₂-агонистом длительного действия (ЬЛВЛ), может обеспечить клинические преимущества, дополнительные к преимуществам, связанным с индивидуальным лечением каждым из них пациентов, страдающих от умеренного до тяжелого СОРЭ.

Исследуемая в настоящее время интересующая тройная комбинация включает:

1) формотерол, в частности его соль фумарат (далее обозначаемая как РР), агонист бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, в настоящее время используемый в клинике для лечения бронхиальной астмы, СОРЭ и связанных с ними расстройств;

2) бромид гликопиррония, представляющий собой антихолинергический агент, недавно одобренный для поддерживающего лечения СОРЭ;

3) дипропионат беклометазона (ВОР), представляющий собой сильный противовоспалительный кортикостероид, доступный под большим количеством товарных знаков для профилактики и/или лечения астмы и других респираторных расстройств.

Композиции для ингаляторов отмеренной дозы под давлением (ρΜΌΙ), содержащие все указанные три активных ингредиента в комбинации, раскрыты в АО 2011/076841 и АО 2011/076843.

Тем не менее, несмотря на свою популярность, композиции для ρΜΌΙ могут иметь некоторые недостатки, в частности у пожилых пациентов, в основном вследствие сложности синхронизации их вы- 1 029125

пуска из устройства с вдыханием.

Ингаляторы сухого порошка (ΌΡΙ) представляют собой подходящую альтернативу ингаляторам отмеренной дозы (ΜΌΙ) для введения лекарств в дыхательные пути и легкое.

Активные ингредиенты, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков, должны быть использованы в форме микронизированных частиц.

Для изготовления единичного подходящего продукта ΌΡΙ, содержащего указанные виды активных ингредиентов, сухая порошковая композиция должна обладать приемлемой текучестью для облегчения манипулирования всеми тремя активными агентами и их аэрозольных характеристик при выпуске из устройства.

Последнее представляет собой трудную задачу, поскольку хорошо известно, что при увеличении количества и концентрации активных ингредиентов увеличивается риск образования неоднородных агломератов, которые являются губительными для возможности достижения хорошей равномерности распределения активного ингредиента в порошковой смеси и, следовательно, хорошей точности дозы. Указанное явление также оказывает губительное действие на текучесть соответствующей композиции, которая, в свою очередь, может оказывать влияние на способность устройства доставлять правильную дозу, поскольку активные частицы не смогут покинуть устройство и останутся прилипшими к его внутренней поверхности.

Таким образом, присутствие трех активных ингредиентов, обладающих различными физическими и химическими свойствами, доставляемых в трех различных дозах, в одном и том же устройстве создает серьезные проблемы при приготовлении гомогенных смесей, а также их доставке в подходящих вдыхаемых фракциях.

В АО 01/78693 раскрыта технологическая платформа для приготовления сухой порошковой композиции, содержащей в качестве носителя комбинацию фракции крупнодисперсных частиц эксципиента и тонкодисперсной фракции, полученной из тонкодисперсных частиц эксципиента и стеарата магния.

Раскрытая там композиция описана как легко текучая, физически и химически стабильная и способная доставлять как точные дозы, так и высокую фракцию тонкодисперсных активных частиц (вдыхаемую фракцию).

Тем не менее, отсутствуют опубликованные примеры, демонстрирующие то, что указанная платформа может быть подходящей для комбинации трех различных активных ингредиентов.

Кроме того, хорошие результаты в отношении вдыхаемой фракции получают только в том случае, если тонкодисперсную фракцию носителя получают, начиная с крупнодисперсных частиц эксципиента и добавки и подвергая их длительному совместному измельчению по меньшей мере в течение 2 ч или измельчению в струйной мельнице.

Таким образом, весьма благоприятно предложить порошковую композицию для введения посредством ΌΡΙ, содержащую комбинацию антихолинергического агента, ингалируемого кортикостероида и в₂-агониста длительного действия в качестве активных ингредиентов, преодолевающую все вышеупомянутые недостатки.

Задачу решают при помощи композиции по настоящему изобретению.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к сухой порошковой композиции для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ), содержащей:

а) фракцию тонкодисперсных частиц, полученную путем совместного смешивания в высокоэнергетическом аппарате в течение периода времени менее 20 мин, состоящую из смеси 90-99,5 мас.% микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5-10 мас.% стеарата магния, где по меньшей мере 90% всех указанных частиц имеют объемный диаметр менее 15 мкм, предпочтительно менее 12 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 3-7 мкм, предпочтительно 4-6 мкм;

б) фракцию крупнодисперсных частиц, состоящих из физиологически приемлемого эксципиента, имеющих массовый медианный диаметр, который равен или превышает 100 мкм, где отношение между тонкодисперсными частицами и крупнодисперсными частицами составляет от 1:99 до 30:70 мас.%; и

в) микронизированные частицы антихолинергического агента, ингалируемого кортикостероида (1С8) и в₂-агониста длительного действия (ЬАВА) в качестве активных ингредиентов.

Предпочтительно ЬАВА представляет собой дигидрат фумарата формотерола, 1С8 представляет собой дипропионат беклометазона и антихолинергический агент представляет собой бромид гликопиррония.

Во втором аспекте изобретение относится к сухой порошковой композиции для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ), содержащей:

а) фракцию тонкодисперсных частиц, состоящую из смеси 90-99,5 мас.% частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5-10 мас.% стеарата магния, где по меньшей мере 90% всех указанных частиц имеют объемный диаметр менее 15 мкм, предпочтительно менее 12 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 3-7 мкм, предпочтительно 4-6 мкм;

- 2 029125

в) микронизированные частицы антихолинергического агента, ингалируемого кортикостероида (1С8) и в₂-агониста длительного действия (ЬЛБЛ) в качестве активных ингредиентов, где по меньшей мере 90% всех указанных микронизированных частиц активных ингредиентов имеют объемный диаметр, который равен или составляет менее 6,0 мкм, предпочтительно равен или составляет менее 5,0 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 1,2-2,5 мкм, предпочтительно 1,3-2,2 мкм.

Предпочтительно ЬЛБЛ представляет собой дигидрат фумарата формотерола, 1С8 представляет собой дипропионат беклометазона и антихолинергический агент представляет собой бромид гликопиррония.

В третьем аспекте изобретение относится к сухой порошковой композиции для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ), содержащей:

а) фракцию тонкодисперсных частиц, состоящую из смеси 90-99,5 мас.% частиц моногидрата альфа-лактозы и 0,5-10 мас.% стеарата магния, где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 12 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 4-6 мкм;

б) фракцию крупнодисперсных частиц, состоящих из моногидрата альфа-лактозы, имеющих массовый медианный диаметр, который равен или превосходит 175 мкм, где отношение между тонкодисперсными частицами и крупнодисперсными частицами составляет от 5:95 до 15:85 мас.%; и

в) микронизированные частицы дигидрата фумарата формотерола, бромида гликопиррония и, возможно, дипропионата беклометазона в качестве активных ингредиентов, где по меньшей мере 90% всех указанных микронизированных частиц активных ингредиентов имеют объемный диаметр менее 6,0 мкм, предпочтительно равный или составляющий менее 5,0 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 1,2-2,5 мкм, предпочтительно 1,3-2,2 мкм.

В четвертом аспекте изобретение относится к способам приготовления вышеупомянутых сухих порошковых композиций.

В пятом аспекте изобретение относится к устройству ингалятору сухого порошка, заполненному вышеприведенными сухими порошковыми композициями.

В шестом аспекте изобретение относится к заявленным композициям для использования в предупреждении и/или лечении воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей, в частности хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).

В седьмом аспекте изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей, в частности хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). включающему введение путем ингаляции эффективного количества композиций по изобретению.

