BR112018009807B1 - Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO DE PÓ SECO QUE COMPREENDE UM ANTICOLINÉRGICO, UM CORTICOSTEROIDE E UM BETAADRENÉRGICO. A presente invenção se refere a uma formulação de pó seco para inalação que compreende uma combinação de um anticolinérgico, um agonista de beta2-adrenorreceptor de longa ação e um corticosteroide, além de um processo para sua preparação.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001]. A presente invenção se refere a uma formulação de pó para administração por inalação por meio de um inalador de pó seco.

[002]. Particularmente, a presente invenção se refere a um processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende uma combinação de um anticolinérgico, um agonista de beta2-adrenorreceptor e um corticosteroide inalado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003]. Doenças respiratórias constituem uma causa comum e importante de doença e morte ao redor do mundo. De fato, muitas pessoas são afetadas por doenças pulmonares inflamatórias e/ou obstrutivas, uma categoria caracterizada por vias aéreas inflamadas e facilmente colabáveis, obstrução ao fluxo aéreo, problemas na expiração e visitas clínicas médicas e hospitalizações frequentes. Os tipos de doença pulmonar inflamatória e/ou obstrutiva incluem asma, bronquiectasia, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[004]. Particularmente, a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma doença de múltiplos componentes, caracterizada por limitação do fluxo aéreo e inflamação de vias aéreas. As exacerbações da DPOC possuem impacto considerável na qualidade de vida, nas atividades diárias e no bem-estar geral dos pacientes e constituem um grande fardo para o sistema de saúde. Consequentemente, o objetivo do tratamento da DPOC inclui não só aliviar os sintomas e evitar a progressão da doença, mas também evitar e tratar as exacerbações.

[005]. Embora as terapias disponíveis melhorem os sintomas clínicos e diminuam a inflamação das vias aéreas, estas não retardam inequivocamente a progressão em longo prazo ou tratam todos os componentes da doença. Com o fardo da DPOC continuando a aumentar, a pesquisa sobre estratégias de tratamento novas e aprimoradas para otimizar a farmacoterapia continua em andamento e, particularmente, incluindo terapias de combinação considerando modos de ação complementares, que permitam que múltiplos componentes da doença sejam tratados. As evidências dos estudos clínicos recentes indicam que uma terapia tripla, combinando um anticolinérgico e um corticosteroide inalado, além de um agonista de β2-adrenorreceptor de longa ação, pode proporcionar benefícios clínicos adicionais além daqueles associados com cada tratamento sozinho em pacientes com DPOC mais grave.

[006]. Atualmente, existem várias classes de terapia recomendadas para a DPOC, das quais os broncodilatadores (tais como β2-agonistas e anticolinérgicos) constituem o esteio do tratamento sintomático em doenças leves e moderadas, sendo prescritos quando necessários para DPOC leve e como terapia de manutenção pra DPOC moderada.

[007]. Tais broncodilatadores são administrados eficientemente por meio de inalação, consequentemente aumentando o índice terapêutico e reduzindo os efeitos colaterais do material ativo.

[008]. As diretrizes recomendam a adição de corticosteroides inalados (ICS) à terapia com broncodilator de longa ação para o tratamento de uma DPOC mais grave. As combinações de terapias têm sido investigadas considerando-se seus modos de ação complementares, que permitem que se tratem múltiplos componentes da doença. Dados de estudos clínicos recentes indicam que uma terapia tripla, combinando um anticolinérgico, um β2-agonista de longa ação (LABA) e um ICS, pode proporcionar benefícios clínicos adicionais além daqueles associados com cada tratamento sozinho em pacientes com formas moderadas a graves de doenças respiratórias, particularmente DPOC moderada a grave.

[009]. Uma combinação tripla interessante, atualmente sob investigação, inclui: i. formoterol, particularmente seu sal de fumarato (doravante indicado como FF), que é um agonista de receptor beta2-adrenérgico de longa ação, usado atual e clinicamente no tratamento de asma, DPOC e distúrbios relacionados; ii. brometo de glicopirrônio, um anticolinérgico (antimuscarínico) recém-aprovado para tratamento de manutenção de DPOC; iii. dipropionato de beclometasona (BDP), um corticosteroide anti- inflamatório potente, disponível sob uma ampla variedade de marcas para profilaxia e/ou tratamento de asma e outros distúrbios respiratórios.

[0010]. A formulação de solução para administração por meio de inaladores de dose medida pressurizados (pMDI) está revelada na publicação WO2011/076843.

[0011]. Tal formulação proporciona alta deposição pulmonar e distribuição uniforme por toda a árvore brônquica, sendo caracterizada pelo fato de ser capaz de administrar uma alta fração de partículas que possuem diâmetro igual ou menor que 2,0 micrômetros no caso de todos os três ingredientes ativos (doravante definidos como fração extrafina).

[0012]. A principal vantagem dessa formulação está relacionada à penetração aprimorada na parte bronquíolo-alveolar distal da árvore respiratória, em que se sabe que tal inflamação exerce um papel nas exacerbações espontâneas dos sintomas de asma e em que se sabe que a densidade dos receptores beta2-adrenérgicos é particularmente alta.

[0013]. No entanto, apesar de sua popularidade, a formulação de pMDI pode ter algumas desvantagens, particularmente em pacientes idosos e pediátricos, principalmente devido à sua dificuldade de sincronizar o acionamento do dispositivo e a inspiração.

[0014]. Inaladores de pó seco (DPI) constituem uma alternativa válida aos MDI para a administração de fármacos nas vias aéreas.

[0015]. Por outro lado, fármacos pretendidos para inalação como pós secos devem ser usados na forma de partículas micronizadas. Sua contribuição volumétrica poderia representar um obstáculo para projetar uma formulação terapeuticamente equivalente a outra em que os fármacos são administrados na forma de gotículas líquidas.

[0016]. Formulações em pó para inalação que contêm todos esses três ingredientes ativos em uma combinação fixa estão reveladas na publicação WO2015/004243. Essa formulação toma vantagem da plataforma de tecnologia revelada na publicação WO01/78693, implicando o uso de um veículo constituído por uma fração de partículas grosseiras de excipiente e outa fração de partículas finas de excipiente e estearato de magnésio.

[0017]. Particularmente, o ensinamento da publicação WO2015/004243 é focado principalmente em proporcionar uma formulação de pó "extrafina", em que todos os ingredientes ativos possuem um tamanho de partícula muito pequeno para ter um alcance profundo no trato distal da árvore respiratória.

[0018]. Por outro lado, a formulação já mencionada tem sido ajustada para a administração com NEXThaler, um inalador de pó seco projetado especificamente para gerar partículas extrafinas e, com isso ser particularmente eficiente (Corradi M et al. Expert Opin Drug Deliv 2014 11(9), 1497-1506).

[0019]. De acordo com isso, a formulação da publicação WO2015/004243 carregada em um inalador de pó seco de alto desempenho pode mostrar ser eficiente demais para compensar os desempenhos da formulação de pMDI correspondente na forma de solução e, com isso, suas características terapêuticas.

[0020]. Portanto, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar uma formulação de pó adequada para inaladores de pó seco de alto desempenho (DPI) que compreende fumarato de formoterol, brometo de glicopirrônio e BDP em combinação, superando os problemas indicados acima e, particularmente, proporcionando uma formulação de pó que possui características terapêuticas que se equiparam às da formulação de pMDI correspondente na forma de solução.

[0021]. O problema é resolvido por meio da formulação da presente invenção e do processo para a sua preparação.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0022]. A presente invenção é direcionada para um processo de preparação de uma formulação de pó para inalação para uso em um inalador de pó seco, com tal pó compreendendo: A. um veículo, que compreende: (a) 80 a 95 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um tamanho médio de partícula de pelo menos 175 μm; e (b) 19,6 a 4,9 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,1 a 0,4 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de um sal de um ácido graxo; e B. partículas micronizadas de um fármaco antimuscarínico, um β2- agonista de longa ação e, opcionalmente, um corticosteroide inalado como ingredientes ativos, com tal processo compreendendo: (i) uma mistura dessas partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, todo o referido sal de ácido graxo, uma primeira porção das partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e todas as partículas micronizadas de tal β2-agonista de longa ação, de tal fármaco antimuscarínico e, opcionalmente, de tal corticosteroide inalado no recipiente de um misturador-agitador em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm, por um período de não menos de 60 minutos, para obter uma primeira mistura; e (ii) uma adição da parte restante dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável de tal primeira mistura para obter uma segunda mistura, e uma mistura dessa segunda mistura em uma velocidade de rotação de não menos de 16 rpm por um período de pelo menos 120 minutos.

[0023]. Em uma apresentação preferida, o fármaco antimuscarínico é o brometo de glicopirrônio, o ICS é o dipropionato de beclometasona, o LABA é o fumarato de formoterol di-hidratado e o aditivo é o estearato de magnésio.

