CZ303154B6 - Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý - Google Patents
Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303154B6 CZ303154B6 CZ20011553A CZ20011553A CZ303154B6 CZ 303154 B6 CZ303154 B6 CZ 303154B6 CZ 20011553 A CZ20011553 A CZ 20011553A CZ 20011553 A CZ20011553 A CZ 20011553A CZ 303154 B6 CZ303154 B6 CZ 303154B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dry powder
- use according
- magnesium stearate
- group
- carrier
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použití stearátu horecnatého v suché práškové formulaci k inhalaci, obsahující farmaceuticky neúcinný nosic o neinhalovatelné velikosti cástic a jemne rozdelenou farmaceuticky úcinnou látku o inhalovatelné velikosti cástic, pro zlepšení stálosti této formulace vuci vlhkosti.
Description
Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát hořečnatý
Oblast techniky
Vynález se týká použití stearatu hořečnatého v suché práškové formulaci k inhalaci pro zlepšení stálosti této formulace vůči vlhkosti.
Dosavadní stav techniky
Suché práškové formulace k inhalaci musí splňovat řadu navzájem si částečně odporujících požadavku, přičemž obzvláště následující jsou k uvážení:
Účinná látka musí být inhalovatelná. Aby se mohla dostat do plic, musí mít velikost částic od přibližně i do 10 pm. Takových mikrojemných částic lze docílit například mikronizací, kontrolovaným vylučováním (srážením) z vhodného rozpouštědla nebo sušením rozprašováním, pokud jsou podmínky způsobu vhodně zvoleny, kontrolovány a provedeny. Mikrojemné částice mají však velmi nepříznivý, tj. velký poměr měrného povrchu kobjemu popř. hmoty a tím velkou energii měrného povrchu. Toto se projevuje silnými tendencemi k adhezi a kohezi, které vedou zase ke Špatným vlastnostem tekutosti a k agregaci prášku. S takovými mikrojemnými prášky je proto těžké zacházet a budou silně ovlivněny elektrostatickým nábojem, zpracováním, vlhkostí vzduchu a podobným.
Aby se zaručila konzistentní výroba formulace, strojní plnění práškového inhalátoru a přesné dávkování a uvolňování práškovým inhalátorem, musí být prášek bez tekutosti. Dobré vlastnosti tekutosti se očekávají zpravidla u dostatečně velkých pokud možno kulovitých částic, které mají nepatrnou energii měrného povrchu a malé kontaktní plochy.
U práškových inhalátorů se zásobníkem se naplní hotový připravený lék do zásobní nádoby ve formě vrstvy prášku. Dávka je odebírána vhodně vytvořeným dávkovacím zařízením. Odběr nastává vohimometricky. Přesné volumetrické dávkování přípravku vyžaduje pro většinu účinných látek totéž zředění farmaceuticky neaktivní pomocnou látkou, aby byly dodrženy požadavky na dostatečně přesné dávkování jednotky dávkovaného množství.
Pro práškové inhalátory, které uvolňují medikament z předdávkovaných jednotek, např. kapslí nebo „blistrů“, platí stejné omezení (výhrada) pro provoz bez tření plnicích strojů těchto jednotek dávky.
Pro multidávkovací suchý práškový inhalátor, který obsahuje zásobník prášku, ze kterého se odebírají jednotlivé dávky přes dávkovači mechanismus, je medikament v práškové formě zpravidla v kontaktu s okolním vzduchem a může tak být ovlivněn vlhkostí vzduchu. Kvalita medikamentu a inhalačního systému se však nesmí vlivem vnějších faktorů během stanovené doby uložení a až ke spotřebování balení podstatně zhoršit.
Aby tyto požadavky stačily, jsou inhalovatelné tj. mikrojemné částice předloženého podílu (účinné látky) smíchány s farmakologicky neaktivní substancí, aby se získal prášek schopný téci. Zředění se při tom volí tak, aby práškový inhalátor obsahoval vynesené množství přesně požadované dávky. Převažující podíl farmakologicky neaktivní pomocné látky je při tom úmyslně ve velikosti částic, které nejsou inhalovatelné. Slouží nejen ke zředění, nýbrž také k nastavení přijatelné jak jen možno dobré až velmi dobré tekutosti práškové směsi. Je (podíl) v případě tak zvané interaktivní nebo uspořádané směsi nosičové substance, na kterou jsou mikrojemné částice účinné látky adhezi navázány, aby se tak dosáhla a udržela vhodná jakost směsi, to znamená homogenita směsi. Způsobem míšení lze velikost částic nosiče také měnit, aby byl určitý podíl inhalovatelný. Velikost částic použitého nosiče se upravuje zpravidla podle požadavků a danosti
- 1 CZ 303154 B6 práškového inhalátoru, který je určen pro aplikaci formulace. Pro tyto směsi platí, že nesmí během všech nutných zpracovatelských, transportních, uskladňovacích a dávkovačích postupech dojil k rozkladu směsi, lj. ěáslicc účinné látky se nesmí oddělit od jejich nosičových částeček. Během dispergování v inhalátoru, se uvolní proudem dechu pacienta, musí se částice účinné látky oddělit co možná nejefektivněji, tj. co možná kvantitativně, aby bylo možno inhalovat. Nosičem je ve většině případů laktóza, ale může to být také mannitol, trehalóza nebo jiný vhodný nosicový materiál. V některých na trhu dostupných inhalátorech je také jako nosičový materiál glukóza.
Je známé, že tekuté vlastnosti uspořádaných směsí závisí hlavně na fyzíkálně-chemickýeh vlastio nostech nosiče, který je zpravidla přimíchán v přebytku. Rovněž je známé, že efektivita uvolňování inhalovatelných primárních částic účinné látky střihovou (smykovou) silou závisí vedle lyži kál nč-chem ickýeh, látkově specifických vlastnostech účinné látky a na fyzikálních, obzvláště aerodynamických vlastnostech práškového inhalátoru především také na vlastnostech nosiče.
Jako analyticky měřitelná veličina se určuje při tom v tzv. kaskádovém konimetru nebo v kapalném „impingeru“, jak je popsáno v různých lékopisech, množství účinné látky v jemných, inhalovatelných částicích (dávka jemných částic, tj. Fine Particle Dose, následně označená jako FPD) případně podíl jemných částic (Fine Particle Fraction, následně označená FPF) uvedeno na celkové množství uvolněné účinné látky.
2o Nedávné práce ukazují, že FPF je tím vyšší, čím menší je velikost částic přimíchané laktózy (M J. Clarke, U J. Potter, P. Lucas, MJ. Tobyn a J.N. Staniforth: Posterová prezentace na konferenci „Drug Delivery to the Lungs Vlil „Aerosol Society, London, 15 až 16. 12. 1997; a P. Lucas, MJ. Clarke, K. Anderson, MJ. Tobyn aj. N. Staniforth (1998): Přednáška na konferenci „Respirátory Drug Delivery VI“, Hilton Head Island, 3. až 7. 5. 1998, uveřejněno v: R.N.
Dalby, P.R. Byron a S.J. Farr (vydavatel): Respirátory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1988, 243 ff.). Tento způsob uhodil na přirozenou hranici, kdy se tekutost menších částic stává rychle nedostačující.
Ukázalo se rovněž, že se docílilo ve srovnání stejných sítových frakcí laktózy různé kvality pře30 krystalizované laktózy vyššího FPF /N.M. Kassem a D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990), 11 ff. (Suppl.) a EP B 0 464 171/. Tento efekt se zakládá na skutečnosti, že Částice účinné látky ulpívají přednostně na chybných místech, trhlinách a prasklých místech, tj. zvláště aktivních centrech (tak zvané „act i ve sites“ nebo „hot spots“). Tyto adhezní síly jsou největší na těchto aktivovaných centrech a tím také pravděpodobně oddělení během inhalace jsou nejmenší. To bylo možné ukázat jen na snímku elektronového mikroskopu, že překrystalovaná laktóza je mnohem pravidelnější než zboží obvyklé v obchodě.
Dále je známé, že také krystaly α-laktózy monohydrátu obsahují nepatrný podíl amorfní laktózy, která ruší pravidelnou krystalovou strukturu a tím se stará o aktivovaná místa povrchu krystalu /G. Buckton a P. Darcy: Int. J. Pharm. 123 (1995), 265 ff.; E.M. Phillips: Int. J. Pharm, 149 (1997), 267 ff,/. Voda se může za zvýšené vlhkosti vzduchu přednostně hromadit na těchto amorfních centrech a jako změkčovadlo způsobit změnu v termodynamicky stabilní krystalové formě /B.C. Hancock a G. Zografi: J. Pharm. Sci. 86 (1997), 1 ff./. To má za následek, že stabilita místa takového práškového přípravku je za zvýšené vlhkosti vzduchu omezená.
V dokumentu WO-A 95/11666 bylo navrženo, aktivní centra nasytit přísadami mikrojemné laktózy s cílem, dát k dispozici účinné látce při výrobě konečné směsi ještě trochu méně energeticky bohatých vazebných míst na laktóze. Poněvadž oddělení během inhalace potřebuje podle toho méně energie, měla by FPF spolehlivě stoupat, což lze jednoznačně dokázat. To samé platí také pro způsob, který je popsán v WO-A 93/11 746.
In J. Pharm. Pharmacol. 34: 14 až 145 (1982) bylo dále nalezeno, že přísada třetí práškové komponenty k dříve vytvořené uspořádané směsi ze salicylové kyseliny (1 %) a sacharózy může ovlivnit následkem činnosti výměny náboje fyzikální stabilitu temámí směsi různým způsobem.