В восьмом аспекте изобретение относится к применению заявленных композиций в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей, в частности хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).

Определения

Термины "антагонисты мускариновых рецепторов", "антимускариновые лекарственные средства" и "антихолинергические лекарственные средства" могут быть использованы в качестве синонимов.

Термин "фармацевтически приемлемая соль гликопирролата" относится к соли соединения (38,2'К), (3К,2'8)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния в приблизительно 1:1 рацемической смеси, также известной как соль гликопиррония.

Термин "фармацевтически приемлемая соль формотерола" относится к соли соединения 2'гидрокси-5'-[(К8)-1-гидрокси-2-{[(К8)-параметокси-а-метилфенэтил]амино}этил]форманилида.

Термин "дипропионат беклометазона" относится к соединению (88,9К,108,118,138,148,168,17К)-9хлор-11 -гидрокси-10,13,16-триметил-3 -оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил] 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-пропионату.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает неорганические и органические соли. Примеры органических солей могут включать формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензолсульфонат, ксинафоат, памоат и бензоат. Примеры неорганических солей могут включать фторид, хлорид, бромид, йодид, фосфат, нитрат и сульфат.

Выражение "высокоэнергетический аппарат" относится к аппарату, который генерирует высокие степень сжатия и усилие сдвига (механической энергии), достигаемые путем многократного сжатия слоя порошка в поле центробежных сил.

Термин "микронизированный" относится к веществу, имеющему размер несколько микрометров.

Термин "крупнодисперсный" относится к веществу, имеющему размер одну или несколько сотен микрометров.

В общем, размер частиц количественно определяют путем измерения при помощи лазерной ди- 3 029125

фракции характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр.

Размер частиц также может быть количественно определен путем измерения массового диаметра при помощи подходящего известного прибора, такого как, например, ситовой анализатор.

Объемный диаметр (УБ) связан с массовым диаметром (МБ) плотностью частиц (исходя из того, что плотность частиц не зависит от размера).

В настоящем изобретении размер частиц активных ингредиентов и фракции тонкодисперсных частиц выражают через объемный диаметр, тогда как размер частиц активных ингредиентов и фракции крупнодисперсных частиц выражают через массовый диаметр.

Частицы имеют нормальное (гауссово) распределение, которое определяют через объемный или массовый медианный диаметр (УМБ или ММБ), который соответствует объемному или массовому диаметру 50 мас.% частиц, и, возможно, через объемный или массовый диаметр 10 и 90% частиц соответственно.

Еще один общий подход для определения распределения частиц по размеру заключается в приведении трех величин: 1) медианного диаметра ά(0.5), который представляет собой диаметр, при котором 50% распределения находится выше, и 50% находится ниже; 2) ά(0.9), при котором 90% распределения находится ниже этой величины; 3) ά(0.1), при котором 10% распределения находится ниже этой величины.

Разброс представляет собой ширину распределения, основанную на 10, 50 и 90% квантиле, и его рассчитывают по следующей формуле:

В общем, частицы, имеющие одинаковый или близкий УМБ или ММБ, могут иметь отличающееся распределение частиц по размеру, и, в частности, отличающуюся ширину гауссова распределения, представленную величинами ά(0.1) и ά(0.9).

При аэрозолизации размер частицы выражают в виде массового аэродинамического диаметра (МАБ), тогда как распределение частиц по размеру выражают через массовый медианный аэродинамический диаметр (ММАБ) и геометрическое стандартное отклонение (08Б). МАБ обозначает способность частиц к транспортировке в воздушном потоке в суспендированном состоянии. ММАБ соответствует массовому аэродинамическому диаметру для 50 мас.% частиц.

В конечной композиции размер частиц активных ингредиентов может быть определен при помощи сканирующей электронной микроскопии в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

Термин "твердые гранулы" относится к сферическим или полусферическим частицам, ядро которых изготовлено из крупнодисперсных частиц эксципиента.

Термин "сферонизация" относится к способу округления частиц, который осуществляется во время обработки.

Термин "хорошая текучесть" относится к композиции, которую легко обрабатывать во время процесса изготовления и которая способна обеспечивать точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.

Характеристики текучести могут быть оценены при помощи различных тестов, таких как угол внутреннего трения, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость потока через отверстие.

В контексте настоящего изобретения свойства текучести тестировали путем измерения скорости потока через отверстие в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее (Еиг. РЬ.) 7.3, 7-е издание.

Выражение "хорошая гомогенность" относится к порошку, в котором при смешивании равномерность распределения компонента, выраженная в виде коэффициента вариации (СУ), также известного как относительное стандартное отклонение (К8Б), составляет менее 5,0%. Ее обычно определяют в соответствии с известными способами, например путем отбора образцов из различных частей порошка и тестирования компонента при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) или других эквивалентных аналитических способов.

Выражение "вдыхаемая фракция" относится к индексу процентной доли активных частиц, которые могут достигать легких пациента.

Вдыхаемую фракцию оценивают с использованием подходящего аппарата ίη νίίτο, такого как каскадный импактор Андерсена (АС1), многостадийный жидкостный импинджер (МЬ81) или импактор следующего поколения (N01), в соответствии со способами, приведенными в обычных фармакопеях, в частности в Европейской Фармакопее (Еиг. РЬ.) 7.3, 7-е издание.

Ее рассчитывают в соответствии с процентным отношением массы тонкодисперсных частиц (вышеупомянутой дозы тонкодисперсных частиц) к доставляемой дозе.

Доставляемую дозу рассчитывают на основе совокупного отложения в аппарате, тогда как массу тонкодисперсных частиц рассчитывают по отложению частиц, имеющих диаметр менее 5,0 мкм.

В контексте изобретения композицию определяют как сверхтонкодисперсную композицию, когда

- 4 029125

она способна доставлять фракцию частиц, имеющих размер, который равен или составляет менее 2,0 мкм, равную или превосходящую 20%, предпочтительно равную или превосходящую 25%, более предпочтительно равную или превосходящую 30%, и/или она способна доставлять фракцию частиц, имеющих размер, который равен или составляет менее 1,0 мкм, равную или превосходящую 10%.

Выражение "физически стабильный в устройстве до применения" относится к композиции, в которой активные частицы, по существу, не отделяются и/или не отрываются от поверхности частиц носителя, как во время приготовления сухого порошка, так и в доставляющем устройстве перед применением. Тенденция к отделению может быть оценена в соответствии с 8ΡιηίίοΠΐι с1 а1. 1. Рйатш. Рйагшасо1. 34, 700706, 1982, и ее рассматривают как приемлемую в том случае, если распределение активного ингредиента в порошковой композиции после теста, выраженное в виде относительного стандартного отклонения (Κ8Ό), не изменяется значимо по сравнению со значением для композиции до теста.

Выражение "химически стабильный" относится к композиции, которая при хранении удовлетворяет требованиям Европейского Агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА СшйеНпе) СРМР/О\УР/122/02. определенным в "81аЫ1йу Текйпд οί Е.хЕйпд Лейте 8иЬ51апсс5 апй Ре1а1ей Ишкйей РгойиСз" ("Тестировании стабильности существующих активных веществ и соответствующих конечных продуктов").

Термин "поверхностное покрытие" относится к покрыванию поверхности частиц носителя путем образования вокруг указанных частиц пленки стеарата магния. Толщина пленки, оцененная при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (ХР8), составляет приблизительно менее 10 нм. Процент поверхностного покрытия указывает на степень, с которой стеарат магния покрывает поверхность всех частиц носителя.

Термин "предупреждение" обозначает подход к уменьшению риска возникновения заболевания.

