SA516370373B1 - صيغة مسحوق جاف تشتمل على عامل مضاد للفعل الكوليني واستيرويد قشري ومستقبلة أدرينية بيتاوية للإعطاء عن طريق الاستنشاق - Google Patents
صيغة مسحوق جاف تشتمل على عامل مضاد للفعل الكوليني واستيرويد قشري ومستقبلة أدرينية بيتاوية للإعطاء عن طريق الاستنشاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370373B1 SA516370373B1 SA516370373A SA516370373A SA516370373B1 SA 516370373 B1 SA516370373 B1 SA 516370373B1 SA 516370373 A SA516370373 A SA 516370373A SA 516370373 A SA516370373 A SA 516370373A SA 516370373 B1 SA516370373 B1 SA 516370373B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- particles
- dry powder
- microns
- diameter
- powder formulation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 179
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 59
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 50
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 42
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 28
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 23
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 19
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 12
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 claims 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 14
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 7
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000020998 Acacia farnesiana Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QJKVRYNCBGXAFI-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)O.C(CC)(=O)O.C(CCC)(=O)O Chemical compound C(CC)(=O)O.C(CC)(=O)O.C(CCC)(=O)O QJKVRYNCBGXAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101150025801 DHDH gene Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M aclidinium bromide Chemical compound [Br-].C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M 0.000 description 1
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- SRSSQGIMKISVDH-UHFFFAOYSA-N benzene;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 SRSSQGIMKISVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRNGIUVFFLARO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RHRNGIUVFFLARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N butanedioic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YYBFUGSMRANVTF-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;methane Chemical compound C.OC(=O)CCC(O)=O YYBFUGSMRANVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- -1 cyclopentylhydroxyphenylacetyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N nitric acid phosphoric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OP(O)(O)=O VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sulfuric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000020610 powder formula Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGCPSAFMAXHHDM-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;hydrofluoride Chemical compound F.OS(O)(=O)=O DGCPSAFMAXHHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتصل الاختراع الحالي بصيغ معدة للإعطاء عن طريق الاستنشاق تشتمل على تركيبة مؤلفة من عامل مضاد للفعل الكوليني anti-cholinergic ، وناهض المستقبل الأدريني بيتا2 long-acting beta2-adrenoceptor agonist ، واستيرويد قشري مُستَنشَق corticosteroid ، وعملية لحضيرها واستخداماتها العلاجية.
Description
— \ — صيغة مسحوق جاف تشتمل على عامل مضاد للفعل الكوليني واستيرويد قشري ومستقبلة أدرينية بيتاوية لإعطاء عن طريق الاستنشاق Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation الوصف الكامل خلفية الاختراع يتصل الاختراع الحالي بصيغ معدة للإعطاء عن طريق الاستنشاق باستخدام أجهزة استنشاق .dry powder inhalers (DPI) المسحوق الجاف وبالتحديد؛ يتصل الاختراع بصيغ مسحوق جاف تشتمل على تركيبة مؤلفة من عامل مضاد للفعل © الكوليني anti-cholinergic ؛ وناهض المستقبل الأدريني long-acting beta2- Yu. adrenoceptor agonist ؛ واستيرويد قشري مُسكنشقٌ corticosteroid ؛ وحملية لتحضيرها واستخدامها في منع و/ أو معالجة الأمراض التنفسية treatment of respiratory diseases الأمراض التنفسية هي أمراض شائعة وهامة تسبب المرض والموت في جميع أنحاء العالم. في inflammatory يصاب الكثير من الأشخاص بأمراض الرئة الالتهابية و/ أو الانسدادية (all
Agel) وهي فئة تتميز بالتهاب وسهولة انهيار المسالك andfor obstructive lung ٠ collapsible airways « وانسداد مجرى الهواء obstruction to airflow ؛ ومشاكل في الزفير problems exhaling وتعدد الزيارات السريرية الطبية ودخول المستشفى. تتضمن أنواع أمراض الرثة الالتهابية و/ أو الانسدادية مثل الربو asthma ؛ وتوسع القصبات bronchiectasis chronic obstructive وداء الانسداد الرنئوي المزمن bronchitis والتهاب القصبات الهوائية pulmonary disease (COPD) ١٠ وبالأخص»؛ داء الانسداد الرئوي المزمن (COPD) هو عبارة عن مرض متعدد المكونات يتميز بتقييد تدفق الهواء والتهاب المسالك الهوائية. تعد سَوّرات داء الانسداد الرئوي المزمن ذات تأثير كبير على جودة الحياة والأنشطة اليومية والصحة العامة للمرضى وتمثل عبء كبير على النظام هه
ب الصحي. وبالتالي؛ لا تتضمن أهداف إدارة داء الانسداد الرثوي المزمن تخفيف الأعراض ومنع تقدم المرض فقط ولكنها تتضمن أيضاً منع وعلاج تلك السَوّرات .exacerbations على الرغم من أن طرق العلاج المتوفرة تحسن الأعراض السريرية وتقلل التهاب المسالك الهوائية؛ إلا إنها لا تبطئ بشكل قاطع تقدم المرض على المدى الطويل أو تعنون جميع مكونات المرض. © مع استمرار زيادة عبء مرض الانسداد الرثوي المزمن؛ يستمر أيضاً البحث في استراتيجيات جديدة ومحسنة للعلاج وذلك للوصول إلى المعالجة الدوائية المثلى ولاسيما العلاج باستخدام التركيبات وذلك لفحص طرق الفعل التكميلية التي تتيح تحديد المكونات المتعددة للمرض. تشير الأدلة التي تم الحصول عليها من التجارب السريرية المعاصرة إلى أن العلاج الثلاثي؛ عن طريق الجمع بين عامل مضاد للفعل الكوليني مع استيرويد قشري مُسكنشّق وناهض المستقبل الأدريني Yay طويل ٠ المفعول؛ قد يوفر منافع سريرية إضافية لتلك المصاحبة لكل معالجة على حدة في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرثوي المزمن في حالاته الأكثر حدة. حالياً؛ توجد العديد من الفئات الموصى بها لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن حيث تمثل الموسعات القصبية Jie ناهضات بيتا ؟ والعوامل المضادة للفعل الكوليني العماد الأساسي لإدارة الأعراض في المرض الخفيف والمتوسط؛ ويتم وصف هذه المواد على أن تؤخذ عند اللزوم في Vo حالة مرض الانسداد الرئوي المزمن الخفيف وكعلاج مداومة في حالات مرض الانسداد الرئوي المزمن المتوسطة. تُعطى الموسعات القصبية bronchodilators المذكورة بفاعلية عن طريق الاستنشاق مما يزيد من المؤشر العلاجي وتقليل الآثار الجانبية للمادة النشطة. لعلاج داء الانسداد الرئوي المزمن HAY) حدة؛ توصي الإرشادات بإضافة استيرويدات قشرية ٠ مُستنشقة inhaled corticosteroids (ICSs) إلى العلاج بالموسعات القصبية طويلة المفعول. تم تقصي التركيبات العلاجية وذلك لفحص طرق الفعل التكميلية التي تتيح تحديد المكونات المتعددة للمرض. تشير الأدلة التي تم الحصول عليها من التجارب السريرية المعاصرة إلى أن العلاج الثلاثي» عن طريق الجمع بين عامل مضاد للفعل الكوليني مع استيرويد قشري Gaius inhaled corticosteroid (ICS) وناهض المستقبل الأدريني بيتا طويل المفعول المفعول دهده
— ¢ — (LABA) long-acting 06182-83890051 ¢ قد يوفر منافع سريرية إضافية لتلك المصاحبة لكل معالجة على حدة في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الأكثر حدة. تشتمل التركيبة الثلاثية المثيرة للاهتمام والتي يتم تقصيها حالياً على: )١ فورموتيرول formoterol ولاسيما ملح الفيومارات الخاص به (يشار إليه هنا باسم (FF © وناهض للمستقبلة الأدرينية Y= tig طويل المفعول؛ ويستخدم حالياً سريرياً في علاج الربو القصبي؛ وداء الانسداد الرثوي المزمن الاضطرابات المصاحبة tal ") بروميد جليكوبيرونيوم cglycopyrronium bromide وهو عبارة عن مضاد للفعل الكوليني تم اعتماده مؤخرا كعلاج مداومة لمرض الانسداد الرثوي المزمن؛ ") بكلومتازون ثنائي البروبيونات beclometasone dipropionate (BDP) وهو عبارة عن ٠ استيرويد قشري قوى مضاد للالتهابات؛ متوفر تحت عدد كبير من العلامات التجارية للوقاية من و/ أو معالجة الربو وغيره من الاضطرابات التنفسية ر. الصيغ المستخدمة في أجهزة الاستنشاق المضغوطة مقننة الجرعات (PMDIs) والمحتوية على جميع المكونات النشطة الثلاثة المذكورة في تركيبة واحدة مفصح عنها في براءتي الاختراع الطلب ٠١١/5661 al و اكفكات/ ٠١١ VO ومع ذلك؛ وبالرغم من شعبيتها الكبيرة» قد يكون للصيغ المستخدمة في أجهزة الاستنشاق المضغوطة مقننة الجرعات بعض العيوب ولاسيما في المرضى كبار nll ويعزى ذلك غالباً إلى صعوبة تزامن تحريكها من الجهاز مع عملية الشهيق. أجهزة استنشاق المسحوق الجاف (DPIs) Dry powder inhalers هي بديل متوفر عن أجهزة الاستنشاق بالجرعات dial) لإعطاء الأدوية عن طريق المسالك الهوائية والرئتين. Yo يجب أن يتم استخدام المكونات النشطة المعدة للاستنشاق في هيئة مساحيق جافة في شكل جسيمات متناهية الصغر .micronized هه
Qo _ _ من أجل تصنيع منتج واحد مناسب من أجهزة استنشاق المسحوق الجاف يحتوى على الأنواع المذكورة من المكونات النشطة؛ يجب أن يكون لصيغة المسحوق الجاف قدرة مقبولة على التدفقية وذلك لتسهيل GIS عمليتي التناول وأداء الضباب (الهباء الجوي ا863050) لجميع العوامل النشطة الثلاثة من الجهاز.
0 يعد ذلك الأمر تحدياً حيث أنه من المعروف أنه كلما زاد عدد وتركيز المكونات النشطة؛ زاد خطر تكوين تكتلات غير منتظمة وهو أمر ضار لاحتمالية تحقيق توحد جيد لتوزيع المكون النشط في مزيج المسحوق وبالتالي الدقة الجيدة للجرعة. يوجد للظاهرة المذكورة أيضاً تأثير ضار على تدفقية الصيغة ذات الصلة؛ مما سوف يؤثر بدوره على قدرة الجهاز على تسليم الجرعة الصحيحة بسبب عدم قدرة الجسيمات النشطة على مغادرة جهاز الاستنشاق وبقائها ملتصقة بسطحه الداخلي.
٠ ولذلك» يؤدي وجود ثلاث مكونات نشطة ذات خواص كيميائية وفيزيائية مختلفة ينبغي أن يتم تسليمها بثلاث ثلاث قوى مختلفة للجرعات داخل نفس الجهاز إلى خلق مشاكل جدية في تحضير خلائط متجانسة وأيضاً في تسليمها في صورة أجزاء مناسبة قابلة للاستنشاق. تفصح براءة ١ لاختراع الطلب الدولي ام Al )0 عن Aud المنصات لتحضير صيغة مسحوق Gla تشتمل على dela وتركيبة من جزء من جسيمات كبيرة من السواغات وجزء دقيق مكون من
magnesium stearate جسيمات سواغات دقيقة وسيترات المغنسيوم VO الصيغة المفصح عنها هنا موصوفة باعتبارها صيغة حرة التدفق» ومستقرة كيميائياً وفيزيائياً ولها fine active القدرة على توصيل الجرعات الدقيقة وجزء كبير من الجسيمات النشطة الدقيقة .(respirable fraction (الجزء القابل للتنفس 5 ومع ذلك لا توجد أمثلة تم التبليغ عنها تثبت أن المنصة المذكورة سوف تكون مناسبة لتركيبة
٠ تشتمل على ثلاثة مكونات نشطة مختلفة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن الحصول على النتائج الجيدة Led يخص eal) القابل للتنفس فقط إذا تم تحضير الجزء الدقيق من الحامل بدءاً من جسيمات السواغات الكبيرة والمضاف وتعريضهما إلى طحن مشترك لفترات طويلة من الوقت على الأقل ساعتين أو الطحن الآلي.
دهده
— أ —
وبالتالي سوف يكون من المفيد جد أ توفير صيغة مسحوق للإعطا ء باستخد ام أجهزة استنشاق المسحوق الجاف تشتمل على تركيبة مؤلفة من عامل مضاد للفعل الكوليني؛ واستيرويد قشري Gui وناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول باعتبارها المكونات النشطة؛ للتغلب على جميع العيوب السابق ذكرها.
wl 5 المشكلة باستخدام صيغة الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع بصيغة مسحوق جاف معدة للاستخدام في جهاز استنشاق مسحوق جاف تشتمل على: (أ) جزء مكون من جسيمات Aid) محضرة عن طريق الخلط المشترك في جهاز عالي الطاقة لمدة
٠ أقل من Y دقيقة؛ ويتكون من خليط بنسبة تتراوح بين 9٠0 إلى 44,5 بالمائة وزنا من الجسيمات متناهية الصغر لسواغ مقبول فيسيولوجياً و5١ إلى Bll ٠١ وزنا من شمعات المغنسيوم» حيث يكون 74980 على الأقل من جميع الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من ١١ ميكرون» ويفضل أن يكون أقل من VY ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ؟ ولا ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ؛ و6 ميكرون؛
VO (ب) جزء من جسيمات كبيرة يتكون من سواغ مقبول فسيولوجياً له متوسط قطر الكتلة يساوى أو أعلى من ٠٠١ ميكرون؛ حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة fine particles والجسيمات الكبيرة coarse particles بين ٠١ :١و 59 :١ بالماثة وزنا؛ و
(ج) جسيمات متناهية الصغر من عامل مضاد للفعل الكوليني؛ واستيرويد قشري مُسكنشق (ICS) وناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول (LABA) باعتبارها مكونات نشطة.