Přídavek 0,5 až 4 % stearátu hořečnatého poškozuje adhezi částic salicylové kyseliny na sacharó-2CZ 303154 B6 ze jako nosiči, přičemž se zvyšuje podíl slabě navázaných částic účinné látky se zvyšující se koncentrací stearátu hořečnatého. Tento nález byl připsán změně činnosti výměny náboje na povrchu nosičových částic sacharózy jako následek pozitivního elektrostatického náboje stearátu hořečnatého a negativního náboje částic kyseliny salicylové a sacharózy. Na tomto efektu a skutečnosti, že přídavek třetí komponenty, která se případně ukládá na částicích nosiče, která může vytlačovat z adhezních míst částice účinné látky, bylo již připomenuto v J. Pharm. Pharmacol. 31: 800 (1979). Naproti tomu byla přídavkem 2 % kukuřičného škrobu adheze částic účinné látky zesílena a na sacharóze se zvýšilo držené množství účinné látky, během přídavku 2 % talku se adhezní síly mezi částečkami celkově zvýšily. Podobné efekty byly nalezeny také uN.M. io Kassema /Disertační práce DX 187842, Univerzita London, 1990/ a rovněž byly vysvětleny elektrostatické vlastnosti dílů (částí).
V WO-A 87/05 213 bylo naproti tomu navrženo, použít k výrobě inhalačních prášků nosič, sestávající zmikrozmíček směsi jednoho nebo pevných ve vodě rozpustných ředicích prostředků is jako laktóza, xylitol, mannitol, arabinóza nebo dextran, s jedním mazadlem jako je stearát hořečnatý, benzoát sodný, koloidní křemík, hydrogenovaný olej nebo mastná substance. Mikrozmíčka mají případně velikost zrna 30 až 150 pm a jsou proto vyrobena, aby se připojilo mazadlo vodného roztoku částí pevného zřeďovací ho prostředku, zbylý zřeďovací prostředek se společně (dohromady) s touto směsí granuluje a získaný granulát se prošije. Použití takového nosiče má umožňovat zlepšené vlastnosti tekutosti a zlepšené mazací vlastnosti.
Ukázalo se, že práškové směsi, obzvláště interaktivní práškové směsi, jsou citlivé vůči vlhkosti okolního vzduchu. Jsou proto pro použití v muItidávkovacím suchém práškovém inhalátoru, který obsahuje zásobník prášku, jen podmíněně vhodné, poněvadž normálně žádný nepropustný obal ve smyslu hermetického uzávěru před vodní párou neobstojí. To se projevuje nejvíc v dramatickém úbytku inhalovatelného podílu uvolněné dávky, která se určuje in vitro jako FPD nebo FPF. Úbytek se zakládá na silné adhezi mikronizovaných částic účinné látky na částicích nosiče, poněvadž vznikají od relativní vlhkosti okolo 60% kondenzací vodní páry tak zvané kapalinové můstky v meziprostorách, které přispívají k silnější vazebné energii. Vizuálně zřejmý příznak pro tento postup jsou tvorba kůry (škraloupu) nebo tvorba hroudy, která však nemusí být nutně pozorována ve všech případech. Postup je ireverzibilní, poněvadž při vyschnutí kapalinových můstků vznikají tak zvané pevné můstky. Mimo jiné je tendence přijímat vodu případně schopnost sorbovat vodu přítomných (zúčastněných) látek spolu rozhodující pro rozsah zhoršení vlastností prášku při vyšší vlhkosti vzduchu při uskladnění.
V EP-A 0 239 798 jsou popsány mikrogranule vhodné k použití při přípravě farmaceutických kompozic ve formě prášků na inhalaci. Tyto mikrogranule jsou konglomerátem jednoho nebo více vodorozpustných ředidel s mazadlem (nárok 1). Vodorozpustným ředidlem může být například laktóza, jak je tomu v případě předloženého vynálezu (nárok 3), a mazadlem může být stea40 ran hořečnatý (nároky 4 a 6). Konglomerát podle tohoto dokumentu se připravuje přidáním mazadla (například stearanu hořečnatého) k vodnému roztoku vehikula (například laktózy) a granulací zbývajícího vehikula s touto směsí (EP-A 0 239 798, str. 3, ř. 42 až 46 a příklad 1). Přitom se získají částice nového nosiče, které obsahují jádro z laktózy potažené homogenní hmotou, v níž je stearan hořečnatý smísen s další laktózou. Tyto částice se smíchají s farmaceuticky účinnou sloučeninou o inhalovatelné velikosti částic za vzniku suché práškovíté formulace na inhalaci. Formulace podle vynálezu naproti tomu obsahují jednoduchou práškovitou směs laktózy a stearanu hořečnatého, v níž jsou částice zachovány v podstatě v podobě, v níž se vyskytovaly před smísením, a nejsou destruovány, pomineme-li vzájemnou adhezi částic. Kromě toho podle EP-A 0 239 798 se používá stearanu hořečnatého zejména k vytvoření vťcedávkového inhalátoru na suchý prášek, v němž by obsažená formulace méně vzdorovala potřebnému otáčení odměřovacího ústrojí. Cílem je vyloučit možnost snížení dávek suchého prášku na inhalaci v důsledku neúplného otočení odměřovacího ústrojí (viz namítaný patent, str. 3, ř. 24 až 32 ve spojení s textem na straně 3, ř. 54 až str. 4, ř. 1). Naproti tomu podle vynálezu se stearanu hořečnatého používá ke zlepšení odolnosti suché práškovíté formulace vůči vlhkosti a/nebo ke snížení vlivu pro55 nikající vlhkosti na frakci jemných částic.
-3CZ 303154 B6
Dokument WO 96/23 485 se týká použití řady různých typů sloučenin, například mastných kyselin, aminokyselin, derivátů aminokyselin, peptidů, polypeptidů, fosfolipidů, škrobu, mastku a oxidu titaničitého, jako přísady pro suché práškovité formulace obsahující nosič a farmaceuticky účinnou sloučeninu za účelem zvýšení uvolňování účinných částic při spouštění inhalátoru, ale nikoliv před tímto spuštěním (viz str. 6, ř. 3 až 12 a str. 11, ř. 8 až str. 13, ř. 12). Tato přísada tedy slouží ke zvýšení obsahu počáteční frakce jemných částic účinné sloučeniny (tj. frakce jemných částic v čerstvě vyrobené formulaci) v suché práškovité formulaci. Stearan hořečnatý je zde uváděn jako užitečná, ale nikoliv jako přednostní přísada (viz str. 5, ř. 21 až str. 6, ř, 1). Kromě ío toho se zde uvádí a experimentálně potvrzuje, že stearan hořečnatý v množství 1,5 % neposkytuje užitečné a dobře fungující suché práškovité formulace (viz str. 5, ř. 26 a další a příklad 13). Doporučuje se použití menšího množství stearanu hořečnatého, ale neuvádí se žádné užitečné rozmezí jeho množství. Účel použití stearanu hořečnatého podle vynálezu, tj. zlepšení odolnosti suché práškovité směsi proti vlhkosti (viz nárok l) nebo zlepšení odolnosti proti vlivu pronikající vlhkosti na jemný podíl částic (viz nárok 2) není uveden ani navržen v dokumentu WO 96/23 485.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití stearátu hořečnatého v suché práškové formulaci k inhalaci, obsahující farmaceuticky neúčinný nosič o neinhalovatelné velikosti Částic a jemně rozdělenou farmaceuticky účinnou látku o inhalovatelné velikosti částic, pro zlepšení stálosti této formulace vůči vlhkosti.
V souvislosti s vynálezem se překvapivě zjistilo, že stearát hořečnatý minimalizuje vliv pronikavé vlhkosti na FPD a FPF během uskladnění inhalačního prášku, tj. zamezuje nebo přinejmenším značně zpomaluje vlhkostí podmíněné zhoršení FPD a FPF, a stabilizuje suchou práškovou formulaci. Původní kvalita lékařského přípravku zůstává tedy také při uskladnění za extrémních
3o podmínek teploty a vlhka podstatně lepší než u tradičních preparátů. Zlepšení se projevuje také tím, že může být vliv vlhkosti na těžiště aerodynamického průměru částeček (Mass Medián Aerodynamic Diameter, následně také označeno MMAD) a na přesnost a reprodukovatelnost poskytnuté dávky zamezen nebo silně zpomalen. Tyto efekty jsou speciálně pro na vlhkost citlivé účinné látky zvláště význačné, poněvadž eventuální hygroskopicita účinné látky podporuje pří35 jem vody a tím vytváření kapalinových můstků. Přes to vede k použití stearátu hořečnatého zpravidla k celkovému zlepšení FPD a FPF. Je možné, že stearát hořečnatý vedle celkové ochrany proti vlhkosti nosičových materiálů a účinných látek také stabilizuje způsobem, že nežádoucí morfologické fázové přechody znemožňuje nebo zpomaluje.
Vynález se týká tedy použití stearátu hořečnatého ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti, tj. ke snížení citlivosti vůči vzdušné vlhkosti, suchých práškových formulací k inhalaci. Použití stearátu hořečnatého způsobuje příslušné zlepšení stability při uskladnění a obzvláště snížení vlivu pronikavé vlhkosti na FPF (a FPD), což dovoluje udržení vysoké FPD a FPF také za relativně extrémních teplotních a vlhkostních podmínek.
Podle vynálezu získané suché práškové formulace zahrnují tedy farmaceuticky neúčinný nosič o neinhalovatelné velikosti částeček, jemně rozdělenou farmaceutickou účinnou látku o inhalovatelné velikosti částeček (tj. o středním průměru částeček případně vyšším 10 pm, obzvláště vyšším 5 pm) a ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti - stearát horečnatý, ajsou případně ve formě tak50 zvaných interaktivních (nebo uspořádaných nebo adhezivních) směsí. V žádoucích případech mohou suché práškové formulace obsahovat také podíl nosičových materiálů o inhalovatelné velikosti částeček.
Výraz „interaktivní směs“ nebo „uspořádaná směs“ nebo „adhezní směs“ je odborníku znám a zahrnuje v rámci předloženého vynálezu suché práškové formulace, ve kterých je farmakolo-4CZ 303154 B6 gicky inaktivní nosič o velikosti částic, které jsou neinhalovatelné nebo převážně neinhalovatelné, a ve kterých jsou navázány adhezi mikrojemné částice na částicích nosiče (tj. ne v nosiči např. ve formě granulátu obsahují).