Термин "лечение" обозначает подход к достижению благоприятных или желаемых результатов, включающих клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать без ограничения ослабление или уменьшение интенсивности одного или более чем одного симптома или состояния, уменьшение длительности заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, предупреждение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемую, так и не обнаруживаемую. Этот термин также может обозначать увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью в том случае, если лечение не проводится.

В соответствии с Глобальной инициативой по бронхиальной астме (ΟΙΝΑ) "тяжелую трудноизлечимую астму" определяют как форму, характеризующуюся ежедневными симптомами, частыми обострениями, частыми ночными симптомами астмы, ограничением физической активности, предполагаемым объемом форсированного выдоха в течение одной секунды (РЕУД, равным или составляющим менее 60% и с варьированием более 30%.

В соответствии с указаниями Глобальной инициативы по хроническому обструктивному заболеванию легких (СОБИ) "тяжелое СОРИ" представляет собой форму, характеризующуюся отношением между РЕУ₁ и форсированной жизненной емкостью легких (РУС) менее 0,7 и предполагаемым РЕУ₁ 30-50%. Очень тяжелая форма дополнительно характеризуется хронической дыхательной недостаточностью.

"Терапевтически эффективная доза" обозначает количество активных ингредиентов, вводимых одновременно путем ингаляции при приведении ингалятора в действие. Указанная доза может быть доставлена при одном или более чем одном приведении ингалятора в действие, предпочтительно одном приведении ингалятора в действие (впрыске). "Приведение в действие" относится к высвобождению активных ингредиентов из устройства при помощи разовой активации (например, механической или за счет вдыхания).

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к сухим порошковым композициям для использования в ингаляторе сухого порошка (ИР1), содержащим фракцию тонкодисперсных частиц эксципиента а), фракцию крупнодисперсных частиц эксципиента б) и микронизированные частицы антихолинергического агента, ингалируемого кортикостероида (1С8) и (₂-агониста длительного действия (ЬАВА) в качестве активных ингредиентов.

Активные ингредиенты ЬАВА, которые могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей и/или форме их сольватов, могут быть выбраны из группы, которая включает без ограничения формотерол, салметерол, индакатерол и вилантерол.

Антихолинергические агенты, которые обычно представлены в форме фармацевтически приемлемых неорганических солей, могут быть выбраны из группы, которая включает без ограничения бромид или хлорид гликопиррония, бромид тиотропия и бромид аклидиния.

1С8, которые могут быть безводными или представлены в форме гидратов, могут быть выбраны из группы, которая включает без ограничения дипропионат беклометазона и его форму моногидрат, будесонид, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона и фуроат мометазона.

Предпочтительно ЬАВА представляет собой дигидрат фумарата формотерола, 1С8 представляет со- 5 029125

бой дипропионат беклометазона и антихолинергический агент представляет собой бромид гликопиррония.

Фракции а) и б) представляют собой частицы "носителя".

Фракция тонкодисперсных частиц а) должна быть приготовлена путем совместного смешивания в высокоэнергетическом аппарате в течение периода времени менее приблизительно 30 мин, предпочтительно менее 20 мин.

Указанная фракция состоит из 90-99,5 мас.% микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5-10 мас.% стеарата магния (возможно микронизированного), где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 15 мкм, предпочтительно менее 12 мкм и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 3-7 мкм, предпочтительно 4-6 мкм.

Поскольку стадия совместного смешивания не изменяет размер частиц фракции указанных частиц, специалист в данной области техники может выбрать подходящий размер тонкодисперсных частиц физиологически приемлемого эксципиента, а также стеарата магния для достижения желаемого распределения частиц по размеру в отношении как объемного диаметра 90% частиц, так и объемного медианного диаметра (50%).

В продаже имеются вещества с желаемым распределением частиц по размеру.

Предпочтительно не более 10% указанных частиц имеют диаметр менее 1,8 мкм, предпочтительно менее 1,5 мкм.

Последнее свойство рассматривают как особенно благоприятное, поскольку фракция тонкодисперсных частиц а), содержащая большее количество более тонкодисперсных частиц, может приводить к возникновению проблем с текучестью всей порошковой композиции.

Обнаружено, что технологическая платформа, раскрытая в АО 01/78693, может быть подходящей для приготовления сухой порошковой композиции, содержащей три различных активных ингредиента в различных терапевтически эффективных дозах.

Тем не менее, заявитель обнаружил, что фракция тонкодисперсных частиц, составляющих часть носителя, может быть получена в течение гораздо более короткого периода времени путем того, что микронизированный эксципиент с желаемым размером частиц и стеарат магния (возможно микронизированный) подвергают совместному смешиванию в конкретном аппарате, нежели чем путем совместного измельчения крупнодисперсных частиц эксципиента со стеаратом магния.

Помимо того, что уменьшается время обработки, последнее также дает возможность для улучшения универсальности композиции, поскольку таким образом возможно достичь целевого конечного размера частиц тонкодисперсной фракции а) путем его предварительного выбора, поскольку стадия совместного смешивания не влияет на размер частиц, тогда как путем совместного измельчения частиц не так легко контролировать размер частиц в конечной тонкодисперсной смеси.

По сравнению с тем, о чем сообщается в АО 01/78693, также неожиданно обнаружили, что путем осуществления стадии совместного смешивания в конкретном аппарате можно получать композиции, способные доставлять вдыхаемые фракции для каждого активного ингредиента более 50%.

Композиция по данному изобретению также демонстрирует хорошую гомогенность активных ингредиентов, хорошую текучесть и надлежащую физическую и химическую стабильность в ингаляторе перед применением для фармацевтических задач.

В воплощении данного изобретения фракция тонкодисперсных частиц а) может быть приготовлена путем совместного смешивания в аппарате механического слияния.

Механическое слияние представляет собой простой, сухой механический способ, разработанный для нанесения тонких слоев смазывающих веществ на поверхности частиц, при этом не оказывается влияние на исходный размер частиц.

Тонкодисперсные частицы эксципиента и частицы стеарата магния загружают в сосуд для механического слияния с приводом, где их подвергают воздействию центробежной силы и прессуют на внутренней стенке сосуда. Порошок прессуется между находящейся на фиксированном расстоянии стенкой барабана и выгнутым внутренним элементом с высокой относительной скоростью между барабаном и элементом. Внутренняя стенка и выгнутый элемент вместе образуют щель или тиски, в которых частицы прессуются вместе. В результате, частицы испытывают очень высокие усилия сдвига и очень сильные сжимающие напряжения, поскольку они задерживаются между внутренней стенкой барабана и внутренним элементом (который обладает большей выгнутостью, чем внутренняя стенка барабана).

Частицы сильно сталкиваются друг с другом с энергией, достаточной для локального нагревания и размягчения, разрушения, искривления, сплющивания и размазывания частиц гидрофобного вещества вокруг частицы ядра с образованием оболочки. Как правило, энергия является достаточной для разрушения агломератов, тогда как размер частиц эксципиента остается, по существу, тем же самым, и достигается высокая степень покрытия стеаратом магния.

Или внешний сосуд, или внутренний элемент может вращаться для обеспечения относительного движения. Щель между этими поверхностями является относительно небольшой и, как правило, составляет менее 10 мм, и предпочтительно составляет менее 5 мм, более предпочтительно менее 3 мм. Эта щель является фиксированной и, следовательно, приводит к лучшему контролю энергии сжатия по срав- 6 029125

нению с тем контролем, который обеспечивается в некоторых других формах мельницы, такой как шаровые мельницы. Кроме того, предпочтительно, не происходит никакого соударения поверхностей измельчающих устройств, так что износ и, следовательно, контаминация минимизированы.