[0024]. Portanto, em um segundo aspecto, a presente invenção é direcionada para uma formulação de pó para inalação para uso em um inalador de pó seco, com tal pó compreendendo: A. um veículo, que compreende: (a) 80 a 95 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um tamanho médio de partícula de pelo menos 175 μm; e (b) 19,6 a 4,9 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,1 a 0,4 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de estearato de magnésio; e B. partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado como ingredientes ativos, em que tal formulação é obtenível por meio de um processo que compreende: (i) a mistura de todas essas partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, todo o referido estearato de magnésio, uma primeira porção das partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e todas as partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado no recipiente de um misturador-agitador em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm, por um período de não menos de 60 minutos, para obter uma primeira mistura; e (ii) a adição da parte restante dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável de tal primeira mistura para obter uma segunda mistura, e a mistura dessa segunda mistura em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm por um período de pelo menos 120 minutos; em que a fração de partículas extrafinas de cada ingrediente ativo fica compreendida entre 20 e 35%.

[0025]. Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a um dispositivo inalador de pó seco preenchido com as formulações de pó seco acima. Preferivelmente, esse inalador de pó seco é um inalador de pó seco de alto desempenho.

[0026]. Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere às formulações reivindicadas para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença de vias aéreas inflamatória e/ou obstrutiva, particularmente asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[0027]. Em um quinto aspecto, a presente invenção se refere a um método para prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias aéreas, particularmente asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que compreende a administração por inalação de uma quantidade efetiva das formulações da presente invenção a um indivíduo que necessite destas.

[0028]. Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere ao uso das formulações reivindicadas na fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória e/ou obstrutiva das vias aéreas, particularmente asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

DEFINIÇÕES

[0029]. Conforme descrito no presente relatório descritivo, o termo "inalador de pó seco (DPI)" se refere a um dispositivo que administra medicação nos pulmões na forma de um pó seco. Os DPI podem ser divididos em dois tipos básicos: i. inaladores de dose única, para administração de doses únicas pré- subdivididas do composto ativo; ii. inaladores de pó seco multidose (MDPI), com doses únicas pré- subdivididas ou pré-carregadas com ingrediente ativo suficiente para doses múltiplas; e com cada dose sendo criada por uma unidade medidora no interior desses inaladores.

[0030]. Com base nas taxas de fluxo inspiratório (L/min) exigidas, que, por sua vez, são estritamente dependentes do design e das características mecânicas, os DPI também são divididos em: i. dispositivos de baixa resistência (> 90 L/min); ii. dispositivos de média resistência (cerca de 60-90 L/min); iii. dispositivos de média-alta resistência (cerca de 50-60 L/min); iv. dispositivos de alta resistência (menos de 30 L/min).

[0031]. Essa classificação descrita é gerada com relação às taxas de fluxo exigidas para produzir uma queda de pressão de 4 kPa (quilopascal), de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.).

[0032]. Conforme descrito no presente relatório descritivo, o termo "inalador de pó seco de alto desempenho (DPI)" se refere a um inalador de pó seco de multidose acionado por respiração e de média ou alta resistência, que possui um corpo com uma peça bucal e é dotado de um sistema desaglomerador para desaglomerar o medicamento pulverizado, que compreende de uma câmara de vórtice (ciclone), em que o fluxo aéreo para administração do medicamento não é menor que 20 L/min, ficando preferivelmente na faixa de 25 a 40 L/min.

[0033]. Os termos "antagonistas de receptores muscarínicos", "fármacos antimuscarínicos" e "fármacos anticolinérgicos" podem ser usados como sinônimos.

[0034]. O termo "sal farmaceuticamente aceitável do glicopirrolato" se refere a um sal do composto (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio em uma mistura racêmica de aproximadamente 1:1, também conhecido como sal de glicopirrônio.

[0035]. O termo "sal farmaceuticamente aceitável do formoterol" se refere a um sal do composto 2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2{[(RS)-p-metoxi-α- metilfenetil]amino}etil]formanilida.

[0036]. O termo "dipropionato de beclometasona" se refere ao composto propionato de (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R]-9-cloro-11-hidroxi- 10,13-16-trimetil-3-oxo-17-[2-(propioniloxi)acetil]- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-ila.

[0037]. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" compreende sais inorgânicos e orgânicos. Os exemplos de sais orgânicos podem incluir formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, metanossulfonato, benzenossulfonato, xinafoato, pamoato e benzoato. Os exemplos de sais inorgânicos podem incluir fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato e sulfato.

[0038]. O termo "excipiente fisiologicamente aceitável" se refere a uma substância farmacologicamente inerte a ser usada como veículo. No contexto da presente invenção, os sais de ácidos graxos (que também são excipientes fisiologicamente aceitáveis) são definidos como sendo aditivos.

[0039]. A expressão "misturador-agitador" se refere a um misturador versátil que possui faixa de velocidade de rotação ampla e ajustável e ciclos de inversão. Nesses misturadores, o recipiente de mistura é montado em um giroscópio. Dois eixos de rotação são posicionados perpendicularmente entre si e acionados independentemente. A direção do giro e a velocidade de rotação de ambos os eixos ficam sujeitas a alterações contínuas e independentes. O ajuste desse tipo de parâmetros do processo de mistura é capaz de garantir um alto valor de eficiência de mistura. Um agitador-misturador típico comercialmente disponível é o dyna- MIX™ (Willy A. Bachofen AG, Suíça) ou o misturador 3D.S (Erhard Muhr GmbH, Alemanha).

[0040]. A expressão "misturador de copo" se refere a um misturador que trabalha do tempos e velocidades de mistura diferentes e com um movimento típico caracterizado por uma interação entre rotação, translação e inversão. Um misturador de copo típico comercialmente disponível é o Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Suíça).

[0041]. O termo "misturador de instante de expressão ou alto cisalhamento" se refere a um misturador em que se usa um rotor ou impulsionador, junto com um componente estacionário conhecido como estator, em um tanque que contém o pó a ser misturado para gerar um cisalhamento.

[0042]. Os misturadores de alto cisalhamento típicos são o P 100 e o P 300 (Diosna GmbH, Alemanha), o Roto Mix (IMA, Itália) e o Cyclomix™ (Hosokawa Micron Group Ltd, Japão). O termo "micronizado" se refere a uma substância que possui o tamanho de alguns micrômetros.

[0043]. O termo "grosseiro" se refere a uma substância que possui o tamanho de uma ou poucas centenas de micrômetros.

[0044]. Em termos gerais, o tamanho das partículas é quantificado por uma medição do diâmetro característico de uma esfera equivalente, que é conhecido por diâmetro de volume, por meio de difração a laser.

[0045]. O tamanho de partícula também pode ser quantificado medindo-se o diâmetro de massa por meio de um instrumento conhecido adequado, tal como, por exemplo, um analisador de peneira.

[0046]. O diâmetro de volume (VD) é relacionado com o diâmetro de massa (MD) por meio da densidade das partículas (supondo-se uma densidade independente de tamanho para as partículas).

[0047]. Na presente requisição, o tamanho de partícula dos ingredientes ativos e da fração de partículas finas é expresso em termos de diâmetro de volume, enquanto o de partículas grosseiras é expresso em termos de diâmetro de massa.

[0048]. As partículas possuem uma distribuição normal (gaussiana), que é definida em termos de diâmetro de volume ou massa mediano (VMD ou MMD), que corresponde ao diâmetro de volume ou massa de 50 por cento das partículas em peso e, opcionalmente, em termos de diâmetro de volume ou massa de 10 e 90% das partículas, respectivamente.

[0049]. Outra abordagem comum para definir a distribuição do tamanho das partículas consiste em citar três valores: i) o diâmetro mediano d(0,5), que corresponde ao diâmetro em que 50% da distribuição fica acima e 50% fica abaixo; ii) d(0,9), em que 90% da distribuição fica abaixo desse valor; e iii) d(0,1), em que 10% da distribuição fica abaixo desse valor.

[0050]. A amplitude corresponde à largura da distribuição, com base nos percentis de 10, 50 e 90%, e é calculada de acordo com esta fórmula:

[0051]. Em termos gerais, partículas que possuem os mesmos VMD ou MMD ou semelhantes podem ter uma distribuição de tamanho de partícula diferente e, particularmente, uma largura diferente da distribuição gaussiana, conforme representado pelos valores de d(0,1) e d(0,9).

[0052]. Após a aerossolização, o tamanho de partícula é expresso como diâmetro aerodinâmico de massa (MAD), enquanto a distribuição do tamanho de partícula é expressa em termos de diâmetro aerodinâmico de massa mediano (MMAD) e desvio padrão geométrico (DPG). O MAD indica a capacidade das partículas de serem transportadas suspensas na corrente aérea. O MMAD corresponde ao diâmetro aerodinâmico de massa de 50 por cento das partículas em peso.