Bylo n a leze no( zjištěn o), že se stearát hořečnatý hodí ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti zásadně jakýchkoli suchých práškových formulací, nezávisle na druhu účinné látky a materiálu nosiče. Zvláště výrazné je zlepšení v případě suchých prášků, jejichž kombinací účinné látky a nosiče tj. bez přídavku stearátu hořečnatého - mají vysokou citlivost vůči vlivu vzdušné vlhkosti a například pri otevřeném skladování uvnitř pri 40 °C a 75% relativní vzdušné vlhkosti 10 dní io ukazuje úbytek FPF o nejméně 50 %. Vysoká citlivost FPF a FPD na vlhkost vzduchu je často pak pozorována, když je účinná látka ve formě solí nebo esteru a/nebo je relativně hygroskopická nebo hydrofilní.
Hygroskopická je v tom smyslu účinná látka pak, když se za tlaku vodní páry v usušeném vzdu15 chu > 0, tj. v kontaktu se vzduchem s obsahem vlhkosti > 0 % relativní vlhkosti, ne úplně vysuší, nýbrž vždy obsahuje určité množství absorpčně navázané vody (H. Sucker, P. Fuchs a P. Speiser: Pharmazeutísche Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2. Vydání 1991, strana 85). Zvláště výhodné je použití stearátu hořečnatého podle vynálezu, když účinná látka je relativně hygroskopická a například při skladování v sušicím vzduchu s relativní vlhkostí 50 % zo přijme případně ponechá nejméně asi 0,5 % hmotn. adsorpčně navázané vody.
Hydrofilní je prášek účinné látky pak, když může být lehce pokropen vodou, přičemž v rámci předloženého vynálezu se rozumí pod hydrofilním práškem účinné látky obzvláště takové, které mají například úhel smáčení menší než 90° (Martin, Swabrick a Cammarata: Physikalische
Pharmazie, WissenschafUiche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 3. Vydání 1987, strana 534). Zvláště výhodné je použití stearátu hořečnatého podle vynálezu v případě prášku účinné látky, které mají úhel smáčení nižší než 70°.
Použití stearátu hořečnatého ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti suchých práškových formulací je tedy zvláště přednostně v případě suchých práškových formulací, které obsahují farmaceuticky účinnou látku, která je ve formě soli nebo esteru a/nebo pri skladování v suchém vzduchu s relativní vlhkostí 50 % přijme případně ponechá nejméně asi 0,5 % hmotn. adsorpčně navázané vody a/nebo má úhel smáčení menší než 90°, obzvláště menší než 70°.
Použití stearátu hořečnatého podle vynálezu je dále výhodné především pro použití v multidávkovacích suchých práškových inhalátorech, které obsahují zásobník prášku, ze kterých se odebírají jednotlivé dávky. Použití stearátu hořečnatého se hodí ale rovněž ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti předdávkovaných jednotek, které mohou být například ve formě kapslí.
Formulace získaná podle vynálezu mající účinnou látku může být na základě jakýkoli v inhalačním suchém prášku poskytující farmaceutickou účinnou látku. Aby účinná látka byla inhalována, tj. mohla dorazit do plic, musí mít v částicích se středním průměrem částeček (měřeno jako MMAD) nejvýše asi 10 gm, například asi 1 až 10 gm a výhodně asi 1 až 6 gm. Takové mikrojemné částice mohou být získány známým nebo podle známého způsobu, například mikronizací, kontrolovaným srážením z vhodných rozpouštědel (např. také ze superkritického oxidu uhličitého) nebo sušením rozprašováním, když podmínky způsobu jsou vhodně zvoleny, kontrolovány a provedeny.
Formulace získané podle vynálezu mohou obsahovat jako účinnou látku přednostně betamimeti50 kum, jako Levalbuterol, Terbutalin, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Formoterol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Tulobuterol, Broxaterol, Epinefrin, Isoprenalin nebo Hexoprenalin, anticholinergikum, jako Tiotropium, Ipratropium, Oxitropium a Glykopyrronium, kortikosteroid, jako Butixocart, Rofleponid, Budesonit, Ciclosenid, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Loteprednol nebo Triamcinolon, antagonistu leukotrienu, jako Andolast, Iralukast, P ran lu kast,
Imitrodast, Seratrodast, Zileuton, Zafirlukast nebo Montelukast, inhibitor fosfodiesterázy, jako
-5CZ 303154 B6
Filaminast nebo Pielamilast, inhibitor faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), jako Apafánt, Forapafant nebo Israpafant, otvírač draselných kanálků, jako Amilorid nebo Furosemid, prostředek proti bolesti, jako Morťin, Fentanyl, Pentazoein, Buprenorfin, Pethidin, TÍlidin, Methadon nebo heroin, prostředek na potenci, jako Sidenafil, Alprostadil nebo Phentolamin, peptid nebo protein, jako Inzulín, Erythropoietin, Gonadotropin nebo Vasopressin, nebo farmaceuticky přijatelný derivát nebo sůl těchto sloučenin. V připadne ehírálních účinných látek mohou mít tyto formu optického isomeru, směs diastereoisomerů nebo racemát. Je-li to žádoucí, mohou formulace podle vynálezu obsahovat dvě nebo více farmaceutických účinných látek.
io Protože citlivost vůči vlhkosti především v případě účinných látek, které jsou jako soli nebo estery, představuje často velký problém, je použití stearátu hořečnatého obzvláště výhodné u suchých práškových formulací, které mají nejméně jednu farmaceutickou účinnou látku ve formě farmaceuticky přijatelné soli například chlorid, bromid, jodid, dusičnan, uhličitan, síran, methyslíran, fosforečnan, acetát, benzoát, benzolsulfonát, fumarát, malonát, tartrát, sukcinát, citrát, laktát, i s glukonát, glutamát, edetát, mesylát, palmoát, pantothenát nebo hydroxynaftoát, nebo farmaceutická účinná látka ve formě farmaceuticky přijatelného esteru, například acetát, propionát, fosforečnan, sukcinát nebo etabonát
Obzvláště výhodné je použití stearátu hořečnatého v suchých práškových formulacích, které
2() obsahují betamimetikum a/nebo anticholinergikum a/nebo kortikoid, a obzvláště v suchých práškových formulacích, které obsahují betamimetikum a/nebo anticholinergikum a/nebo kortikosteroid ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, například betamimetikum ve formě soli, jako např. levalbuterolsulfát, form ote rol fumarát, formoteroltartarát, salbutamolsulfát nebo salmeterolxinafoát (salmeterol-l-hydroxy-2-naftoát), nebo anticholinergikum ve formě soli, jako např. oxitropiumbromidglykopyrrolát (glykopyrroniumbromid), ipratropiumbromid nebo thiotropiumbromid, nebo kortikosteroid ve formě esteru, jako např. beclomethason-dipropionát, flutikasonpropionát. triamcinolon-16,21-d i acetát, triamcinolonacetonid-21-acetát, triamcinolonacetonid-21-dinatrÍumfosfát, triamcinolonacetonÍd-21-hemisukcinát, mometasonfuroát nebo loteprednol-etabonát, nebo jejich kombinace, jako například ipratropiumbromid v kombinaci io s salbutamolsulfátem.
Podle dalších výhodných aspektů mohou formulace získané podle vynálezu obsahovat obzvláště také kortikosteroid, jako ciklosenid, rofleponid, flutikasonpropionát, mometasonfuroát nebo loteprednol-etabonát, v kombinaci s betamimetikern, jako formoterolfumarát, formoteroltartarát, levabuterolsulfát nebo salmeterolxinafoát.
Množství účinné látky ve formulacích získaných podle vynálezu lze v širokých oblastech měnit a je závislé ve velkém měřítku na každé účinné látce a až k jistému stupni také na použitém práškovém inhalátoru, typicky může činit koncentrace účinné látky asi 0,1 až 10 % hmotn., obzvláště
4o asi 0,1 až 5 % hmotn., obzvláště asi 0,1 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou formulaci. Příležitostně mohou být také vhodné vyšší nebo nižší koncentrace, přičemž ale koncentrace účinné látky se zřídka vyskytují pod 0,001 % hmotn. nebo pod 0,01 % hmotn.
K exaktnímu volumometrickému dávkování většiny účinných látek popř. formulací je žádané ředění účinné látky s farmaceuticky inaktivní pomocnou látkou, aby se uchoval jeden z požadavků na dostatečnou přesnost dávkování množství dávkované jednotky, ktomu se míchají mikrojemné, neinhalovatelné částice účinné látky s farmakologicky inaktivní substancí (nosičem). Ředění se přitom volí tak, aby množství odebrané z práškového inhalátoru přesně obsahovalo požadovanou dávku.
Farmakologicky inaktivní pomocná látka slouží zvláště nejen k ředění, nýbrž také k nastavení podle možnosti dobré tekutosti práškové směsi, a je v případě výhodně použité tak zvané interaktivní nebo uspořádané směsi nosičové substance, na které jsou adhezi navázány mikrojemné částice účinné látky, aby se tak dosáhla a zachovala náležitá jakost směsi, tj. homogenita směsi.
-6CZ 303154 B6
Nosič má ve formulaci získané podle vynálezu výhodně velikost částic, které nejsou ínhalovatelné. Částečky nosiče na druhou stranu ale nesmějí být příliš velké, poněvadž se to může projevit nepříznivě na FPF. Optimální velikost částic použitého nosiče se připravuje zpravidla podle požadavků a daností práškového inhalátoru, který je stanoven předem pro aplikaci formulace.
V rámci předloženého vynálezu mohou být použity nosiče o obvyklé velikosti částic, a optimální velikosti částeček může odborník případ od případu zjistit. Všeobecně může však činit střední průměr částeček (MMAD) částic nosiče asi 10 až 500 pm a s výhodou asi 50 až 200 pm.
Přilnavost (adheze) částic účinné látky k částečkám nosiče by měla být dostatečná, aby během io procesů zpracování, transportních, skladovacích a dávkovačích nedocházelo k rozpadu směsi na složky, ale na druhou stranu ne tak vysoká, aby už zaručila jak jen možno kvantitativní odlupování částeček účinné látky během dispergování v inhalátoru, uvolněných proudem vdechnutí pacienta. Efektivita uvolnění částic účinné látky je závislá vedle fyzikálně-chemických vlastností účinné látky a aerodynamických vlastností práškového inhalátoru především na vlastnostech nosiče, obzvláště na druhu nosiče a jeho struktuře povrchu, střední velikosti částic a distribuci velikosti částic.