Также может присутствовать скребок для разрушения какого-либо уплотненного материала, отлагающегося на поверхности сосуда. Локальную температуру можно контролировать путем применения нагревающей/охлаждающей рубашки, прикрепленной к стенкам сосуда для барабана. Порошок может рециркулировать по сосуду.

Предпочтительно используют аппарат, такой как аппараты механического слияния ЫоЪШа™ и №шоси1аг™ от Нокока\уа Μίετοη Сотротабои, Япония. Обе системы содержат цилиндрический сосуд с вращающейся осевой трубой (ротором). В аппарате ЫоЫИа™ лопасти расположены вдоль длины осевой трубы, и простираются на расстояние до приблизительно 1 мм от стенки сосуда. Следовательно, при вращении трубы лопасти непрерывно очищают стенку сосуда, обеспечивая постоянное и интенсивное движение всего порошка. Вследствие высокой скорости вращения лопастей порошок проталкивается в направлении стенки, и в результате смесь испытывает очень высокие усилия сдвига на поверхности лопастей и сжимающие напряжения между стенкой и лопастью.

В аппарате №шоси1аг™ движение является похожим, но с меньшим воздействием вследствие отсутствия поверхностей лопастей и большей степенью сжимающих напряжений между стенкой и прессующей головкой.

Время для осуществления способа зависит от конкретного аппарата и должно быть подходящим образом скорректировано специалистом в данной области техники в зависимости от размера партии. Тем не менее, этот способ должен быть осуществлен в течение периода времени не более 20 мин, благоприятно в течение периода времени, составляющего 2-15 мин, более благоприятно в течение 10 мин.

Температура продукта оставалась постоянной во время всех экспериментов. Тем не менее, температуру можно контролировать точным и надежным путем при помощи системы охлаждающей рубашки, как правило, установленной на 15-25°С.

Скорость вращения должна зависеть от конкретного аппарата механического слияния, типа ротора и соответствующего количества лопастей, а также от размера обрабатываемой партии, и должна быть подходящим образом скорректирована специалистом в данной области техники.

Как правило, может быть использована скорость вращения не более 5000 об/мин, благоприятно составляющая 500-4000 об/мин.

В воплощении изобретения частицы обрабатывают при 500 об/мин в течение 10 мин.

В альтернативном воплощении изобретения фракция тонкодисперсных частиц а) может быть получена путем совместного смешивания в высокоэнергетическом смесителе, основанном на трении, работающем при скорости вращения, составляющей от 100 до 2500 об/мин, предпочтительно от 500 до 2000 об/мин, более предпочтительно от 1000 до 1500 об/мин.

Типичный высокоэнергетический смеситель, который может быть использован для осуществления способа по изобретению, представляет собой аппарат СУСЬОМК™ (Нокока\уа Мютои Стоир Ыб). Указанный аппарат включает неподвижный конический сосуд, оснащенный перемешивающими элементами в форме лопастей, которые вращаются близко к внутренней стенке сосуда.

Порошок загружали в конический смешивающий сосуд сверху; степень заполнения может находиться в диапазоне от 30 до 100%. Вместе вращение лопастей и коническая форма сосуда проталкивают порошок от дна к верхней зоне сосуда. После достижения верхней части порошок стекает сверху вниз в центр сосуда. Эта структура потока приводит в результате к быстрому перемешиванию. Во время движения снизу вверх частицы порошка ускоряются лопастями и интенсивно перемешиваются путем трения с сосудом. Такие действия достаточны для размягчения, разрушения, искривления, сплющивания и размазывания частиц стеарата магния вокруг частиц носителя с образованием оболочки.

Когда способ осуществляют в заявленных пределах в отношении скорости вращения, тогда размер частиц эксципиента остается, по существу, тем же самым и достигается высокая степень покрытия стеаратом магния.

Время осуществления способа может быть подходящим образом скорректировано специалистом в данной области техники в зависимости от размера партии.

Тем не менее, способ должен быть осуществлен в течение времени, составляющего не более 20 мин, благоприятно в течение времени, составляющего 2-15 мин, предпочтительно в течение времени, равного или составляющего менее 10 мин.

Благоприятно, тонкодисперсные и крупнодисперсные частицы эксципиента могут состоять из любого фармакологически инертного, физиологически приемлемого вещества или их комбинации; предпочтительные эксципиенты представляют собой эксципиенты, полученные из кристаллических сахаров, в частности лактозы; наиболее предпочтительными являются эксципиенты, полученные из моногидрата

- 7 029125

α-лактозы.

Предпочтительно как крупнодисперсные частицы эксципиента, так и тонкодисперсные частицы эксципиента состоят из моногидрата α-лактозы.

Благоприятно, стеарат магния покрывает поверхность частиц эксципиента тонкодисперсной фракции а) таким образом, что степень поверхностного покрытия составляет по меньшей мере 10%, более предпочтительно больше чем 20%.

В некоторых воплощениях в зависимости от используемого количества стеарата магния, а также от условий обработки может быть достигнута степень поверхностного покрытия более 50%, предпочтительно более 60%.

Степень, с которой стеарат магния покрывает поверхность частиц эксципиента, может быть определена при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (ХР8), представляющей собой хорошо известный способ для определения степени, а также равномерности распределения некоторых элементов на поверхности других веществ. В способе ХР8 фотоны с удельной энергией используют для того, чтобы возбудить электронные состояния атомов, располагающихся под поверхностью образца. Электроны, изгнанные с поверхности, подвергаются энергетической фильтрации в полусферическом анализаторе (Н8А) до того, как интенсивность для определенной энергии будет регистрироваться детектором. Поскольку электроны остовного уровня в атомах в состоянии покоя квантованы, получающиеся в результате энергетические спектры демонстрируют резонансные пики, характерные для электронной структуры атомов на поверхности образца.

Как правило, измерения ХР8 осуществляют на приборе Αχίδ-иИта, доступном от КтаЮ8 Аиа1уйеа1 (Манчестер, Великобритания) с использованием монохроматизированного ΑΙ Ка излучения (1486,6 эВ), функционирующем при токе эмиссии 15 мА и анодном потенциале 10 кВ (150 Вт). Низкоэнергетический считывающий электронный прожектор используют для компенсации заряда изолятора. Обзорные сканы, на основе которых осуществляют количественную оценку обнаруживаемых элементов, получают при помощи энергии пропускания в анализаторе 160 эВ и размера шага 1 эВ. Сканы высокого разрешения областей С 18, О 18, Мд 28, N 18 и С1 2р получают с энергией пропускания 40 эВ и размером шага 0,1 эВ. Исследуемая площадь составляет приблизительно 700x300 мкм для обзорных сканов и диаметр пятна 110 мкм для сканов высокого разрешения.

В контексте данного изобретения можно рассчитать посредством ХР8 степень покрытия и толщину пленки стеарата магния вокруг частиц лактозы. Степень покрытия стеаратом магния (Мд81) оценивают с использованием следующего уравнения:

% покрытия Мд31 = (% Мдо_ераз_ец /% Мдреф) х 100, где Мд_{образец} представляет собой количество Мд в анализируемой смеси;

Мд_реф представляет собой количество Мд в контрольном образце имеющегося в продаже Мд81

Обычно величины рассчитывают в виде среднего значения двух различных измерений. Как правило, точность 10% установлена для стандартно проводимых экспериментов ХР8.

Альтернативно, когда частицы эксципиента получены из лактозы, предпочтительно моногидрата альфа-лактозы, тогда степень поверхностного покрытия может быть определена путем измерения угла контакта с водой и затем путем применения уравнения, известного в литературе как уравнение КасьеБакстер, например приведенного на с. 338 в Со1отЬо I. с1 а1.//Раттаео 1984, 39(10), 328-341 и представленного ниже.