[0053]. Na formulação final, o tamanho de partícula dos ingredientes ativos pode ser determinado por meio de uma microscopia eletrônica por varredura, de acordo com os métodos conhecidos por um técnico no assunto.

[0054]. O termo "péletes duros" se refere a unidades esféricas ou semiesféricas cujo núcleo é composto por partículas de excipiente grosseiras.

[0055]. O termo "esferonização" se refere ao processo de arredondamento das partículas, que ocorre durante o tratamento.

[0056]. O termo "boa fluibilidade" se refere a uma formulação que é facilmente manuseada durante o processo de fabricação e é capaz de assegurar uma administração precisa e reproduzível da dose terapeuticamente efetiva.

[0057]. As características de fluxo podem ser avaliadas por meio de diferentes testes, tais como ângulo de repouso, índice de Carr, proporção de Hausner ou taxa de fluxo através de um orifício.

[0058]. No contexto da presente requisição, as propriedades de fluxo foram testadas por meio da medição da taxa de fluxo através de um orifício, de acordo com o método descrito na Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) 8.6, 8a Edição.

[0059]. A expressão "boa homogeneidade" se refere a um pó em que, após a mistura, a uniformidade de um componente (expressa como coeficiente de variação (CV), também conhecido como desfio padrão relativo (DPR)) é de menos de 5,0%. Ela é determinada geralmente de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, coletando-se amostras de diferentes partes do pó e testando-se o componente por meio de HPLC ou outro método analítico equivalente.

[0060]. A expressão "fração respirável" se refere a um índice da porcentagem de partículas ativas que atingiriam os pulmões em um paciente.

[0061]. A fração respirável é avaliada usando-se um dispositivo in vitro adequado, tal como o impactador em cascata de Andersen (ACI), o borbulhador de líquido de multiestágio (MLSI) ou o impactador de próxima geração (NGI), de acordo com os procedimentos descritos nas Farmacopeias comuns, particularmente na Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) 8.4, 8a Edição.

[0062]. Ela é calculada por meio da proporção porcentual da massa de partículas finas (antes chamada de dose de partículas finas) com relação à dose administrada.

[0063]. A dose administrada é calculada a partir da deposição cumulativa no dispositivo, enquanto a massa de partículas finas é calculada a partir da deposição de partículas que possuem um diâmetro < 5,0 micrômetros.

[0064]. No contexto da presente invenção, a formulação é definida como sendo extrafina quando, após a inalação, os ingredientes ativos são administrados com uma fração de partículas que possui um tamanho de partículas igual ou inferior a 2,0 micrômetros e igual ou superior a 20%.

[0065]. Com o termo "meio-FPF", define-se que a fração de dose administrada possui um tamanho de partícula compreendido entre 2,0 e 5,0 micrômetros.

[0066]. A expressão "fisicamente estável no dispositivo antes do uso" se refere a uma formulação em que as partículas ativas não se separam substancialmente e/ou se descolam da superfície das partículas do veículo tanto durante a fabricação do pó seco, quanto no dispositivo de administração antes do uso. A tendência de se separar pode ser avaliada de acordo com Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982, e é considerada como sendo aceitável se a distribuição do ingrediente ativo na formulação de pó após o teste (expressa como desvio padrão relativo [DPR]) não se altera significativamente com relação à da formulação antes do teste.

[0067]. A expressão "quimicamente estável" se refere a uma formulação que, após um armazenamento, cumpre as exigências da Diretriz EMA CPMP/QWP/122/02, com referência a "Teste de Estabilidade de Substâncias Ativas Existentes e Produtos Finais Relacionados".

[0068]. O termo "revestimento superficial" se refere à cobertura da superfície das partículas do veículo por meio da formação de um filme de estearato de magnésio ao redor dessas partículas. A espessura desse filme é estimada por meio de espectroscopia fotoeletrônica por raio x (XPS) como sendo aproximadamente de menos de 10 nm. A porcentagem de revestimento superficial indica a extensão pela qual o estearato de magnésio recobre a superfície de todas as partículas do veículo.

[0069]. O termo "prevenção" significa uma abordagem para reduzir o risco de início de uma doença.

[0070]. O termo "tratamento" significa uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir (mas não se limitar) alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou afecções, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (ou seja, que não piora) da doença, impedimento da disseminação da doença, atraso ou retardamento da progressão da doença, melhora ou paliação do estado patológico e remissão (seja parcial ou total), tanto detectável quanto indetectável. Esse termo também pode significar um prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada caso não se receba um tratamento.

[0071]. De acordo com a Global Initiative for Asthma (Iniciativa Global para a Asma) (GINA), "asma persistente descontrolada" é definida como sendo uma forma caracterizada por sintomas diários, exacerbações frequentes, sintomas asmáticos noturnos frequentes, limitação das atividades físicas e volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) igual ou inferior a 80% do previsto, com uma variabilidade maior que 30%. De acordo com as diretrizes de 2014 da Global Initiative for Asthma (GINA), "asma parcialmente descontrolada" é definida como sendo uma forma caracterizada por sintomas diários em menos de duas vezes por semana, sintomas asmáticos noturnos em menos de duas vezes por mês e um volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) inferior a 80%, com variabilidade compreendida entre 20 e 30%.

[0072]. De acordo com as diretrizes da Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica) (GOLD), "DPOC grave" é uma forma caracterizada por uma proporção entre FEV1 e capacidade vital forçada (FVC) inferior a 0,7 e um FEV1 entre 30 e 50% do previsto. A forma muito grave é caracterizada adicionalmente por insuficiência respiratória crônica.

[0073]. O termo "dose terapeuticamente efetiva" significa a quantidade de ingredientes ativos administrados em um momento por meio de inalação após o acionamento do inalador. Essa dose pode ser administrada em um ou mais acionamentos, preferivelmente em um acionamento (tiro) do inalador. O termo "acionamento" se refere à liberação de ingredientes ativos a partir do dispositivo, por meio de uma única ativação (por exemplo, mecânica ou respiratória).

[0074]. Em que se declara aqui uma faixa numérica, incluindo os endpoints.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0075]. A presente invenção é direcionada para um processo para preparação de uma formulação de pó seco para uso em um inalador de pó seco (DPI), que compreende um veículo e partículas micronizadas de um anticolinérgico, um β2-agonista de longa ação (LABA) e, opcionalmente, um corticosteroide inalado (ICS) como ingredientes ativos.

[0076]. O ingrediente ativo LABA, que pode estar presente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou a forma de solvato destes, pode ser selecionado a partir de um grupo que inclui (mas não se limita) formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol e o composto agonístico de β2-adrenorreceptor de ação ultralonga (uLABA) citado com o código AZD3199.

[0077]. O anticolinérgico, que está geralmente presente na forma de sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, pode ser selecionado a partir de um grupo que inclui (mas não se limita) brometo ou cloreto de glicopirrônio, brometo de tiotrópio, brometo de umeclidínio, brometo de aclidínio e o composto citado com o código GSK233705.

[0078]. O ICS (que pode ser anidro ou estar presente na forma de hidratos) pode ser selecionado a partir de um grupo que inclui (mas não se limita) beclometasona, dipropionato e sua forma de monoidrato, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona e furoato de mometasona.

[0079]. Preferivelmente, o LABA é o fumarato de formoterol di- hidratado, o ICS é o dipropionato de beclometasona e o anticolinérgico é o brometo de glicopirrônio.

[0080]. O veículo A) é constituído por uma fração de partículas grosseiras de excipiente a) e uma fração constituída por partículas micronizadas de excipiente e um sal de um ácido graxo como aditivo b), contribuindo para aprimorar a fração respirável.

[0081]. As partículas grosseiras de excipiente consistem de 80 a 95 por cento em peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um diâmetro de massa mediano igual ou superior a 175 micrômetros.

[0082]. Vantajosamente, todas as partículas grosseiras possuem um diâmetro de massa na faixa compreendida entre 100 e 600 micrômetros.

[0083]. Em certas apresentações da presente invenção, o diâmetro de massa de tais partículas grosseiras pode ficar entre 150 e 500 micrômetros, preferivelmente entre 200 e 400 micrômetros.

[0084]. Em uma apresentação preferida da presente invenção, o diâmetro de massa das partículas grosseiras fica compreendido entre 210 e 360 micrômetros.

[0085]. Em geral, um técnico no assunto selecionará o tamanho mais apropriado das partículas grosseiras de excipiente se estiverem comercialmente disponíveis ou por meio de peneiração, utilizando um classificador apropriado.