٠٠ يفضل أن يكون ناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول Hle(LABA) عن فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات formoterol fumarate dihydrate ؛ والاستيرويد القشري المُسكنشق (inhaled corticosteroid (ICS عبارة عن بكلومتازون ثنائي البروبيونات beclometasone 1016© والعامل المضاد للفعل الكوليني anticholinergic عبارة عن بروميد
هه
جليكوبيرونيوم .glycopyrronium bromide في جانب ثاني من جوانب HAY يوجه الاختراع لصيغة مسحوق جاف معدة للاستخدام في جهاز استنشاق المسحوق الجاف تشتمل على: (أ) جزء مكون من جسيمات دقيقة مكون من خليط بنسبة تتراوح بين 90 إلى 49,0 بالمائة Ls من جسيمات سواغ مقبول فيسيولوجياً و5١ إلى ٠١ بالمائة وزنا من شمعات المغنسيوم»؛ حيث © يكون 7960 على الأقل من جميع الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من 10 ميكرون؛ ويفضل أن يكون أقل من VY ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ؟ ولا ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ؛ و6 ميكرون؛ (ب) جزء من جسيمات كبيرة يتكون من سواغ مقبول فسيولوجياً له متوسط قطر الكتلة يساوى أو أعلى من ٠٠١ ميكرون» حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة والجسيمات الكبيرة بين :١ 14 Alb Yo :٠١و Yo وزنا؛ و )7( جسيمات متناهية الصغر من عامل مضاد للفعل الكوليني؛ واستيرويد قشري مُستنشق (ICS) وناهض المستقبل الأدريني بيت" طويل المفعول (88/8ا) باعتبارها مكونات نشطة. حيث يكون 7450 على الأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر المذكورة من المكون النشط لها قطر حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ ويفضل أن يكون مساوي أو أقل من © ميكرون؛ ١ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ٠١7 7,5 ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ٠" و7,7 ميكرون؛ يفضل أن يكون ناهض المستقبل الأدريني بيت" طويل المفعول (/88ا)عبارة عن فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات؛ وأن يكون الاستيرويد القشري BARN عبارة عن بكلومتازون ثنائي البروبيونات والعامل المضاد للفعل الكوليني Ble عن بروميد جليكوبيرونيوم. Yo في ila ثالث من جوانب ١ لاختراع؛ يوجه الاختراع لصيغة مسحوق جاف معدة للاستخد a في lea استنشاق المسحوق الجاف تشتمل على: (أ) جزء جسيمات دقيقة يتكون من خليط بنسبة تتراوح بين 9١0 إلى 44,5 بالمائة وزنا من جسيمات ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات 5 4,0 إلى ٠١ بالمائة وزنا من شمعات المغنسيوم» حيث يكون 74960 دهده
— A —
على الأقل من الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من VY ميكرون»؛ ومتوسط قطر الحجم
للجسيمات المذكورة مشتمل بين ؛ Ts ميكرون؛
(ب) جزء من جسيمات كبيرة يتكون من ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات له متوسط قطر الكتلة يساوى
أو أعلى من ١75 ميكرون؛ حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة والجسيمات الكبيرة بين *:
0 450 و#١: Ao بالمائة وزنا؛ و
(ج) جسيمات متناهية الصغر من فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات؛ وبروميد جليكوبيرونيوم؛
واختياريا بكلومتازون ثنائي البروبيونات باعتبارها مكونات نشطة
حيث يكون 7450 على الأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر المذكورة من المكون النشط لها
قطر حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ ويفضل أن يكون مساوي أو أقل من © ميكرون؛ ٠ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ١١7 و 7,5 ميكرون ويفضل أن يتراوح بين
٠١١ و 7,؟ ميكرون؟؛
في جانب رابع من جوانب الاختراع يوجه الاختراع لعمليات تحضير صيغ المسحوق الجاف السابق
ذكرها .
في جانب خامس من جوانب الاختراع؛ يهتم الاختراع بجهاز استنشاق مسحوق جاف مملوء بصيغ Vo المسحوق الجاف المذكورة أعلاه.
في جانب سادس من جوانب الاختراع؛ يشير الاختراع إلى الصيغ المطالب بها للاستخدام في منع
و أو معالجة مرض الانسداد الرثوي المزمن .chronic obstructive pulmonary
في جانب سابع من جوانب op FAY) يشير الاختراع إلى طريقة لمنع و/ أو معالجة مرض التهاب
و/ أو انسداد المسالك الهوائية؛ ولاسيما مرض الانسداد الرئوي المزمن؛ وتشتمل الطريقة على ٠ إعطاء LS فعّالة من الصيغ الخاصة بالاختراع عن طريق الاستنشاق.
في جانب ثامن من جوانب الاختراع يشير الاختراع إلى استخدام الصيغ المطالب بها في تصنيع
دواء لمنع و/ أو معالجة مرض التهاب و/ أو انسداد المسالك الهوائية؛ ولاسيما مرض الانسداد
الرثوي المزمن.
دهده
q — — تعريفات يمكن استخدام المصطلحات "نواهض مستقبل الموسكارين muscarinic receptor antagonists والأدوية المضادة للموسكارين" و"الأدوية المضادة للفعل الكوليني drugs 201117150811016 " جميعها كمترادفات.
5 يشير المصطلح 'ملح مقبول صيدلانياً من جليكوبيرولات" إلى ملح من المركب : (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1- 07 لام الا010161 في خليط راسيمي ١:١ تقريبا؛ ويعرف أيضاً باسم ملح جليكوبيرونيوم.
يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلانياً من الفورموتيرول” إلى ملح من المركب : 2’—hydroxy-5’-[(RS)-1-hydroxy-2 {[(RS)—p-methoxy—[-
.methylphenethyl] amino} ethyl] formanilide ٠ يشير المصطلح "ثنائي بروبيونات بكلوميتازون” إلى المركب: (8S,9R,108,118,13S,14S,16S,17R)~9~chloro-11-hydroxy-10,13,16- trimethyl-3-oxo-17-[2-(propionyloxy)acetyl]- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H- .cyclopenta[a]phenanthren—17-yl propionate ١٠ يشتمل المصطلح "ملح مقبول صيدلانياً” على الأملاح العضوية وغير العضوية. يمكن أن تشتمل ؛ ثلاثي فلورو أسيتات acetate ؛ أسيتات formate أمثلة الأملاح العضوية على فورمات « lactate لاكتات ¢ propionate ؛ بيوتيرات propionate بروبيونات » trifluoroacetate ؛ ساكسينات maleate ماليات « malate مالات « tartrate ؛ ترتارات citrate سترات benzenesulfonate ؛ بنزين سالفونات methanesulfonate ؛ ميثان سالفونات succinate ٠٠ قد تشتمل أمثلة الأملاح .benzoate والبنزوات « pamoate ؛ باموات xinafoate زينافوات ٠ الأيوديد « bromide ؛ البروميد chloride ؛ الكلوريد fluoride غير العضوية على الفلوريد sulphate والسلفات nitrate ؛ النيترات phosphate الفوسفات ¢ iodide هه
=« \ — يشير التعبير "جهاز عالي الطاقة" إلى جهاز يولد قوى ضغط وقوى قص عالية (قوى ميكانيكية) يتم الحصول عليها عن طريق الضغط المتكرر لطبقة المسحوق في مجال طرد مركزي. يشير المصطلح 'متناهية الصغر "micronized إلى مادة ذات حجم يبلغ بضعة ميكرونات. يشير المصطلح كبير إلى مادة ذات حجم يبلغ واحد أو بضعة مئات من الميكرونات. في المصطلحات العامة؛ يتم تحديد كم الحجم الجسيمي للجسيمات عن طريق قياس قطر الكرة المكافئ المميزء والمعروف باسم قطر الحجم عن طريق انعراج أشعة الليزر. يمكن أيضاً تحديد كم حجم الجسيم عن طريق قياس قطر الكتلة باستخدام أداة مناسبة معروفة في ol على سبيل (JB المحلل المنخلي. يتصل قطر الحجم volume diameter (VD) بقطر الكتلة (MD) mass diameter عن ٠ طريق BES الجسيمات (مع افتراض كثافة مستقلة عن حجم الجسيمات). في التطبيق الحالي ؛ يعبر عن حجم جسيمات المكونات النشطة وجزء الجسيمات الدقيقة من حيث قطر الحجم؛ بينما يعبر عن ذلك الخاص الخاص بالجسيمات الكبيرة من حيث قطر الكتلة. تمتلك الجسيمات توزيع (غاوسي) عادي يعرف من حيث متوسط قطر الحجم أو متوسط قطر الكتلة VMD) volume or mass median diameter أو (MMD المقابل لقطر الحجم أو ١ قطر الكتلة بنسبة ٠٠ بالمائة وزنا من الجسيمات واختيارياً من حيث قطر الحجم أو قطر الكتلة بنسية 7٠١ و790 من الجسيمات على الترتيب. Ad نهج AT شائع لتعريف توزيع حجم الجسيم وهو عن طريق ذكر ثلاث قيم: )١( القطر الأوسط diameter d(0.5) 0160180 وهو القطر حيث يكون ٠ 75 من التوزيع أكثر gate 75 أقل منه؛؟ ) d(0.9) (Y حيث يكون .9 YA من التوزيع أقل من هذه القيمة؛ )7( )1 :00 حيث يكون 7١ ٠ Yo من التوزيع أقل من هذه القيمة. يعرف التباعد span بأنه عرض التوزيع على أساس AR و AN و yA من التقسيم الجزئي ويتم حسابه وفقاً للصيغة دهده
— \ \ — 0081-0 اله تائف ققحتت - Spa D be, 0 5 في المصطلحات العامة؛ الجسيمات التي لها نفس متوسط قطر الحجم أو متوسط قطر الكتلة متشابهة يمكن أن يكون لها توزيع حجم مختلف للجسيمات؛ ولاسيما عرض مختلف للتوزيع الغاوسي كما هو ممثل بالقيم .d(0.9)5d(0.1) © في عملية الاستضباب c@erosolisation يعبر عن حجم الجسيم من حيث قطر الكتلة الحركي الهوائي Win (MAD) mass aerodynamic diameter يعبر عن توزيع حجم الجسيم من حيث متوسط قطر الكتلة الحركي الهراني (MMAD) mass median aerodynamic ٠©0181161والانحراف المعياري الهندسي (GSD) Geometric Standard Deviation . يشير قطر الكتلة الحركي الهوائي إلى قدرة الجسيمات على أن يتم نقلها في صورة معلقة في تيار أ هوا 3 يقابل متوسط قطر ay الحركي الهوانئي قطر الكتلة الحركي الهوائي الذي يبلغ On بالمائة وزنا من الجسيمات. في الصيغة النهائية يمكن أن يتم تحديد حجم جسيمات المكونات النشطة عن طريق المجهر الإلكتروني الماسح وفقاً للطرق المعروفة من قبل الأشخاص ذوي الخبرةٍ في الفن. يشير المصطلح "حبات صلبة "hard pellets إلى وحدات كروية أو شبه كروية والتي يكون قلبها Vo مصنوعاً من جسيمات السواغ الكبيرة .coarse excipient particles يشير المصطلح "تكوير spheronisation " إلى عملية تكوير الجسيمات التي تحدث أثناء المعالجة. يشير المصطلح dss’ جيدة flowability 9000 " إلى صيغة سهلة المعالجة أثناء عملية التصنيع وقادرة على ضمان تسليم دقيق ومتناتج للجرعة الفعالة علاجياً. (Ka Vo تقييم خواص التدفق عن طريق اختبارات مختلفة Jie زاوية الاستقرار أو مؤشر كار Carr's index أو نسبة هاوسنر Hausner أو معدل التدفق من خلال الفوهة. هه