СОЗЙемесь ⁼ 1мд81 СОЗЙмдл + (лактоза С05Й_Ла»ггоза,

где Г_Мд81 и Г_{лактоза} представляют собой доли площади поверхности для стеарата магния и лактозы;

3_Мд81 представляет собой угол контакта с водой для стеарата магния;

З_{лактоза} представляет собой угол контакта с водой для лактозы;

З_смесь представляют собой экспериментальные значения угла контакта.

Для задачи изобретения угол контакта может быть определен при помощи способов, по существу, основанных на угломерном измерении. Они предполагают прямое наблюдение угла, образующегося между твердым субстратом и тестируемой жидкостью. Таким образом, их весьма легко осуществлять, причем единственное ограничение связано с возможными отклонениями, происходящими вследствие вариабельности за счет самого оператора. Тем не менее, следует подчеркнуть, что этот недостаток можно преодолеть путем принятия полностью автоматизированной процедуры, такой как компьютерный анализ изображений. Особенно полезный подход заключается в способе прикрепленной или статической капли, который, как правило, осуществляют путем расположения капли жидкости на поверхности порошка в форме диска, полученного путем прессования (способ с диском из прессованного порошка).

В пределах экспериментальной ошибки обнаружено хорошее соответствие между значениями степени покрытия, определенными в измерениях посредством ХР8, и значениями, оцениваемыми в теоретических расчетах, основанных на уравнении Касье-Бакстер.

Степень, с которой стеарат магния покрывает поверхность частиц эксципиента, также может быть определена при помощи сканирующей электронной микроскопии (8ЕМ), представляющей собой хорошо известный универсальный аналитический способ.

- 8 029125

Такой микроскоп может быть оборудован анализатором ΕΌΧ (электрон-дисперсионный рентгеновский анализатор), который может обеспечивать получение изображения, избирательного для некоторых типов атомов, например атомов магния. Таким образом, можно получать ясный набор данных по распределению стеарата магния на поверхности частиц эксципиента.

Альтернативно, 8ΕΜ можно комбинировать с инфракрасной (ΙΚ) или рамановской спектроскопией для определения степени покрытия в соответствии с известными способами.

Возможно, фракция тонкодисперсных частиц а) может быть подвергнута стадии кондиционирования в соответствии с условиями, раскрытыми в \7О 2011/131663, которая включена сюда посредством ссылки.

Крупнодисперсные частицы эксципиента фракции б) должны иметь массовый медианный диаметр, который равен или превосходит 100 мкм, предпочтительно равен или превосходит 125 мкм, более предпочтительно равен или превосходит 150 мкм, еще более предпочтительно равен или превосходит 175 мкм.

Благоприятно, все крупнодисперсные частицы имеют массовый диаметр в диапазоне 50-1000 мкм, предпочтительно находящийся в диапазоне от 60 до 500 мкм.

В некоторых воплощениях изобретения массовый диаметр указанных крупнодисперсных частиц может составлять 80-200 мкм, предпочтительно 90-150 мкм, тогда как в еще одном воплощении массовый диаметр может составлять 200-400 мкм, предпочтительно 210-355 мкм.

В предпочтительном воплощении изобретения массовый диаметр крупнодисперсных частиц составляет 210-355 мкм.

Как правило, специалист в данной области техники выберет наиболее подходящий размер крупнодисперсных частиц эксципиента путем просеивания с использованием надлежащего классификатора.

Когда массовый диаметр крупнодисперсных частиц составляет 200-400 мкм, тогда крупнодисперсные частицы эксципиента предпочтительно имеют поверхность с относительно высоким количеством трещин, то есть на которой присутствуют углубления и впадины и другие утопленные области, в общем здесь названные как трещины. Крупнодисперсные частицы с "относительно высоким количеством трещин" могут быть определены в показателях индекса трещин или коэффициента шероховатости, как описано в \7О 01/78695 и \7О 01/78693, включенных сюда путем ссылки, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с приведенным там описанием. Благоприятно, индекс трещин у указанных крупнодисперсных частиц составляет по меньшей мере 1,25, предпочтительно по меньшей мере 1,5, более предпочтительно по меньшей мере 2,0, тогда как коэффициент шероховатости составляет по меньшей мере 1,25.

Указанные крупнодисперсные частицы также могут быть охарактеризованы в показателях насыпной плотности или общей пористости, измеряемой в соответствии с \7О 01/78695.

Насыпная плотность указанных крупнодисперсных частиц благоприятно может составлять менее 0,8 г/см³, предпочтительно 0,8-0,5 г/см³. Общая пористость может составлять по меньшей мере 0,8 см³, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см³.

Отношение между фракцией тонкодисперсных частиц а) и фракцией крупнодисперсных частиц б) должно составлять от 1:99 до 30:70 мас.%, предпочтительно от 2:98 до 20:80 мас.%.

Предпочтительно отношение составляет от 5:95 до 15:85 мас.%.

В некоторых воплощениях отношение составляет 10:90 по массе, тогда как в других воплощениях отношение может составлять 5:95 по массе.

Стадию смешивания крупнодисперсных частиц эксципиента б) с фракцией тонкодисперсных частиц а), как правило, осуществляют в подходящих смесителях, например барабанных смесителях, таких как ТитЪи1а™ или Пупаш1х™, ротационных смесителях или моментальном смесителе, таком как Эюща™. в течение по меньшей мере 5 мин, предпочтительно в течение по меньшей мере 30 мин, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 ч.

В общем, специалист в данной области техники скорректирует длительность смешивания и скорость вращения смесителя с получением гомогенной смеси.

Когда для получения твердых гранул в соответствии с приведенным выше определением требуются сферонизированные крупнодисперсные частицы эксципиента, тогда стадия смешивания должна быть типичным образом осуществлена в течение по меньшей мере 4 ч.

Благоприятно, каждый активный ингредиент представлен в композиции по изобретению в кристаллической форме, более предпочтительно со степенью кристалличности более 95%, еще более предпочтительно более 98%, определяемой в соответствии с известными способами.

Поскольку композицию по изобретению следует вводить в легкие путем ингаляции, по меньшей мере 90% микронизированных частиц каждого активного ингредиента должны иметь объемный диаметр, который равен или составляет менее 6 мкм.

С другой стороны, хорошо известно, что большая часть доступных композиций имеет тенденцию к ассоциации с плохим терапевтическим контролем у индивидов, страдающих от респираторных заболеваний, поражающих малые дыхательные пути, такие как малые дыхательные пути с астматическим фено- 9 029125

типом.

Таким образом, существует потребность в "сверхтонкодисперсных" композициях ингалируемых кортикостероидов в комбинации с β-агонистами длительного действия и антихолинергическими агентами, которые могут достигать дистальных отделов респираторного тракта и, следовательно, улучшать результативность для малых дыхательных путей и ассоциирующийся контроль.

Соответственно, в конкретном воплощении данного изобретения микронизированные частицы каждого активного ингредиента характеризуются отобранным, узким и хорошо определяемым распределением частиц по размеру, обеспечивающим способность частиц достигать указанных дистальных отделов респираторного тракта.

Таким образом, изобретение также относится к сухой порошковой композиции для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ), содержащей:

б) фракцию крупнодисперсных частиц, состоящих из физиологически приемлемого эксципиента, имеющих массовый медианный диаметр, который равен или превосходит 100 мкм, где отношение между тонкодисперсными частицами и крупнодисперсными частицами составляет от 1:99 до 30:70 мас.%; и

в) микронизированные частицы антихолинергического агента, ингалируемого кортикостероида (1С5) и (Т-агониста длительного действия (ЬАБА) в качестве активных ингредиентов, где по меньшей мере 90% всех указанных микронизированных частиц активных ингредиентов имеют объемный диаметр менее 6,0 мкм, предпочтительно равный или составляющий менее 5,0 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 1,2-2,5 мкм, предпочтительно 1,3-2,2 мкм.