[0086]. Vantajosamente, as partículas grosseiras de excipiente podem ter uma superfície relativamente bastante fissurada, ou seja, em que há fendas e depressões e outras regiões recuadas, aqui referidas coletivamente como fissuras. As "partículas grosseiras relativamente bastante fissuradas" podem ser definidas em termos de índice de fissura e/ou coeficiente de rugosidade, conforme descrito nas publicações WO01/78695 e WO01/78693, cujos ensinamentos estão aqui incorporados por referência, e poderiam ser caracterizadas de acordo com a descrição lá descrita. Vantajosamente, o índice de fissura dessas partículas grosseiras é de pelo menos 1,25, preferivelmente pelo menos 1,5 e mais preferivelmente pelo menos 2,0.

[0087]. Essas partículas grosseiras também podem ser caracterizadas em termos de densidade compactada ou volume total de intrusão, medido conforme descrito na publicação WO01/78695.

[0088]. A densidade compactada dessas partículas grosseiras poderia ser vantajosamente de menos de 0,8 g/cm3, preferivelmente entre 0,8 e 0,5 g/cm3. O volume de intrusão total poderia ser de pelo menos 0,8 cm3, preferivelmente pelo menos 0,9 cm3.

[0089]. A fração de partículas micronizadas b) compreende 19,6 a 4,9 por cento em peso de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável, em que pelo menos 90% dessas partículas possuem um diâmetro de volume inferior a 15 micrômetros, preferivelmente inferior a 12 micrômetros. Vantajosamente, o diâmetro de volume mediano dessas partículas fica compreendido entre 3 e 7 micrômetros, preferivelmente entre 4 e 6 micrômetros, com não mais que 10% dessas partículas apresentando um diâmetro inferior a 2,5 micrômetros, preferivelmente inferior a 2,0 micrômetros.

[0090]. Vantajosamente, as partículas finas e grosseiras de excipientes podem consistir de quaisquer materiais farmacologicamente inertes e fisiologicamente aceitáveis ou combinações destes; os excipientes preferidos são aqueles compostos por açúcares cristalinos, particularmente lactose; os mais preferidos são aqueles compostos por monoidrato de α- lactose.

[0091]. Preferivelmente, as partículas grosseiras e finas de excipientes consistem em ambas de monoidrato de α-lactose.

[0092]. Tal fração b) compreende adicionalmente 0,1 a 0,4 por cento em peso de um sal de ácidos graxos (tais como os ácidos láurico, palmítico, esteárico, ou docosanoico ou derivados destes [tais como ésteres e sais]). Os exemplos específicos de tais sais de ácido graxos incluem: estearato de magnésio; estearilfumarato de sódio; estearil-lactilato de sódio; laurilsulfato de sódio; e laurilsulfato de magnésio.

[0093]. O sal de ácido graxo preferido é o estearato de magnésio.

[0094]. Vantajosamente, caso seja usado como aditivo, o estearato de magnésio recobre a superfície das partículas grosseiras e micronizadas de excipientes a) e b) de uma maneira tal que a extensão do revestimento superficial é de pelo menos 5%, mais vantajosamente superior a 10%.

[0095]. A extensão em que o estearato de magnésio recobre a superfície das partículas de excipiente pode ser determinada por meio de espectroscopia fotoeletrônica por raio x (XPS), uma ferramenta bem conhecida para determinar a extensão, bem como a uniformidade, da distribuição de certos elementos na superfície de outras substâncias. No dispositivo XPS, usam-se fótons de uma energia específica para excitar os estados eletrônicos dos átomos abaixo da superfície da amostra. Os elétrons ejetados a partir da superfície são energia filtrada através de um analisador hemisférico (HSA) antes de um detector registrar a intensidade de uma energia definida. Como os elétrons do nível central dos átomos em estado sólido são quantificados, os espectros energéticos resultantes exibem picos de ressonância característicos da estrutura eletrônica para átomos na superfície da amostra.

[0096]. As medidas de XPS são tomadas tipicamente em um instrumento Axis-Ultra disponível a partir da Kratos Analytical (Manchester, Reino Unido), utilizando radiação A1 Kα monocromada (1.486,6 eV) operada em corrente de emissão de 15 mA e potencial anódico de 10 kV (150 W). Usa-se uma pistola de inundação de elétrons de baixa energia para compensar o carregamento do isolador. Fazem-se varreduras de pesquisa (a partir das quais se obtém a quantificação dos elementos detectados) com o analisador com uma energia de passagem de 160 eV e uma dimensão de etapa de 1 eV. Fazem-se varreduras de alta resolução das regiões de C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s e Cl 2p com energia de passagem de 40 eV e dimensão de etapa de 0,1 eV. A área examinada é de aproximadamente 700 μm x 300 μm para as varreduras de pesquisa e há uma mancha com diâmetro de 110 μm para as varreduras de alta resolução.

[0097]. No contexto da presente invenção, é possível calcular tanto a extensão do revestimento quanto a profundidade do filme de estearato de magnésio ao redor das partículas de lactose por meio da XPS. A extensão do revestimento de estearato de magnésio (MgSt) é estimada usando-se a seguinte equação: % de revestimento por MgSt = (% Mgamostra/% Mgref) x 100 em que Mgamostra é a quantidade de Mg na mistura analisada; Mgref é a quantidade de Mg na amostra de referência do MgSt comercialmente disponível.

[0098]. Os valores são calculados geralmente como uma média de duas medidas diferentes. Cita-se tipicamente uma exatidão de 10% para experimentos de XPS realizados rotineiramente.

[0099]. Alternativamente, quando as partículas de excipiente são compostas por lactose (preferivelmente monoidrato de alfa-lactose), pode- se determinar a extensão do revestimento superficial por meio da medição do ângulo de contato da água e, depois, por meio da aplicação da equação conhecida na literatura como Cassie e Baxter, por exemplo, citada na página 338 de Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341 e descrita abaixo. COSOmistura = fMgSt COSOMgSt + flactose COSOlactose em que fMgSt e flactose constituem as frações da área superficial do estearato de magnésio e da laCtose; OMgSt é o ângulo de Contato da água do estearato de magnésio; OlaCtose é o ângulo de Contato da água da laCtose; Omistura é o valor do ângulo de Contato experimental.

[00100]. Para o propósito da presente invenção, o ângulo de Contato pode ser determinado Com métodos que são baseados essenCialmente em uma medição goniométriCa. Esses métodos impliCam uma observação direta do ângulo formado entre o substrato sólido e o líquido sob teste. Portanto, é bastante simples realizá-los, Com a úniCa limitação sendo relaCionada Com um possível viés deCorrente da variabilidade intraoperadores. No entanto, deve-se destaCar que essa desvantagem pode ser superada através da adoção de um proCedimento totalmente automatizado, tal Como uma análise de imagem auxiliada por Computador. Uma abordagem partiCularmente útil Corresponde ao método de queda séssil ou estátiCa, que é realizado tipiCamente por meio da deposição de uma gota de líquido sobre a superfíCie do pó na forma de um disCo obtido por meio de CompaCtação (método do disCo de pó Comprimido).

[00101]. Dentro dos limites do erro experimental, tem-se enContrado boa ConsistênCia entre os valores de extensão de revestimento (Conforme determinado por meio de medições por XPS) e aqueles estimados pelos CálCulos teóriCos baseados na equação de Cassie e Baxter.

[00102]. A extensão em que o estearato de magnésio reveste a superfície das partículas de excipiente também pode ser determinada por meio de microscopia eletrônica por varredura (SEM), uma técnica analítica versátil e bem conhecida.

[00103]. Pode-se equipar tal microscopia com um analisador EDX (um analisador de raios x elétron-dispersivos), que pode produzir uma imagem seletiva quanto a certos tipos de átomos (por exemplo, átomos de magnésio). Dessa forma, torna-se possível obter um conjunto de dados evidente sobre a distribuição do estearato de magnésio na superfície das partículas de excipiente.

[00104]. Pode-se combinar a SEM alternativamente com IR ou espectroscopia de Raman para determinar a extensão do revestimento, de acordo com os procedimentos conhecidos.

[00105]. Mais vantajosamente, a proporção entre a fração das partículas grosseiras a), as partículas micronizadas de excipiente e o estearato de magnésio ficará compreendida entre 85:14,7:0,3 e 90:9,8:0,2 em peso, preferivelmente 90:9,8:0,2 em peso.

[00106]. Vantajosamente, mistura-se a quantidade inteira de partículas grosseiras a) com a quantidade inteira de estearato de magnésio e com a primeira parte das partículas micronizadas de excipiente.

[00107]. Vantajosamente, tal primeira parte fica compreendida de 40 a 60%, mais vantajosamente de 45 a 55%, preferivelmente de 50% com base no peso total de todas as partículas micronizadas de excipiente.