— \ \ — في سياق التطبيق الحالي؛ تم اختبار خواص التدفق عن طريق قياس معدل التدفق من خلال da gl) وفقاً للطريقة الموصوفة في دستور الأدوية الأوروبي VY الإصدار السابع. يشير المصطلح aay جيد" إلى مسحوق حيث » عندما يتم cadald يكون توحد توزيع مكون le والمعبر aie على أنه معامل الاختلاف coefficient of variation (CV) ويعرف أيضاً باسم © الاتحراف المعياري النسبي «(RSD) relative standard deviation أقل من Jo Sale ما يتم تحديده وفقاً لطرق معروفة؛ على سبيل المثال عن طريق أخذ عينات من أجزاء مختلفة من المسحوق واختبار المكون عن طريق الاستشراب السائل عالي الأداء High-performance HPLC) liquid chromatography )أو غيرها من الطرق التحليلية المكافئة. يشير المصطلح "جزء قابل للتنفس" إلى مؤشر النسبة المثوية من الجسيمات النشطة التي سوف ٠ تصل إلى الرئتين في مريض ما. يتم تقييم الجزء القابل للتنفس باستخدام جهاز مناسب في المختبر مثل المتصادم التتابعي لأندرسون (ACI) Andersen Cascade Impactor أو مرطام السوائل متعدد المراحل Multi Stage Liquid Impinger (MLS) متصادم الجيل الثاني (NGI) Next Generation Impactor وفقاً للإجراءات المذكورة في دساتير الأدوية المعروفة ولاسيما الدستور الأوروبي للأدوية VY ١ الإصدار السابع. يتم حسابه من خلال النسبة المثوية لكتلة الجسيمات الدقيقة (جرعة الجسيمات الدقيقة السابقة) إلى الجرعة التي تم توصيلها. الدقيقة من ترسيب الجسيمات ذات قطر >0 ميكرون. ٠ في سياق الاختراع الحالي؛ تعرف الصيغة على أنها صيغة بالغة الدقة عندما تكون قادرة على توصيل جزء من الجزيئات ذو حجم جسيمي يساوي أو أقل من ١ ميكرون أو يساوى أو أعلى من ٠ ؛ ويفضل أن يكون مساوي أو أعلى من YO ويفضل أكثر أن يكون مساوي أو أعلى من هه
— \ _ ٠ 5[ أو عندما تكون قادرة على توصيل جزء من الجزيئات ذو حجم جسيمي يساوي أو أقل من١ ميكرون يساوي أو أقل من .7٠ تشير العبارة 'مستقر فيزيائياً في الجهاز قبل الاستخدام” إلى صيغة حيث الجسيمات النشطة لا تنفصل تماماً و/ أو تتعزل عن سطح الجسيمات الحاملة في كلتا الحالتين أثناء تصنيع المسحوق © الجاف وفي جهاز التوصيل قبل الاستخدام. يمكن تقييم قابلة الانفصال وفقاً لمجلة العلوم الصيدلانية لستانيفورث وآخرين 4 7 . Vel=Vae لعام ١ 9 A Y وعد مقبولة إذا كان توزيع المكون النشط في صيغة المسحوق بعد الاختبار والمعبر عنه كاتحراف معياري نسبي ٠ لا يتغير Ji كبير فيما يتعلق بذلك الذي يخص الصيغة قبل الاختبار. يشير المصطلح 'مستقر كيميائياً "chemically stable إلى صيغة؛ عند تخزينها؛ تستوفي ٠ شروط توجيهات الوكالة الأوروبية لتقييم الأدوية لجنة ملكية المنتجات الدوائية/ طرف الجودة العاملة/ CPMP/QWP/ 07 /١١١ بالإشارة إلى "اختبار استقرارية المواد النتشطة الموجودة والمنتجات النهائية المتصلة". يشير المصطلح "غلاف سطحي" إلى تغطية سطح الجسيمات الحاملة عن طريق تشكيل طبقة من شمعات المغنسيوم حول الجسيمات المذكورة. تم تقدير سمك الطبقة باستخدام مطيافية الأشعة Vo السينية النانو مترية (XPS) X-ray photoelectron spectroscopy وكانت تقريباً أقل من ٠ نانو متر. تشير النسبة A Ad للغلاف السطحي إلى مدى تغطية شمعات المغنسيوم لسطح يعنى المصطلح 'وقاية prevention " إلى نهج لتقليل خطر نشوء مرض ما. يعنى المصطلح 'معالجة” نهج للحصول على نتائج مفيدة أو مرغوبة؛ بما في ذلك النتائج السريرية. Y ٠ يمكن أن تتضمن النتائج النافحعة أو المرغوبة؛ ولكن لا تقتصر على ¢ تخفيف أو تحسن واحد أو أكثر من الأعراض أو الحالات؛ وتقليل مدى (papell واستقرار (أي عدم سوء) Alla المرض؛ ومنع انتشار المرضء أو تأجيل أو إبطاء تقدم المرض؛ أو تحسن أو تلطيف حالة المرض»؛ واختفاء الأعراض (سواء جزئيا أو كليا)؛ سواء كان ذلك قابلاً للتحديد أو غير قابل للتحديد. يمكن أن يعنى المصطلح Lin البقاء المطول مقارنة مع البقاء المتوقع في Ala عدم تلقي المعالجة. دهده
— ¢ \ — وفقاً للمبادرة العالمية للربو (GINA) Global Initiative for Asthma يعرف "الربو الدائم الحاد "severe persistent asthma على أنه شكل مميز بأعراض يومية وسَوّرات متكررة frequent exacerbations وأعراض ربو ليلية متكررة frequent nocturnal asthma symptoms « وتقييد الأنشطة الفسيولوجية limitation of physical activities « وحجم زفيري © قري في الثانية الواحدة (FEV) expiratory volume in one second يساوي أو أقل من YA Te من المتوقع وذو تغيرية أعلى من A 79٠ . وفقاً لتوجيهات المبادرة العالمية لمرض الانسداد الرئوي المزمن ؛ "'مرض الانسداد الرئوي المزمن الحاد" عبارة عن شكل مميز بنسبة تتراوح بين الحجم الزفيري القسري في الثانية الواحدة FEV1 والقدرة الحيوية القسرية (FVC) Forced Vital Capacity أقل من ١,١7 والحجم الزفيري القسري ٠ في الثانية الواحدة FEVL بين 7760 و 750 من المتوقع. يتميز الشكل الحاد جداً أيضاً بفشل تعني "الجرعة الفعالة علاجيا” كمية المكونات النشطة المعطاة في مرةٌ واحدة عن طريق SLAB) عند تشغيل جهاز الاستنشاق. يمكن توصيل الجرعة المذكورة في مرة تشغيل واحدة أو أكثر من ie ويفضل أن تكون في he تشغيل (تفعة) واحدة لجهاز (GLEE "يشير التشغيل" إلى إطلاق ١ المكونات النشطة من الجهاز باستخدام التنشيط الفردي Sie) الميكانيكي أو عن طريق النفس). الوصف التفصيلى: يوجه الاختراع إلى صيغ مسحوق جاف معدة للاستخدام في جهاز استنشاق المسحوق الجاف تشتمل على جزء من جسيمات سواغات دقيقة (أ) وجزء من جسيمات سواغات كبيرة (ب)؛ وجسيمات متناهية الصغر من عامل مضاد للفعل الكوليني؛ واستيرويد قشري (ICS) Batiuk ٠ وناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول (LABA) يمكن أن يتم اختيار المكونات النشطة من وناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول (/28ا)؛ والتي قد تكون موجودة في شكل أملاح مقبولة صيدلانياً و/ أو شكل منذاب منه؛ من مجموعة تشتمل ولكن لا تقتصر على الفورموتيرول formoterol ؛ والسالميتيرول salmeterol ؛ وانداكاتيرول indacaterol » وفيلانتيرول .vilanterol هه
اج \ — يمكن اختيار العوامل المضادة للفعل الكوليني lly عادةً ما تكون موجودة في شكل أملاح غير عضوية مقبولة صيد لانياً من ic gana تتضمن ولكن لا تقتصر على بروميد أو كلوريد الجليكوبيرونيوم glycopymronium bromide or chloride ؛ وبروميد تيوتزروبيوم tiotropium bromide » وبروميد أكليدينوم .aclidinium bromide © يمكن اختيار الاستيرويد القشري GEL) والذي قد يكون لا مائي أو موجود في هيئة هيدرات من
مجموعة تتضمن ولكن لا تقتصر على SW بروبيونات بيكلوميثازون beclomethasone dipropionate وشكله أحادي الهيدرات monohydrate ؛ وبيودسونايد budesonide « وبروبيونات فلوتيكازون fluticasone propionate ؛ وفيورات فلوتيكازون fluticasone furoate وفيورات موميتازون .mometasone furoate
٠٠ يفضل أن يكون ناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول He (LABA) عن فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات؛ وأن يكون الاستيرويد القشري BARN عبارة عن بكلومتازون ثنائي البروبيونات والعامل المضاد للفعل الكوليني عبارة عن بروميد جليكوبيرونيوم. الأجزاء (أ) و(ب) هما الجسيمات "الحاملة carrier
5 يتم تحضير جزء الجسيمات الدقيقة (أ) عن طريق الخلط المشترك في جهاز عالي الطاقة لمدة أقل من حوالي YY دقيقة؛ ويفضل أن تكون أقل من ٠١ دقيقة. يتكون الجزء المذكور من نسبة 90 إلى 49,0 بالمائة وزنا من الجسيمات متناهية الصغر من السواغ المقبول فسيولوجياً و ٠,5 إلى ٠١ بالمائة وزنا من سيترات المغنسيوم (اختيارياً متناهية الصغر)؛ حيث على الأقل 740 من الجسيمات المذكورة لها قطر حجم أقل من ١١ ميكرون
٠ ويفضل أن يكون أقل من VY ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ؟ ولا ميكرون؛ ويفضل أن يكون بين ؛ و7 ميكرون. بما أن خطوة الخلط المشترك لا تغير حجم جسيم جزء الجسيمات المذكورة؛ يمكن للشخص ذو الخبرة في الفن اختيار الحجم المناسب للجسيمات الدقيقة من السواغ المقبول فسيولوجياً وأيضاً
هه
_ أ \ _
شمعات المغنسيوم لتحقيق توزيع حجم الجسيم المرغوب فيما يتعلق بكل من قطر الحجم الذي يبلغ
YA 9. من الجسيمات ومتوسط قطر الحجم ) On %( .
المواد ذات توزيع حجم الجسيم المرغوب متوفرة تجارياً.
يفضل؛ أن يكون قطر ليس أكثر من 77٠١0 من الجسيمات المذكورة أقل من ٠,8 ميكرون؛ ويفضل أن يكون أقل من ٠,5 ميكرون.
تعتبر الخاصية الأخيرة مميزة بوجه خاص حيث أن sa الجسيمات الدقيقة (أ) الذي يحتوى على
كمية أعلى من الجسيمات الأدق قد يخلق مشاكل في التدفقية لصيغة المسحوق ككل.
aa أن منصة التقنية المفصح عنها في براءة الاختراع الطلب الدولي 01/783547 قد تكون
مناسبة لتحضير صيغة مسحوق Gila تشتمل على ثلاثة مكونات نشطة مختلفة بجرعات فعالة
lade ٠ مختلفة. ومع ذلك وجد مقدم الطلب أنه يمكن الحصول على جزء الجسيمات الدقيقة والذي يمثتل جزء مكون للحامل في وقت أقصر بكثير عن طريق تعريض السواغ متناهي الصغر ذو حجم الجسيمات المرغوب وسيترات المغنسيوم (متناهية الصغر اختيارياً) إلى الخلط المشترك في جهاز محدد بدلاً من الطحن المشترك للجسيمات الكبيرة للسواغ مع سيترات المغنسيوم.
١ بالإضافة إلى تقليل وقت المعالجة؛ يسمح ذلك أيضاً بتحسين تعددية جوانب الصيغة؛ حيث أنه بهذه الطريقة سوف يكون ممكناً استهداف حجم الجسيم النهائي في الجزء الدقيق (أ) عن طريق الاختيار المسبق cad حيث أن خطوة الخلط المشترك لا تؤثر على حجم الجسيمات؛ بينما في حالة الطحن المشترك ليس من السهل التحكم في حجم الجسيم في الخليط الدقيق النهائي. عند المقارنة مع ما ثم ذكره في براءة الاختراع الطلب الدولي ٠ ١ Al AT4Y © وجد Ji مد هش
٠ أيضاً أنه بتنفيذ خطوةٍ الخلط المشترك في جهاز محدد؛ من الممكن توفير صيغ قادرة على توصيل أجزاء قابلة للتتنفس لكل مكون نشط أكثر من ٠ 75. تظهر أيضاً الصيغة وفقاً للاختراع الحالي تجانس جيد للمكونات النشطة؛ وتدفقية جيدة واستقرارية فيزيائية وكيميائية كافية في جهاز الاستنشاق قبل الاستخدام لأغراض صيدلانية.
دهده
في أحد تجسيدات الاختراع؛ قد يتم تحضير جزء الجسيمات الدقيقة (أ) عن طريق الخلط المشترك في جهاز دمج- ميكانيكي . إن عملية الدمج الميكانيكي بسيطة؛ وهي عملية ميكانيكية جافة مصممة لتطبيق طبقات رقيقة من المشحمات على أسطح الجسيمات بدون التأثير على الحجم الرئيسي للجسيمات.