В этом случае, фракция тонкодисперсных частиц а) может быть получена в соответствии с любым из способов, раскрытых в \УО 01/78693, например путем совместного измельчения или путем совместного смешивания, как приведено на с. 15, строки 5-15. В альтернативном воплощении она может быть получена путем совместного смешивания в высокоэнергетическом аппарате в соответствии с условиями, раскрытыми в настоящем изобретении.

Предпочтительно ЬАВА представляет собой дигидрат фумарата формотерола, 1С5 представляет собой дипропионат беклометазона и антихолинергический агент представляет собой бромид гликопиррония.

Благоприятно, не более 10% всех указанных микронизированных частиц активных ингредиентов имеют диаметр менее 0,6 мкм, предпочтительно равный или составляющий менее 0,7 мкм, более предпочтительно равный или составляющий менее 0,8 мкм.

Следовательно, ширина распределения частиц по размеру каждого активного ингредиента, выраженная как разброс, благоприятно может составлять 1,0-4,5, более благоприятно 1,2-3,0, предпочтительно 1,3-2,1, более предпочтительно 1,6-2,0. В соответствии с СНс\у с1 а1. 1. РЬагш РЬагшасеи! 5с1 2002, 5, 162-168, разброс соответствует [ά(ν,0.9)-ά(ν,0.1)]/ά(ν,0.5).

Благоприятнее, по меньшей мере 99% указанных частиц [ά(ν,0.99)] должны иметь объемный диаметр, который равен или составляет менее 7,0 мкм, и, по существу, все частицы имеют объемный диаметр, составляющий 6,8-0,4 мкм, предпочтительно 6,5-0,45 мкм.

Размер частиц активных ингредиентов определяют путем измерения при помощи лазерной дифракции характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр. В приведенных примерах объемный диаметр определяли с использованием аппарата Малверна. Тем не менее, другой эквивалентный аппарат может быть использован специалистом в данной области техники.

Для получения сверхтонкодисперсной композиции, содержащей дигидрат фумарата формотерола, ΒΌΡ и бромид гликопиррония в качестве активных ингредиентов, также предпочтительно, чтобы микронизированные частицы ΒΌΡ имели удельную площадь поверхности, составляющую 5,5-7,0 м²/г, предпочтительно 5,9-6,8 м²/г, микронизированные частицы дигидрата фумарата формотерола имели удельную площадь поверхности, составляющую 5-7,5 м²/г, предпочтительно 5,2-6,5 м²/г, более предпочтительно 5,5-5,8 м²/г, микронизированные частицы бромида гликопиррония имели удельную площадь поверхности, составляющую 3,0-6,0 м²/г, предпочтительно 3,5-4,5 м²/г.

Удельную площадь поверхности определяют при помощи способа адсорбции азота БрунауэраЭмметта-Теллера (ВЕТ) в соответствии с известным способом.

Все микронизированные активные ингредиенты, используемые в композиции по изобретению, могут быть получены путем обработки в подходящей мельнице в соответствии с известными способами.

В одном из воплощений изобретения они могут быть получены путем измельчения с использованием обычной струйной мельницы, такой как имеющиеся в продаже струйные микронайзеры, имеющие измельчающие камеры различных диаметров.

В зависимости от типа аппарата и размера партии специалист в данной области техники подходящим образом может скорректировать параметры измельчения, такие как рабочее давление, скорость за- 10 029125

грузки и другие рабочие условия, для достижения желаемого размера частиц.

В конкретном воплощении микронизированные частицы бромида гликопиррония могут быть получены в соответствии со способом, раскрытым в ЕР 13165483.2, текст которого включен сюда путем ссылки.

В особенно предпочтительном воплощении изобретение относится к сухой порошковой композиции для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ), содержащей:

Благоприятно, дипропионат беклометазона представлен в качестве третьего активного ингредиента.

Изобретение также относится к способам приготовления раскрытых здесь сухих порошковых композиций, содержащим стадию смешивания фракции тонкодисперсных частиц а), фракции крупнодисперсных частиц лактозы б) и всех микронизированных активных ингредиентов.

В одном из воплощений частицы носителя, содержащие фракцию тонкодисперсных частиц а) и фракцию крупнодисперсных частиц б), могут быть получены путем смешивания в подходящем аппарате, известном специалисту в данной области техники, например смесителе ТигЪи1а™. Эти две фракции предпочтительно смешивают в смесителе ТигЪи1а™, работающем при скорости вращения 11-45 об/мин, предпочтительно 16-32 об/мин, в течение периода времени, составляющего 30-300 мин, предпочтительно 150-240 мин.

Кроме того, смешивание частиц носителя с частицами активного ингредиента может быть осуществлено путем смешивания компонентов в подходящем известном аппарате, таком как смеситель ТигЪи1а™ или Эупатг\™. в течение периода времени, достаточного для достижения гомогенности активного ингредиента в конечной смеси. Благоприятно, смешивание осуществляют в течение периода времени, составляющего 30-120 мин, предпочтительно 45-100 мин.

Возможно, в альтернативном воплощении один из активных ингредиентов сначала смешивают с порцией частиц носителя и получающуюся в результате смесь просеивают через сито, затем два дополнительных активных ингредиента и оставшуюся часть частиц носителя смешивают с просеянной смесью; наконец, получающуюся в результате смесь просеивают через сито и вновь смешивают.

Специалист в данной области техники должен выбрать размер отверстий сита в зависимости от размера крупнодисперсных частиц.

В конкретном воплощении, когда фракция тонкодисперсных частиц а) может быть получена в соответствии с любым из способов, раскрытых в АО 01/78693, тогда порошковая композиция по изобретению может быть приготовлена путем совместного смешивания в подходящем аппарате микронизированных частиц эксципиентов, частиц магния и крупнодисперсных частиц эксципиентов, затем добавления микронизированных активных ингредиентов в получающуюся в результате смесь и повторного смешивания.

Отношение между частицами носителя и активными ингредиентами зависит от используемого типа ингалятора и требуемой дозы.

Порошковые композиции по изобретению могут быть подходящими для доставки терапевтического количества всех активных ингредиентов за одно или более чем одно приведение ингалятора в действие (впрыски или выбросы).

Благоприятно, композиции по изобретению должны быть подходящими для доставки терапевтически эффективной дозы всех трех активных ингредиентов, составляющей 50-600 мкг, предпочтительно 100-500 мкг.

Например, композиции будут подходящими для доставки 3-12 мкг формотерола (в виде дигидрата фумарата) на приведение в действие, в особенности 6 или 12 мкг на приведение в действие, 25-200 мкг дипропионата беклометазона (ΒΌΡ) на приведение в действие, в особенности 50, 100 или 200 мкг на приведение в действие, и 10-65 мкг гликопиррония (в виде бромида), в особенности 12,5 или 25 мкг.

Сухая порошковая композиция по изобретению может быть использована с любым ингалятором сухого порошка.

Ингалятор сухого порошка (ΌΡΙ) можно разделить на два основных типа:

1) однодозовые ингаляторы для введения разовых разделенных доз активного соединения; где каждой разовой дозой обычно наполнена капсула;

- 11 029125

2) многодозовые ингаляторы, предварительно заполненные количеством действующих начал, достаточным для более длительных циклов лечения.