V rámci předloženého vynálezu jsou zásadně vhodné všechny běžné v suchých práškových formulacích použité materiály nosiče, například mono- nebo disacharid, jako glukóza, laktóza, lak20 tóza-mo nohy drát, sacharóza nebo trehalóza, cukerné alkoholy, jako mannitol nebo xylitol, poiymléčná kyselina nebo cyklodextrin, přičemž glukóza, trehalóza a obzvláště laktóza-monohydrát jsou všeobecně výhodné. Je-li to žádoucí, mohou formulace obsahovat také dva nebo více materiálů nosičů. Je-li to žádoucí, může formulace vedle neinhalovatelných částic nosiče obsahovat také podíl inhalovatelných částic nosiče; například může vedle hrubších částic nosiče laktózy25 monohydrátu obsahovat podíl např. 0,1 až 10% hmotn. mikronizované laktózy-monohydrátu, která například může mít nejméně 50% částic o průměru částeček vyšší než 10pm, výhodně vyšší než 5 pm.
Podíl materiálu nosiče ve formulacích získaných podle vynálezu lze měnit podle nutného nebo žádaného ředění pro právě tu účinnou látku a lze měnit použité množství stearátu horečnatého ke zlepšení stálosti vůči vlhkosti v širokých oblastech (mezích). Podíl materiálu nosiče v celkové formulaci může činit například asi 80 až 99,9 % hmotn., přičemž ale podle účinné látky mohou být prospěšné také vyšší nebo nižší podíly.
Koncentraci stearátu hořečnatého lze rovněž měnit v relativně širokých hranicích (mezích) a činí například asi 0,001 až 10% hmotn., obzvláště asi 0,01 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou formulaci, přičemž zpravidla je výhodná koncentrace asi 0,1 až 2 % hmotn. Vzhledem k toxikologické nezávadnosti nebude ležet koncentrace stearátu hořečnatého většinou přes asi 1 % hmotn., ale na druhé straně činí co nejméně asi 0,25 % hmotn., aby se zaručilo vysoké působení, přičemž se rozsah koncentrace od 0,4 do 0,8 % hmotn., výhodně 0,5 až 0,75 % hmotn., zvláště osvědčil pro většinu případů. Stearát hořečnatý se používá jako prášková forma materiálu; velikost částeček není zvláště kritická.
Formulace získané podle vynálezu mohou, je-li to žádoucí obsahovat další komponenty. Výhod45 ně se však sestávají z jednoho nebo více farmaceuticky neúčinného nosiče, jedné nebo více farmaceuticky účinných látek a stearátu hořečnatého.
Suché práškové formulace mohou být vyrobeny podle vynálezu tím, že se dohromady smísí farmaceuticky neúčinný nosič o neinhalovatelné velikosti částeček (je-li to žádoucí, může obsahovat podíl o inhalovatelné velikosti částeček), jemně rozmělněnou farmaceuticky účinnou látku o inhalovatelné velikosti částeček, například se středním průměrem částeček vyšším než 10 pm (výhodně vyšší než 5 pm), a stearát hořečnatý. Podíly mohou být v zásadě dohromady smíchány v libovolném pořadí, přičemž ale smíchání má účelně nastat tak, aby částice podílu - nehledě k adhezi na částicích nosiče - v podstatě jako takové zůstaly uchovány, tj. např. nebyly zničeny granulací a podobným. Podle jedné z výhodných variant lze však nejprve vyrobit základní směs
-7CZ 303154 B6 stearátu horečnatého s nosičem a pak přimíchat částice účinné látky. Podle další výhodné varianty lze nejprve připravit základní směs účinné látky s nosičem a potom přimíchat stearát hořečnatý. Míchání lze prováděl známým způsobem, například v kulovém mísiči. Zejména lze při tomto způsobu použít právě v práškové formě stearát hořečnatý o střední velikosti částeček okolo asi I až 100 μιη, obzvláště asi 5 až 20 pm.
Popsané suché práškové formulace mohou být použity ve všech běžných inhalátorech se suchým práškem. Zvláště výhodné jsou k použití v muItidávkovacích inhalátorech se suchým práškem, které obsahují zásobník (rezervoár) prášku, obzvláště v multidávkových inhalátorech s práškem jak bylo popsáno v WO-A 97/20 589.
Vynález se týká také suchých práškových formulací k i n hal ování se zlepšenou stálostí vůči vlhkosti, zahrnující farmaceuticky neúčinný nosič o neinhalovatelné velikosti částic, jednu jemně rozdělenou farmaceutickou účinnou látku ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru o inhalovatelné velikosti částic (zejména se středním průměrem částeček nejvýše 10 pm, obzvláště nejvýše 5 pm) a 0,25 až I % hmotn. stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou formulaci. Výhodné jsou suché práškové formulace, které jsou ve formě interaktivních směsí. Výhodné soli a estery účinné látky, materiály nosiče, rozsahy množství, metody a podobné vyplývají z předchozího popisu.
Vynález je v následujících příkladech dále názorně vysvětlen. V příkladech znamenají r.F. relativní vlhkost vzduchu; označení n.b. udává, že příslušná hodnota nebyla určena. Testy byly prováděny právě se suchým práškovým inhalátorem typu SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Švýcarsko) podle WO-A 97/20 589. Určení FPD a FPF - pokud není uvedeno jinak - se provádí právě s dvojitým impingerem. Prosévání se provádí - pokud není uvedeno jinak - právě sítem s velikostí oka 180 pm. Ke zjišťování citlivosti vůči vlhkosti byly suché prášky uskladněny právě otevřeně bez ochrany proti vlhkosti, kromě v příkladě 7.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
198,46 g monohydrátu laktózy s definovanou velikostí zrna <200pm na 100%, < 125 pm na 50 % a < 75 pm na 10 % částic (sítová analýza) bylo proseto a smícháno v kulovém mísiči s 1 g prosévaného stearátu hořečnatého. Bylo přidáno 0,54 g dihydrátu fumarátu formoterolu a základní směs byla prosévána a smíchána. Takto získanou směsí byl naplněn vhodný dávkovači suchý práškový inhalátor. Pro přesné analytické určení (stanovení) distribuce velikosti částic a speciálně FPD popř. FPF bylo odevzdáno a shromažďováno adekvátní množství dávek v impaktoru nebo impingeru popsaných v evropském lékopise nebo jiných národních lékopisech, např. tak zvaný dvojitý impinger nebo vícestupňový kapalinový impinger, právě tam popsaným způsobem. Zadržené a odloučené účinné látky byly zpracovány standardním analytickým způsobem na roztoky vzorků a určeno odloučené množství účinné látky v každé třídě velikosti. K testu stability proti vlhkosti byly vzorky inhalačních prášků uskladněny otevřeně při 40 °C/75% r.F. nebo za jiných vhodných podmínek po dobu několika dní až týdnů a hned po tom testovány v práškovém inhalátoru jak je popsáno výše.
V tabulce 1 jsou uvedeny získané výsledky a složení směsí (v % hmotn.) vyrobené ternámí smési (formulace 1-A) a konvenční směsi (formulace 1-B a 1_C) v 5-stupňovém kapalném impingeru podle evropského lékopisu. Ve srovnání s konvenčními interaktivními směsmi ukázala ternámí směs podle vynálezu se stearátem hořečnatým výhodu zvýšeného FPD popř, FPF a podstatně zlepšenou stabilitu FPD popř. FPF pří skladování při 40 °C/75% r.F. Jak ukazují výsledky formulace 1-C, lze dosáhnout v konvenčních formulacích přísadou mikronizované laktózy sice
-8CZ 303 ί 54 B6 počáteční zvýšení FPD a FPF, ne však ochranu proti vlivu zvýšené teploty a vlhkosti. Toto je také patrné ze zjištěných hodnot MMAD pro formulace l -Λ a 1-C bezprostředně po výrobě popř. po 7 nebo 13 dnech skladování suchého prášku pri 40 °C/75% r.F.: pro formulaci 1-A po výrobě 1,8 μιη, po 7 dnech 1,9 gm a po 13 dnech 1,9 μιη; pro formulaci 1-C po výrobě 2,2 gm, po 7 dnech 4,5 gm a po 13 dnech 5,5 gm. V rozporu s konvenčními formulacemi zůstává tedy MMAD u formulací podle vynálezu konstantní, což potvrzují výsledky zkoumání FPD a FPF.
Tabulka I
Formulace | 1-A | 1-B (srovnání) | 1-C (srovnání) |
Monohydrát laktosy Monohydrát laktosy | 99,23 % | 99,73 % | 97,24 % |
mikronisovaný | 0,00 % | 0,00 % | 2,49 % |
Stearát horečnatý Dihydrát formoterolfumarátu | 0,50 % | 0,00 % | 0,00 % |
mikronisovaný | 0,27 % | 0,27 % | 0,27 % |
FPD po výrobě / gg na vznos/ FPD po 3 až 4 dnech pří 40 °C/ | 4,7 | 1,3 | 3,3 |
75% r.F. / gg na vznos/ | 4,5 | n.b. | 1,0 |
FPF po výrobě / % vyskytující se účinné látky/ FPF po 3 až 4 dnech při 40 °C/ | 42,5 | 13,7 | 35,9 |
75% r.F. Z % vyskytující se účinné látky/ | 37,3 | n.b. | 11,0 |
Příklad 2
97,23 g monohydrátu laktózy s definovanou velikosti zrna <200gm na 100%, <125gm na
50 % a < 75 gm na 10 % částic (sítová analýza) bylo proséváno a smícháno s 2,5 g proséváno mikronizovaného monohydrátu laktózy (50 % částic < 5 gm) v kulovém mísiči. Bylo přidáno 0,27 g dihydrátu formoterolfumarátu a základní směs byla prosévána a smíchána. Takto získaná směs byla smíchána s 0,125 g prosévaného stearátu hořečnatého a touto směsí byl naplněn vhodný dávkovači suchý práškový inhalátor. Pro analytické stanovení FPD popř. FPF bylo ode20 vzdáváno a shromažďováno adekvátní množství dávek v dvojitém impingeru nebo vícestupňovém kapalinovém impingeru. zadržené a odloučené částice účinné látky byly zpracovány na roztoky vzorků a bylo určeno odloučené množství účinné látky v každé třídě velikosti. K testu stability proti vlhkosti byly vzorky inhalačních prášků uskladněný otevřeně při 40°C/75% r.F. po dobu několika dní a hned po tom testovány v práškovém inhalátoru jak je popsáno výše.