0 يتم تلقيم جسيمات السواغ الدقيقة وجسيمات سيترات المغنسيوم في الوعاء الآلي لجهاز الدمج الميكانيكي» حيث يتم تعريضها لقوى طرد مركزي ويتم ضغطها مقابل الجدار الداخلي للوعاء. يتم ضغط المسحوق بين المساحة الفارغة المثبتة لجد ار أ لاسطوانة وعنصر د اخلي منحني ذو سرعة نسبية عالية بين الاسطوانة والعنصر. يشكل الجدار الداخلي مع العنصر المنحني فجوة أو قارص يتم ضغط الجسيمات معاً بداخلها. وكنتيجة لذلك؛ تختبر الجسيمات قوى قص عالية جدا واجهادات
٠ ضاغطة قوية جداً حيث أنها تتحسر بين الجدار الداخلي للاسطوانة والعنصر الداخلي (والذي له انحناء أكبر من الجدار الداخلي للاسطوانة). تتصادم الجسيمات بعنف مقابل بعضها البعض بطاقة كافية للتسخين الموضعي وتنعيم وتكسير وتشويه وتسطيح وتغليف جسيمات المادة الكارهة للمياه الموجودة حول الجسيم القلبي لتشكيل غلاف. تكون الطاقة كافية عموماً لتكسير التكتلات؛ بينما يبقى الحجم الجسيمي لجسيمات السواغ Yo نفسه بالضبط als تحقيق مدى عالي من التغليف بسيترات المغتسيوم . يمكن أن يدور إما الوعاء الخارجي أو العنصر الداخلي لتوفير الحركة النسبية. الفجوة بين هذين السطحين صغيرة نسبياً؛ ونموذجياً أقل من ٠١ ملم ويفضل أن تكون أقل من * ملم والأكثر تفضيلاً أن تكون أقل من © ملم. هذه الفجوة ثابتة وبالتالي تؤدي إلى تحكم أفضل في الطاقة الضاغطة عن التحكم المقدم في بعض الأشكال الأخرى من الطحن Jie المطاحن بالكرات. وأيضاً Yo بصورة مفضلة؛ لا يوجد تأثير لأسطح وسط الطحن وبالتالي يكون البلى والتلوث أقل ما يمكن. يمكن أن يكون موجوداً أيضاً كاشط لفصل أي تراكم للمواد المقولبة على سطح الوعاء. يمكن التحكم في درجة الحرارة الموضعية باستخدام قميص تسخين/ تبريد مؤسس في جدران sles الأسطوانة. يمكن إعادة دوران المسحوق عبر الوعاء. دهده
م \ _ يفضل استخدام أجهزة Jie معالجات الدمج الميكانيكي نوبيلتا NobiltaTM ونانوكيولار NanocularT™M من إنتاج هوسوكاوا ميكرون كوربوريشن؛ اليابان. كلا النظامين يشتملان على وعاء اسطواني ذو عمود محوري دوار (يسمى بالدوار). في معالج (NobiltaTM تمتد المجاذيف بطول العمود المحوري وتمتد خارجاً إلى داخل ما يقرب من ١ ملم من جدار الوعاء. وبالتالي؛ o عندما يدور المحور ‘ نكتسح الأنتصال Ja متواصل قريباً من جد ار الوعا ء» مما يصمن أن المسحوق كله في حالة حركة ثابتة وعنيفة. نظراً للسرعة الدورانية العالية للمجاذيف؛ يُدفع المسحوق تجاه andl وكنتيجة لذلك يختبر الخليط قوى قص عالية جداً عند وجه المجذاف؛ وإجهادات ضاغطة بين الجدار والمجذاف. في المعالج من النوع (NanocularTM تكون الحركة مشابهة ولكن مع تأثير أقل وذلك لغياب ٠ أوجه المجاذيف»؛ ودرجة أعلى من الإجهادات الضاغطة بين الجدار ورأس الضغط. سوف يعتمد زمن العملية على المعالج المحدد؛ وسوف يتم تعديله بالطريقة المناسبة من قبل الشخص ذو الخبرة في الفن اعتماداً على حجم الدفعة. ومع ذلك؛ يجب تنفيذ العملية في زمن لا يزيد عن ٠١ دقيقة؛ ويفضل أن يتراوح الزمن بين Y و5١ دقيقة؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون الزمن Yo دقائق. ١ تظل درجة حرارة المنتج ثابتة طوال جميع التجارب. ومع ذلك»؛ يمكن التحكم في درجة Shall بطريقة دقيقة وموثوقة عن طريق استخدام نظام قميص تبريد مضبوط نموذجياً عند 5-15" م. تعتمد سرعة الدوران على معالج الدمج الميكانيكي المحدد؛ ونوع الدوار والعدد المتصل من المجاذيف؛ وأيضاً على حجم الدفعة المعالجة؛ ويجب أن تعدل بطريقة مناسبة من قبل الأشخاص ذوي الخبرة في الفن. Ji Yo نموذجي ¢ يمكن استخد ic yas a دوران لا تزيد عن Ove دور بالدقيقة. ويفضل أن تتراوح بين Own و وم دور بالدقيقة. في أحد تجسيدات الاختراع؛ تعالج الجسيمات عند ٠٠ © دورة بالدقيقة sad عشر دقائق. دهده
q —_ \ _ في تجسيد بديل للاختراع الحالي» يمكن تحضير جزء الجسيمات الدقيقة )1( عن طريق الخلط المشترك في جهاز خلط عالي الطاقة معتمد على الاحتكاك والتشغيل عند سرعة دوران مشتملة بين ٠٠ دورة بالدقيقة و7500 دورة بالدقيقة ويفضل أن تكون بين 900 و7000 دورة بالدقيقة ويفضل أكثر أن تكون بين ٠٠٠١ و500١ دورة بالدقيقة. © الخلاط النموذجي عالي الطاقة الذي يمكن أن يوظف في تشغيل العملية الخاصة بالاختراع هو جهاز سيكلومكس CYCLOMIXTM (مجموعة هوسوكاوا ميكرون المحدودة). يشتمل الجهاز المذكور على وعاء مخروطي مركب مع عناصر خلط مجذافية الشكل؛ تدور قريباً من جدار الوعاء الداخلي. يتم تحميل المسحوق في وعاء الخلط المخروطي من الأعلى؛ يمكن أن تتراوح درجة التعبئة بين conical والشكل المخروطي 0181100 of the paddles يجبر دوران المجاذيف .29٠00 70و 00٠
Ad) للوعاء معا المسحوق من القاع إلى المنطقة العليا من الوعاء. عند الوصول إلى shape يتدفق المسحوق باتجاه الأسفل إلى مركز الوعاء. يؤدى نمط التدفق هذا إلى الخلط السريع. أثناء الحركة باتجاه الأعلى؛ تتسارع جسيمات المسحوق بواسطة المجاذيف وتخلط بشكل مكثف عن طريق الاحتكاك مع الوعاء. هذه التأثيرات كافية لتنعيم وتكسير وتشويه وتسطيح وتغليف جسيمات Yo سيترات المغتسيوم حول الجسيمات الحاملة ليتشكل الغلاف. ظلت درجة حرارة المنتج ثابتة طوال جميع التجارب. ومع ll يمكن التحكم في درجة shall بطريقة دقيقة وموثوقة عن طريق استخدام نظام قميص تبريد مضبوط نموذجياً عند 5-15" م. عندما تم إجراء العملية ضمن الحدود المطالب بها Lad يتعلق بسرعة الدوران ظل ana جسيمات السوا 2 نفسه تماماً As تحقيق مدى كبير من التغليف بسيترات المغتسيوم . Yo سوف يتم تعديل زمن العملية بالطريقة المناسبة من قبل الشخص ذو الخبرة في الفن اعتماداً على حجم الدفعة. ومع ذلك؛ يجب تنفيذ العملية في زمن لا يزيد عن ٠١ دقيقة؛ ويفضل أن يتراوح الزمن بين ؟ Vo دقيقة؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون الزمن ٠١ دقائق. دهده
— \ «=
بشكل مفضل؛ يمكن أن تتكون جسيمات السواغ الدقيقة والكبيرة من أية مادة خاملة من حيث الفعل الدوائي ومقبولة فسيولوجياً أو تركيبة منها؛ وتفضل السواغات المصنوعة من السكر البلوري crystalline sugars ؛ ولاسيما اللاكتوز lactose ؛ والأكثر تفضيلاً هي السواغات المصنوعة من ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات monohydrate 1261056-ا.
© ويفضل؛ أن تتكون جسيمات السواغ الكبيرة وجسيمات السواغ الدقيقة كليهما من ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات. وبصورة مفضلة؛ يغلف ستيرات المغنسيوم سطح جسيمات السواغ في الجزء الدقيق (أ) بطريقة يكون فيها مدى تغليف السطح على الأقل 7٠١0 ويفضل أكثر أن يكون أعلى من IY في بعض التجسيدات؛ واعتماداً على كمية ستيرات المغنسيوم المستخدم وأيضاً على ظروف
أ المعالجة؛ يمكن تحقيق مدى تغليف السطح أعلى من Jon ويفضل أن يكون أعلى من J يمكن تحديد مدى تغليف شمعات المغنسيوم لسطح جسيمات السواغ باستخدام مطيافية الأشعة السينية النانومترية «(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy وهي أداة معروفة جيداً لتحديد المدى وأيضاً توحد توزيع عناصر معينة على سطح مواد أخرى. في أداة مطيافية الأشعة السينية النانو (XPS) nie تستخدم فوتونات ذات طاقة محددة لإثارة الحالات الإلكترونية
hI ١5 الموجودة تحت سطح العينة. الإلكترونات المنطلقة من السطح مصفاة على أساس الطاقة باستخدام محلل شبه (HSA) hemispherical analyser gS أمام كثافة لاقة محددة مسجلة باستخدام كاشف. نظراً لأنه تم تحديد كم إلكترونات المستوى القلبي في الذرات في الحالة الصلبة؛ تظهر أطياف الطاقة الناتجة قمم رنين خاصة بالتركيب الإلكتروني للذرات الموجودة على سطح العينة.
٠ توخذ قياسات مطيافية الأشعة السينية النانو مترية (XPS) نموذجياً على أداة Axis—Ultra متوفرة من شركة كراتوس أناليتيكال (مانشستر؛ المملكة المتحدة) باستخدام إشعاع Al Kao radiation أحادي اللون VEATT) إلكترون فولت) مشغل عند تيار انبعاث Vo مل أمبير و١٠ كيلو فولت aga أنودي V0) وات). يستخدم رشاش غمر الكتروني منخفض الطاقة للتعويض عن شحن العازل. تكتسب فحوص الاستقصاء؛ والتي يتم منها الحصول على تحديد كم العناصر المحددة؛ أو
هه
يتم الحصول عليها باستخدام محلل طاقة المرور والتي تبلغ ٠ إلكترون فولت وحجم خطوة ١ إلكترون فولت. يتم الحصول على الفحوص عالية الوضوح للمناطق Mg 25, N ,15 0 ,15 Is and Cl 2p بتمرير طاقة تبلغ 5٠0 إلكترون فولت وحجم خطوة يبلغ ١,١ إلكترون فولت. تبلغ أبعاد المساحة التي تم فحصها تقريباً 7086 ميكرو متر X 300 ميكرو jie لفحوص الاستقصاء 0 وقطر بقعة ٠١١ ميكرو متر للفحوص عالية الوضوح. في سياق ١ لاختراع الحالي » من الممكن حساب كلا من مدى تغليف وعمق طبقة شمعات المغتسيوم حول جسيمات اللاكتوز باستخدام مطيافية الأشعة السينية النانو مترية (XPS) يقدر مدى تغليف شمعات المغنسيوم باستخدام المعادلة التالية: Mg ref) x 1007 Mgsample /7 MgSt coating = (7 Vo حيث Mgsample joj إلى كمية الماغنسيوم الموجودة في الخليط الذي تم تحليله؛ وترمز Mg ref إلى كمية الماغنسيوم الموجودة في العينة المرجعية لشمعات المغنسيوم المتوفر تجارياً. عادةً ما يتم حساب القيم كمتوسط لقياسين مختلفين. نموذجياً؛ تنسب الدقة التي تبلغ 7٠١0 إلى تجارب مطيافية الأشعة السينية النانو مترية (XPS) المنفذة تقليدياً. وبشكل بديل؛ عندما تكون V0 جسيمات السواغ مصنوعة من اللاكتوز؛ ويفضل أن يكون ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات» يمكن تحديد مدى تغليف السطح باستخدام قياس زاوية التماس مع الماء؛ ثم تطبيق المعادلة المعروفة في الفن باسم معادلة كاسي وباكسترء على سبيل المثال المذكورة في صض/7؟ من كولومبو١ وأخرون إل فارماكو 1484 74 )٠١( 1-378 4 ؟ والمذكورة أدناه fMgSt cos §Mgst + flactose cos Glactose = 0058071016 ٠ حيث fMgSt و flactore هي أجزاء مساحة السطح لستيرات المغنسيوم واللاكتوز 801051 هي زاوية التماس مع الماء لستيرات المغنسيوم 6 هي زاوية التماس مع الماء للاكتوز دهده
_— \ \ _ a8 4 mixture زوايا التماس التجريبية.
من أجل غرض الاختراع؛ يمكن تحديد زاوية التماس بطرق قائمة أساساً على قياس زوايا التماس. يتضمن ذلك الملاحظة المباشرة للزاوية المتكونة بين الركيزة الصلبة والسائل موضع الاختبار. ولذلك من البسيط جداً تنفيذ هذه العملية حيث أن التقييد الوحيد المتصل بالانحياز الممكن Lan من 0 التغيرية داخل المشغل. ينبغي ومع ذلك التأكيد على أن هذا العيب يمكن أن يتم التغلب عليه عن طريق تبني عملية آلية بالكامل؛ Jie تحليل الصور بمساعدة الحاسوب. النهج المفيد بالتحديد هو طريقة القطرة الساكنة أو الثابتة والتي يتم تنفيذها نموذجياً عن طريق ترسيب lad من السائل على سطح المسحوق في هيئة قرص يتم الحصول عليه عن طريق التراص (طريقة قرص المسحوق
المضغوط).