Сухие порошковые композиции по изобретению особенно подходят для многодозовых ΌΡΙ, содержащих резервуар, из которого индивидуальные терапевтические дозы можно отбирать при необходимости посредством приведения устройства в действие, например устройства, описанного в \νϋ 2004/012801.

Другие многодозовые устройства, которые могут быть использованы, представляют собой, например ΌΙδΚυδ™ от О1ахо8тйЪК1те, ТиКБОНЛЬЕК™ от Ак1га2епеса, ΤνίδΤΗΛΕΕΚ™ от 8скегт§ и СЫСКНАЬЕК.™ от 1ппо\а1а.

Примеры представленных на рынке однодозовых устройств включают КОТОНЛЬЕК™ от С1ахо8тПНКПпе. ΗΛΝΌΙΗΆΕΕΚ™ от ВоеЬгтдег 1пде1Не1т. Вгее/еНа1ег™ от ΝονηΠίδ и Мопобоке К.801 от Р1акйаре.

Предпочтительно, когда используют сверхтонкодисперсную композицию по изобретению, тогда сухой порошковой композицией заполняют устройство ΌΡΙ, раскрытое в νθ 2004/012801, особенно подходящее для доставки сверхтонкодисперсной композиции.

Для защиты ΌΡΙ от попадания влаги в композицию может быть желательно обернуть устройство в гибкую упаковку, способную противостоять проникновению влаги, такую как упаковка, раскрытая в ЕР 1760008.

Введение композиций по изобретению предпочтительно показано для предупреждения и/или лечения хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). Тем не менее, указанная композиция также может быть показана для предупреждения и/или лечения астмы всех типов и тяжести, включая тяжелую трудноизлечимую астму, а также других респираторных расстройств, характеризующихся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, таких как хронический обструктивный бронхиолит.

В некоторых воплощениях композиции по изобретению подходят для предупреждения и/или лечения тяжелых и/или очень тяжелых форм респираторных расстройств, в частности тяжелых и/или очень тяжелых форм СОРЭ.

Изобретение подробно проиллюстрировано при помощи следующих примеров.

Примеры

Пример 1. Получение фракции тонкодисперсных частиц а) путем механического слияния.

Несколько партий, приготовленных из приблизительно 25 г микронизированного моногидрата альфа-лактозы (Медд1е, Германия), смешанного с различными количествами стеарата магния от Ре1ег Сгеуеп, Германия (М§81), загружали в сосуд с приводом объемом 100 мл аппарата механического слияния ΑΜδ-ΜΙΝΙ (Нокока^а Мюгои Согрогайои), оборудованный двумя различными роторами.

Сосуд с приводом был также оборудован системой охлаждающей рубашки, установленной на 15°С.

Процесс проводили в соответствии с условиями, приведенными в табл. 1.

Таблица 1

Партия	Скорость вращения (об/мин)	Время обработки (мин)	Мд31 (%)
1С	3000	10	2
ю	4000	10	2
2С	3000	10	2
2й	4000	10	2
СК/А	500	10	0,5
СК/В	500	10	1
СК/С	500	10	2
скю	500	10	3

Полученные механически слитые микрочастицы собирали и подвергали технологическому исследованию.

Пример 2. Технологическое исследование тонкодисперсных частиц из примера 1.

Тонкодисперсные частицы, полученные в примере 1, подвергали следующему анализу.

Сканирующая электронная микроскопия (8ЕМ) - морфологические свойства исследовали с использованием сканирующего электронного микроскопа (РЬепот™, ΡΕI Сотрапу, Хиллсборо, Орегон). Каждый образец тщательно наносили на держатель образца таким образом, чтобы обеспечить репрезентативные изображения и покрывали золотом путем распыления. Микрофотографии 8ЕМ получали с использованием встроенного программного обеспечения для регистрации изображений.

Распределение частиц по размеру - распределения частиц по размеру измеряли при помощи лазерной дифракции (Мак1ег817ег® 8, Ма1уегп ^йитеШк, Вустершир, Великобритания). Параметр, принимаемый в рассмотрение, представлял собой ΥΌ в микрометрах для 10, 50 и 90% частиц, выраженный как

- 12 029125

6(ν,0.1), ά(ν, 0.5) и ά(ν, 0.9) соответственно, что соответствует массовому диаметру, с допущением, что плотность частиц не зависит от размера.

Результаты приведены в табл. 2.

Равномерность распределения.

Равномерность распределения М§§1 оценивали путем отбора 12 образцов из различных частей порошка, затем его содержание определяли при помощи анализа с использованием НРЬС.

Результаты в виде относительного стандартного отклонения (Κ8Ό) приведены в табл. 2 для партий СК/А, СК/В, СК/С и СК/О.

Покрытие М§81 - степень, с которой стеарат магния покрывает поверхность частиц лактозы, определяли при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (ХР§) с использованием прибора Ах18-и11та, доступного от Кта1о8 Аиа1уйса1 (Манчестер, Великобритания), и в соответствии с условиями, приведенными в данном изобретении.

Таблица 2

Партия	Равномерность Мд31 Κ3ϋ	Размер частиц (мкм)	Покрытие Мд31 (%)
0(ν0.1)	8(ν0.5)	8(ν0.9)
СК/А	2,97	1,17	4,58	10,62	10,6
СК/В	2,26	1,15	4,55	10,60	17,7
СК/С	3,99	1,19	4,68	10,80	20,9
оклэ	2,84	1,18	4,70	10,96	21,5

Как §ЕМ, так и анализ Малверна свидетельствуют о том, что распределение тонкодисперсных частиц по размеру, по существу, не меняется по сравнению с размером исходных частиц моногидрата альфа-лактозы.

Кроме того, М§81 демонстрирует хорошую гомогенность внутри смеси.

Партии 1С, 1Ό, 2С и 2Ό демонстрировали степень покрытия М§§1, находящуюся в диапазоне от 60 до 65%, свидетельствуя о том, что большая скорость вращения может вносить вклад в улучшение степени покрытия.

Пример 3. Получение фракции тонкодисперсных частиц а) с использованием аппарата Сус1ош1х.

Приблизительно 25 г моногидрата альфа-лактозы, смешанного с 2% мас./мас., стеарата магния, загружали в неподвижный конический сосуд 5-литрового лабораторного аппарата модели СУСЬОМРХ™ (Нозоката Мютои Ы6) и обрабатывали при 125 об/мин в течение 20 мин (партия С23) или при 500 об/мин в течение 10 мин (партия С24).

Полученные частицы собирали и подвергали физико-химическому технологическому исследованию, приведенному в примере 2.

Партия С23 демонстрировала степень покрытия М§§1 14,9%, тогда как партия С24 демонстрировала степень покрытия М§§1 19,9%.

Пример 4. Получение "носителя" [фракция а) + фракция б)].

Образцы партии СК/С (пример 1) и С23 (пример 3) отдельно смешивали с покрытыми трещинами крупнодисперсными частицами моногидрата α-лактозы, имеющими массовый диаметр, составляющий 212-355 мкм, и полученными путем просеивания, в отношении 90:10 мас.%.

Смешивание осуществляли в смесителе ТитЬи1а, работающем при скорости вращения 32 об/мин в течение периода времени 240 мин.

Получающиеся в результате смеси частиц далее называют как носители МР (происходит от механического слияния (тесЬаио-Гизюи)) и СУ (происходит от Суе1ош1х).

Пример 5. Приготовление сухих порошковых композиций.

Порцию каждого носителя, полученного в примере 4, смешивали с микронизированным дигидратом фумарата формотерола (РР) в смесителе ТитЬи1а в течение 30 мин при 32 об/мин, и получающуюся в результате смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,3 мм (300 мкм).

Микронизированный дипропионат беклометазона (ΒΌΡ) и бромид гликопиррония (СВ) и оставшуюся часть носителя смешивали в смесителе ТитЬи1а в течение 120 мин при 32 об/мин с просеянной смесью с получением конечных композиций МР и СУ.

Каждую конечную композицию просеивали через сито с размером отверстий 0,4 мм (400 мкм).

Отношение активных ингредиентов на 10 мг носителя составляет 6 мкг РР дигидрата (теоретическая доставляемая доза 4,5 мкг), 100 мкг ΒΌΡ и 12,5 мкг бромида гликопиррония (теоретическая доставляемая доза 10,0 мкг).

Порошковые композиции МР и СУ исследовали в отношении равномерности распределения активных ингредиентов и аэрозольных характеристик после их загрузки в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в \УО 2004/012801.

Равномерность распределения активных ингредиентов оценивали путем отбора 12 образцов из различных частей смеси и оценивали при помощи НРЬС.

Результаты (среднее значение ± Κ8Ό) приведены в табл. 3.

- 13 029125

Оценку аэрозольных характеристик осуществляли с использованием каскадного импактора Андерсена (АС1) в соответствии с условиями, приведенными в Европейской Фармакопее 6-е издание 2008, параграф 2.9.18, страницы 293-295.

После аэрозолизации 3 доз из ингалирующего устройства аппарат АС1 разбирали, и количества лекарственного средства, осаждающиеся на ступенях, получали путем промывания смесью растворителей и затем количественно оценивали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС). Рассчитывали следующие параметры: 1) доставляемую дозу, которая представляет собой количество лекарственного средства, доставляемого из устройства, полученное из всех частей импактора; 2) массу тонкодисперсных частиц (РРМ), представляющую собой количество доставляемой дозы, имеющей размер частиц, равный или составляющий менее 5,0 мкм, и сверхтонкодисперсных РРМ, которая представляет собой количество доставляемой дозы, имеющей размер частиц, равный или составляющий менее 2,0 мкм; 3) фракцию тонкодисперсных частиц (РРР), которая представляет собой процент дозы тонкодисперсных частиц; 4) ММАЭ.

Результаты (среднее значение ± стандартное отклонение (8.Ό)) приведены в табл. 3.

Таблица 3

\| Партия МЕ \| Партия СУ
РР
Равномерность распределения	100,0 (± 3,4)	97,9 (± 1,6)
Доставляемая доза [мкг]	5,3 (± 0,1)	5,2 (± 0,4)
Масса тонкодисперсных частиц < 5 мкм [мкг]	4,3	4,0
Фракция тонкодисперсных частиц < 5 мкм [%]	75,0	75,9
Масса сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [мкг]	3,2	3,о
Фракция сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [%]	60,4	57,7
ΜΜΑϋ [мкм]	1,2	1,2
ΘΒ
Равномерность распределения	100,0(+ 3,6)	101,6 (±2,3)
Доставляемая доза [мкг]	10,8 (± 0,5)	10,5 (±0,6)
Масса тонкодисперсных частиц < 5 мкм [мкг]	6,4	6,6
Фракция тонкодисперсных	53,8	57,2
частиц < 5 мкм [%]
Масса сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [мкг]	4,0	4,0
Фракция сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [%]	37,0	38,1
ММАЦ [мкм]	1,8	1,8
ΒϋΡ
Равномерность распределения	99,9 (± 3,2)	99,8 (± 1,5)
Доставляемая доза [мкг]	84,1 (±3,1)	83,8 (± 5,6)
Масса тонкодисперсных частиц [мкг]	66,9	64,5
Фракция тонкодисперсных частиц [%]	69,9	71,2
Масса сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [мкг]	50,0	48,8
Фракция сверхтонкодисперсных частиц < 2 мкм [%]	59,5	58,2
ΜΜΑϋ [мкм]	1,1	1,1

Из данных, приведенных в табл. 3, можно видеть, что приготовленные композиции демонстрируют превосходную гомогенность, приемлемую доставляемую дозу и высокую вдыхаемую фракцию (РРР) для всех трех активных ингредиентов.

Они также дают высокую фракцию частиц, имеющих диаметр, который равен или составляет менее

- 14 029125

2 мкм (по меньшей мере более 35% для всех активных ингредиентов), свидетельствуя о том, что они могут быть подходящими для предупреждения и/или лечения заболеваний, поражающих дистальный отдел респираторного тракта.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Сухая порошковая композиция для использования в ингаляторе сухого порошка (ΌΡΙ) для доставки путем ингаляции комбинации микронизированных частиц бромида гликопиррония, дипропионата беклометазона и дигидрата фумарата формотерола в качестве активных ингредиентов в комбинированной терапевтически эффективной дозе, составляющей от 100 до 500 мкг, где указанная композиция содержит:

а) фракцию тонкодисперсных частиц, состоящую из смеси 90-99,5 мас.% микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента и 0,5-10 мас.% стеарата магния, причем по меньшей мере 90% всех указанных частиц имеют объемный диаметр менее 12 мкм, и объемный медианный диаметр указанных частиц составляет 3-7 мкм, причем не более 10% указанных частиц имеют диаметр менее 1,5 мкм;

б) фракцию крупнодисперсных частиц, состоящих из физиологически приемлемого эксципиента, имеющих массовый медианный диаметр, который равен или превосходит 175 мкм, где отношение между указанными тонкодисперсными частицами а) и крупнодисперсными частицами б) составляет от 1:99 до 30:70 мас.%;

при этом по меньшей мере 90% всех указанных микронизированных частиц активных ингредиентов имеют объемный диаметр менее 6,0 мкм, их объемный медианный диаметр составляет от 1,2 до 2,5 мкм, а ширина распределения по размеру их частиц, выраженная в виде разброса, составляет от 1,2 до 3,0,

при этом указанная композиция получена способом, включающим стадии:

1) получение фракции тонкодисперсных частиц а) путем совместного смешивания в высокоэнергетическом аппарате в течение периода времени менее 20 мин;
2) смешивание указанной фракции тонкодисперсных частиц а), фракции крупнодисперсных частиц б) и всех микронизированных активных ингредиентов.

2. Сухая порошковая композиция по п.1, в которой тонкодисперсные частицы а) подвергают совместному смешиванию в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 15 мин.
3. Сухая порошковая композиция по п.1 или 2, в которой по меньшей мере 90% микронизированных частиц активных ингредиентов имеют объемный диаметр, который равен или не превышает 5,0 мкм.
4. Сухая порошковая композиция по п.3, в которой объемный медианный диаметр указанных частиц составляет от 1,3 до 2,2 мкм.
5. Сухая порошковая композиция по любому из пп.1-4, в которой стеарат магния покрывает поверхность частиц а) эксципиента таким образом, что степень поверхностного покрытия составляет по меньшей мере 50%.
6. Сухая порошковая композиция по п.5, где высокоэнергетический аппарат представляет собой аппарат механического слияния.
7. Сухая порошковая композиция по любому из предшествующих пп.1-6, в которой соотношение между тонкодисперсными частицами а) и крупнодисперсными частицами б) составляет от 5:95 до 15:85 мас.%.
8. Сухая порошковая композиция по любому из предшествующих пп.1-7, в которой диаметр крупнодисперсных частиц б) составляет от 210 до 355 мкм.
9. Ингалятор сухого порошка, содержащий сухую порошковую композицию по любому из пп.1-8.
10. Сухая порошковая композиция по любому из пп.1-8 для применения для предупреждения и/или лечения воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей.
11. Сухая порошковая композиция по п.10, где воспалительное и/или обструктивное заболевание дыхательных путей представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).