V tabulce 2 jsou uvedeny získané výsledky a složení směsí (v % hmotn.) vyrobené směsi (formulace 2) a konvenční směsi (formulace 1-C) v 5-stupňovém kapalném impingeru podle evropského lékopisu. Ve srovnání s konvenčními interaktivními směsmi ukázala směs podle vynálezu se stearátem hořečnatým výhodu zvýšeného FPD popř. FPF a zlepšenou stabilitu FPD popř. FPF při skladování při 40 °C/75% r.F.
-9< Z 303154 B6
Tabulka 2
Formulace | 2 | 1-C (srovnáni) |
Monohydrát laktosy | 96,75 % | 97,24 % |
Monohydrát laktosy mikronisovaný | 2,48 % | 2,49 % |
Stearát hořečnatý | 0,50 % | 0,00 % |
Dihydrát formoterolfumarátu mikronisovaný | 0,27 % | 0,27 % |
FPD po výrobě / gg na vznos / | 5,3 | 3,3 |
FPD po 3 až 4 dnech při 40 °C/ 75% r.F. | ||
/ gg na vznos / | n.b. | 1,0 |
FPF po výrobě / % vyskytující se účinné látky/ | 41,4 | 35,9 |
FPF po 3 až 4 dnech při 40 °C/ 75% r.F. | ||
/ % vyskytující se účinné látky/ | n.b. | 11,0 |
Příklad 3 g monohydrátu laktózy s definovanou velikostí zrna <110 gm na 90 %, < 70 gm na 50 % a < 40 gm na 10 % částic (sítová analýza) bylo proséváno a smícháno s 0,5 g prosévaného stearátu hořečnatého v kulovém mísiči. Bylo přidáno 2,5 g salbutamol sul fátu a základní směs byla prosévána a smíchána. Takto získanou směsí byl naplněn vhodný dávkovači suchý práškový io inhalátor. Pro analytické stanovení FPD popř. FPF bylo odevzdáváno a shromažďováno adekvátní množství dávek v dvojitém impingeru. Zadržené a odloučené částice účinné látky byly zpracovány na roztoky vzorků a bylo určeno odloučené množství účinné látky v každé třídě velikosti.
K testu stability proti vlhkosti byly vzorky inhalačních prášků uskladněny otevřeně při 40 °C/75% r.F. po dobu 7 dní a hned po tom testovány v práškovém inhalátoru jak je popsáno výše.
V tabulce 3 jsou uvedeny získané výsledky a složení směsi (v % hmotn.) vyrobené temámí směsi (formulace 3-A) a konvenční binární směsi (formulace 3-B) v Twin impingru podle evropského lékopisu. Temámí směs se stearátem horečnatým dosáhla vyšších FPD popř. FPF a je podstatně stabilnější při skladování při 40 °C/75% r.F.
Tabulka 3
Formulace | 3-A | 3-B (srovnání) |
Monohydrát laktosy | 97,00 % | 97,50 % |
Stearát hořečnatý | 0,50 % | 0,00 % |
Salbutamolsulfát mikronisovaný | 2,50 % | 2,50 % |
FPD po výrobě / gg na vznos / | 39,5 | 26,2 |
FPD po 7 dnech při 40 °C/ 75% r.F. | ||
/ gg na vznos / | 27,8 | 11,3 |
FPF po výrobě / % vyskytující se účinné látky/ | 37,4 | 25,3 |
FPF po 7 dnech při 40 °C/ 75% r.F. | ||
/ % vyskytující se účinné látky/ | 35,6 | 9,7 |
-10CZ 303154 B6
Příklad 4
1196 g monohydrátu laktózy s definovanou velikostí zrna < 3 15 pm na 100 %, < 150 μιη na 55 až 90 % a < 63 μπι na maximálně 10 % částic (sítová analýza) bylo proséváno a smícháno s 3 g prosévaného stcarátu hořečnatého v kulovém mísiěi. Bylo přidáno 1,44 g dihydrátu formoterolfumarátu a základní směs byla prosévána a smíchána. Analogickým způsobem byly připraveny další formulace za změn velikosti receptury, procesních parametrů a množství stearátu hořečnatého a množství formoterolfumarátu, aby se zkoumal jejich vliv na stabilitu FPD. Získanými směsmi byly - po výrobě nebo hned po uskladnění odkryté směsi za zvýšené teploty a vlhkosti io naplněny vhodné dávkovači suché práškové inhalátory. Distribuce velikosti částic in vitro a FPD popř. FPF byly určeny vícestupňovým kapalným impingrem na adekvátní množství dávek.
Výsledky ukázaly, že při výrobě práškových směsí mísičem je prakticky odpovědná, co se týče stability FPD, pouze koncentrace stearátu hořečnatého, zatím co další parametry zkoumaných oblastí byly prakticky bez významu pro stabilitu za zvýšené vlhkosti. V tabulce 4 jsou sestaveny velikosti receptury, koncentrace stearátu horečnatého (MS) a koncentrace dihydrátu formoterolfumarátu (FF) pro jednotlivé reprezentativní směsi jakož i naměřené hodnoty FPF v 5-stup novém kapalném impingru podle evropského lékopisu, které byly získány bezprostředně po výrobě, popř. po uskladnění při 40 °C/75% r.F. během 7 dní. Uvedené hodnoty jsou průměry z každých tří stanovení. Výsledky ukazují, že FPF při dostatečné koncentraci stearátu hořečnatého bude sotva více poškozeno zvýšenou teplotou a vlhkostí. Naměřené FPF 32,3 % pro formulaci 1-A po 3 týdnech skladování při 40 °C/75% r.F. podle všeho k tomu naznačily, že se dokonce při suboptimální koncentraci stearátu horečnatého dosáhne dlouhodobé ochrany proti vlivu zvýšené teploty a vlhkosti.
Tabulka 4
Formulace | Velikost receptury /kg/ | MS /%hm/hm/ | FF /%hm/hm/ | FPF po Od /%/ | FPF po 7 d /%/ |
4-A | 1,2 | 0,25 | 0,12 | 42,5 | 33,6 |
4-B | 4,8 | 0,50 | 0,12 | 49,3 | n.b. |
4-C | 4,8 | 0.75 | 0,12 | 56,9 | 56,8 |
4-D | 1,2 | 0.25 | 0,34 | 50,0 | 33,5 |
4-E | 4.8 | 0,50 | 0,34 | 58,1 | n.b. |
4-F | 4,8 | 0,75 | 0,34 | 59,2 | 57,2 |
1-C (srovnání) | 0.2 | 0,00 | 0,27 | 39,7 | 12,3 |
1-A | 0,2 | 0,50 | 0,27 | 44,8 | 32,5 |
Příklad 5
49,5 g monohydrátu laktózy s definovanou velikostí zrna < 200 pm na 100 %, < 125 pm na 50 % a < 75 pm na 10 % částic (sítová analýza) bylo proséváno a smícháno s 0,25 g prosévaného stearátu horečnatého v kulovém mísiěi. Bylo přidáno 0,25 g salbutamolsulfátu a základní směs byla prosévána a smíchána. Analogickým způsobem byly připraveny další směsi podle tabulky 5 za změn koncentrace stearátu hořečnatého (MS) a salbutamol sul fátu (SS). Získanými směsmi byly bezprostředně po výrobě nebo po uskladnění při 40 °C/75% r.F. během 5 popř. 21 dní naplněny vhodné dávkovači suché práškové inhalátory. Ke stanovení FPD popř. FPF bylo poskytnuto a shromážděno adekvátní množství dávek v dvojitém impingeru podle evropského lékopisu a obsah účinné látky jednotlivých frakcí byl analyticky stanoven.
CZ 303Ϊ54 B6 lodnoty FPF (průměry ze dvou měření) uvedené v tabulce 5 ukazují, že stearát hořečnatý způsobuje také v případě účinné látky sa l bu tamo I sul fátu citlivého na vlhkost ochranu proti zvýšené teplotě a vlhkosti, ale stabilizování FPF se dosáhne teprve při vyšších koncentracích stearatu horečnatého než u přípravků s formoterolfumarátein.
Tabulka 5
Formulace | MS /%hm/hm/ | SS /%hm/him/ | FPF/%/ po Od | FPF /%/ po 5d | FPF /%/ po 21 d |
5-A | 0,5 | 0,5 | 9,3 | 14,2 | 12,0 |
5-B | 0,5 | 1,0 | 22,3 | 17,1 | 14,9 |
5-C | 0,5 | 2,5 | 30,2 | 25,6 | 22,3 |
5-D | 1,0 | 0,5 | 19,0 | 18,8 | 13,5 |
5-E | 1,0 | 1.0 | 23,0 | 20,1 | 15.8 |
5-F | 1,0 | 2,5 | 25,0 | 22,6 | 20,8 |
5-G | 2,5 | 1,0 | 22,7 | 23,4 | 21,5 |
5-H | 2,5 | 2,5 | 25,9 | 26,4 | 27,4 |
Srovnání: 5-1 | 0,0 | 0,5 | 13,5 | 5,3 | 4,0 |
5-J | 0,0 | 1,0 | 19,7 | 9,5 | 6,6 |
5-K | 0,0 | 2,5 | 25,3 | 14,8 | 13,9 |
Příklad 6
99,2 g monohydrátu laktózy s definovanou velikostí zrna < 315 pm na 100 %, < 150 pm na 55 až io 90 % a < 63 pm na maximálně 10 % částic (sítová analýza) bylo proséváno a smícháno s 0,5 g prosévaného stearatu hořečnatého v kulovém mísiči. Bylo přidáno 0,34 g thiotropiumbromidu a základní směs byla prosévána a smíchána. Získaná směs byla po výrobě popř. po uskladnění při °C/75% r.F. během 7 dní naplněna do vhodného dávkovacího suchého práškového inhalátoru. Ke stanovení FPD popř. FPF bylo poskytnuto a shromážděno adekvátní množství dávek ve více15 stupňovém impingeru podle evropského lékopisu a obsah účinné látky jednotlivých frakcí byl analyticky stanoven. Bezprostředně po výrobě plněné vzorky poskytly FPD 8,0 pm a FPF 48,8 % (průměr ze dvou měření); pro vzorky uchovávané během 7 dní za vlhkých podmínek byly získány FPD 6,9 pm a FPF 43 % (průměry ze 4 měření), tj. stabilizování 0,5% stearátem hořečnatým poskytlo také v případě thiotropiumbromidu citlivého na vlhkost dostatečně stejnoměrné FPD a
FPF.
Příklad 7
Ke zkoumání vlivu zvýšené vlhkosti a teploty na formulace podle vynálezu za v praxi blízkých podmínek byly plněny suché práškové inhalátory od Typ SkyePharma mDPl (SkyePharma AG,
Švýcarsko), odpovídající zveřejněnému WO-A 97/20 589, pokaždé 2 g podle příkladu 1 čerstvě připraveným suchým práškem s 99,23 % hmotn. monohydrátu laktózy, 0,50 % hmotn. stearátu hořečnatého a 0,27% hmotn. mikronizovaného dihydrátu formoterolfumarátu (formulace 1-A). Data in vitro byla zjišťována bezprostředně po plnění jakož i po 3, 6 a 12 měsících uskladnění nezabalených inhalátorů bez ochrany proti vlhkosti za různých teplotních a vlhkostních podmí30 nek. Poskytnuté dávky a masa vznosu byly stanoveny podle stránek č. 2 až 4, 149 až 152 a 298 až 300 každého ze 3 inhalátorů, které byly poskytnuty podle metody popsané Collinsem na konferenci Drug Delivery to the Lungs Vlil, Londýn, prosinec 1998 (podklady pro zasedání str. 116 až 119) v Bůchnerově nálevce. FPD popř. FPF byly stanoveny pri 60 1/min pomocí 5-stupňového
- 12CZ 303154 B6 kapalného impingeru podle evropského lékopisu podle stránek č. 6 až 15a 287 až 296 ze všech 3 inhalátorů. V tabulce 6 sestavené střední hodnoty a relativní standardní odchylky ukazují, že formulace podle vynálezu dokonce za srovnatelných teplotních a vlhkostních podmínek po dlouhou dobu budou sotva poškozeny.
Tabulka 6
Uskladněni | Množství /mg/ | Poskytnutá dávka | FPF /%/ | FPD /pg/ |
ne | 6,0 (± 5,4%) | 10,2 (±10,1%) | 43,5 | 6,0 |
25 °C/ 60% r.F.: | ||||
3 měsíce | 6,1 (±4,8%) | 10,5 (± 9,5%) | 40,8 | 5,4 |
6 měsíců | 5,9 (+ 8,2%) | 10,9 (±6,9%) | 47,8 | 7,0 |
12 měsíců | 6,1 (+ 5,0%) | 12,1 (±5,9%) | 42,2 | 5,9’ |
30 °C/ 70% r.F.: | ||||
3 měsíce | 6,1 (±6,9%) | 11,0 (±12,9%) | 40,1 | 5,6 |
6 měsíců | 6,2 (±8,7%) | 10,6 (+11,5%) | 39,9 | 5,7 |
12 měsíců | 6,3 (± 4,3 % ) | 10,7 (+5,9%) | 42,0 | 5,7 |
40 °C/ 75% r.F.: | ||||
3 měsíce | 5,8 (± 9,7 % ) | 9,9 (± 9,8 % ) | 38,1 | 5,2 |
6 měsíců | 6,0 (±19,5%) | 10,3 (±19,2%) | 35,1 | 4,9 |
12 měsíců | 6,7 (± 6,8 % ) | 10,7 (+7,9%) | 37,9 | 5,4 |
Příklad 8
Analogickým způsobem podle příkladu 4 byl připraven suchý prášek, sestávající z 0,2 % hmotn. dihydrátu formoterol fumarátu, 0,5 % hmotn. glykopyrronátu, 0,5 % hmotn. stearátu hořečnatého a 98,8 % hmotn. monohydrátu laktózy.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití stearátu hořečnatého v suché práškové formulaci k inhalaci, obsahující farmaceuticky neúčinný nosič o neinhalovatelné velikosti částic a jemně rozdělenou farmaceuticky účin25 nou látku o inhalovatelné velikost částic, pro zlepšení stálosti této formulace vůči vlhkosti.
- 2. Použití podle nároku 1, kde zlepšení stálosti formulace vůči vlhkosti zahrnuje snížení vlivu pronikající vlhkosti na podíl jemných částic.30
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde farmaceuticky neúčinný nosič, jemně rozdělená účinná látka a stearát hořečnatý jsou ve formě interaktivní směsi.
- 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde koncentrace stearátu hořečnatého je v rozmezí 0,1 až 2 % hmotn., vztaženo na celkovou formulaci.- 13( Z 303154 B6
- 5. Použití podle některého z nároku 1 až 4, kde koncentrace stearátu hořečnatého je v rozmezí 0,25 až I % hmotn., výhodně 0,4 až 0,8 % hmotn., vztaženo na celkovou formulaci.
- 6. Použití podle některého z nároku 1 až 5, kde kombinace účinné látky a nosiče vykazuje vysokou citlivost vůči vlivu atmosférické vlhkosti.
- 7. Použití podle některého z nároku I až 6, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku betám i met i ku m, anticholinergikum, kortikosteroid, antagonistů leukotrienu, inhibitor fosfodiesterázy, inhibitor faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), otvírač draselného kanálu, prostředek proti bolesti, prostředek na potenci, peptid nebo protein, výhodně betamimelikum a/nebo anticholinergikum a/nebo kortikosteroid.
- 8. Použití podle některého z nároků I až 7, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu metamimetikum ze skupiny zahrnující levalbuterol, terbutalin, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrin, isoprenalín nebo hexoprenalin, anticholinergikum ze skupiny zahrnující tiotropium, ipratropium, oxitropium nebo glykopyrronium, kortikoid ze skupiny zahrnující butoxikart, roíleponid, budesonid, ciklesonid, mometason, llutikason, beklomethason, loteprednol nebo triamcinolon, antagonistů leukotrienu ze skupiny zahrnující andolast, iralukast, prán lu kast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast nebo montelukast, inhibitor fosfodiesterázy ze skupiny zahrnující filaminast a pietamilast, inhibitor PAF ze skupiny zahrnující apaťant, forapafant a israpafant, otevírač draslíkového kanálu ze skupiny zahrnující amilorid a furosemid, prostředek proti bolesti ze skupiny zahrnující morfín, ťentanyl, pentazocin, buprenorfin, pethidin, tilidin, methadon nebo heroin, prostředek na potenci ze skupiny zahrnující sildenafil, alprostadil a fentolamin, peptid nebo protein ze skupiny zahrnující inzulín, erythropoietin, gonadotropin nebo vasopresin, nebo farmaceuticky přijatelný derivát nebo sůl jedné z těchto sloučenin.
- 9. Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu metamimetikum ze skupiny zahrnující levalbuterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrin, isoprenalin nebo hexoprenalin, anticholinergikum ze skupiny zahrnující tiotropium, ipratropium, oxitropium nebo glykopyrronium, kortikoid ze skupiny zahrnující budesonid, ciklesonid, mometason, flutikason, beklomethason, loteprednol nebo triamcinolon, antagonistů leukotrienu ze skupiny zahrnující zileuton, zafirlukast nebo montelukast, otevírač draslíkového kanálu ze skupiny zahrnující amilorid a furosemid, prostředek proti bolesti ze skupiny zahrnující morfín, fentanyl, pentazocin, buprenorfin, pethidin, tilidin, methadon nebo heroin, prostředek na potenci ze skupiny zahrnující sildenafil, alprostadil a fentolamin, peptid nebo protein ze skupiny zahrnující inzulín, erythropoietin, gonadotropin nebo vasopresin, nebo farmaceuticky přijatelný derivát nebo sůl jedné z těchto sloučenin.
- 10. Použití podle některého z nároků 1 až 9, kde suchá prášková formulace obsahuje farmaceuticky účinnou sloučeninu, kteráje ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.
- 11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu betamimetikum a/nebo anticholinergikum a/nebo kortikosteroid, který je ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.
- 12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu betamimetikum ze skupiny zahrnující levalbuterol sulfát, formoterol fumarát, formoterol tartarát, salbutamol sulfát a salmeterol xinafoát a/nebo anticholinergikum ze skupiny zahrnující oxitropium bromid, glykopyrolát, ipratropium bromid a tiotropium bromid.
- 13. Použití podle některého z nároků 1 až 12, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu formoterol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.- 14CZ 303154 B6
- 14. Použití podle některého z nároků I až 13, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu kortikosteroid ze skupiny zahrnující beklomethason dipropionát, flutikason propionát, triamcinolon 16,21-diacetát, triamcinolon acetonid 21-acetát, triamcinolo5 ne aeelonid 21-dinatrium fosfát, triamcinolon acetonid 21-hemisukcinát, mometason furoát a loteprednol etabonát.
- 15. Použití podle některého z nároků I až 14, kde suchá prášková formulace obsahuje jako farmaceuticky účinnou sloučeninu kortikosteroid v kombinaci s metamimetikem, výhodně kortikoid m ze skupiny zahrnující ciklesonid, rofleponid, flutikason propionát, mometason furoát a loteprednol etabonát. v kombinaci s metamimetikem ze skupiny zahrnující formoterol fumarát, formoterol tartrát, levabuterol sulfát a salmeterol xinafoát.
- 16. Použití podle některého z nároků 1 až 15, kde suchá prášková formulace obsahuje jako nosič15 mono- nebo disacharid, cukr alkohol, kyselinu polymléčnou nebo cyklodextrin.
- 17. Použití podle některého z nároků 1 až 16, kde suchá prášková formulace obsahuje jako nosič glukózu, monohydrát laktózy nebo trehalózu.20
- 18. Použití podle některého z nároků 1 až 17, při němž se dohromady smísí farmaceuticky inertní nosič o neinhalovatelné velikosti částic, jemně rozdělená farmaceuticky účinná látka o inhalovatelné velikosti částic a stearan hořečnatý.
- 19. Použití podle nároku 18, při němž se připraví předběžná směs ze stearanu hořečnatého a25 nosiče a pak se přimísí účinná sloučenina.
- 20. Použití podle nároku 18, při němž se připraví předběžná směs z účinné sloučeniny a nosiče a pak se přimísí stearan hořečnatý.30 21. Použití podle některého z nároků 1 až 20 k využití v suchém práškovém inhalátoru, výhodně multidávkovém suchém práškovém inhalátoru, který obsahuje zásobník prášku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH228698 | 1998-11-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011553A3 CZ20011553A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ303154B6 true CZ303154B6 (cs) | 2012-05-09 |
Family
ID=4230229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011553A CZ303154B6 (cs) | 1998-11-13 | 1999-11-10 | Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6645466B1 (cs) |
EP (4) | EP1131059B1 (cs) |
JP (4) | JP2002529498A (cs) |
CN (1) | CN1150895C (cs) |
AT (2) | ATE233550T1 (cs) |
AU (1) | AU756852B2 (cs) |
CA (1) | CA2347856C (cs) |
CY (1) | CY1107350T1 (cs) |
CZ (1) | CZ303154B6 (cs) |
DE (2) | DE59914603D1 (cs) |
DK (2) | DK1283036T3 (cs) |
ES (2) | ES2298323T3 (cs) |
HU (1) | HU226164B1 (cs) |
NO (1) | NO20012346L (cs) |
NZ (1) | NZ511527A (cs) |
PL (1) | PL200941B1 (cs) |
PT (2) | PT1283036E (cs) |
RO (1) | RO122660B1 (cs) |
RU (1) | RU2221552C2 (cs) |
SK (1) | SK284889B6 (cs) |
WO (1) | WO2000028979A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200103627B (cs) |
Families Citing this family (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
CZ298489B6 (cs) * | 1999-03-05 | 2007-10-17 | Chiesi Farmaceutici S. P. A. | Prášek pro použití v inhalátoru |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
US7258850B2 (en) * | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
DE19947235A1 (de) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Asta Medica Ag | Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten |
EP1238661A1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-09-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
JP2004500424A (ja) * | 2000-04-17 | 2004-01-08 | ヴェクトゥラ リミテッド | 吸入器で使用するための製剤 |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
GB0009468D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
ME00220B (me) * | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
WO2002000197A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
JP5698423B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 |
EP1430887A1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium-haltige Inhalationspulver |
UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
US20020183292A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
ES2689704T3 (es) | 2000-11-30 | 2018-11-15 | Vectura Limited | Partículas para usar en una composición farmacéutica |
DK2283818T3 (en) † | 2000-11-30 | 2017-10-16 | Vectura Ltd | Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition |
PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
GB0107106D0 (en) * | 2001-03-21 | 2001-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Powder inhaler formulations |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
WO2003026631A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
EP1392262A1 (en) | 2001-05-24 | 2004-03-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
DE10126924A1 (de) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
JP2004537377A (ja) * | 2001-08-09 | 2004-12-16 | グラクソ グループ リミテッド | 製薬組成物を有する吸入装置 |
EP1487417A4 (en) | 2001-09-17 | 2010-03-17 | Glaxo Group Ltd | DRY POWDER DRUG FORMULATIONS |
ATE465712T1 (de) * | 2002-03-01 | 2010-05-15 | Chiesi Farma Spa | Ultrafeine zusammensetzungen von formoterol |
DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
ES2272968T3 (es) * | 2002-04-04 | 2007-05-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion. |
UA80123C2 (en) * | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
GB0208608D0 (en) * | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Composition |
MXPA04012720A (es) * | 2002-06-17 | 2007-03-23 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | Formulaciones de deshidroepiandrosterona para nebulizador y metodos para tratar asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica utilizando composiciones de la misma. |
US7087631B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Aryltetrazole compounds, and compositions thereof |
US7078423B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-07-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor |
US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
NZ538965A (en) * | 2002-08-21 | 2006-11-30 | Norton Healthcare Ltd | Dry powder inhalation compositions |
GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
GB0219513D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
JP2005539046A (ja) * | 2002-08-29 | 2005-12-22 | シプラ・リミテッド | 特異的な抗コリン作用薬、β−2アゴニスト、および副腎皮質ステロイドを含む、治療薬および組成物 |
SE0203376D0 (sv) * | 2002-11-15 | 2002-11-15 | Astrazeneca Ab | New process |
US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
AU2003295695B2 (en) * | 2002-12-10 | 2009-08-20 | Sepracor Inc. | Levalbuterol salt |
PT1572217E (pt) * | 2002-12-12 | 2008-11-28 | Nycomed Gmbh | Medicamento combinado de r,r-formoterol e ciclesonida |
US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
CN102688224A (zh) * | 2003-04-14 | 2012-09-26 | 维克特拉有限公司 | 用于提高剂量效率的药物组合物和装置 |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
US20120321717A1 (en) * | 2003-04-14 | 2012-12-20 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
DE10317461A1 (de) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP1625334B9 (en) | 2003-05-21 | 2012-07-25 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Percussively ignited self-contained heating unit |
AU2004241746A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Nycomed Gmbh | Salmeterol and ciclesonide combination |
GB0312148D0 (en) * | 2003-05-28 | 2003-07-02 | Aventis Pharma Ltd | Stabilized pharmaceutical products |
SE526850C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2005-11-08 | Microdrug Ag | Farmaceutisk kombinerad torr pulverdos separerade på gemensam dosbädd |
SE527200C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason |
SE527069C2 (sv) | 2003-06-19 | 2005-12-13 | Mederio Ag | Förfarande och anordning för administrering av läkemedelspulver |
SE526509C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2005-09-27 | Microdrug Ag | Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd |
SE527190C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid |
SE527189C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2006-01-17 | Microdrug Ag | Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel |
GB0315889D0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Aventis Pharma Ltd | Stable pharmaceutical products |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
US20060210485A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-09-21 | Marian Thomas | Pharmaceutical formulations |
GB0316341D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
JP2009513529A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | グラクソ グループ リミテッド | ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤 |
GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
PL1670482T5 (pl) * | 2003-09-16 | 2022-10-03 | Covis Pharma Gmbh | Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego |
GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
CA2543482A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same |
CN100450488C (zh) * | 2003-11-03 | 2009-01-14 | 诺顿·希尔思凯尔有限公司 | 用于干粉吸入剂的软类固醇组合物 |
DE10352277A1 (de) * | 2003-11-08 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverinhalator |
GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
WO2005053647A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
EP1699436A2 (en) * | 2003-12-12 | 2006-09-13 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
CA2550841C (en) * | 2004-02-06 | 2012-10-02 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel combination of anticholinergic and .beta. mimetics for the treatment of respiratory diseases |
PL1713471T3 (pl) * | 2004-02-06 | 2012-06-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych |
WO2005074918A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd |
WO2005082413A2 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and glycopyrronium combination |
EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
EP1737447A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-03 | Myogen, Inc. | (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
US20060025463A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-02 | Michael Bristow | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
JP2007533706A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用 |
JP2007534693A (ja) | 2004-04-23 | 2007-11-29 | サイデックス・インコーポレイテッド | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 |
GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0410398D0 (en) * | 2004-05-10 | 2004-06-16 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory disease |
GB0410399D0 (en) * | 2004-05-10 | 2004-06-16 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory disease |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
SE530006C2 (sv) * | 2004-06-18 | 2008-02-05 | Mederio Ag | Inhalator som använder balja |
CA2572179A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-19 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
CA2579007A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
JP3955868B2 (ja) * | 2004-12-27 | 2007-08-08 | 株式会社キングジム | 書類等の綴じ具 |
DE102005029385B4 (de) * | 2005-06-23 | 2018-12-27 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffkombinationen aus Glycopyrroniumbromid und Chitosan |
BRPI0519481A2 (pt) | 2004-12-27 | 2009-02-03 | Beiersdorf Ag | glicopirrolato em preparaÇÕes cosmÉticas |
WO2006094924A2 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
JP4991693B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2012-08-01 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤 |
MX2007012084A (es) * | 2005-03-30 | 2007-11-21 | Schering Corp | Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada. |
US20060239935A1 (en) * | 2005-04-23 | 2006-10-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions for inhalation |
WO2006114379A1 (de) * | 2005-04-23 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
GB0520794D0 (en) * | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
JP5107933B2 (ja) | 2005-12-21 | 2012-12-26 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 炎症性疾患の治療に使用する、抗コリン作用薬類、β2−アドレナリン受容体のアゴニスト類、抗ロイコトリエン(ロイコトリエン受容体のアンタゴニスト)類、グルココルチコイド類および/またはPDE4阻害剤類の新規配合薬 |
AU2012200449B2 (en) * | 2005-12-21 | 2013-07-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
EP1976522B2 (en) * | 2005-12-30 | 2019-07-03 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition containing montelukast |
EP1803457A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-04 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition containing montelukast |
GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
GB0606124D0 (en) | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
EP2046787B1 (en) | 2006-08-01 | 2011-04-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
RU2338552C2 (ru) * | 2006-09-19 | 2008-11-20 | Владимир Евгеньевич Небольсин | Фармацевтическая композиция для ингаляции |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
US9119777B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-09-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
US8415390B2 (en) | 2008-05-30 | 2013-04-09 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
US20110253140A1 (en) * | 2008-07-30 | 2011-10-20 | Stc.Unm | Formulations containing large-size carrier particles for dry powder inhalation aerosols |
EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
JP2012509922A (ja) * | 2008-11-27 | 2012-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規粉末化結晶質吸入薬 |
EP2201977A1 (de) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Siegfried Generics International AG | Dosiervorrichtung zur Erzeugung eines Gasstromes mit einem in diesem fein verteilten Wirkstoff |
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
PL2400950T3 (pl) | 2009-02-26 | 2019-12-31 | Glaxo Group Limited | Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol |
TWI695723B (zh) * | 2009-05-29 | 2020-06-11 | 美商沛爾醫療股份有限公司 | 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統 |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
WO2010147631A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Wen Tan | Use of r-bambuterol as inhaled medicament and combination therapies for treatment of respiratory disorders |
AU2009100698B4 (en) * | 2009-07-17 | 2010-04-15 | Astrazeneca Ab | Combination |
GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
WO2011057235A2 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Virginia Commonwealth University | Improved delivery of submicrometer and nonometer aerosols to the lungs using hygroscopic excipients or dual stream nasal delivery |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
KR20120106753A (ko) * | 2009-12-23 | 2012-09-26 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Copd용 에어로졸 제제 |
US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
TR201000679A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları. |
EP2762133A1 (en) * | 2010-04-01 | 2014-08-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation |
NO2560611T3 (cs) * | 2010-04-21 | 2018-06-02 | ||
EP2611416B1 (en) | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler |
PL2621494T3 (pl) * | 2010-09-30 | 2019-04-30 | Chiesi Farm Spa | Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
JO3510B1 (ar) | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
SG11201401360XA (en) | 2011-10-25 | 2014-05-29 | Onclave Therapeutics Ltd | Antibody formulations and methods |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
ES2938466T3 (es) * | 2012-01-25 | 2023-04-11 | Chiesi Farm Spa | Formulación en polvo seco que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenérgico para administración por inhalación |
US20150010527A1 (en) | 2012-02-01 | 2015-01-08 | Protalix Ltd. | Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy |
US10463815B2 (en) | 2012-02-21 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents |
TWI586378B (zh) * | 2012-03-13 | 2017-06-11 | 瑞斯比維特有限公司 | 新穎醫藥調配物 |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
RU2494730C1 (ru) * | 2012-03-27 | 2013-10-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения |
US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
WO2014007766A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose |
US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
US20150202297A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-07-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose and a ternary component |
US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
GB201305825D0 (en) * | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
EP2821062A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel dry powder inhaler formulations |
UA116907C2 (uk) * | 2013-07-11 | 2018-05-25 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | Композиція у вигляді сухого порошку, яка містить антихолінергічний, кортикостероїдний та бета-адренергічний засіб, для інгаляцій |
CN110305095A (zh) * | 2013-10-22 | 2019-10-08 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
CN104644618A (zh) * | 2013-11-19 | 2015-05-27 | 上海医药工业研究院 | 一种干粉吸入剂及其制备方法 |
GB201321712D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Pharmachemie Bv | Dry Powder Inhaler |
KR20170003926A (ko) * | 2014-04-08 | 2017-01-10 | 산사 코포레이션 (바베이도스) 인코포레이티드 | 니코틴 제형 및 이의 제조방법 |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
ES2701525T3 (es) | 2014-07-09 | 2019-02-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación |
CA2965759C (en) | 2014-10-31 | 2023-12-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials |
CA3206868A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Respira Therapeutics, Inc. | Powder dispersion methods and devices |
WO2017077488A1 (en) * | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | An inhalable fixed dose powder composition comprising glycopyrronium and formoterol |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
TWI745396B (zh) | 2016-07-12 | 2021-11-11 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 吸入用醫藥組成物 |
JP2019524865A (ja) | 2016-08-31 | 2019-09-05 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 神経変性疾患と関連する神経炎症におけるマクロファージ/ミクログリア |
MX2019012930A (es) * | 2017-05-11 | 2020-01-14 | Chiesi Farm Spa | Proceso para preparacion de una formulacion de polvo seco que incluye un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico. |
CN108175764B (zh) * | 2017-12-19 | 2020-02-21 | 亿腾医药(苏州)有限公司 | 一种无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其吸入混悬液的制备方法 |
EP3673895A1 (en) * | 2018-12-28 | 2020-07-01 | Université Libre de Bruxelles | Dry powder inhalation formulation and its use for the therapeutic treatment of lungs |
CN113476428B (zh) * | 2021-01-28 | 2022-03-29 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法 |
GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD98022A1 (cs) * | 1972-06-30 | 1973-06-12 | ||
EP0239798A1 (en) * | 1986-03-04 | 1987-10-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | New pharmaceutical compositions for inhalation |
WO1996023485A1 (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Co-Ordinated Drug Development Limited | Carrier particles for use in dry powder inhalers |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE98022C (cs) | ||||
JPS5467023A (en) * | 1977-11-07 | 1979-05-30 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of medicine |
IT7920688V0 (it) * | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
GB8622090D0 (en) * | 1986-09-12 | 1986-10-22 | Wellcome Found | Pharmacologically active compounds |
FR2651678B1 (fr) | 1989-09-08 | 1992-04-30 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique a base de salmeterol et de dipropionate de beclometasone. |
IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE69232462T2 (de) | 1991-12-18 | 2002-10-10 | Astrazeneca Ab | Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
ES2193186T3 (es) | 1993-12-02 | 2003-11-01 | Abbott Lab | Composiciones medicamentosas en aerosol para la utilizacion con gases propulsores sin cfc. |
JP2836493B2 (ja) * | 1994-08-04 | 1998-12-14 | 田辺製薬株式会社 | 苦味隠蔽されたマレイン酸トリメブチン含有製剤 |
JPH08143476A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-06-04 | Japan Tobacco Inc | 薬物放出制御膜及び固形製剤 |
JPH09216818A (ja) * | 1995-12-04 | 1997-08-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 硬カプセル剤 |
NZ322422A (en) * | 1995-12-07 | 2000-02-28 | Jago Pharma Ag | Inhalator designed to provide multiple doses of a dry pharmacological powder |
EP1014943B1 (de) * | 1997-02-05 | 2002-06-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
SE9703407D0 (sv) * | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
CZ298489B6 (cs) | 1999-03-05 | 2007-10-17 | Chiesi Farmaceutici S. P. A. | Prášek pro použití v inhalátoru |
-
1999
- 1999-11-10 EP EP99952212A patent/EP1131059B1/de not_active Revoked
- 1999-11-10 DK DK02025796T patent/DK1283036T3/da active
- 1999-11-10 AU AU64578/99A patent/AU756852B2/en not_active Expired
- 1999-11-10 US US09/831,011 patent/US6645466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 HU HU0104226A patent/HU226164B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 RU RU2001116074/15A patent/RU2221552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 DE DE59914603T patent/DE59914603D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 DK DK99952212T patent/DK1131059T3/da active
- 1999-11-10 CZ CZ20011553A patent/CZ303154B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 PT PT02025796T patent/PT1283036E/pt unknown
- 1999-11-10 EP EP07116946A patent/EP1862164A3/de not_active Withdrawn
- 1999-11-10 CA CA002347856A patent/CA2347856C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 ES ES02025796T patent/ES2298323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 DE DE59904488T patent/DE59904488D1/de not_active Revoked
- 1999-11-10 EP EP10180656.0A patent/EP2266548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 AT AT99952212T patent/ATE233550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 RO ROA200100511A patent/RO122660B1/ro unknown
- 1999-11-10 PL PL347640A patent/PL200941B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 ES ES99952212T patent/ES2192866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 SK SK632-2001A patent/SK284889B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 PT PT99952212T patent/PT1131059E/pt unknown
- 1999-11-10 WO PCT/CH1999/000528 patent/WO2000028979A1/de active IP Right Grant
- 1999-11-10 AT AT02025796T patent/ATE382386T1/de active
- 1999-11-10 EP EP02025796.0A patent/EP1283036B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 CN CNB998131679A patent/CN1150895C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-10 NZ NZ511527A patent/NZ511527A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 JP JP2000582027A patent/JP2002529498A/ja active Pending
-
2001
- 2001-05-04 ZA ZA200103627A patent/ZA200103627B/en unknown
- 2001-05-11 NO NO20012346A patent/NO20012346L/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-28 US US10/628,965 patent/US7186401B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-21 CY CY20081100326T patent/CY1107350T1/el unknown
-
2011
- 2011-07-22 JP JP2011161143A patent/JP2011231124A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-12-01 JP JP2014242765A patent/JP2015061866A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-27 JP JP2016088681A patent/JP2016147899A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD98022A1 (cs) * | 1972-06-30 | 1973-06-12 | ||
EP0239798A1 (en) * | 1986-03-04 | 1987-10-07 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | New pharmaceutical compositions for inhalation |
WO1996023485A1 (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Co-Ordinated Drug Development Limited | Carrier particles for use in dry powder inhalers |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ303154B6 (cs) | Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý | |
US20190022106A1 (en) | Dry powder for inhalation | |
AU2006326315B2 (en) | Powder compositions for inhalation | |
EP1729728B1 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low-dosage strength active ingredient | |
US20030186843A1 (en) | Powders for use in a dry powder inhaler | |
RU2582218C2 (ru) | Способ получения дозирующего распыляющего ингалятора для лечения респираторного заболевания | |
Vanderbist et al. | Optimization of a dry powder inhaler formulation of nacystelyn, a new mucoactive agent | |
DE202005004659U1 (de) | Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente | |
TR2022007377A2 (tr) | Uzun etki̇li̇ muskari̇ni̇k antagoni̇st ve uzun etki̇li̇ beta-2 agoni̇st i̇çeren kuru toz formülasyonlari | |
DE202004021098U1 (de) | Vordosierter Trockenpulverinhalator für feuchtigkeitsempfindliche Medikamente | |
DE202005004660U1 (de) | Tiotropium enthaltendes medizinisches Produkt | |
MXPA99008581A (en) | Preparation of powder agglomerates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20170405 |