٠ ضمن حدود الخطأً التجريبي؛ وجد اتساق جيد بين قيم مدى التغليف كما تم تحديدها باستخدام قياسات مطيافية الأشعة السينية النانو مترية (XPS) والقيم التي تم تقديرها عن طريق الحسابات النظرية التي اعتمدت على معادلة كاسي وباكستر. يمكن أيضاً تحديد مدى تغليف شمعات المغنسيوم لسطح جسيمات السواغ عن طريق الفحص بالمجهر الإلكتروني الماسح (SEM) scanning electron microscopy وهي تقنية تحليلية
١٠ معروفة. يمكن تجهيز هذا الفحص المجهري بمحلل EDX (مطيافية الأشعة السينية المشتتة للإلكترونات)؛ والذي من شأنه أن ينتج صورة انتقائية لأنواع معينة من الذرات؛ على سبيل المثال ذرات الماغنسيوم magnesium atoms ؛ بهذه الطريقة (Sa الحصول على مجموعة بيانات واضحة حول توزيع ستيرات المغنسيوم على سطح جسيمات السواغ. الحمراء أو مطيافية رامان لتحديد مدى التغليف وفقاً للإجراءات المعروفة. اختيارياً» يمكن تعريض جزء الجسيمات الدقيقة (أ) إلى خطوة تكييف وفقاً للظروف المفصح عنها في براءة الاختراع الطلب الدولي YON AVY TTY والتي يشار إليها هنا بالإشارة المرجعية.
دهده
_ \ Ad —_
يجب أن يكون متوسط قطر ABS جزء الجسيمات الكبيرة من السواغ (ب) مساوياً أو أعلى من
٠ ميكرون ويفضل أن يكون مساوياً أو أعلى من ١١ ميكرون ويفضل أكثر أن يكون مساوياً
أو أعلى من ١٠5١ ميكرون والأكثر تفضيلاً بوجه خاص أن يكون مساوياً أو أكثر من Vo © بصورة تفضيلية؛ جميع الجسيمات الكبيرة لها قطر كتلة في نطاق يتراوح بين ٠٠١٠-٠ ميكرون»
ويفضل أن يشتمل بين ١ و0٠50 ميكرون.
في تجسيدات معينة من op RAY) يمكن أن يشتمل قطر كتلة الجسيمات الكبيرة المذكورة بين Av
Yo ميكرون ويفضل أن يكون بين 90 و١5٠١ ميكرون؛ بينما في تجسيد آخر يمكن أن يشتمل
قطر الكتلة بين 7٠١ و00 ميكرون ويفضل أن يكون بين TOO 7٠١ ميكرون.
A في تجسيد مفضل من الاختراع؛ يشتمل قطر كتلة الجسيمات الكبيرة بين Yoo 7٠١ ميكرون. بوجه Gale يختار الشخص الخبير الحجم الأكثر ملائمة لجسيمات السواغ الكبيرة عن طريق التصفيةء باستخدام المصنف المناسب. عندما يشتمل قطر كتلة الجسيمات الكبيرة بين 7٠١ و4080 ميكرون يفضل أن يكون لجسيمات السواغ الكبيرة سطح متشقق إلى حد عالي نسبياً أي أن السطح يوجد عليه شقوق وأخاديد وغيرها
ge ٠5 المناطق المجوفة ويشار إليها هنا إجمالاً aul الشقوق Say fissures تعريف الجسيمات الكبيرة "المتشققة بصورة عالية نسبياً” حسب مؤشر التشقق أو معامل التجعد على النحو الموصوف في براءتي الاختراع الطلب الدولي 1/748348+ و 1/78747» ؛ المتضمن Lad هنا بالإشارة المرجعية؛ ويمكن أن توصف By للوصف المذكور هنا. بصورة مفضلة؛ يكون مؤشر التشقق في الجسيمات الكبيرة المذكورة على الأقل ١,75 ويفضل أن يكون على الأقل V,0 ويفضل أكثر أن
A,Y0 بينما معامل التجعد على الأقل oF يكون على الأقل YS يمكن أيضاً وصف الجسيمات الكبيرة المذكورة من حيث كتافة المادة المسحوقة أو حجم التدخل . ١1/783542 بالصورة المذكورة في براءة الاختراع الطلب الدولي auld الكلي الذي تم
دهده
_ \ ¢ —_
يمكن بصورة مفضلة أن تكون كثافة المادة المسحوقة للجسيمات الكبيرة المذكورة أقل من VA
جرام/ سم ويفضل أن تكون بين ٠,4 05 جرام/ سم7. يمكن أن يكون حجم التدخل الكلي أقل
من Yau A ويفضل أن يكون أقل من 0,4 Naw
النسبة بين جزء الجسيمات الدقيقة )1( وجزء الجسيمات الكبيرة (ب) يمكن أن يشتمل بين )191
© وء١: .لا وزناً ويفضل أن يكون بين 7: Ai TAC iY 5 AA
يفضل؛ أن تكون النسبة مشتملة بين 10 590 10 i, TAS
في تجسيدات معينة تكون النسبة هي :٠١ 90 وزناء بينما في تجسيدات أخرى يمكن أن تكون
النسبة هي do zo وزنا.
يتم تنفيذ خطوة خلط جسيمات السواغ الكبيرة (ب) مع جزء الجسيمات الدقيقة (أ) نموذجياً في Vs خلاطات مناسبة Jie خلاطات توربولا TurbulaTM أو دينامكس DynamixTM أو الخلاطات
الدوارة أو الخلاطات الفورية Jie ديوزنا DiosnaTM لمدة خمس دقائق على الأقل ويفضل أن
يكون لمدة ١ دقيقة على الأقل والأكثر تفضيلاً أن يكون ساعتين على الأقل.
بوجه عام؛ يعدل الشخص الخبير زمن الخلط وسرعة دوران الخلاط للحصول على خليط متجانس.
عندما يكون من المرغوب أن تحصل جسيمات السواغ الكبيرة المكورة على شكل lal) الصلبة Vo وققاً للتعريف المذكور أعلاه؛ يجب أن تتم خطوة الخلط نموذجياً لمدة ؛ ساعات على الأقل.
بصورة مفضلة يكون كل مكون نشط موجود في الصيغة الخاصة با لاختراع في شكل بلوري
ويفضل أكثر أن يكون بدرجة تبلور أعلى من 790( والأكثر تفضيلاً أن تكون أعلى من TAN
على النحو المحدد وفقاً للطرق المعروفة.
نظراً لأن الصيغة الخاصة بالاختراع يجب أن يتم إعطاؤها وتوصيلها إلى الرئتين عن Gob ٠ -_ الاستتشاق» يجب أن يكون نسبة 7980 على الأقل من الجسيمات متناهية الصغر لكل مكون نشط
ذات قطر حجم مساوي أو أقل من 1 ميكرون .
دهده
اج \ _
على الجانب الأخر؛ من المعروف جيداً أن معظم الصيغ المتوفرة تميل OY تكون مصحوبة بتحكم
علاجي ضعيف من قبل الأشخاص الذين يعانون من أمراض تنفسية تأثر على المسالك الهوائية
الصغيرة مثل النوع الظاهري للربو في المسالك الهوائية الصغيرة.
وبالتالي هناك حاجة إلى صيغ 'متناهية الدقة " للاستيرويدات القشرية المستنشقة بالاتحاد مع
© نواهض المستقبل الأدريني بيتا " Alysha المفعول وعوامل مضادة للفعل الكوليني يمكنها أن تصل
إلى القناة القاصية من الشجرة التنفسية وبالتالي تحسن نتائج المسالك الهوائية الصغيرة والتحكم
المصاحب.
وفقاً لذلك؛ في تجسيد محدد من الاختراع؛ تتميز الجسيمات متناهية الصغر لكل مكون نشط بتوزيع
حجم جسيمي مختار ومحدد جيداً وضيق قادر على الوصول إلى القناة القاصية المذكورة من ٠ الشجرة التنفسية.
وبالتالي؛ يوجه الاختراع أيضاً إلى صيغة مسحوق جاف معدة للاستخدام في جهاز استنشاق
مسحوق جاف تشتمل على :
(أ) جزء مكون من جسيمات دقيقة مكون من خليط بنسبة تتراوح بين 9٠0 إلى 44,5 بالمائة وزنا
من جسيمات سواغ مقبول فيسيولوجياً و5١ إلى ٠١ بالمائة وزنا من شمعات المغنسيوم؛ حيث Vo يكون 7950 على الأقل من جميع الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من ١١ ميكرون» ويفضل
أن يكون أقل من VY ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ؟ ولا
ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ؛ Ts ميكرون؛
(ب) جزء من جسيمات كبيرة يتكون من سواغ مقبول فسيولوجياً له متوسط قطر الكتلة يساوى أو
أعلى من ٠٠١ ميكرون» حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة والجسيمات الكبيرة بين :١ 14 Alb Ye :٠١و A) وزنا؛ و
(ج) جسيمات متناهية الصغر من عامل مضاد للفعل الكوليني؛ واستيرويد قشري مُستنشَّق (ICS)
وناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول (LABA) باعتبارها مكونات نشطة.
دهده
حيث يكون 7450 على الأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر المذكورة من المكون النشط لها قطر حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ ويفضل أن يكون مساوي أو أقل من © ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ٠,7 7,5 ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ٠" و 7,7 ميكرون؛
© في هذه الحالة؛ يمكن الحصول على جزء الجسيمات الدقيقة (أ) وفقاً لأي من الطرق المفصح عنها في براءة الاختراع الطلب الدولي ٠1/748747 ؛ على سبيل المثال عن طريق الطحن المشترك أو الخلط المشترك على النحو المذكور في صفحة ١١5 السطور 310-0 تجسيد بديل للاختراع؛ يمكن الحصول عليها عن طريق الخلط المشترك في جهاز عالي الطاقة وفقاً للظروف المفصح عنها في التطبيق الحالي.
٠ يفضل أن يكون ناهض المستقبل الأدريني Yin طويل المفعول (/88ا)عبارة عن فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات؛ وأن يكون الاستيرويد القشري المُستنشّق عبارة عن بكلومتازون ثنائي البروبيونات والعامل المضاد للفعل الكوليني عبارة عن بروميد جليكوبيرونيوم.
بصورة مفضلة؛ أن تكون نسبة لا تتعدى 7٠١0 من جميع الجسيمات متناهية الصغر المذكورة من المكونات النشطة تكون قطر أقل من ١7 ميكرون ويفضل أن يساوي أو يكون أقل من ٠,7
١ والأكثر تفضيلاً أن يكون مساوي أو أقل من ١54 ميكرون. ويتبع ذلك أن يعبر عن عرض توزيع حجم الجسيمات في كل مكون dai بالامتداد. ويجب أن يكون مشمول بصورة مفضلة بين ١ و ©, 1% وبشكل أكثر فائدة بين ١ , Y و 3 ويفضل بين ١ , Y YY والأكثر تفضيلا بين ٠,7 و ؟. وفقاً للعالم تشيو وآخرين مجلة العلوم الصيدلانية (Yo oY © 16-7 الامتداد يقابل (4)/,0.1([/0)/,0.5 = )0.9 Jd (v,
Ja Yo أكثر فائدة؛ يجب أن يكون قطر حجم على الأقل AS من الجسيمات المذكورة
[d (v, 0 .99([ مساوي أو أقل من 7 ميكرون وجميع الجسيمات فعليا ذات قطر حجم مشتمل بين 4 و4٠ ميكرون ويفضل بين 5,0 1,80 ميكرون. دهده
يتم تحديد حجم الجسيمات النشطة عن طريق قياس قطر الكرة المكافئ المميز؛ والمعروف باسم
قطر الحجم باستخدام انعراج أشعة الليزر. في الأمثلة المذكورة؛ تم تحديد قطر الحجم باستخدام
جهاز مالفيرن. ومع ذلك؛ يمكن استخدام جهاز أخر مكافئ من قبل الأشخاص ذوي خبرة في الفن.
من أجل تقديم صيغة متناهية الصغر تشتمل على فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات
© وبكلومتازون ثنائي البروبيونات وبروميد جليكوبيرونيوم باعتبارها المكونات النشطة؛ سوف يكون
من المفضل أيضاً أن تكون مساحة السطح النوعية للجسيمات متناهية الصغر من بكلومتازون
ثنائي البروبيونات مشتملة بين 5,5 و متر 7/ can ويفضل بين 50,9 TA متر can JY وأن
تكون مساحة السطح النوعية للجسيمات متناهية الصغر من فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات
مشتملة بين 50 V,0 متر (aa Al ويفضل بين 9,7 و*,61 متر Al جم؛ والأكثر تفضيلا بين 0,0 0A ٠ متر an [TY وأن تكون مساحة السطح النوعية للجسيمات متناهية الصغر من بروميد
جليكوبيرونيوم مشتملة بين ؟ و١ Jie ؟/ جم؛ ويفضل بين 7,5 و 0,£ /١ jie جم.
يتم تحديد مساحة السطح النوعية عن طريق طريقة امتزاز النيتروجين لبرونير وإيمت وتيلر
Brunauer—-Emmett-Teller (BET) وفقاً للإجراء المعروف.
يمكن تحضير جميع المكونات النشطة متناهية الصغر المستخدمة في صيغة الاختراع عن طريق VO المعالجة في مطحنة مناسبة وفقاً للطرق المعروفة.
في أحد تجسيدات الاختراع» يمكن تحضيرها عن طريق الطحن باستخدام المطحنة الآلية المائية
Jie dali) المطحنة النفاثة إلى حجم متناهي الصغر المتوفرة تجارياً ذات حجرات طحن بأقطار
. PEON alia
اعتماداً على نوع الجهاز وحجم الدفعة؛ يعدل الشخص ذو الخبرةٍ في الفن معايير الطحن Lo ١ يتناسب مع العملية مثل ضغط التشغيل ومعدل التلقيم وغيرها من ظروف التشغيل لتحقيق حجم
في تجسيد محدد للاختراع» يمكن تحضير الجسيمات متناهية الصغر لبروميد جليكوبيرونيوم وفقاً
للعملية المفصح عنها في براءة الاختراع مكتب البراءات الاوروبي ١٠١١ 0 7 Y المشار إليها
هنا بالإشارة المرجعية.