[00108]. A mistura pode ser realizada em qualquer misturador adequado (por exemplo, misturadores de copo tais como o Turbula™) por pelo menos 5 minutos, preferivelmente por pelo menos 30 minutos e mais preferivelmente por pelo menos duas horas.

[00109]. De modo geral, um técnico no assunto ajustará o tempo da mistura e a velocidade da rotação do misturador para obter uma mistura homogênea.

[00110]. Quando se deseja que partículas grosseiras de excipiente esferonizadas obtenham péletes duros de acordo com a definição descrita acima, a etapa de mistura será realizada tipicamente por pelo menos quatro horas.

[00111]. Como a etapa de mistura não altera o tamanho de partícula, um técnico no assunto selecionará o tamanho adequado das partículas grosseiras de excipiente, das partículas micronizadas de excipiente e também do estearato de magnésio seja por meio de peneiração ou utilizando um classificador para obter a distribuição desejada de tamanho de partícula, certificando-se de que esse tamanho final de partícula da mistura corresponda ao inicial.

[00112]. Os materiais da distribuição desejada de tamanho de partículas também estão comercialmente disponíveis.

[00113]. Em uma apresentação da presente invenção, pode-se preparar um veículo A que consiste das partículas grosseiras de excipiente a), 50% das partículas micronizadas de excipiente e das partículas de estearato de magnésio por meio de uma mistura em um misturador Turbula™ ou em um misturador dyna-MIX em uma velocidade de rotação de 11 a 45 rpm (preferivelmente 16 a 32 rpm) por um período de pelo menos 30 minutos, preferivelmente compreendido entre 60 e 300 minutos.

[00114]. Na etapa i), vertem-se o veículo A) e as partículas micronizadas de ICS, LABA e fármaco antimuscarínico no recipiente de um misturador-agitador que possui uma faixa ampla e ajustável de velocidade de rotação e ciclos de inversão.

[00115]. De fato, descobriu-se que tal tipo de misturador é particularmente adequado devido à sua versatilidade. Na realidade, com tais misturadores, podem-se estabelecer alterações frequentes nos ciclos de revolução para alterar continuamente o fluxo de pó no interior do misturador e criar padrões de fluxo de pó no interior do tambor e aumentar a eficácia da mistura.

[00116]. Em uma apresentação preferida da presente invenção, usa- se o misturador dyna-MIX™.

[00117]. Mistura-se a mistura da etapa i) em uma velocidade de rotação de pelo menos 16 rpm (preferivelmente entre 20 e 28 rpm), por um período de não menos de 60 minutos, preferivelmente compreendido entre 60 e 120 minutos.

[00118]. Na etapa ii), acrescenta-se a parte restante do excipiente micronizado fisiologicamente aceitável e mistura-se em uma velocidade de rotação que não seja inferior a 16 rpm (preferivelmente entre 16 e 32 rpm) por um período de pelo menos 120 minutos, preferivelmente entre 120 e 180 minutos.

[00119]. Contrariamente ao que foi descrito na matéria anterior, descobriu-se de fato que, ao se acrescentar partículas micronizadas (e, com isso, finas) do excipiente após a mistura dos ingredientes ativos com o veículo, é possível reduzir a desagregação de tais ingredientes ativos e, com isso, diminuir a fração respirável.

[00120]. Sem ficar limitado pela teoria, isso pode se dever ao fato de que as partículas micronizadas de excipiente cobrem as partículas de ingrediente ativo, assim evitando parcialmente sua desagregação.

[00121]. Além disso, ao se controlar apropriadamente a quantidade das partículas micronizadas de excipiente, poderia ser possível estender a redução da fração respirável.

[00122]. Opcionalmente, peneira-se a mistura resultante através de uma peneira. Um técnico no assunto selecionará o tamanho da malha da peneira, dependendo do tamanho das partículas grosseiras.

[00123]. Mistura-se finalmente a mistura da etapa ii) em qualquer misturador adequado para obter uma distribuição homogênea dos ingredientes ativos.

[00124]. Um técnico no assunto selecionará o misturador adequado e ajustará o período de mistura e a velocidade da rotação do misturador para obter uma mistura homogênea.

[00125]. Vantajosamente, cada ingrediente ativo está presente na formulação da presente invenção em uma forma cristalina, mais preferivelmente com um grau de cristalinidade superior a 95%, ainda mais preferivelmente superior a 98%, conforme determinado de acordo com os métodos conhecidos.

[00126]. Como a formulação de pó obtida com o processo da presente invenção deve ser administrada nos pulmões por meio de inalação, pelo menos 99% de tais partículas [d(v, 0,99)] terão um diâmetro de volume igual ou inferior a 10 micrômetros e, substancialmente, todas as partículas terão um diâmetro de volume compreendido entre 8 e 0,4 micrômetros.

[00127]. Vantajosamente, para atingir melhor o trato distal da árvore respiratória, 90% das partículas micronizadas dos ingredientes ativos ICS e LABA terão um diâmetro de volume inferior a 6,0 micrômetros (preferivelmente igual ou inferior a 5,0 micrômetros), o diâmetro de volume mediano ficará compreendido entre 1,2 e 2,5 micrômetros (preferivelmente entre 1,3 e 2,2 micrômetros) e não mais de 10% dessas partículas terão um diâmetro inferior a 0,6 micrômetros, preferivelmente igual ou inferior a 0,7 micrômetros e, mais preferivelmente, igual ou inferior a 0,8 micrômetros.

[00128]. Segue-se que a largura da distribuição do tamanho das partículas dos ingredientes ativos ISC e LABA, expressa como amplitude, ficará compreendida vantajosamente entre 1,0 e 4,0 e, mais vantajosamente, entre 1,2 e 3,5. De acordo com Chew et al. J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, a amplitude corresponde a [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).

[00129]. No caso do fármaco anticolinérgico, para se atingir os tratos distal e superior da árvore respiratória, 90% das partículas micronizadas terão um diâmetro de volume igual ou inferior a 8,0 micrômetros (preferivelmente igual ou inferior a 7,0 micrômetros), o diâmetro de volume mediano ficará compreendido entre 1,2 e 4,0 micrômetros (preferivelmente entre 1,7 e 3,5 micrômetros), e não mais que 10% dessas partículas terão um diâmetro inferior a 0,5 micrômetro, preferivelmente igual ou inferior a 0,6 micrômetros e, mais preferivelmente, igual ou inferior a 0,8 micrômetros.

[00130]. Segue-se que a largura da distribuição do tamanho de partículas do fármaco anticolinérgico, expressa como amplitude, ficará compreendida vantajosamente entre 1,0 e 5,0 e, mais vantajosamente, entre 1,2 e 4,0.

[00131]. O tamanho das partículas de ingrediente ativo é determinado por meio de uma medição do diâmetro de esfera equivalente característico (conhecido como diâmetro de volume) por meio de difração a laser. Nos exemplos relatados, o diâmetro de volume foi determinado usando-se um dispositivo de Malvern. No entanto, um técnico no assunto pode usar outro dispositivo equivalente.

[00132]. Em uma apresentação preferida, usa-se o instrumento Helos Aspiros (Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Alemanha). As condições típicas são: algoritmo Fraunhofer FREE ou Fraunhofer HRLD, lente R1 (0,1/0,1835 micrômetros) ou R2 (0,25/0,45-87,5 micrômetros) e pressão de 1 bar.

[00133]. Como no caso da determinação de tamanho de partícula, um CV de ±30% para d(v, 0,1) e um CV de ±20% para d(v, 0,5), d(v, 0,9) e d(v, 0,99) são considerados como estando dentro do erro experimental.

[00134]. Em uma apresentação preferida da presente invenção, o LABA é o fumarato de formoterol di-hidratado, o ICS é o dipropionato de beclometasona, o anticolinérgico é o brometo de glicopirrônio e o aditivo é o estearato de magnésio.

[00135]. De acordo com isso, em uma apresentação particular, a presente invenção é direcionada para uma formulação de pó para inalação para uso em um inalador de pó seco, com tal pó compreendendo: A. um veículo, que compreende: (a) 80 a 95 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um tamanho médio de partícula de pelo menos 175 μm; e (b) 19,6 a 4,9 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável, e 0,1 a 0,4 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de estearato de magnésio; e B. partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado como ingredientes ativos, com tal formulação sendo obtenível por meio de um processo que compreende: (i) uma mistura dessas partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, todo o referido estearato de magnésio, uma primeira porção dessas partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado no recipiente de um misturador-agitador em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm, por um período de não menos de 60 minutos, para obter uma primeira mistura; e (ii) uma adição da parte restante dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável de tal primeira mistura para obter uma segunda mistura, e uma mistura dessa segunda mistura em uma velocidade de rotação de não menos de 16 rpm por um período de pelo menos 120 minutos; em que a fração de partículas extrafinas de cada ingrediente ativo fica compreendida entre 20 e 35%.

[00136]. Em uma apresentação preferida, as frações de partículas extrafinas de dipropionato de beclometasona e de fumarato de formoterol di-hidratado ficam compreendidas entre 20 e 35% e a fração de partículas extrafinas do brometo de glicopirrônio fica compreendida entre 20 e 30%.

[00137]. Vantajosamente, para atingir melhor o trato distal da árvore respiratória, 90% das partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona (BDP) e de fumarato de formoterol di-hidratado terão um diâmetro de volume inferior a 6,0 micrômetros (preferivelmente igual ou inferior a 5,0 micrômetros), o diâmetro de volume mediano ficará compreendido entre 1,2 e 2,5 micrômetros (preferivelmente entre 1,3 e 2,2 micrômetros), e não mais de 10% de tais partículas terão um diâmetro inferior a 0,6 micrômetros, preferivelmente igual ou inferior a 0,7 micrômetros e, mais preferivelmente, igual ou inferior a 0,8 micrômetros.

[00138]. Segue-se que a largura da distribuição do tamanho de partículas de BDP e fumarato de formoterol di-hidratado, expressa como amplitude, ficará compreendida vantajosamente entre 1,0 e 4,0, mais vantajosamente entre 1,2 e 3,5.

[00139]. No caso do brometo de glicopirrônio, para atingir os tratos distal e superior da árvore respiratória, 90% das partículas micronizadas terão um diâmetro de volume igual ou inferior a 8,0 micrômetros (preferivelmente igual ou inferior a 7,0 micrômetros), o diâmetro de volume mediano ficará compreendido entre 1,2 e 4,0 micrômetros (preferivelmente entre 1,7 e 3,5 micrômetros), e não mais que 10% dessas partículas terão um diâmetro inferior a 0,5 micrômetros, preferivelmente igual ou inferior a 0,8 micrômetros e, mais preferivelmente, igual ou inferior a 1,0 micrômetro.

[00140]. Segue-se que a largura da distribuição de tamanho de partículas do fármaco anticolinérgico, expressa como amplitude, ficará compreendida vantajosamente entre 1,0 e 5,0, mais vantajosamente entre 1,2 e 4,0.

[00141]. Mais vantajosamente, também seria preferível que as partículas micronizadas de BDP tivessem uma área superficial específica compreendida entre 5,5 e 7,0 m2/g (preferivelmente entre 5,9 e 6,8 m2/g), com as partículas micronizadas de fumarato de formoterol di-hidratado apresentando uma área superficial específica compreendida entre 5 e 7,5 m2/g (preferivelmente entre 5,2 e 6,5 m2/g e, mais preferivelmente, entre 5,5 e 5,8 m2/g) e as partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio tendo uma área superficial específica compreendida entre 1,8 e 5,0 m2/g (preferivelmente entre 2,0 e 4,5 m2/g).

[00142]. A área superficial específica é determinada por meio do método de adsorção de nitrogênio de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acordo com um procedimento conhecido.

[00143]. Todos os ingredientes ativos micronizados utilizados na formulação de acordo com a presente invenção podem ser preparados por meio de processamento em um moinho adequado de acordo com os métodos conhecidos.

[00144]. Em uma apresentação da presente invenção, esses ingredientes poderiam ser preparados por meio de trituração usando um moinho de energia fluida convencional tal como micronizadores de moinho de jato comercialmente disponíveis que possuem câmaras de trituração de diferentes diâmetros.

[00145]. Dependendo do tipo de dispositivo e do tamanho da partida, um técnico no assunto ajustará adequadamente os parâmetros de trituração tais como pressão operacional, taxa de alimentação e outras condições operacionais para obter o tamanho de partícula desejado. Preferivelmente todos os ingredientes ativos micronizados são obtidos sem utilizar nenhum aditivo durante o processo de micronização.

[00146]. Em uma apresentação da presente invenção, as partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio podem ser preparadas de acordo com o processo revelado na publicação WO2014/173987, cujo ensinamento está incorporado conjuntamente por referência.

[00147]. A formulação de pó que compreende partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado como ingredientes ativos obteníveis de acordo com o processo da presente invenção é física e quimicamente estável e livremente fluível e exibe boa homogeneidade dos ingredientes ativos.

[00148]. Além disso, a formulação de pó acima administrada através de um DPI de alto desempenho tal como o revelado na publicação WO2004/012801 revelou ser terapeuticamente equivalente à formulação de pMDI correspondente em solução.

[00149]. A proporção entre as partículas de veículo e os ingredientes ativos dependerá do tipo de inalador utilizado e da dose exigida.

[00150]. As formulações de pó da presente invenção podem ser adequadas para administrar uma quantidade terapêutica de todos os ingredientes ativos em um ou mais acionamentos (tiros ou sopros) do inalador.

[00151]. Vantajosamente, as formulações da presente invenção serão adequadas para administrar uma dose terapeuticamente efetiva de todos os três ingredientes ativos compreendidos entre 50 e 600 μg, preferivelmente entre 100 e 500 μg.

[00152]. Por exemplo, as formulações serão adequadas para administrar 3-15 μg de formoterol (como fumarato di-hidratado) por acionamento (vantajosamente 5,5-6,5 ou 10-13 μg por acionamento, preferivelmente 6 ou 12 μg por acionamento), 25-250 μg de dipropionato de beclometasona (BDP) por acionamento (vantajosamente 40-60 μg por acionamento ou 80-120 μg por acionamento ou ainda 160-240 μg por acionamento) e 5-65 μg de glicopirrônio (como brometo) por acionamento (vantajosamente 5-15 μg por acionamento ou 20-30 μg por acionamento, preferivelmente 12,5 ou 25 μg).

[00153]. Em uma apresentação particular, a formulação é adequada para administrar 6 μg de formoterol (como fumarato di-hidratado) por acionamento, 100 μg de dipropionato de beclometasona e 12,5 μg de glicopirrônio (como brometo) por acionamento.

[00154]. Em outra apresentação, a formulação é adequada para administrar 12 μg de formoterol (como fumarato di-hidratado) por acionamento, 200 μg de dipropionato de beclometasona e 25 μg de glicopirrônio (como brometo) por acionamento.

[00155]. A formulação de pó seco da presente invenção pode ser utilizada com qualquer inalador de pó seco.

[00156]. Os inaladores de pó seco (DPI) podem ser divididos em dois tipos básicos: i. inaladores de dose única, para administração de doses únicas pré- subdivididas do composto ativo; com cada dose única sendo preenchida geralmente em uma cápsula; ii. inaladores multidose pré-carregados com quantidades de princípios ativos suficientes para ciclos de tratamento mais longos.

[00157]. As formulações de pó seco da presente invenção podem ser utilizadas com DPI multidose automáticos que compreendem um reservatório a partir do qual dosagens terapêuticas individuais podem ser retiradas conforme a demanda através do acionamento do dispositivo ou com inaladores de dose única.

[00158]. Os dispositivos multidose típicos que podem ser usados são, por exemplo, Diskus™ da GlaxoSmithKline, Turbohaler™ da AstraZeneca, Twisthaler™ da Schering, Clickhaler™ da Innovata, Spiromax™ da Teva, Novolizer™ da Meda e da Genuair™ da Almirall.

[00159]. Os exemplos de dispositivos de dose única comercializados incluem Rotohaler™ da GlaxoSmithKline, Handihaler™ da Boehringer Ingelheim e Breezehaler™ da Novartis.

[00160]. Preferivelmente, a formulação de pó de acordo com a presente invenção é preenchida em um DPI multidose de alto desempenho selecionado a partir do grupo que consiste de NEXTHaler™, com sua variante sendo revelada na requisição no PCT/EP2015/063803, cujo ensinamento está incorporado conjuntamente por referência.

[00161]. Outros DPI multidose de alto desempenho adequados são Novolizer™ e Genuair™.

[00162]. Para proteger os DPI contra a entrada de umidade na formulação, pode se tornar desejável embalar o dispositivo com uma embalagem flexível capaz de resistir à entrada de umidade, tal como revelado em EP1760008.

[00163]. A administração da formulação preparada de acordo com o processo da presente invenção é indicada para prevenção e/ou tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma de todos os tipos e gravidades.

[00164]. A formulação preparada de acordo com o processo da presente invenção também é indicada para prevenção e/ou tratamento de distúrbios respiratórios adicionais caracterizados por obstrução das vias aéreas periféricas como resultado de uma inflamação e da presença de muco, tal como bronquiolite obstrutiva crônica.

[00165]. Em certas apresentações, tal formulação é particularmente adequada para prevenção e/ou tratamento de formas graves e/ou bastante graves de DPOC e, particularmente, para o tratamento de manutenção de pacientes com DPOC com sintomas, limitação de fluxo aéreo e histórico de exacerbações.

[00166]. Além disso, ela pode ser adequada para prevenção e/ou tratamento de asma persistente e asma em pacientes não controlados com doses médias ou altas de ICS em combinação com LABA.

[00167]. A presente invenção está ilustrada em detalhes pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação do veículo

[00168]. Usou-se monoidrato de alfa-lactose micronizado (DFE Pharma, Alemanha) com os seguintes tamanhos de partícula: d(v, 0,1) = 1,5 micrômetros; d(v, 0,5) = 3,6 micrômetros; e d(v, 0,9) = 7,5 micrômetros.

[00169]. Colocaram-se cerca de 1.694 g de tal monoidrato de alfa- lactose micronizado, cerca de 69,2 g de estearato de magnésio (Peter Greven, Alemanha) e cerca de 31,13 kg de partículas grosseiras fissuradas de monoidrato de α-lactose apresentando um diâmetro de massa de 212355 micrômetros (proporção de 90:) no recipiente do misturador Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Alemanha) e misturou-se. A mistura foi realizada por 240 minutos em uma velocidade de rotação de 16 rpm.

Exemplo 2 - Preparação da formulação de pó seco

[00170]. Usou-se fumarato de formoterol (FF) di-hidratado micronizado com os seguintes tamanhos de partícula: d(v, 0,1) = 0,9 micrômetros; d(v, 0,5) = 2,3 micrômetros; e d(v, 0,9) = 4,2 micrômetros.

[00171]. Usou-se dipropionato de beclometasona (BDP) com os seguintes tamanhos de partícula: d(v, 0,1) = 0,7 micrômetros; d(v, 0,5) = 1,5 micrômetros; e d(v, 0,9) = 2,8 micrômetros.

[00172]. Usou-se brometo de glicopirrônio (GB) com os seguintes tamanhos de partícula: d(v, 0,1) = 0,4 micrômetros; d(v, 0,5) = 2,1 micrômetros; d(v, 0,9) = 5,5 micrômetros.

[00173]. Misturou-se o veículo conforme obtido no Exemplo 1 em um misturador dyna-MIX™ com fumarato de formoterol di-hidratado, brometo de glicopirrônio e BDP em uma velocidade de rotação de 24 e 28 rpm, alternadamente para os dois eixos de rotação, por um período de 80 minutos.

[00174]. Depois, acrescentaram-se 1.694 g de monoidrato de alfa- lactose micronizado e misturou-se em uma velocidade de rotação entre 16 e 32 rpm alternadamente para os dois eixos de rotação por um período de 150 minutos.

[00175]. Verteu-se a mistura resultante em uma máquina de peneiração disponível a partir da Frewitt (Friburgo, Suíça), equipada com uma peneira de tamanho de malha de 600 micrômetros.

[00176]. Após a peneiração, misturou-se finalmente a solução em um misturador Dynamix por 60 minutos em uma velocidade de rotação de 24 e 32 rpm, alternadamente, para obter uma distribuição homogênea dos ingredientes ativos.

[00177]. A proporção dos ingredientes ativos com relação a 10 mg do veículo é de 6 microgramas (μg) de FF di-hidratado (dose administrada teórica de 4,5 μg), 100 μg de BDP e 12,5 μg de brometo de glicopirrônio (dose administrada teórica de 10,0 μg).

[00178]. A formulação de pó foi caracterizada em termos de uniformidade da distribuição dos ingredientes ativos e dos desempenhos de aerossol após o carregamento no inalador de pó seco multidose descrito na publicação WO2004/012801.

[00179]. A uniformidade de distribuição dos ingredientes ativos foi avaliada retirando-se 10 amostras de diferentes partes da mistura e avaliando-se estas por meio de HPLC.

[00180]. Os resultados (valor médio ± DPR) estão relatados na Tabela 1.

[00181]. A avaliação do desempenho de aerossol foi realizada usando-se um impactador de nova geração (NGI) de acordo com as condições descritas na Farmacopeia Europeia 8,5a Ed. 2015, parte 2.9.18, páginas 309-320. Após a aerossolização de 3 doses a partir do dispositivo inalador, desmontou-se o dispositivo NGI e isolaram-se as quantidades de fármaco depositadas nos estágios por meio de lavagem com uma mistura solvente que, depois, foram quantificadas por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

[00182]. Foram calculados os seguintes parâmetros: i) a dose administrada, que corresponde à quantidade do fármaco administrada a partir do dispositivo e isolada em todas as peças do impactador; ii) a massa de partículas finas (FPM), que corresponde à quantidade de dose administrada com um tamanho de partícula igual ou inferior a 5,0 micrômetros; iii) a FPM extrafina, que corresponde à quantidade de dose administrada com um tamanho de partícula igual ou inferior a 2,0 micrômetros e/ou igual ou inferior a 1,0 micrômetro; iv) a FPM média, que corresponde à quantidade de dose administrada com um tamanho de partícula compreendido entre 2,0 e 5,0 micrômetros; v) a fração de partículas finas (FPF), que corresponde à proporção entre a massa de partículas finas e a dose administrada; e vi) a MMAD.

[00183]. Os resultados (valor médio ± DP) estão descritos na Tabela 1. Tabela 1

Exemplo 3 - Exemplo de referência a partir da publicação WO2015/004243

[00184]. Foram preparadas duas formulações em pó de acordo com os ensinamentos dos Exemplos 1, 3, 4 e 5 da publicação WO2015/004243.

[00185]. Seus desempenhos de aerossol, avaliados conforme descrito no Exemplo 2 da presente requisição, estão relatados na Tabela 2.

[00186]. MF corresponde a dispositivo de mecanofusão e CY corresponde ao dispositivo Cyclomix™. Tabela 2

Exemplo 4 - Exemplo de referência a partir da publicação WO2011/076843

[00187]. Preparou-se uma formulação de solução de HFA para pMDI de acordo com os ensinamentos da publicação WO2011/076843.

[00188]. Seus desempenhos de aerossol, avaliados conforme descrito no Exemplo 2 da presente requisição, estão relatados na Tabela 3. Tabela 3

Exemplo 5 - Comparação da formulação de pó seco de FF/GB/BDP da presente invenção com a formulação em solução para pMDI correspondente da publicação WO2011/076843

[00189]. Este estudo foi desenhado para demonstrar que a formulação de pó seco com 6/100/12,5 μg de FF/GB/BDP da presente invenção administrada através do dispositivo DPI revelado na publicação WO2004/012801 é terapeuticamente equivalente à formulação em solução de HFA para pMDI do Exemplo 4 de referência em voluntários saudáveis.

[00190]. A formulação para pMDI é administrada com e sem a câmara de retenção valvulada antiestática Aerochamber Plus™ Flow - Vu.

Desenho do estudo:

[00191]. Desenho de cruzamento em 5 vias, randomizado e aberto com duas coortes paralelas.

[00192]. Tratamento: 8 inalações de dose única para uma dose total de 48 microgramas de FF, 100 microgramas de GB e 800 microgramas de BDP.

[00193]. Serão randomizados aproximadamente 25 voluntários saudáveis para obter 20 indivíduos avaliáveis.

[00194]. O estudo consiste de 2 coortes de indivíduos paralelas, com cinco períodos de tratamento cada uma, com uma administração em dose única e separadas por um resguardo de 16 ± 2 dias entre as duas administrações de tratamento consecutivas. Objetivos Primários: ■ Avaliar a exposição sistêmica total de 17-BMP (metabolito ativo de BDP), FF e GB como AUC0-t e Cmax, ■ Avaliar a disponibilidade pulmonar de 17-BMP (metabolito ativo de BDP), FF e GB, avaliados como exposição sistêmica (AUC0-t e Cmax) após um bloqueio com carvão gastrointestinal. Objetivos Secundários: ■ Avaliar o perfil farmacocinético de BDP e parâmetros de PK adicionais de 17-BMP, FF e GB, avaliados após um bloqueio com carvão gastrointestinal após a administração, ■ Avaliar os perfis gerais de segurança e tolerabilidade com e sem carvão ativado. Endpoints: Variáveis de PK primárias ■ 17-BMP/FF/GB: AUC0-t, Cmax. Variáveis de PK secundárias ■ 17-BMP/FF/GB: AUCo^, AUCo-3Omin, tmax e ti/2, ■ BDP: AUC0-t, Cmax e tmax. Variáveis de segurança ■ Eventos adversos e reações medicamentosas adversas. ■ Pressão sanguínea sistólica, pressão sanguínea diastólica e frequência cardíaca. Medições e registro: Medidas farmacocinéticas ■ BDP/17-BMP: serão coletadas 1o amostras sanguíneas nos seguintes pontos de checagem: pré-dose (dentro de 6o min antes da dosagem); 1o, 15 e 3o min pós-dose; e 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas pós-dose. ■ FF: serão coletadas 1o amostras sanguíneas nos seguintes pontos de checagem: pré-dose (dentro de 6o min antes da dosagem); 1o, 15 e 3o min pós-dose; e 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas pós-dose. ■ GB: serão coletadas 13 amostras sanguíneas nos seguintes pontos de checagem: pré-dose (dentro de 6o min antes da dosagem); 1o, 15 e 3o min pós-dose; e 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 e 72 horas pós-dose. Medidas de segurança ■ Pressão sanguínea e ECG de segurança local: os registros serão realizados: o Na triagem, para avaliar a inclusão do indivíduo. o Em cada período para avaliar a segurança do indivíduo, nos seguintes pontos de checagem: pré-dose (dentro de 6o min após a dosagem), 1o min e 1 e 72 h pós-dose. ■ Bioquímica clínica e sorologia: será coletada 1 amostra sanguínea na triagem (condição de jejum há pelo menos 10 horas). ■ Hematologia: será coletada 1 amostra sanguínea na triagem (condição de jejum há pelo menos 10 horas). ■ Será realizado um teste sérico de gravidez (apenas para mulheres com potencial reprodutivo) na triagem para avaliar a inclusão do indivíduo. ■ Testes urinários: serão coletadas amostras urinárias para urinálise, painel de fármacos e teste de cotinina na triagem. ■ Será realizado um teste urinário de gravidez (apenas para mulheres com potencial reprodutivo) em cada período para avaliar a inclusão do indivíduo (apenas na randomização) e a segurança do indivíduo. Métodos estatísticos: Variáveis de PK primárias ■ As Cmax e AUC0-t (com/sem carvão ativado) de 17-BMP, FF e GB serão logaritmizadas e analisadas usando-se um modelo linear que inclui tratamento, sequência, período e indivíduo dentro da sequência como efeitos fixos. No caso de todas essas comparações previstas, as proporções das médias geométricas ajustadas serão calculadas com seus intervalos de confiança (IC) bilaterais de 90%. Variáveis de PK secundárias ■ As AUCo./, AUCo-3Omin e ti/2 (com/sem carvão ativado) de 17-BMP, FF e GB e as Cmax e AUC0-t (com/sem carvão ativado) de BDP serão logaritmizadas e analisadas usando-se um modelo linear que inclui tratamento, sequência, período e indivíduo dentro da sequência como efeitos fixos. No caso de todas essas comparações previstas, as proporções das médias geométricas ajustadas serão calculadas com seus intervalos de confiança (IC) bilaterais de 90%. ■ Os tmax (com/sem carvão ativado) de 17-BMP, BDP, FF e GB serão analisados usando-se o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon em dados não transformados e a estimativa não paramétrica de Hodges-Lehmann do desvio de localização no caso de todas as comparações previstas.

Variáveis de segurança

[001]. O número e a porcentagem de indivíduos que sofrem pelo menos um TEAE, TEAE relacionado a fármaco, TEAE sério, TEAE grave, TEAE que leva a descontinuação do fármaco em estudo e TEAE que leva a morte, bem como o número de eventos, serão resumidos por tratamento e globalmente.

[002]. O valor absoluto médio e a alteração média do ponto de checagem pré-dose (no mesmo dia em cada período de tratamento) até cada ponto de checagem pós-dose em termos de pressão sanguínea e frequência cardíaca serão calculados com seus IC 95% por tratamento.

Claims (17)

1. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO DE PÓ PARA INALAÇÃO PARA USO EM UM INALADOR DE PÓ SECO, caracterizado pelo fato de que o referido pó compreende: (1) um veículo, que compreende: (a) 80 a 95 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um tamanho de partícula médio de pelo menos 175 μm; e (b) 19,6 a 4,9 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e 0,1 a 0,4 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de um sal de um ácido graxo; e (8) partículas micronizadas de um fármaco antimuscarínico, um β2- agonista de longa ação e, opcionalmente, um corticosteroide inalado como ingredientes ativos, com tal processo compreendendo: (9) uma mistura de todas essas partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, com todo esse sal de um ácido graxo, uma primeira parte dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e todas essas partículas micronizadas desse β2-agonista de longa ação, desse fármaco antimuscarínico e, opcionalmente, desse corticosteroide inalado em um recipiente de um misturador-agitador em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm, por um período de não menos que 60 minutos, para obter uma primeira mistura; e (11) uma adição da parte restante dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável dessa primeira mistura para obter uma segunda mistura, e uma mistura dessa segunda mistura em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm por um período de pelo menos 120 minutos; em que o β2-agonista de longa ação (LABA) é selecionado a partir de um grupo que consiste de formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol e vilanterol; em que que o fármaco antimuscarínico é selecionado a partir de um grupo que consiste de brometo ou cloreto de glicopirrônio, brometo de tiotrópio, brometo de umeclidínio e brometo de aclidínio; e em que corticosteroides inalados (ICS) CS é selecionado a partir de um grupo que consiste de dipropionato de beclometasona e sua forma monoidratada, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona e furoato de mometasona.

2. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (iii) uma mistura adicional da formulação obtida em (ii) para conseguir uma distribuição homogênea desses ingredientes ativos.

3. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que tal primeira parte dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável corresponde a 40% a 60%, com base no peso total de todas essas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável.

4. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco antimuscarínico é brometo de glicopirrônio, o ICS é dipropionato de beclometasona e o LABA é fumarato de formoterol di- hidratado.

5. PROCESSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal de um ácido graxo é selecionado a partir de um grupo que consiste de estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, estearil- lactilato de sódio, laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio.

6. PROCESSO de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal do ácido graxo é estearato de magnésio.

7. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que, na etapa i), a mistura é realizada em uma velocidade de rotação compreendida entre 20 e 28 rpm, por um período compreendido entre 60 e 120 minutos.

8. PROCESSO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que na etapa ii), a mistura é realizada em uma velocidade de rotação compreendida entre 16 e 32 rpm, por um período compreendido entre 120 e 180 minutos.

9. FORMULAÇÃO DE PÓ PARA INALAÇÃO PARA USO EM UM INALADOR DE PÓ SECO caracterizada pelo fato de que compreende: (1) um veículo, que compreende: (a) 80 a 95 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável que possua um tamanho de partícula médio de pelo menos 175 μm; e (b) 19,6 a 4,9 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e 0,1 a 0,4 por cento em peso (com base no peso total desse veículo) de estearato de magnésio; e (8) partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado como ingredientes ativos, em que tal formulação é obtenível por meio de um processo que compreende: (9) uma mistura de todas essas partículas grosseiras de um excipiente fisiologicamente aceitável, com todo esse estearato de magnésio, uma primeira parte dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável e todas essas partículas micronizadas de brometo de glicopirrônio, dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol di-hidratado em um recipiente de um misturador-agitador em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm, por um período de não menos que 60 minutos, para obter uma primeira mistura; e (11) uma adição da parte restante dessas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável dessa primeira mistura para obter uma segunda mistura, e uma mistura dessa segunda mistura em uma velocidade de rotação de não menos que 16 rpm por um período de pelo menos 120 minutos, em que a fração de partículas extrafinas de cada ingrediente ativo fica compreendida entre 20 e 35%.

10. FORMULAÇÃO DE PÓ de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente: (iii) uma mistura adicional da formulação obtida em (ii) para obter uma distribuição homogênea dos ingredientes ativos.

11. FORMULAÇÃO DE PÓ de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal primeira parte de tais partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável é de 40 a 60%, com base no peso total de todas essas partículas micronizadas de um excipiente fisiologicamente aceitável.

12. FORMULAÇÃO DE PÓ de acordo com uma das reivindicações de 12 a 14, caracterizada pelo fato de que a fração de partículas extrafinas do dipropionato de beclometasona e do fumarato de formoterol di-hidratado fica compreendida entre 20 e 35% e a fração de partículas extrafinas do brometo de glicopirrônio fica compreendida entre 20 e 30%.

13. FORMULAÇÃO DE PÓ de acordo com a reivindicação 12 ou 15, caracterizada pelo fato de que o excipiente fisiologicamente aceitável é monoidrato de alfa-lactose.

14. FORMULAÇÃO DE PÓ de acordo com uma das reivindicações de 12 a 16, caracterizada pelo fato de que as partículas grosseiras possuem um diâmetro de massa compreendido entre 210 e 360 μm.

15. DISPOSITIVO INALADOR DE PÓ SECO caracterizado pelo fato de que é preenchido com a formulação de pó seco tal como definida por uma das reivindicações de 9 a 14.

16. USO da formulação de pó seco tal como definida por uma das reivindicações de 12 a 17 caracterizado pelo fato de é para a fabricação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma doença das vias aéreas inflamatória e/ou obstrutiva.

17. USO de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).