دهده
A —_ \ _ في تجسيد مفضل dag خاص للاختراع؛ يوجه ١ لاختراع لصيغة مسحوق جاف معدة للاستخد a في جهاز استنشاق المسحوق الجاف تشتمل على: (أ) جزء مكون من جسيمات دقيقة مكون من خليط بنسبة تتراوح بين 90 إلى 49,0 بالمائة Ls من جسيمات ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات 05“ إلى ALL Ye من الوزن شمعات المغنسيوم؛ © حيث يكون 7450 على الأقل من جميع الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من VY ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين و١ ميكرون؛ (ب) جزء من جسيمات كبيرة يتكون من ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات له متوسط قطر الكتلة يساوى أو أعلى من ١75 ميكرون؛ حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة والجسيمات الكبيرة بين 10 و5١: Ao بالماثة وزنا؛ و ٠ (ج) جسيمات متناهية الصغر من فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات؛ وبروميد جليكوبيرونيوم؛ واختياريا بكلومتازون ثنائي البروبيونات باعتبارها مكونات نشطة. حيث يكون 7450 على الأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر المذكورة من المكون النشط لها قطر حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ ويفضل أن يكون مساوي أو أقل من © ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ٠,7 7,5 ميكرون ويفضل أن يتراوح بين ١,9 No و Y,Y ميكرون؛ بشكل cade يكون بكلومتازون ثنائي البروبيونات موجود كمكون نشط ثالث يهتم الاختراع أيضاً بعمليات تحضير صيغ المسحوق الجاف المفصح عنها والمشتملة على خطوة خلط sia الجسيمات الدقيقة of) وجزء جسيمات اللاكتوز الكبيرة (ب) وجميع المكونات النشطة متناهية الصغر. ٠ في أحد التجسيدات؛ يمكن تحضير الجسيمات الحاملة المشتملة على oda الجسيمات الدقيقة (أ) وجزء الجسيمات الكبيرة (ب) عن طريق الخلط في جهاز مناسب معروف من قبل ذوي الخبرة في «dl على سبيل المثال خلاط توربولا TurbulaTM . يفضل أن يخلط الجزئين في خلاط توربولا Jug TurbulaT™ عند سرعة دوران تتراوح بين ١١ إلى £0 دورة في الدقيقة. ويفضل أن يكون هه
q —_ \ _ بين ١6 إلى YY دورة في الدقيقة sad مشتملة بين 8 و١٠0٠ دقيقة؛ ويفضل أن تكون بين Vou و ٠6 دقيقة. يمكن أيضاً تنفيذ عملية خلط الجسيمات الحاملة مع جسيمات المكون النشط عن طريق خلط المكونات في جهاز معروف مناسب مثل خلاط توربولا TurbulaTM أو خلاط دينامكس Dynamix 11/ © لمدة كافية من الوقت لتحقيق تجانس المكون النشط في الخليط النهائي. وبصورة مفضلة؛ يتم إجراء الخلط لمدة مشتملة بين 3١ و١١ دقيقة ويفضل أن تكون بين 80 و١٠٠ دقيقة. بشكل اختياري؛ في تجسيد بديل؛ يتم خلط مكون نشط واحد في البداية مع جزء من الجزيئات الحاملة ويتم دفع الخليط الناتج عبر مصفاة؛ ثم يتم خلط المكونين النشطين الآخرين والجزء المتبقي .من الجسيمات الحاملة مع الخليط المصفى؛ وأخيراء يتم تصفية الخليط الناتج عبر مصفاة ثم يخلط مرة أخرى. يختار الشخص الخبير حجم شبكة المصفاة اعتماداً على الحجم الجسيمي من الجسيمات الكبيرة. في تجسيد محدد؛ عندما كان يمكن تحضير sia الجسيمات الدقيقة (أ) وفقاً لأي من الطرق المفصح عنها في براءة الاختراع الطلب الدولي Al AT4aY نم يمكن تحضير صيغة المسحوق Yo الخاص بالاختراع عن طريق الخلط المشترك لجسيمات السواغ متناهية الصغر؛ وجسيمات الما غنسيوم وجسيمات السوا 2 الكبيرة جميعها معاً في جهاز مناسب؛ ويتبعها إضافة المكونات النشطة متناهية الصغر إلى الخليط الناتج؛ ثم يتم خلطها مجدداً. سوف تعتمد النسبة بين الجسيمات الحاملة والمكونات النشطة على نوع جهاز الاستنشاق المستخدم والجرعة المطلوبة. في واحد أو أكثر من التشغيلات (ذّفعات أو نفثات (shots or puffs جهاز الاستنشاق. دهده
=« اذ وبصورة مفيدة؛ يمكن أن تكون الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي مناسبة لتوصيل جرعة فعالة علاجياً من جميع المكونات الثلاثة النشطة المشتملة بين 5٠ و00 ميكرو جرام؛ ويفضل أن تكون بين ٠٠١ و5500 ميكرو جرام. على سبيل المثال» سوف تكون الصيغ مناسبة لتوصيل ١-7١ ميكرو جرام فيرميتورول (في صورة ثيومارات ثنائي الهيدرات) لكل تشغيل للجهازء وخاصة 6 ميكرو جرام أو ١١ ميكرو جرام لكل
تشغيل,و YoomYo ميكرو جرام بكلومتازون ثنائي البروبيونات beclometasone ipropion ate لكل ald ¢ Jar 5 أو Yeo أو ٠ لكل تشغيل 5 T0—=Y ميك روجرام جليكوبيرونيوم glycopyrronium (في صورة بروميد (bromide وخاصة ١,8 ميكروجرام أو © ؟ ميكروجرام.
يمكن استخدام صيغة المسحوق الجاف الخاصة بالاختراع في أي جهاز معد لاستنشاق المسحوق الجاف. يمكن تقسيم أجهزة استنشاق المساحيق الجافة إلى نوعين أساسيين: )١( أجهزة استنشاق الجرعة الواحدة» لإعطاء جرعات مقسمة فردياً من المركب النشط؛ عادة ما يتم ملء كل جرعة فردية في كبسولة؛
(Y) Vo أجهزة الاستنشاق متعددة الجرعات المحملة مسبقاً بكميات من المبادئ النشطة الكافية لدورات معالجة أطول. صيغ المسحوق الجاف الخاصة بالاختراع الحالي مناسبة بشكل خاص لأجهزة استنشاق المساحيق الجافة متعددة الجرعات التي تشتمل على خزان يمكن سحب الجرعات العلاجية الفردية من خلاله حسب الطلب عبر تشغيل الجهاز ¢ على سبيل JE الجهاز الموصوف في براءة الاختراع الطلب
٠_الدولي ٠٠١/7801 من الأجهزةٍ متعددة الجرعات الأخرى التي يمكن استخدامها على سبيل JU جهاز DISKUSTM من إنتاج شركة جلاكسوسميث كلاين» وجهاز TURBOHALERTM من إنتاج شركة أسترازينيكا» وجهاز TWISTHALERTM من إنتاج شركة شيرينج وجهاز CLICKHALERTM شركة إنوفاتا.
دهده
— \ اذ تشتمل أمثلة send الجرعات الفردية التي يتم تسويقها على جهاز ROTOHALERTM من إنتاج شركة جلاكسوسميث كلاين؛ وجهاز HANDIHALERTM من إنتاج شركة بورينجر إنجلهيم؛ وجهاز BreezehalerTM من إنتاج شركة نوفارتس»؛ وجهاز 4501 أحادي الجرعة من إنتاج شركة بلاستياب. © يفضل؛ عند استخدام صيغة متناهية الصغر وفقاً للاختراع؛ أن تكون صيغة المسحوق الجاف معبأة في جهاز استنشاق المساحيق الجافة المفصح عنه في براءة الاختراع الطلب الدولي نمال / Yoo tg » وهو مناسب بوجه خاص لتوصيل الصيغ YET Wie الدقة. لحماية أجهزة استنشاق المساحيق الجافة من دخول الرطوبة إلى الصيغة؛ قد يكون من المفضل تغليف الجهاز في عبوة مرنة قادرة على مقاومة دخول الرطوبة مثل تلك المفصح عنها في براءة Ve الاختراع مكتب البراءات الاوروبي فاخا يتم وصف إعطاء الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي بصورة مفضلة لمنع و/ أو معالجة مرض الانسداد الرئوي المزمن prevention and/or treatment of chronic obstructive pulmonary disease ومع ذلك؛ يمكن أن يتم وصف الصيغة المذكورة أيضاً لمنع و/ أو معالجة الربو بجميع أنواعه وجميع مراحل حدته؛ بما في ذلك الربو الدائم الحاد ؛ وأيضاً غيرها من Yo الاعتلالات التنفسية respiratory disorders المتميزة بانسداد المسالك الهوائية الطرفية obstruction of the peripheral airways كنتيجة للالتهاب ووجود المخاط Jie مرض التهاب القصبات الانسدادي المزمن .chronic obstructive bronchiolitis في تجسيدات معينة؛ تكون صيغ الاختراع مناسبة لمنع و/ أو معالجة أشكال اعتلالات تنفسية حادة و/ أو حادة جداء وبوجه خاص الأشكال الحادة و/ أو الحادة Jas من مرض مرض الانسداد Yo الرثوي المزمن . سوف يتم توضيح الاختراع بالتفصيل في الأمثل التالية. الأمثلة المثال -١ تحضير جزء الجسيمات الدقيقة 0 عن طريق الدمج الميكانيكي mechano—fusion هه
Ad \ —_ _ الأمثلة مثال -١ تحضير جزءٍ الجسيمات الدقيقة (أ) عن طريق الدمج الميكانيكي تم تلقيم دفعات عديدة من حوالي Yo جرام Wall لاكتوز أحادي الهيدرات متناهي الصغر micronised alpha-lactose monohydrate (ميجل؛ ألمانيا) مخلوطة مع كميات مختلفة © من ستيرات المغنسيوم من بيتر جرافن؛ ألمانيا (ستيرات المغنسيوم) إلى الوعاء الآلي سعة ٠٠١ مل الخاص بجهاز الدمج الميكانيكي AMS-MINT (هوسوكاوا ميكرون كوربوريشن) مجهز بدوارين مختلفين. تم تجهيز الوعاء الآلي أيضاً بنظام قميص التبريد مضبوط عند "١١ م. تم تنفيذ العملية وفقاً للظروف المذكورة في الجدول ١ ٠ جدول ١ زمن المعالجة مر« ات الدفعة de yu الدوران إ: (دقيقة) المغتسيوم )7 (دورة بالدقيقة) 751 دهده
الا
تم جمع الجسيمات المجهرية المندمجة ميكانيكياً الناتجة واخضاعها للتوصيف التقني.
مثال —Y التوصيف التقني للجسيمات الدقيقة من ١ JE
تم إخضاع الجسيمات الدقيقة التي تم الحصول عليها في المثال ١ للتحليل التالي.
المجهر الإلكتروني الماسح (/551)- تم فحص الخواص الشكلية باستخدام مجهر إلكتروني ماسح
«Phenom™ ) ° شركة FEI هيلسبورو أوريجون) . ثم تحميل كل ae بحذر على حامل عينات؛
وذلك لضمان الصور التمثيلية؛ ورشاش مغطى بالذهب. تم أخذ الصور المجهرية من المجهر
الإلكتروني الماسح باستخدام برنامج إلكتروني مدمج داخلياً لالتقاط الصور.
توزيع حجم الجسيم- تم قياس توزيعات حجم الجسيمات باستخدام انعراج أشعة الليزر
(5 ©1851652©3/ مالفرن إنسترومنتس؛ وسترشير» المملكة المتحدة) كان المعيار المأخوذ في Yo الاعتبار هو قطر الحجم VD بالميكرون لنسبة AR و 6 و 86 من الجسيمات معبر عنها
كالتالي d(v, 0.9) 5 d(v, 0.5) 5 «d(v,0.1) على الترتيب» والتي تقابل قطر الكتلة مع افتراض
النتائج مسجلة في جدول 7.
توحد التوزيع - ثم تقييم توحد توزيع شمعات المغنسيوم عن طريق سحب VY عينة من أجزاء مختلفة go VO المسحوق؛ ثم تحديد محتواها باستخدام تحليل الاستشراب السائل عالي الأداء .
النتائج فيما يتعلق بالانحراف المعياري النسبي مذكورة في جدول ؟ للدفعات GK/A و4/8ا© و
. GK/D; GK/C
التغليف باستخد a ستيرات المغنسيوم ثم تحديد مدى تغليف شمعات المغنسيوم لسطح جسيمات
اللاكتوز باستخدام أداة مطيافية الأشعة السينية النانو مترية (XPS) متوفرة من شركة كراتوس ٠ أناليتيكال (مانشستر؛ المملكة المتحدة) ووفقاً للظروف المذكورة في المواصفات.
دهده
Ad ¢ —_ _ جدول ١ Lo توحد شمعات المغنسيوم حجم الجسيم (ميكرو متر) الدفعة تغليف شمعات الانحراف المعياري 0 : ya 000 ٠0,5 dv), 7 | المغنسيوم )( النسبي RSD يشير كلا فحصي المجهر الإلكتروني الماسح وفحص مالفيرن إلى أن توزيع حجم الجسيم للجسيمات الدقيقة لا يتغير فعليا بالمقارنة مع حجم الجسيم في الجسيمات البادئة لألفا لاكتوز ° أحادي الهيدرات .alpha-lactose monohydrate وعلاوة على ذلك؛ يظهر ستيرات المغنسيوم تجانس جيد داخل الخليط. أظهرت الدفعات 16 5 1D و20 و20 مدى تغليف بشمعات المغنسيوم يتراوح بين 6١ إلى مما يشير إلى سرعة lef للدوران قد تساهم في تحسين مدى التغليف. مثال =F تحضير جزءٍ الجسيمات الدقيقة (أ) باستخدام جهاز سيكلوميكس ٠ .تم تلقيم حوالي Yo جرام من Wl لاكتوز أحادي الهيدرات مخلوط مع AY وزن/ وزن من شمعات المغنسيوم في الوعاء المخروطي الثابت الخاص بجهاز سيكلوميكس CYCLOMIXTM نموذج المختبر سعة © لتر (هوسوكاوا ميكرون المحدودة) وتم تشغيله على سرعة ١١ دورة بالدقيقة لمدة "٠ دقيقة (الدفعة (C23 أو عند ٠٠٠0 دورة بالدقيقة sad عشر دقائق (الدفعة (C24 تم جمع الجسيمات الناتجة وتعريضها للتوصيف التقني الكيميائي الفيزيائي المذكور في المثال 7. دهده
اج اذ أظهرت الدفعة C23 مدى تغليف بستيرات المغنسيوم بنسبة 714,9 بينما أظهرت الدفعة C24 مدى تغليف بستيرات المغنسيوم بنسبة ااا المثال 4 - تحضير "الحامل" (الجزء (أ) + الجزء (ب)) تم خلط عينات الدفعة GK/C (المثال )١ والدفعة C23 (المثال ؟) كل على حدة مع جسيمات © كبيرة متشققة من ألفا لاكتوز أحادي الهيدرات ذو قطر ABS مشتمل بين 755-717 ميكرون؛ وتم الحصول عليها عن طريق التصفية؛ بنسبة ٠١ 2d بالمائة Lage تم تنفيذ عملية الخلط في خلاط توربولا Turbula يعمل بسرعة دوران YY دورة بالدقيقة لمدة Yo دقيقة. تسمى الخلائط الناتجة من الجسيمات هنا بمصطلح حاملات MF (مشتقة من الدمج الميكانيكي CY 5 (Mechano-fusion ٠ (مشتقة من سيكلومكس .(Cyclomix المثال —o تحضير صيغ المسحوق الجاف تم خلط جزء من كل حامل على النحو الناتج في مثال ؛ مع فورموتيرول فيومارات ثنائي الهيدرات alii formoterol fumarate dihydrate (FF) الصغر في خلاط توربولا لمدة Ve دقيقة بسرعة TY دورة بالدقيقة وتم ada الخليط الناتج عبر مصفاة ذات حجم شبكة يبلغ oF ملم Veo) ٠ ميكرون). تم خلط بكلومتازون ثنائي البروبيونات Micronised beclometasone dipropionate (BDP) متناهي الصغر وبروميد جليكوبيرونيوم والجزء المتبقي من الحامل في خلاط توربولا لمدة ٠ دقيقة عند سرعة YY دورة بالدقيقة مع الخليط المصفى للحصول على الصيغ النهائية SMF 483 من الدمج الميكانيكي CY 5 (mechano—fusion (مشتقة من سيكلومكس .(Cyclomix ٠٠ ثم تمرير كل ava نهائية عبر مصفاة ذات حجم شبكة يبلغ ع ملم ) ف ميكرون ( . هه
#١ ملجم من الحامل هي + ميكرو جرام )09( من فورموتيرول ٠١ النسبة بين المكونات النشطة إلى ))09( aha ميكرو ٠٠١ فيومارات ثنائي الهيدرات (جرعة موصلة نظرياً تبلغ 0,£ ميكرو جرام)؛ ميكرو جرام )09( من بروميد جليكوبيرونيوم (جرعة ١,5 من بكلومتازون ثنائي البروبيونات و (on ميكرو ٠١ موصلة نظرياً تبلغ (مشتقة من سيكلومكس) من CY 5 (مشتقة من الدمج الميكانيكي) MF تم توصيف صيغ المسحوق © حيث بتوحد توزيع المكونات النشطة وأداء الهباء الجوي (الضباب) بعد تحميلها في جهاز استنشاق مسحوق جاف متعدد الجرعات موصوف في براءة الاختراع الطلب الدولي Net / AYA ثم تقييم توحد توزيع المكونات النشطة عن طريق سحب Lie VY من أجزاء مختلفة من الخليط Lean عن طريق الاستشراب السائل عالي الأداء High-Performance Liquid
HPLC Chromatography ٠ .١ النتائج (متوسط قيمة + الانحراف المعياري النسبي) مذكورة في جدول
Andersen Cascade تم تقييم أداء الهباء الجوي باستخدام المتصادم التتابعي لأندرسون
Yoo A وفقاً للظروف المذكورة في دستور الأدوية الأوروبي الإصدار السادس (ACH) Impactor 55-7497 الصفحات (par 2.9.18 ١ بعد إجراء عملية الاستضباب لثلاث جرعات من جهاز الاستتشاق؛ تم تفكيك جهاز المتصادم التتابعي لأندرسون (ACH وتم استرداد كميات الدواء المترسبة في المراحل عن طريق الغسل بخليط مذيب ثم تحديد كميتها عن طريق الاستشراب السائل عالي الأداء HPLC تم حساب المعايير التالية: )١( الجرعة الموصلة وهي جرعة الدواء التي تم توصيلها من الجهاز المستردة في جميع أجزاء المتصادم؛ )١( كتلة الجسيم الدقيق (FPM) fine particle mass وهي كمية الجرعة ٠ الموصلة ذات حجم جسيم مساوي أو أقل من 0 ميكرون و كتلة الجسيم الدقيق FPM متناهية الصغر وهي كمية الجرعة الموصلة ذات حجم جسيم مساوي أو أقل من ¥ ميكرون؛ (7) جزء الجسيمات الدقيقة (FPF) وهي النسبة المثوية لجرعة الجسيمات الدقيقة؛ (؛) متوسط قطر الكتلة الحركي الهرائي ناخظالااا. النتائج (متوسط قيمة + الانحراف المعياري) مذكورة في جدول .١ هه
الا جدول ؟
امب كتلة الجسيم متناهي الصغر <؟ ميكرو متر
MMAD متوسط قطر الكتلة الحركي الهوائي
ره ره 0 0 كتلة الجسيم متناهي الصغر <؟ ميكرو متر دهده
Ad A —_ _ Jas sis MMAD قطر الكتلة الحركي الهوائي را را (ميكرو متر) BDP بكلومتازون ثنائي البروبيونات a الجسيم متنا هى الصغر ا ميكرو متر EAA j [0g] Jas 5 MMAD قطر الكتلة الحركي الهوائي ١١ ١١ (ميكرو متر) من البيانات المذكورة في الجدول oF يمكن تقدير أن الصيغ المحضرة تظهر كلا التجانس الممتازء والجرعة الموصلة المقبولة وجزء عالي قابل للتنفس (FPF) للثلاث مكونات النشطة جميعها. وهي أيضاً تؤدي إلى جزء عالي من الجسيمات ذات قطر يساوي أو أقل من ؟ ميكرون (على الأقل أكثر من 775 لجميع المكونات النشطة) مما يشير إلى أنها يمكن أن تكون مناسبة لمنع و/ أو © معالجة الأمراض التي تؤثر على القناة التنفسية القاصية من الشجرة التنفسية. دهده
Claims (1)
- 4+ عناصر الحماية-١ صيغة مسحوق جاف dry powder formulation معدة للاستخدام في جهاز استتشاقمسحوق dry powder inhaler Gls لتوصيل توليفة من جسيمات مصغرة بحجم الميكرونmicronized particles من عامل مضاد للفعل الكوليني anticholinergic واستيرويد قشريمُسكتنشق dinhaled corticosteroid (ICS) وناهض المستقبل الأدريني بيتا Josh المفعولlong-acting 56182-89007151 (LABA) ° باعتبارها مكونات نشطة في جرعة فعالةصيدلانيًا ما بين ٠٠١ و9090 ميكروجرام؛ وتشتمل على:أ) جزء مكون من جسيمات دقيقة fine particles ؛ محضرة عن طريق الخلط المشترك ومنخليط بنسبة تتراوح بين 90 إلى 495,5 BLL وزنا من الجسيمات متناهية الصغر micronizedparticles لسواغ excipient مقبول فيسيولوجياً و5٠ إلى alll ٠١ وزنا من سيترات ٠ المغنيسيوم magnesium stearate حيث يكون 790 على الأقل من جميع الجسيماتالمذكورة له قطر حجم أقل من 10 ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بينVV ميكرون؛ب) جزء من جسيمات كبيرة coarse particles يتكون من سواغ excipient مقبول فسيولوجياًله متوسط قطر الكتلة يساوى أو أعلى من ١75 ميكرون»؛ حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات ١ الدقيقة fine particles 0 والجسيمات الكبيرة (ب) بين :١ 59 و70: Ve بالمائة وزنا؛ وج) جسيمات متناهية الصغر من عامل مضاد للفعل الكوليني anticholinergic واستيرويد قشريمُسكتنشق dinhaled corticosteroid (ICS) وناهض المستقبل الأدريني بيتا Josh المفعولlong-acting beta2-agonist (LABA) باعتبارها مكونات نشطة؛ حيث يكون 7980 علىالأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة من المكون النشط JRE ٠ حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ حيث؛ عند تشغيل المستنشق المذكور؛ يكون ل9675على الأقل من الجسيمات متناهية الصغر micronized particles _بكل من المكونات النشطةقطر يساوي أو أقل من ؟ ميكرون؛ وحيث سعة توزيع حجم الجسيم للجسيمات متناهية الصغرالمذكورة للمكونات النشطة؛ التي يتم التعبير عنها كمدى توسع؛ ما بين ١,7 و0١,؛ وحيث تكونالمكونات النشطة؛ عند تناولها بالمجرى التنفسي عن طريق مستنشق مسحوق جافء لها القدرة Yo على الوصول إلى المجرى الأبعد بالتفرعات الرئوية.ددهمو —Y صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم dua) يكون 790 على الأقل من جميع الجسيمات الدقيقة fine particles المذكورة له قطر حجم Jil من ١١ ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين ء و١ ميكرون. o وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث dry powder formulation صيغة المسحوق الجاف -* long-acting beta2-agonist (LABA) طويل المفعول Yiu المستقبل الأدريني (mals « formoterol fumarate dihydrate الهيدرات AUS عبارة عن فورموتيرول فيومارات عبارة عن بكلومتازون ثنائي inhaled corticosteroid (ICS) والاستيرويد القشري المُسكنشق والعامل المضاد للفعل الكوليني 686 dipropionate البروبيونات ٠.glycopyrronium bromide عبارة عن بروميد جليكوبيرونيوم anticholinergic ؛- صيغة المسحوق الجاف Wy dry powder formulation لعنصر الحماية رقم dua) يكون متوسط قطر الحجم للجسيمات متناهية pall بكل المكونات النشطة مشتمل بين SLY 5 ,7 ميكرون؛ ولا يكون لأكثر من 96٠١0 من كل الجسيمات المذكورة قطر أقل من ١7 ميكرون. 0— صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث يكون 7960 على JN من جميع الجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة بالمكونات النشطة المذكورة (ج) له قطر حجم يساوي أو أقل من ١5 ميكرون؛ ومتوسط قطر YL الحجم للجسيمات المذكورة يتراوح بين ١,7 و TY ميكرون. dua) وفقا لعنصر الحماية رقم dry powder formulation صيغة المسحوق الجاف -١ يغطي ستيارات المغنيسيوم المذكور سطح الجسيمات الدقيقة fine particles المذكورة 0 بصورة تسمح بكون مدى غلاف السطح على الأقل .961٠١ Yo دده— \ ¢ — —V صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم Cua) يتم تنفيذ الخلط المشترك المذكور في جهاز عالي الطاقة لمدة أقل من ٠١ دقيقة. —A صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم dua) © يشمل سواغ excipient الجسيمات الدقيقة المذكورة على لاكتوز Jactose 4- صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم dua) يشمل سواغ excipient الجسيمات الصلبة الكبيرة المذكورة (ب) لاكتوز Jactose -٠١ ٠ صيغة المسحوق الجاف @y dry powder formulation لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث Jody سواغ excipient الجسيمات الدقيقة particles 106 المذكورة 0 لاكتوز lactose ؛ ويشمل سواغ excipient الجسيمات الصلبة الكبيرة المذكورة (ب) لاكتوز Jactose -١١ صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم dua ١ Vo ايكون الجهاز Je الطاقة المذكور جهاز دمج ميكانيكي .mechano—fusion apparatus -١ صيغة المسحوق الجاف dry powder formulation وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث يغطي مركب ستيرات المغنسيوم magnesium stearate سطح جزء الجسيمات الدقيقة fine particles 0 من السواغ excipient بطريقة معينة حيث يكون مدى تغليف السطح على الأقل On Y ٠ 7 . -١" جهاز معد لاستتشاق مسحوق جاف مملوء بصيغة مسحوق dry powder ala 2001007 وفقا لعنصر الحماية .١ ههوه -٠4 الصيغة المسحوق الجاف dry powder formulation لعنصر الحماية رقم ١ تستخدم في صناعة دواء لمعالجة مرض انسداد المسالك الهوائية obstructive airways ؛ تشمل تناول شخص في حاجة لذلك كمية فعالة من الصيغة وفقا لعنصر الحماية .١ -١#« © الصيغة Gy لعنصر الحماية VE حيث يكون مرض انسداد المسالك الهوائية obstructive 5 هو مرض الانسداد الرثوي المزمن .chronic obstructive pulmonary - عملية لتحضير صيغة مسحوق جاف dry powder formulation للاستخدام في جهاز استنشاق مسحوق جاف (DPI) dry powder inhaler لتوصيل توليفة من جسيمات مصغرة ٠ بحجم الميكرون particles 101101001260 من عامل مضاد للفعل الكوليني anticholinergic عن طريق الاستنشاق؛ واستيرويد قشري مُسكنشق corticosteroid (ICS) 0008160 وناهض المستقبل الأدريني بيتا 7 طويل المفعول long-acting beta2-agonist (LABA) باعتبارها مكونات نشطة في جرعة فعالة صيدلانيًا ما بين calms Kae 9٠00و ٠٠١ وتشتمل على: أ) جزء مكون من جسيمات دقيقة fine particles » محضرة عن طريق الخلط المشترك ومن ١ خليط بنسبة تتراوح بين 980 إلى 44,0 BLL وزنا من الجسيمات متناهية الصغر micronized particles لسواغ excipient مقبول فيسيولوجياً و*,. إلى ٠١ بالمائة وزنا من سيتيرات المغنسيوم magnesium stearate حيث يكون 790 على الأقل من جميع الجسيمات المذكورة له قطر حجم أقل من 10 ميكرون؛ ومتوسط قطر الحجم للجسيمات المذكورة مشتمل بين VV ميكرون؛ (Ye جزء من جسيمات كبيرة coarse particles يتكون من سواغ excipient مقبول فسيولوجياً له متوسط قطر الكتلة يساوى أو أعلى من ١75 ميكرون»؛ حيث تتراوح النسبة بين الجسيمات الدقيقة fine particles 0 والجسيمات الكبيرة (ب) بين :١ 59 و70: Ve بالمائة وزنا؛ و ج) جسيمات dpa lite الصغر من عامل مضاد Jadll الكوليني anticholinergic واستيرويد قشري مُستنشق inhaled corticosteroid (ICS) و ناهض المستقبل الأدريني بيتا " طويل المفعول lies long-acting beta2-agonist (LABA) Yo مكونات نشطة؛ حيث يكون 7490 على الأقل من جميع الجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة من المكون النشط ددهاسه لها قطر حجم يساوي أو أقل من 76 ميكرون؛ حيث؛ عند تشغيل المستنشق المذكور؛ يكون ل9675 على الأقل من الجسيمات متناهية الصغر micronized particles بكل من المكونات النشطة قطر يساوي أو أقل من ؟ ميكرون؛ وحيث سعة توزيع حجم الجسيم للجسيمات متناهية الصغرالمذكورة للمكونات النشطة؛ التي يتم التعبير عنها كمدى توسع؛ ما بين SEV NY© (د) خلط الرجزء المذكور من الجسميات الدقيقة المزودة بالخطوة of) وجزء الجسيمات الكبيرة المزودة بالخطوة (ب)؛ والجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة من العامل المضاد للفعل الكوليني بالخطوة (ج)؛ والجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة من استيرويد قشري مُستنشق inhaled corticosteroid (ICS) بالخطوة (ج)؛ والجسيمات متناهية الصغر micronized particles المذكورة من [mali المستقبل الأدريني Ve بيتا؟ طويل المفعول long-acting beta2-agonist (LABA) بالخطوة ¢(z) حيث تكون المكونات النشطة؛ عند تناولها بالمجرى التنفسي عن طريق مستنشق مسحوق جافء لها القدرةعلى الوصول إلى المجرى الأبعد بالتفرعات الرئوية.ددهمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13176114 | 2013-07-11 | ||
| EP13194763 | 2013-11-28 | ||
| PCT/EP2014/064824 WO2015004243A1 (en) | 2013-07-11 | 2014-07-10 | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516370373B1 true SA516370373B1 (ar) | 2017-10-11 |
Family
ID=51292914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516370373A SA516370373B1 (ar) | 2013-07-11 | 2016-01-07 | صيغة مسحوق جاف تشتمل على عامل مضاد للفعل الكوليني واستيرويد قشري ومستقبلة أدرينية بيتاوية للإعطاء عن طريق الاستنشاق |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9402825B2 (ar) |
| EP (3) | EP3409270B1 (ar) |
| JP (1) | JP6426167B2 (ar) |
| KR (2) | KR20160029797A (ar) |
| CN (1) | CN105338960B (ar) |
| AU (1) | AU2014289185B2 (ar) |
| BR (1) | BR112015030914B1 (ar) |
| CA (1) | CA2917752C (ar) |
| CL (1) | CL2016000028A1 (ar) |
| CY (2) | CY1120806T1 (ar) |
| DK (2) | DK3409270T3 (ar) |
| EA (1) | EA029125B1 (ar) |
| ES (2) | ES2699986T3 (ar) |
| GE (1) | GEP20186853B (ar) |
| HK (1) | HK1218712A1 (ar) |
| HR (2) | HRP20182008T1 (ar) |
| HU (2) | HUE053957T2 (ar) |
| IL (1) | IL243507A0 (ar) |
| LT (2) | LT3019153T (ar) |
| MX (1) | MX2016000290A (ar) |
| MY (1) | MY176176A (ar) |
| NZ (1) | NZ715797A (ar) |
| PE (2) | PE20212110A1 (ar) |
| PH (1) | PH12016500043A1 (ar) |
| PL (2) | PL3019153T3 (ar) |
| PT (1) | PT3019153T (ar) |
| RS (2) | RS57799B1 (ar) |
| SA (1) | SA516370373B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201600110RA (ar) |
| SI (2) | SI3019153T1 (ar) |
| TN (1) | TN2016000007A1 (ar) |
| TW (1) | TWI642450B (ar) |
| UA (1) | UA116907C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015004243A1 (ar) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011076843A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| RS63952B1 (sr) * | 2012-01-25 | 2023-02-28 | Chiesi Farm Spa | Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom |
| GEP20186853B (en) * | 2013-07-11 | 2018-05-25 | Chiesi Farma Spa | Dry powder formulation comprising anticholinergic, corticosteroid and beta-adrenergic for administration by inhalation |
| GB201321717D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Pharmachemie Bv | Inhalable Medicaments |
| US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
| TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
| JP6600961B2 (ja) * | 2015-03-30 | 2019-11-06 | ブラザー工業株式会社 | 表示制御装置、表示制御方法及び記憶媒体 |
| BR112017023351B1 (pt) * | 2015-05-01 | 2023-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica |
| DK3377109T3 (da) * | 2015-11-16 | 2020-04-20 | Chiesi Farm Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering, som omfatter anticholinergikum, corticosteroid og beta-adrenergikum |
| LT3377108T (lt) | 2015-11-16 | 2020-07-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhaliacinių miltelių kompozicijos, apimančios anticholinerginį agentą, kortikosteroidą ir beta adrenerginį agentą, paruošimo būdas |
| CA3062126C (en) | 2016-11-10 | 2021-04-27 | Medisca Pharmaceutique Inc. | Container assembly and adapter therefor |
| RU2741427C1 (ru) * | 2017-05-11 | 2021-01-26 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик |
| MA48621A (fr) * | 2017-05-11 | 2021-04-28 | Chiesi Farm Spa | Procédé de préparation d'une formulation de poudre sèche contenant un anticholinergique, un corticostéroïde et un bêta-adrénergique |
| CN109200034A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法 |
| WO2019060595A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM |
| CN114514020A (zh) * | 2019-09-24 | 2022-05-17 | 奇斯药制品公司 | 用于吸入用干粉制剂的新型载体颗粒 |
| US20240050382A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | De Motu Cordis Pty Ltd | Inhalable Epinephrine Formulation |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2192866T3 (es) * | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| JP5698423B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 |
| ES2474199T3 (es) * | 2000-11-30 | 2014-07-08 | Vectura Limited | Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n |
| DK1386630T3 (da) | 2002-07-31 | 2006-09-11 | Chiesi Farma Spa | Pulverinhalator |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| WO2011076841A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| WO2011076843A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| TR201000681A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
| JP5927175B2 (ja) * | 2010-04-01 | 2016-06-01 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | ドライパウダー状の吸入用医薬組成物、担体粒子および医薬品の製造方法 |
| CA2796934C (en) * | 2010-04-21 | 2018-11-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for providing particles with reduced electrostatic charges |
| SG186427A1 (en) * | 2010-06-22 | 2013-01-30 | Chiesi Farma Spa | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
| RS63952B1 (sr) * | 2012-01-25 | 2023-02-28 | Chiesi Farm Spa | Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom |
| US9393202B2 (en) | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
| GEP20186853B (en) * | 2013-07-11 | 2018-05-25 | Chiesi Farma Spa | Dry powder formulation comprising anticholinergic, corticosteroid and beta-adrenergic for administration by inhalation |
-
2014
- 2014-07-10 GE GEAP201414032A patent/GEP20186853B/en unknown
- 2014-07-10 MX MX2016000290A patent/MX2016000290A/es active IP Right Grant
- 2014-07-10 HU HUE18178893A patent/HUE053957T2/hu unknown
- 2014-07-10 KR KR1020167000719A patent/KR20160029797A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-07-10 KR KR1020217018070A patent/KR102275904B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-10 UA UAA201600204A patent/UA116907C2/uk unknown
- 2014-07-10 ES ES14747855T patent/ES2699986T3/es active Active
- 2014-07-10 PL PL14747855T patent/PL3019153T3/pl unknown
- 2014-07-10 EA EA201690006A patent/EA029125B1/ru unknown
- 2014-07-10 WO PCT/EP2014/064824 patent/WO2015004243A1/en active Application Filing
- 2014-07-10 EP EP18178893.6A patent/EP3409270B1/en active Active
- 2014-07-10 LT LTEP14747855.6T patent/LT3019153T/lt unknown
- 2014-07-10 SG SG11201600110RA patent/SG11201600110RA/en unknown
- 2014-07-10 CA CA2917752A patent/CA2917752C/en active Active
- 2014-07-10 LT LTEP18178893.6T patent/LT3409270T/lt unknown
- 2014-07-10 TN TN2016000007A patent/TN2016000007A1/en unknown
- 2014-07-10 BR BR112015030914-3A patent/BR112015030914B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-10 EP EP19182016.6A patent/EP3569222B1/en active Active
- 2014-07-10 MY MYPI2016000023A patent/MY176176A/en unknown
- 2014-07-10 SI SI201430976T patent/SI3019153T1/sl unknown
- 2014-07-10 TW TW103123763A patent/TWI642450B/zh active
- 2014-07-10 EP EP14747855.6A patent/EP3019153B1/en active Active
- 2014-07-10 ES ES18178893T patent/ES2867552T3/es active Active
- 2014-07-10 SI SI201431806T patent/SI3409270T1/sl unknown
- 2014-07-10 PE PE2021000280A patent/PE20212110A1/es unknown
- 2014-07-10 JP JP2016524826A patent/JP6426167B2/ja active Active
- 2014-07-10 CN CN201480037266.1A patent/CN105338960B/zh active Active
- 2014-07-10 US US14/327,920 patent/US9402825B2/en active Active
- 2014-07-10 NZ NZ715797A patent/NZ715797A/en unknown
- 2014-07-10 DK DK18178893.6T patent/DK3409270T3/da active
- 2014-07-10 RS RS20181254A patent/RS57799B1/sr unknown
- 2014-07-10 RS RS20210320A patent/RS61652B1/sr unknown
- 2014-07-10 DK DK14747855.6T patent/DK3019153T3/en active
- 2014-07-10 PE PE2016000025A patent/PE20160372A1/es unknown
- 2014-07-10 AU AU2014289185A patent/AU2014289185B2/en active Active
- 2014-07-10 PT PT14747855T patent/PT3019153T/pt unknown
- 2014-07-10 HU HUE14747855A patent/HUE039827T2/hu unknown
- 2014-07-10 PL PL18178893T patent/PL3409270T3/pl unknown
-
2016
- 2016-01-07 PH PH12016500043A patent/PH12016500043A1/en unknown
- 2016-01-07 SA SA516370373A patent/SA516370373B1/ar unknown
- 2016-01-07 IL IL243507A patent/IL243507A0/en active IP Right Grant
- 2016-01-08 CL CL2016000028A patent/CL2016000028A1/es unknown
- 2016-05-20 US US15/160,593 patent/US9808422B2/en active Active
- 2016-06-10 HK HK16106687.7A patent/HK1218712A1/zh unknown
-
2018
- 2018-11-01 CY CY181101132T patent/CY1120806T1/el unknown
- 2018-11-29 HR HRP20182008TT patent/HRP20182008T1/hr unknown
-
2021
- 2021-03-12 CY CY20211100219T patent/CY1123937T1/el unknown
- 2021-05-06 HR HRP20210704TT patent/HRP20210704T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516370373B1 (ar) | صيغة مسحوق جاف تشتمل على عامل مضاد للفعل الكوليني واستيرويد قشري ومستقبلة أدرينية بيتاوية للإعطاء عن طريق الاستنشاق | |
| CN108289962B (zh) | 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 | |
| US10959944B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| CN110582269B (zh) | 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 | |
| BR112018009811B1 (pt) | Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico |