PL200941B1

PL200941B1 - Suchy proszkowy preparat inhalacyjny

Info

Publication number: PL200941B1
Application number: PL347640A
Authority: PL
Inventors: Manfred Keller; Rudi Müller-Walz
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-10
Publication date: 2009-02-27
Also published as: PT1283036E; JP2015061866A; JP2011231124A; CN1150895C; ES2298323T3; US7186401B2; US6645466B1; CA2347856A1; JP2002529498A; EP2266548B1; EP1862164A3; US20040202616A1; HUP0104226A2; SK6322001A3; HUP0104226A3; PL347640A1; CY1107350T1; DE59904488D1; EP1862164A2; DK1131059T3

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest suchy proszkowy preparat inhalacyjny stanowi acy mieszanin e 80-99,9% wagowych w stosunku do ca lego preparatu, stosowanego w suchych, proszkowych prepa- ratach wziewnych farmaceutycznie nieaktywnego no snika, o nie nadaj acej si e do wziewania wielko sci cz astek, oraz subtelnie rozdrobnionej farmaceutycznie aktywnej substancji, o nadaj acej si e do wzie- wania wielko sci cz astek i stearynianu magnezu, charakteryzuj acy si e tym, ze preparat ma polepszon a odporno scia na dzia lanie wilgoci i zawiera jako substancje czynn a betamimetyk w postaci farmaceu- tycznie dozwolonej soli lub estru lub bromek tiotropium i w ilo sci 0,25 do 1% wagowego w przeliczeniu na ca ly preparat stearynianu magnezu w postaci py lu o sredniej wielko sci cz astek w zakresie 5-20 µm, przy czym w mieszaninie tej cz astki powy zszych sk ladników pozostaj a w stanie niezmienionym. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest suchy proszkowy preparat inhalacyjny o polepszonej odporności na działanie wilgoci.

Preparaty w postaci proszku do wziewania muszą spełniać cały szereg warunków, częściowo sprzecznych ze sobą, przy czym szczególną uwagę należy zwrócić na wymagania następujące.

Substancja aktywna musi być wziewalna. Aby mogła ona dostać się do płuca, musi występować w postaci cząstek, których wielkość powinna mieścić się w zakresie od około 1 do 10 nm. Takie subtelnie rozdrobnione cząstki można uzyskać, na przykład, za pomocą mikronizacji, regulowanego wytrącania z właściwych rozpuszczalników lub metodą suszenia rozpyłowego, jeżeli warunki tej operacji są odpowiednio dobrane, kontrolowane i w stosowny sposób spełnione. Jednakże, w przypadku cząstek subtelnie rozdrobnionych stosunek powierzchni do objętości lub masy jest bardzo niekorzystny, to znaczy bardzo duży, czego wynikiem jest też bardzo duża energia powierzchniowa. Przejawia się to silną skłonnością do adhezji i kohezji, z czego wynikają złe właściwości dotyczące płynięcia i tendencja do skupiania się proszku. Stąd też, tego rodzaju subtelnie rozdrobnione proszki sprawiają trudności przy manipulowaniu, przy czym bardzo silny wpływ wywierają na nie takie czynniki, jak naładowanie elektrostatyczne, obróbka, oddziaływanie wilgoci powietrza itp.

Dla zapewnienia utrzymania stałości wytwarzania preparatów, mechanicznego napełniania inhalatorów proszkowych oraz właściwego dawkowania i uwalniania z inhalatora, proszek musi mieć właściwość swobodnego płynięcia. Dobrych właściwości dotyczących płynięcia oczekuje się z reguły przy cząstkach dostatecznie dużych, możliwie kulistych, wykazujących niewielką energię powierzchniową i mających małą powierzchnię kontaktu.

W przypadku inhalatorów proszkowych wyposażonych w zbiornik na proszek, gotowym preparatem leczniczym, w postaci warstwy proszku, napełnia się zbiornik zapasowy. Dawki pobiera się poprzez odpowiednio ukształtowane urządzenie dozujące. Pobranie preparatu odbywa się na zasadzie objętościowej. Dla większości substancji aktywnych, dokładne dawkowanie objętościowe preparatu wymaga rozcieńczenia go farmaceutycznie nieaktywnym środkiem pomocniczym, w celu uzyskiwania wystarczającej (pod względem spełnienia wymagań dotyczących dokładności dawkowania) i dającej się dozować jednostkowej ilości leku.

W przypadku inhalatorów proszkowych, uwalniających lek z uprzednio rozdozowanych jednostek, takich jak kapsle czy blistry, obowiązuje to samo ograniczenie w odniesieniu do beztarciowego działania maszyn napełniających te dawki jednostkowe.

W przypadku inhalatora proszkowego wielodawkowego, wyposażonego w zbiornik proszku, z którego pobiera się pojedyncze dawki poprzez mechanizm dawkujący, lek w postaci proszku w zasadzie znajduje się w kontakcie z powietrzem otaczającym i może przez to być podatny na wpływ wilgoci zawartej w powietrzu. Jednakże, jakość leku i systemu inhalacyjnego nie może ulec zasadniczemu pogorszeniu pod wpływem czynników zewnętrznych podczas przewidzianego okresu przechowywania, aż do zużycia opakowania.

Aby spełnić te wymagania, składniki preparatu (substancje aktywne), które mogą być przyjęte przez wziewanie, to znaczy występujące w postaci subtelnie rozdrobnionych cząstek, miesza się z farmakologicznie nieaktywnymi substancjami, w celu otrzymania proszku zdolnego do płynięcia. Dobiera się w tym przypadku takie rozcieńczenie, aby wydobyta z inhalatora proszkowego ilość preparatu zawierała dawkę leku dokładnie taką, jaka jest pożądana. Przeważająca część farmakologicznie nieaktywnego środka pomocniczego ma przy tym taką, zamierzoną zresztą, wielkość cząstek, że nie nadają się one do wziewania. Środek ten służy nie tylko do rozcieńczenia, ale także do ustalenia nadającej się do zaakceptowania, możliwie dobrej, aż do bardzo dobrej, zdolności mieszaniny w postaci proszku do płynięcia. W przypadku tych tak zwanych interaktywnych lub uporządkowanych mieszanin jest to taki nośnik, do którego przyłączają się, na zasadzie adhezji, subtelnie rozdrobnione cząstki substancji aktywnej. W ten sposób uzyskuje się i utrzymuje odpowiednie poddawane mieszaniu materiały, to znaczy mieszaniny jednorodne. Dzięki operacji mieszania, można zmieniać wielkość cząstek nośnika w taki sposób, że otrzyma się określony udział cząstek które mogą być przyjęte przez wziewanie. W zasadzie, wielkość cząstek użytego nośnika nastawia się odpowiednio do wymagań stawianych przez inhalator proszkowy przewidziany do podawania preparatu i aktualnych danych technicznych tego inhalatora. W przypadku omawianych mieszanin obowiązuje zasada, że w trakcie niezbędnych czynności związanych z przerobem, transportem, przechowywaniem i dawkowaniem nie może w żadnym stopniu dojść do rozdzielenia mieszaniny, to znaczy, że cząstki substancji aktywnej

PL 200 941 B1 nie mogą się odłączyć od (swych) cząstek nośnika. Podczas dyspergowania w inhalatorze, cząstki substancji aktywnej pobierane oddechem chorego muszą zostać odłączone możliwie skutecznie, to znaczy możliwie ilościowo, aby mogły być przyjęte przez wziewanie. Nośnikiem (carrier) jest w większości przypadków laktoza, ale może to być także mannitol, trehaloza lub jakikolwiek inny odpowiedni nośnik. Także, niektóre dostępne w handlu inhalatory zawierają jako nośnik glukozę.

Wiadomo, że dotyczące płynięcia właściwości mieszanin uporządkowanych zależą w gruncie rzeczy od fizyczno-chemicznych właściwości nośnika, domieszanego z reguły w nadmiarze. Tak samo jest rzeczą znaną, że skuteczność uwalniania (w wyniku działania sił ścinających) dających się wziewać pierwotnych cząstek substancji aktywnej zależy nie tylko od właściwości fizyczno-chemicznych specyficznych dla danej substancji aktywnej i od fizycznych, a zwłaszcza aerodynamicznych właściwości inhalatora proszkowego, ale przede wszystkim od właściwości nośnika. Jako analityczną wielkość mierzoną przyjmuje się tu oznaczaną in vitro [w tak zwanych konimetrach kaskadowych lub pyłomierzach cieczowych bezwładnościowych (tak jak są one opisane w różnych farmakopeach)] ilość substancji aktywnej w drobnych, dających się wziewać cząstkach (dawka subtelnie rozdrobnionych cząstek lub Fine Particle Dose, w dalszej części niniejszego opisu określana skrótowo jako FPD) albo frakcja subtelnie rozdrobnionych cząstek (Fine Particle Fraction, w dalszej części niniejszego opisu określana skrótowo jako FPF) w przeliczeniu na całkowitą ilość wydalonej przez inhalator substancji aktywnej.

Wyniki niedawnych opracowań wykazały, że FPF jest tym większa, im mniejsza jest wielkość cząstek domieszanej laktozy [M.J. Clarke, U.J. Potter, P. Lucas, M.J. Tobyn i J.N. Staniforth: Posterprasentation auf der Konferenz 'Drug Delivery to the Lungs VIII' der Aerosol Society, London, (15-16.12.1997); oraz: P. Lucas, M. J. Clarke, K. Andersen, M.J. Tobyn i J.N. Staniforth (1998): Vortrag auf der Konferenz 'Respiratory Drug Delivery VI' , Hilton Head Island (3-7.05.1998), opublikowane w: R.N. Dalby, P.R. Byron i S. J. Farr (red.) Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 243 i nast.(1998)]. Sposób ten napotyka jednak naturalną granicę , ponieważ zdolność do pł ynię cia, wraz z postępującym zmniejszaniem się wielkości cząstek szybko staje się niewystarczająca.

Jednocześnie można było wykazać, że przy porównywaniu takich samych frakcji sitowych rozmaitych gatunków laktozy, laktoza przekrystalizowana dawała większe wartości FPF [N.M. Kassem i D. Ganderton, J. Pharm. Pharmacol., 42, 11 i nast. (1990) (Suppl.) oraz dokument patentowy EP-B-0 464 171]. Efekt ten polega na tym, że cząstki substancji aktywnej korzystnie przytrzymują się miejsc z defektami sieci krystalicznej, rys i pęknięć, to znaczy centrów o szczególnej aktywności (tak zwanych active sites lub hot spots) na cząstkach nośnika.

Siły adhezji są w tych centrach aktywnych największe, a tym samym także uwalnianie podczas inhalacji prawdopodobnie najmniejsze. Tylko dzięki zdjęciom w mikroskopie elektronowym można było wykazać, że laktoza przekrystalizowna jest znacznie bardziej prawidłowa pod względem struktury niż towar spotykany w handlu.

Następnie, jest rzeczą znaną, że także krystaliczny monohydrat α-laktozy zawiera, w niewielkiej ilości, laktozę bezpostaciową, zakłócającą regularną strukturę krystaliczną, a tym samym dostarcza miejsc aktywnych na powierzchni kryształów [G. Buckton i P. Darcy, Int. J. Pharm., 123, 265 i nast.; (1995); E.M. Phillips, Int. J. Pharm., 149, 267 i nast. (1997)]. W warunkach podwyższonej wilgotności powietrza, do tych bezpostaciowych centrów najchętniej przyłącza się woda i jako środek zmiękczający może powodować przekształcenie w termodynamicznie trwalszą postać krystaliczną [B.C. Hancock i G. Zografi, J. Pharm. Sci, 86, 1 i nast. (1997)]. Następstwem tego jest ograniczenie trwałości tego rodzaju preparatów proszkowych podczas przechowywania w warunkach zwiększonej wilgotności powietrza.

W dokumencie patentowym WO-A-95/11666 zaproponowano wysycenie centrów aktywnych dodatkiem zmikronizowanej laktozy w tym celu, aby substancja aktywna, przy wytwarzaniu ostatecznej mieszaniny, miała do dyspozycji jeszcze mniej miejsc wiązania makroegicznego na laktozie. Ponieważ, w wyniku tego, uwolnienie substancji aktywnej podczas inhalacji wymaga mniejszej ilości energii, znacznie zwiększa się FPF, co można było wykazać jednoznacznie. To samo obowiązuje w przypadku sposobu opisanego w dokumencie patentowym WO-A-93/11746.

Następnie, w J. Pharm. Pharmacol., 34, 141 - 145 (1982) stwierdzono, że domieszka trzeciego składnika do uprzednio utworzonej uporządkowanej dwuskładnikowej mieszaniny złożonej z kwasu salicylowego (1%) i sacharozy, dzięki wzajemnemu oddziaływaniu ładunków w wyraźny sposób wpływa na fizyczną trwałość mieszanin trójskładnikowych. Dodanie stearynianu magnezu w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,5 do 4,0% powodowało ograniczenie adhezji cząstek kwasu salicylowego

PL 200 941 B1 do nośnika sacharozowego, przy czym udział słabo związanych cząstek substancji aktywnej zwiększał się w miarę wzrostu stężenia stearynianu magnezu. Odkrycie to przypisano zmianie wzajemnego oddziaływania ładunków na powierzchni cząstek sacharozy jako nośnika, w następstwie obecności dodatniego ładunku elektrostatycznego stearynianu magnezu i ujemnego ładunku cząstek kwasu salicylowego i sacharozy. Na taki efekt, jak również na fakt, że dodanie trzeciego składnika, który korzystnie przyłącza się do cząstek nośnika, może spowodować wypieranie cząstek substancji aktywnej z miejsc ich adhezji, zwrócono uwagę już w J. Pharm. Pharmacol., 31, 800 (1979). W przeciwień stwie do tego, dodanie 2% skrobi kukurydzianej doprowadzało do wzmożenia adhezji cząstek substancji aktywnej i zwiększenia ilości substancji aktywnej przylegającej do sacharozy, podczas gdy dodanie 2% talku ogólnie zwiększało siłę adhezji między cząstkami. Podobne efekty stwierdził N.M. Kassem [rozprawa doktorska DX187842, Uniwersytet Londyński (1990)] i podobnie uzasadnił je elektrostatycznymi właściwościami składników.

Z drugiej strony, w dokumencie patentowym WO-A-87/05213 zaproponowano do wytwarzania nośników proszków do wziewania, złożonych z mikrogranulek konglomeratu jednego lub większej ilości stałych, rozpuszczalnych w wodzie rozcieńczalników, takich jak laktoza, ksylitol, mannitol, arabinoza lub dekstran użycie środka poślizgowego, takiego jak stearynian magnezu, benzoesan sodu, krzemionka koloidalna, olej uwodorniony lub substancje tłuszczowe.

Korzystnie, wielkość ziarna mikrogranulek mieści się w zakresie od 30 do 150 μm. Wytwarza się je w ten sposób, że środek poślizgowy wprowadza się do wodnego roztworu części stałego rozcieńczalnika, po czym resztę rozcieńczalnika granuluje się razem z tą mieszaniną i otrzymany granulat przesiewa. Użycie takiego nośnika powinno między innymi umożliwić uzyskanie polepszonych właściwości dotyczących płynięcia i polepszonych właściwości samosmarowania.

Okazuje się jednak, że mieszaniny w postaci proszków, a w szczególności interaktywne mieszaniny w postaci proszków, są wrażliwe na wilgoć zawartą w otaczającym je powietrzu. Toteż, mieszaniny takie tylko warunkowo nadają się do zastosowania jako wsad do wielodawkowych inhalatorów proszkowych wyposażonych w zbiornik zapasowy proszku, ponieważ zbiornik taki normalnie nie stanowi szczelnego opakowania w sensie hermetycznego odcięcia dostępu pary wodnej. Wyraża się to najczęściej drastycznym spadkiem podatnej na wziewanie części zaaplikowanej dawki, oznaczonej in vitro jako FPD względnie FPF. Spadek ten polega na silnej adhezji zmikronizowanych cząstek substancji czynnej do cząstek nośnika, ponieważ przy wilgotności względnej wynoszącej około 60%, w wyniku kondensacji pary wodnej tworzą się w przestrzeni międzyziarnowej tak zwane mostki cieczowe, przyczyniające się do większej energii wiązania. Wizualną oznaką takiego procesu jest tworzenie się skorupek lub grudek, które jednak niekoniecznie dają się zaobserwować we wszystkich przypadkach. Proces ten jest nieodwracalny, ponieważ przy wysychaniu mostków cieczowych powstają tak zwane mostki stałe. Między innymi, właśnie skłonność omawianych środków do pochłaniania wody, względnie zdolność absorbowania wody, jest współdecydująca dla rozmiarów pogorszenia się właściwości proszku podczas przechowywania w warunkach wysokiej wilgotności powietrza.

Istnieje szereg dokumentów patentowych i publikacji dotyczących zagadnień proszków inhalacyjnych i stosowania stearynianu magnezu. I tak w opisie PL-PS 186 757 B (=WO 96 23 485 A) opisano proszek do stosowania w suchym inhalatorze proszkowym, zawierający cząstki aktywne, cząstki nośnika przenoszące cząstki aktywne oraz materiał dodatkowy na powierzchni cząstek nośnika, aktywujący uwolnienie cząstek aktywnych z cząstek nośnika przy uruchomianiu inhalatora, przy czym jako dodatkowy materiał zawiera jeden aminokwas, peptyd i/lub polipeptyd o ciężarze cząsteczkowym 0,25-1000Kda. W przykładzie 13 w tym opisie wskazuje się na stosowanie stearynianu magnezu, ale w kompozycji nie zawierającej równocześnie stearynianu magnezu w ilości 0,25-1% wag. i betamimetyku (lub bromku tiotropium). W szczególności, kompozycje scharakteryzowane w przykładach tego opisu patentowego zawierają takie składniki jak BDP= dipropionian beklometazonu, SBS=siarczan salbutamolu, BSN=budesonid. W WO 96 23 485 A nie podano charakterystyki wielkości cząstek stosowanego stearynianu magnezu, a w przykładzie 13 (który stanowi wyłączny przykład, w którym mówi się o stearynianie magnezu) wskazano na ilość stearynianu magnezu wynoszącą tylko 1,5%. W WO 96/23485 A stosuje się różne rodzaje cząstek addycyjnych, przy czym tylko jedną z nich jest stearynian magnezu, którego wielkość cząstek nie została określona. WO 96/23485 A nie dostarcza również wiedzy o długoterminowej trwałości preparatów frakcji drobnych cząstek i nie ujawnia żadnych danych o frakcjach drobnych cząstek (FPF), w ogóle, gdy cząstkami addycyjnymi jest specyficzny stearynian magnezu.

PL 200 941 B1

WO 96/23485 A dostarcza raczej wiedzy odnośnie usuwania asperitów z powierzchni cząstek nośnych (patrz zakreskowane powierzchnie 5 na rysunku 4a) niż stosowania stearynianu magnezu o sprecyzowanej wielkości cząstki i w okreś lonej iloś ci. Dostarcza on właśnie wiedzy, ż e stearynian magnezu nie jest preferowany (str. 5, wiersze 21-25) i w zamian dostarcza raczej wiedzy odnośnie stosowania aminokwasów takich jak leucyna. Ponadto w WO 96/23485 A nie ujawniono jakichkolwiek danych odnośnie trwałości frakcji drobnych cząstek w zawierających je preparatach.

W opisie EP 0 239 798 A ujawniono wprawdzie preparaty inhalacyjne, ale stearynian magnezu jest obecny w nich nie w postaci pyłu (a więc w postaci cząstek jako takich) ale w postaci „konglomeratu osadzonego na nośniku. Jest on otrzymywany w procesie granulowania na mokro rozproszonego w środowisku wodnym stearynianu magnezu i rozpuszczonego nośnika na cząstkach noś nych (str. 3, wiersze 33-46, przykłady opisu). Ten konglomerat ma zatem zwarte powleczenie. W rozwiązaniu tym bada się odtwarzalność rozdzielanych dawek i łatwość rotacji dozownika. Opis ten nie dostarcza wiedzy ani o FPF ani o wielkości cząstek stearynianu magnezu.

Z publikacji REFI, znany jest preparat inhalacyjny (Clenil) zawierający okreś loną substancję czynną z dodatkami takimi jak laktoza i stearynian magnezu, którego okres trwałości wynosi 3 lata. Stearynian magnezu spełnia w tym preparacie Clenil rolę środka poślizgowego zaworowego (patrz także ostatnia własna publikacja Chiesi WO 00/53157 A, str. 6, wiersze 20-22). Aby środek poślizgowy był skuteczny musi on pokrywać cząstki mieszaniny inhalacyjnej całkowicie jak to jest możliwe, co z kolei wymaga dł ugotrwał ego mieszania (patrz ponownie WO 00/53157 A, str. 5, wiersze 6-14; str. 5 wiersz 27 do str. 6 wiersz 4; str. 6, wiersze 5-12) a to może zmienić powierzchnię cząstek. Zatem, preparatem według REFI jest mieszanina, w której cząstki „nie pozostają niezmienione. W dokumencie tym nie ujawniono wielkości cząstek stearynianu magnezu. Nie omówiono tu ani nie wspomniano tu o wpływie stearynianu magnezu na wnikanie pary wodnej.

W REFI ujawniono, że opakowanie, w którym zawarty jest preparat ma zatyczkę ciśnieniową z ekstra środkiem osuszającym, chroniącym preparat przed wilgocią. Z tego wynika, ż e preparat nie jest trwały na działanie wilgoci i może następować w nim obniżanie ilości drobnych cząstek we frakcji drobnych cząstek w kontakcie z wilgocią.

Opis DD 98 022 A dotyczy substancji do podawania dla zwierząt, które to substancje są uważane za nienadające się do inhalacji zarówno z uwagi na wielkość cząstek jak i zawarte w nich związki (tłuszcze, minerały) a zatem DD 98 022 A nie dotyczy kompozycji „do inhalacji (=nadających się do inhalacji) W DD 98 022 A nie ma żadnych informacji o stosowaniu betamimetyku i bromku tiotropium.

Stosowany tu stearynian magnezu polepsza własności przepływu i efekt przeciwzbrylający ale nie jest to równoznaczne z polepszeniem trwałości cząstek we frakcji drobnych cząstek wielkości inhalacyjnej: Powierzchnia/udział masy w aktywnych cząstkach wielkości inhalacyjnej jest dużo większa niż w aktywnych cząstkach substancji do podawania według DD 98 022 A (patrz także str. 2, wiersz do str. 3, wiersz 4 publikacji WO 96/23485 A). Jeżeli przyjmuje się, że cząstki są w przybliżeniu kuliste z typowym promieniem wynoszącym 2 μm (cząstki preparatów nadających się do inhalowania) lub 0,1 mm (cząstki substancji do podawania według DD 98 022 A) to wymieniona proporcja w poprzednich cząstkach jest 50 razy większa niż w tych ostatnich cząstkach. Oznacza to, że cząstki substancji do podawania według DD 98 022 A mogą wchłaniać dużo mniej wilgoci powierzchniowej na pojemność masy jednostki niż w /w cząstki wielkości inhalacyjnej. Podane informacje w tym opisie nie umożliwiają wyciągnięcia ogólnego wniosku, że jeżeli stearynian magnezu może zapobiegać zbrylaniu się cząstek o dużej wielkości z porównywalnie małą potencjalną absorpcją wilgoci, to stearynian magnezu w podobnych ilościach powinien również być skuteczny w polepszaniu trwałości FPF w małych cząstkach ze zdolnością do wysokiej absorpcji wilgoci.

Zadaniem niniejszego wynalazku było doprowadzenie do zmniejszenia wrażliwości mieszanin w postaci proszku na działanie wilgoci. Zadanie to zostało rozwiązane sposobem według wynalazku przez zastosowanie stearynianu magnezu. Nieoczekiwanie okazało się, że stearynian magnezu może spowodować zminimalizowanie wpływu wnikającej wilgoci na FPD i FPF podczas przechowywania proszku do wziewania, a więc przeszkodzić powodowanemu przez wilgoć pogorszeniu się FPD i FPF, a co najmniej znacznie je spowolnić, oraz ustabilizować preparat w postaci proszku. Także przy przechowywaniu takiego preparatu leczniczego w ekstremalnych warunkach temperatury i wilgoci, pierwotna jakość preparatu leczniczego utrzymuje się zasadniczo lepiej niż ma to miejsce w przypadku preparatów tradycyjnych. Polepszenie to przejawia się najczęściej także i w ten sposób, że zostaje zatrzymany lub ulega bardzo znacznemu spowolnieniu wpływ wilgoci na środek masy aerodynamicznej średnicy cząstki (Mass Median Aerodynamic Diameter, w dalszej części niniejszego opisu okre6

PL 200 941 B1 ślany skrótowo jako MMAD) oraz na dokładność i odtwarzalność zaaplikowanej dawki. Efekty te uwydatniają się w sposób szczególny w przypadku substancji aktywnych wrażliwych na działanie wilgoci, ponieważ ewentualna higroskopijność substancji aktywnej sprzyja wchłanianiu wody, a przez to tworzeniu mostków cieczowych. Tak więc, zastosowanie stearynianu magnezu prowadzi w zasadzie do ogólnej poprawy FPD i FPF. Do pomyślenia jest też, że stearynian magnezu, obok zapewnienia nośnikom i substancjom aktywnym ogólnej ochrony przed działaniem wilgoci, stabilizuje je przez to, że zahamowuje lub spowalnia niepożądane morfologiczne przemiany fazowe.

Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania stearynianu magnezu do polepszania odporności preparatów w postaci proszku do wziewania na działanie wilgoci, to znaczy do zmniejszania ich wrażliwości na działanie wilgoci. Zgodnie z tym, zastosowanie stearynianu magnezu powoduje polepszenie trwałości podczas przechowywania, a zwłaszcza zmniejszenia wpływu wnikającej wilgoci na FPF (i FPD), co pozwala utrzymać wysoki poziom FPD i FPF także w porównywalnie ekstremalnych warunkach temperatury i wilgotności.

Przedmiotem wynalazku jest zatem suchy proszkowy preparat inhalacyjny stanowiący mieszaninę 80-99,9% wagowych w stosunku do całego preparatu, stosowanego w suchych, proszkowych preparatach wziewnych farmaceutycznie nieaktywnego nośnika, o nie nadającej się do wziewania wielkości cząstek, oraz subtelnie rozdrobnionej farmaceutycznie aktywnej substancji, o nadającej się do wziewania wielkości cząstek i stearynianu magnezu, charakteryzujący się tym, że preparat ma polepszoną odporność na działanie wilgoci i zawiera jako substancję czynną betamimetyk w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli lub estru lub bromek tiotropium i w ilości 0,25 do 1% wagowego w przeliczeniu na cały preparat stearynianu magnezu w postaci pyłu o średniej wielkości cząstek w zakresie 5-20 nm, przy czym w mieszaninie tej cząstki powyższych składników pozostają w stanie niezmienionym. Korzystnie suchy proszkowy preparat według wynalazku zawiera stearynian magnezu w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,4 do 0,8% wag, korzystnie od 0,5 do 0,75% wag w przeliczeniu na cały preparat a jako substancję aktywną zawiera betamimetyk z grupy obejmującej siarczan lewalbuterolu, fumaran formoterolu, winian formoterolu, siarczan salbutamolu i hydroksynaftonian salmeterolu lub bromek tiotropium jako środek przeciwcholinergiczny, korzystnie zawiera formoterol lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

Suchy proszkowy preparat według wynalazku jako nośnik zawiera korzystnie mono- lub disacharyd, alkohol cukrowy, poli(kwas mlekowy) i cyklodekstrynę, korzystnie glukozę, monohydrat laktozy lub trehalozę.

Preparaty w postaci proszku według wynalazku obejmują farmaceutycznie nieaktywny nośnik, o nie nadającej się do wziewania wielkości cząstek, subtelnie rozdrobnioną substancję farmaceutycznie aktywną, o nadającej się do wziewania wielkości cząstek (to znaczy o średniej średnicy cząstek wynoszącej korzystnie najwyżej 10 nm, a zwłaszcza nie więcej niż 5 nm) oraz - celu polepszenia odporności na działanie wilgoci - stearynian magnezu, przy czym preparaty te korzystnie występują w postaci tak zwanych mieszanin interaktywnych (lub uporządkowanych albo adhezyjnych). Jeżeli jest to pożądane, preparaty w postaci proszku mają także zawierać pewną ilość nośnika o wielkości cząstek nadającej się do wziewania.

Stosowany w niniejszym opisie termin „mieszanina interaktywna” lub „mieszanina uporządkowana” albo „mieszanina adhezyjna” znany jest specjalistom w tej dziedzinie techniki i obejmuje w zakresie niniejszego wynalazku te preparaty w postaci proszku, w których farmakologicznie nieaktywny nośnik występuje w postaci cząstek o takiej wielkości, która nie nadaje się do wziewania, lub przeważnie nie nadaje się do wziewania, i w przypadku którego subtelnie rozdrobnione cząstki substancji czynnej związane są, na zasadzie adhezji, z powierzchnią cząstek nośnika (a więc nie znajdują się w nośniku tak jak ma to miejsce, na przykład, w granulacie).

Stwierdzono, że stearynian magnezu nadaje się do polepszenia odporności na działanie wilgoci zasadniczo dowolnych preparatów w postaci proszku, niezależnie od rodzaju substancji czynnej i nośnika. Jednakże, polepszenie to uwydatnia się w szczególny sposób w przypadku tych proszków, w których kombinacja substancji aktywnej i nośnika, (a więc bez dodatku stearynianu magnezu) wykazuje dużą wrażliwość na wpływ wilgoci powietrza i, na przykład, przy przechowywaniu na otwartej przestrzeni w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotności względnej powietrza, w ciągu 10 dni, wykazuje spadek wartości FPF o co najmniej 50%. Wysoką wrażliwość FPF lub FPD na działanie wilgoci powietrza obserwuje się często wtedy, gdy substancja aktywna występuje w postaci soli lub estru i/lub jest, porównawczo, higroskopijna lub hydrofilna.

PL 200 941 B1

W tym sensie, substancja aktywna wtedy jest higroskopijna, gdy pod ciśnieniem pary wodnej w atmosferze powietrza suszą cego > 0, to znaczy w kontakcie z powietrzem o zawartoś ci wilgoci > 0% wilgotności wzglę dnej, nigdy nie zostaje całkowicie wysuszona, ale zawsze zawiera określoną ilość wody związanej absorpcyjnie [H. Sucker, P. Fuchs i P. Speiser: „Pharmazeutische Technologie”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, wyd. II, str. 85 (1991)]. Szczególnie korzystne okazuje się zastosowanie stearynianu magnezu wtedy, gdy substancja aktywna jest, porównawczo, higroskopijna i, na przykład, przy przechowywaniu w atmosferze powietrza suszącego o 50% wilgotności względnej przyjmuje, lub utrzymuje, około 0,5% wag. wody związanej absorpcyjnie.

Substancja aktywna w postaci proszku wtedy jest higrofilna, gdy może łatwo ulegać zwilżeniu, przy czym w zakresie niniejszego wynalazku jako hydrofilowe substancje aktywne w postaci proszku należy uważać przede wszystkim te, które, na przykład, wykazują kąt zwilżania mniejszy od 90° [Martin, Swarbrick i Cammarata: „Physikalische Pharmazie”, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, wyd. III, str. 534 (1987)]. Szczególnie korzystne okazuje się zastosowanie stearynianu magnezu sposobem według wynalazku w przypadku tych substancji aktywnych w postaci proszku, których kąt zwilżania jest mniejszy od 70°.

Stąd też, zastosowanie stearynianu magnezu do polepszenia odporności preparatów w postaci proszku na działanie wilgoci jest szczególnie korzystne w przypadku tych preparatów w postaci proszku, które zawierają farmaceutyczną substancję aktywną obecną jako sól lub ester i/lub w przypadku przechowywania w atmosferze powietrza suszącego o wilgotności względnej wynoszącej co najmniej 50%, pobierającą lub utrzymującą około 0,5% wag. wody związanej absorpcyjnie i/lub wykazującą kąt zwilżania mniejszy od 90°, zwłaszcza mniejszy od 70°.

Następnie, zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach według wynalazku jest przede wszystkim wtedy korzystne, gdy chodzi o użycie go w wielodawkowych inhalatorach proszkowych wyposażonych w zbiornik na proszek, z którego pobierane są pojedyncze dawki poprzez mechanizm dozujący. Zastosowanie stearynianu magnezu jest również właściwe dla polepszenia odporności na działanie wilgoci uprzednio rozdozowanych jednostek leku, występujących, na przykład, w postaci kapsułek.

Substancja aktywna obecna w preparatach według wynalazku nadaje się do aplikowania inhalacyjnego proszku do wziewania. Aby substancja aktywna nadawała się do wziewania, to znaczy, aby mogła ona dostać się do płuca, musi występować w postaci cząstek o średnicy średniej cząstek (zmierzonej jako MMAD) wynoszącej najwyżej około 10 μm, na przykład około 1 do 10 μm, a korzystnie około 1 do 6 μm. Takie subtelnie rozdrobnione cząstki można otrzymać w sposób wiadomy lub znany jako taki, na przykład za pomocą mikronizacji, regulowanego wytrącania ze stosownych rozpuszczalników (na przykład z nadkrytycznego ditlenku węgla) lub metodą suszenia rozpyłowego, jeżeli tylko odpowiednio dobierze się, utrzyma pod kontrolą i zachowa do końca warunki przeprowadzania procesu.

Jeżeli jest to pożądane, preparaty według wynalazku mogą zawierać dwie, lub większą ilość farmaceutycznych substancji aktywnych.

Ponieważ wrażliwość na działanie wilgoci często stanowi problem, przede wszystkim w przypadku tych substancji aktywnych, które występują w postaci soli lub estrów, użycie stearynianu magnezu okazuje się korzystne w szczególności w przypadku preparatów w postaci proszku zawierających co najmniej jedną substancję aktywną w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli, na przykład takiej jak chlorek, bromek, jodek, azotan, węglan, siarczan, metylosiarczan, fosforan, octan, benzoesan, benzenosulfonian, fumranan, malonian, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, glukonian, glutaminian, etylenodiamonotetraoctan, metanosulfonian, 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan), pantotenian lub hydroksynaftoesan, albo w postaci farmaceutycznie dozwolonego estru, na przykład takiego jak octan, propionian, fosforan, bursztynian lub etabonian.

Ilość substancji aktywnej w preparatach według wynalazku może wahać się w szerokim zakresie i w dużej mierze zależy od rodzaju substancji aktywnej, a do pewnego stopnia także od typu użytego inhalatora proszkowego. Zwykle, ilość substancji aktywnej może mieścić się w zakresie około 0,1 do 10% wag, a zwłaszcza około 0,1 do 5% wag, w przeliczeniu na cały preparat. Niekiedy, ilość ta może być celowo zwiększona lub zmniejszona, przy czym jednak rzadko zdarza się, aby substancja aktywna występowała w ilości mniejszej od 0,001% wag lub 0,01% wag.

Dla dokładnego objętościowego dawkowania najczęściej stosowanych substancji aktywnych lub preparatów, konieczne jest rozcieńczenie substancji aktywnej farmaceutycznie nieaktywnym środkiem pomocniczym, dla otrzymania dających się dawkować określonych ilości jednostkowych, ze spełnieniem wymagań dotyczących dokładności dawkowania. W tym celu miesza się ze sobą subtelnie roz8

PL 200 941 B1 drobnione, nadające się do wziewania cząstki substancji aktywnej, z substancjami farmakologicznie nieaktywnymi (nośnikami). Przy tym, rozcieńczenie tak się dobiera, że ilość wydalona z inhalatora proszkowego zawiera dawkę o dokładnie pożądanej wielkości. Korzystnie, farmakologicznie nieaktywny środek pomocniczy służy nie tylko do rozcieńczenia, ale także do nastawienia możliwie dobrej zdolności mieszaniny w postaci proszku do płynięcia i w przypadku korzystnie użytych tak zwanych mieszanin interaktywnych lub uporządkowanych, jest to nośnik, na którym związane są, na zasadzie adhezji, subtelnie rozdrobnione cząstki substancji aktywnej i dzięki któremu uzyskuje się i utrzymuje odpowiednie materiały poddawane mieszaniu, a więc, w rezultacie, jednorodność mieszaniny.

Nośnik występuje w preparatach według wynalazku w postaci cząstek o wielkości nie nadającej się do wziewania. Jednakże, cząstki nośnika nie powinny być zbyt duże, ponieważ może to niekorzystnie wpływać na FPF. Optymalną wielkość cząstek przewidzianego do użycia nośnika nastawia się w zasadzie odpowiednio do wymagań i aktualnych danych technicznych inhalatora proszkowego, który ma być użyty jako aplikator preparatu. W zakresie niniejszego wynalazku można stosować nośniki o typowych rozmiarach cząstek, przy czym optymalną wielkość cząstek specjalista w tej dziedzinie techniki może łatwo ustalać od przypadku do przypadku. Na ogół jednak, średnica średnia cząstek (MMAD) może mieścić się w zakresie około 10 do 500 μm, korzystnie w zakresie około 50 do 200 μm.

Przyczepność cząstek substancji aktywnej do powierzchni cząstek nośnika powinna być na tyle wystarczająca, aby w trakcie czynności związanych z przerobem, transportem, przechowywaniem i dozowaniem nie następowało w żadnym zakresie rozdzielanie mieszaniny, ale z drugiej strony nie na tyle duża, aby nie można było zapewnić możliwie ilościowego odłączenia pobieranych oddechem chorego cząstek substancji aktywnej podczas dyspergowania w inhalatorze. Skuteczność uwalniania cząstek substancji aktywnej zależy przede wszystkim od właściwości nośnika, w szczególności od rodzaju nośnika i struktury jego powierzchni, średniej wielkości jego cząstek i rozkładu wielkości ziarna, ale także od fizyczno-chemicznych właściwości substancji aktywnej i aerodynamicznych właściwości inhalatora proszkowego. Preparat według wynalazku zawiera wyżej omówione nośniki. Jeżeli jest to pożądane, omawiane preparaty mogą zawierać także dwa, lub więcej niż dwa nośniki. Jeżeli jest to pożądane, preparat może zawierać, oprócz cząstek nośnika nie podatnych na wziewanie, także pewną ilość cząstek nośnika dających się wziewać. I tak, na przykład, preparat może obejmować, obok grubszych cząstek monohydratu laktozy jako nośnika, także pewną ilość (na przykład, mieszczącą się w zakresie od 0,1 do 10% wag) zmikronizowanego monohydratu laktozy, który to produkt może wykazywać obecność, na przykład, co najmniej 50% cząstek o średnicy wynoszącej najwyżej 10 μm, korzystnie najwyżej 5 μιίτι.

Udział ilościowy nośnika w preparatach według wynalazku może się wahać w szerokim zakresie, w zależności od rozcieńczenia potrzebnego lub pożądanego w odniesieniu do każdorazowo użytej substancji aktywnej oraz od ilości stearynianu magnezu niezbędnej dla poprawienia odporności na działanie wilgoci. Ilość nośnika w całym preparacie może mieścić się, na przykład, w zakresie około 80 do 99,9% wag, przy czym w zależności od rodzaju substancji aktywnej, korzystne okazać się mogą także udziały ilościowe wyższe lub niższe.

Również ilość stearynianu magnezu może wahać się w zakresie 0,25 do 1% wagowego, w przeliczeniu na cały preparat, przy czym z reguły korzystna jest ilość mieszcząca się w zakresie około 0,1 do 2% wag. Z uwagi na pewność toksykologiczną, ilość stearynianu magnezu nie przekracza najczęściej około 1% wag, jednakże z drugiej strony ilość ta najczęściej wynosi co najmniej około 0,25%, a to dla zapewnienia wysokiej skuteczności, przy czym w większości przypadków przyjmuje się zawartość stearynianu magnezu mieszczącą się w zakresie około 0,4 do 0,8% wag, korzystnie około 0,5 do 0,75% wag. Korzystnie, stearynian magnezu wprowadza się jako materiał w postaci pyłu, przy czym wielkość jego cząstek nie jest szczególnie decydująca.

Jeżeli jest to pożądane, preparaty według wynalazku mogą jeszcze zawierać także inne składniki. Korzystnie, składają się one z jednego, lub więcej niż jednego farmaceutycznie obojętnego nośnika, jednej, lub więcej niż jednej substancji aktywnej i stearynianu magnezu.

Preparaty w postaci proszku według wynalazku można wytworzyć w ten sposób, że miesza się ze sobą farmaceutycznie nieaktywny nośnik, o nie nadającej się do wziewania wielkości cząstek (jeżeli jest to pożądane może on zawierać pewną ilość cząstek o wielkości nadającej się do wziewania), subtelnie rozdrobnioną farmaceutyczną substancję aktywną, o nadającej się do wziewania wielkości cząstek [na przykład o średnicy średniej wynoszącej najwyżej 10 μm (korzystnie najwyżej 5 μm)], oraz stearynian magnezu. Poszczególne składniki mieszaniny można mieszać ze sobą zasadniczo w dowolnej kolejności, z tym jednak, że mieszanie to celowo powinno się odbywać tak, aby cząstki składniPL 200 941 B1 ków (pomijając adhezję na cząstkach nośnika) w zasadzie pozostały jako takie, to znaczy nie uległy zniszczeniu, na przykład w wyniku granulowania i działań podobnych. Według korzystnego wariantu sposobu wykonania, można wpierw sporządzić przedmieszkę złożoną ze stearynianu magnezu i nośnika, po czym dopiero domieszać substancję aktywną. Według innego wariantu sposobu wykonania, można wpierw sporządzić przedmieszkę złożoną z substancji aktywnej i nośnika, a dopiero potem domieszać stearynian magnezu. Mieszanie można przeprowadzić w znany sposób, na przykład przy użyciu mieszarki oscylującej. Korzystnie, w sposobie tym można każdorazowo wprowadzić stearynian magnezu w postaci pyłu o średniej wielkości cząstek mieszczącej się w zakresie około 1 do 100 μm, a zwłaszcza w zakresie około 5 do 20 μm.

Opisanych preparatów w postaci proszku można używać we wszystkich zwykłych inhalatorach proszkowych. Szczególnie korzystnie stosuje się je w wielodawkowych inhalatorach proszkowych posiadających zbiornik na proszek, w szczególności w tych wielodawkowych inhalatorach proszkowych, które opisano w dokumencie patentowym WO-A-97/20589.

Wynalazek ilustrują bliżej następujące przykłady. W przykładach tych użyto następujących oznaczeń skrótowych:

w.w. = wilgotność względna; n.o. = nie oznaczono

Testy przeprowadzano każdorazowo z użyciem inhalatora proszkowego typu SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Szwajcaria) zgodnie z opisem w dokumencie patentowym. WO-A-97/20589. Oznaczeń wartości FPD względnie FPF dokonywano, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, każdorazowo przy użyciu podwójnego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego (Twin Impinger). Przesiewania przeprowadzano (jeżeli tego inaczej nie zaznaczono) za każdym razem przy użyciu sita o wielkości oczek wynoszącej 180 μm. Do oznaczenia wrażliwości na działanie wilgoci, proszki przetrzymywano każdorazowo (z wyjątkiem przykładu 7) na otwartej przestrzeni, bez zabezpieczenia przed wilgocią.

P r z y k ł a d 1

Przesiewa się 198,46 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 200 nm - 100% cząstek, < 125 μm - 50% cząstek i < 75 μm - 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscylującej z 1 g przesianego stearynianu magnezu. Następnie, przesiewa się i dodaje 0,54 g dihydratu fumaranu formoterolu i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. Tak otrzymaną mieszaniną napełnia się odpowiedni dawkujący inhalator proszkowy. W celu dokonania dokładnego analitycznego oznaczenia rozkładu wielkości ziarn, a w szczególności wartości FPD i FPF, do opisanego w Farmakopei Europejskiej lub innej narodowej farmakopei impaktora lub pyłomierza cieczowego bezwładnościowego [na przykład tak zwanego podwójnego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego, (Twin Impinger lub Multi Stage Liquid Impinger)], wprowadza się i zbiera, zgodnie z również tam opisanym sposobem postępowania, adekwatną liczbę dawek. Wychwytane i osadzone cząstki substancji aktywnej przeprowadza się typowym sposobem analitycznym w roztwory próbne, po czym oznacza ilość osadzonej substancji aktywnej w każdej klasie wielkości. W celu przetestowania odporności na wilgoć przechowuje się próbki proszku do wziewania na otwartej przestrzeni, w temperaturze 40°C, przy 75% w.w., lub w innych stosownych warunkach, przez czas od kilku dni do kilku tygodni i w końcu bada w inhalatorze proszkowym w sposób powyżej opisany.

W poniższej tabeli 1 zamieszczono wyniki otrzymane dla wytworzonej mieszaniny trójskładnikowej (preparat 1-A) i dla mieszanin typowych (preparaty 1-B i 1-C), w 5-stopniowym cieczowym pyłomierzu bezwładnościowym, zgodnie z Ph. Eur., oraz składy mieszanin (w % wag). W porównaniu z typowymi mieszaninami interaktywnymi, mieszanina trójskładnikowa według wynalazku zawierająca stearynian magnezu wykazuje korzyść polegającą na podwyższeniu wartości FPD względnie FPF przy przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. Jak to widać z wyników dla preparatu 1-C, jest wprawdzie rzeczą możliwą uzyskanie w typowych preparatach, za pomocą dodania zmikronizowanej laktozy, podwyższenia wartości FPD i FPF, ale już nie zabezpieczenia przed wpływem podwyższonej temperatury i wilgoci. Widać to również z oznaczonych wartości MMAD dla preparatów 1-A i 1-C bezpośrednio po ich wytworzeniu, względnie po 7 lub 13 dniach przechowywania proszku w temperaturze 40°C, przy 75% w.w.: dla preparatu 1-A po wytworzeniu 1,8 nm, po 7 dniach 1,9 μm i po 13 dniach 1,9 μm; dla preparatu 1-C po wytworzeniu 2,2 nm, po 7 dniach 4,5 μm i po 13 dniach 5,5 μm. W przeciwieństwie do typowego preparatu, wartość MMAD dla preparatu według wynalazku utrzymuje się na stałym poziomie, co potwierdza wyniki badania FPD i FPF.

PL 200 941 B1

T a b e l a 1

Preparat	1-A	1-B (porównanie)	1-C (porównanie)
Monohydrat laktozy	99,23%	99,73%	97,24%
Monohydrat laktozy mikronizowany	0,00%	0,00%	2,49%
Stearynian magnezu	0,50%	0,00%	0,00%
Dihydrat fumaranu formoterolu mikronizowany	0,27%	0,27%	0,27%
FPD po wytworzeniu (ug/wyrzut)	4,7	1,3	3,3
FPD po 3-4 dniach w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (ug/wyrzut)	4,5	n.o.	1,0
FPF po wytworzeniu (% substancji aktywnej znaleziony)	42,5	13,7	35,9
FPF po 3-4 dniach w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (% substancji aktywnej znaleziony)	37,3	n.o.	11,0

P r z y k ł a d 2

Przesiewa się 97,23 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 200 μm - 100% cząstek, < 125 μm - 50% cząstek i < 75 μm - 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscylującej z 2,5 g przesianego zmikronizowanego monohydratu laktozy (50% cząstek < 5 um). Następnie, 0,27 g dihydratu fumaranu formoterolu i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. Tak otrzymaną mieszaninę miesza się z 0,125 g przesianego stearynianu magnezu, po czym utworzoną mieszaniną napełnia odpowiedni dawkujący inhalator proszkowy. W celu dokonania analitycznego oznaczenia wartości FPD i FPF, do podwójnego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego (Twin Impinger lub Multi Stage Liquid Impinger), wprowadza się i zbiera adekwatną liczbę dawek. Wychwytane i osadzone cząstki substancji aktywnej przeprowadza się w roztwory próbne, po czym oznacza ilość osadzonej substancji aktywnej w każdej klasie wielkości. W celu przetestowania odporności na wilgoć przechowuje się próbki proszku do wziewania na otwartej przestrzeni, w temperaturze 40°C, przy 75% w.w., lub w innych stosownych warunkach, w ciągu kilku dni i w końcu bada w inhalatorze proszkowym w sposób powyżej opisany.

W poniższej tabeli 2 zamieszczono wyniki otrzymane dla wytworzonej mieszaniny (preparat 2) i dla mieszaniny typowej (preparat 1-C), w 5-stopniowym cieczowym pyłomierzu bezwładnościowym, zgodnie z Ph. Eur., oraz składy mieszanin (w % wag). W porównaniu z typową mieszaniną interaktywną, mieszanina według wynalazku zawierająca stearynian magnezu wykazuje korzyść polegającą na podwyższeniu wartości FPD względnie FPF i polepszonej trwałość FPD względnie FPF przy przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy 75% w.w.

T a b e l a 2

Preparat	2	1-C (porównanie)
Monohydrat laktozy	96,75%	97,24%
Monohydrat laktozy mikronizowany	2,48%	2,49%
Stearynian magnezu	0,50%	0,00%
Dihydrat fumaranu formoterolu mikronizowany	0,27%	0,27%
FPD po wytworzeniu (ug/wyrzut)	5,3	3,3
FPD po 3-4 dniach w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (ug/wyrzut)	n.o.	1,0
FPF po wytworzeniu (% substancji aktywnej znaleziony)	41,4	35,9
FPF po 3-4 dniach, w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (% substancji aktywnej znaleziony)	n.o.	11,0

P r z y k ł a d 3

Przesiewa się 97 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 110 um - 90% cząstek, < 70 um - 50% cząstek i < 40 um - 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscyPL 200 941 B1 lującej z 0,5 g przesianego stearynianu magnezu. Następnie, 2,5 g siarczanu salbutamolu i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. Tak otrzymaną mieszaniną napełnia się odpowiedni dawkujący inhalator proszkowy. W celu dokonania analitycznego oznaczenia wartości FPD i FPF, do podwójnego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego wprowadza się i zbiera adekwatną liczbę dawek. Wychwytane i osadzone cząstki substancji aktywnej przeprowadza się w roztwory próbne, po czym oznacza ilość osadzonej substancji aktywnej w każdej klasie wielkości. W celu przetestowania odporności na wilgoć przechowuje się próbki proszku do wziewania na otwartej przestrzeni, w temperaturze 40°C, przy 75% w.w., lub w innych stosownych warunkach przez okres 7 dni i w końcu bada w inhalatorze proszkowym w sposób powyżej opisany.

W poniższej tabeli 3 zamieszczono wyniki otrzymane dla wytworzonej mieszaniny trójskładnikowej (preparat 3-A) i dla typowej mieszaniny dwuskładnikowej (preparat 3-B), w podwójnym cieczowym pyłomierzu bezwładnościowym, zgodnie z Ph. Eur., oraz składy mieszanin (w % wag). Trójskładnikowa mieszanina zawierająca stearynian magnezu zapewnia uzyskanie wyższej wartości FPD względnie FPF i jest istotnie trwalsza przy przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy 75% w.w.

T a b e l a 3

Preparat	3-A	3-B (porównanie)
Monohydrat laktozy	97,00%	97,50%
Stearynian magnezu	0,50%	0,00%
Siarczan salbutamolu mikronizowany	2,50%	2,50%
FPD po wytworzeniu (pg/wyrzut)	39,5	26,2
FPD po 7 dniach w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (pg/wyrzut)	27,8	11,3
FPF po wytworzeniu (% substancji aktywnej znaleziony)	37,4	25,3
FPF po 7 dniach w temperaturze 40°C, przy 75% w.w. (% substancji aktywnej znaleziony)	35, 6	9,7

P r z y k ł a d 4

Przesiewa się 1196 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 315 μm - 100% cząstek, < 150 μm - 55 - 90% cząstek i < 63 μm - maksymalnie 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscylującej (tumble blender TB) z 3 g przesianego stearynianu magnezu. Następnie, 1,44 g dihydratu fumaranu formoterolu i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. W analogiczny sposób, przy zmianie wielkości wsadu, parametrów procesu i ilości stearynianu magnezu i fumaranu formoterolu, w celu przebadania trwałości FPD, wytwarza się dalsze preparaty. Tak otrzymanymi mieszaninami (po wytworzeniu lub po następującym po tym przechowywaniu nie zamkniętych mieszanin w podwyższonej temperaturze i zwiększonej wilgotności) napełnia się odpowiednie dawkujące inhalatory proszkowe. Oznacza się in vitro rozkład wielkości ziarn oraz wartości FPD i FPF przy użyciu Multi-Stage Liquid Impinger adekwatnej liczbie dawek.

Otrzymane wyniki pokazują, że w przypadku wytwarzania mieszanin w postaci proszku przy użyciu mieszarki oscylującej za trwałość FPD odpowiedzialne jest, praktycznie, wyłącznie stężenie stearynianu magnezu, podczas gdy inne parametry (w przebadanym zakresie) praktycznie nie miały znaczenia dla trwałości w warunkach zwiększonej wilgotności. W poniższej tabeli 4 zestawiono wielkości wsadu, stężenia stearynianu magnezu (MS) i stężenia dihydratu fumaranu formoterolu (FF) dla niektórych reprezentatywnych mieszanin, a także odpowiednie wartości FPF zmierzone przy użyciu 5-stopniowego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego (Liquid Impinger) według Ph. Eur., bezpośrednio po wytworzeniu lub po przechowywaniu w temperaturze 40°, przy 75% w.w. w ciągu 7 dni. Podane wartości są to średnie z trzech oznaczeń. Otrzymane wyniki pokazują, że podwyższona temperatura i zwiększona wilgotność tylko nieznacznie wpływa na FPF przy wystarczającym stężeniu stearynianu magnezu. Wartość FPF zmierzona dla preparatu 1-A po 3 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C, przy 75% w.w., a mianowicie 32,3%, wydaje się wskazywać na to, że nawet przy suboptymalnym stężeniu stearynianu magnezu można uzyskać długotrwałą ochronę przed wpływem podwyższonej temperatury i zwiększonej wilgotności.

PL 200 941 B1

T a b e l a 4

Preparat	Wielkość wsadu (kg)	MS (% G/G)	FF (% G/G)	FPF po 0 dniach (%)	FPF po 7 dniach (%)
4 -A	1,2	0,25	0,12	42,5	33,6
4-B	4,8	0,50	0,12	49,3	n.o.
4-C	4,8	0,75	0,12	56,9	56,8
4-D	1,2	0,25	0,34	50,0	33,5
4 -E	4,8	0,50	0,34	58,1	n.o.
4-F	4,8	0,75	0,34	59,2	57,2
1-C (porównanie )	0,2	0,00	0,27	39,7	12,3
1-A	0,2	0,50	0,27	44,8	32,5

P r z y k ł a d 5

Przesiewa się 49,5 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 200 nm - 100% cząstek, < 125 nm - 50% cząstek i < 75 nm - 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscylującej z 0,25 g przesianego stearynianu magnezu. Następnie, 0,25 g siarczanu salbutamolu i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. W analogiczny sposób, przy zmianie ilości stearynianu magnezu i siarczanu salbutamolu (SS) wytwarza się dalsze preparaty (według poniższej tabeli 5). Tak otrzymanymi mieszaninami (bezpośrednio po wytworzeniu lub po następującym po tym przechowywaniu w temperaturze 40°C i przy 75% w.w.) w ciągu 5 lub 21 dni, napełnia się odpowiednie dawkujące inhalatory proszkowe. W celu oznaczenia wartości FPD lub FPF, do podwójnego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego (Twin Impinger) według Ph. Eur. wprowadza się i zbiera adekwatną liczbę dawek, po czym analitycznie oznacza zawartość substancji aktywnej w poszczególnych frakcjach.

Zamieszczone w poniższej tabeli 5 wartości FPF (średnie z dwóch pomiarów) pokazują, że stearynian magnezu zapewnia ochronę przed podwyższoną temperaturą i zwiększoną wilgotnością także w przypadku siarczanu salbutamolu, a więc substancji aktywnej wrażliwej na działanie wilgoci, jednakże trwałość FPF uzyskuje się dopiero przy stężeniach stearynianu magnezu wyższych od stosowanych w przypadku preparatów zawierających fumaran formoterolu.

T a b e l a 5

Preparat	MS (% G/G)	SS (% G/G)	FPF (%) po:
0 dniach	5 dniach	21 dniach
5-A	0,5	0,5	9,3	14,2	12,0
5-B	0,5	1,0	22,3	17,1	14,9
5-C	0,5	2,5	30,2	25,6	22,3
5-D	1,0	0,5	19,0	18,8	13,5
5-E	1,0	1,0	23,0	20,1	15,8
5-F	1,0	2,5	25,0	22,6	20,8
5-G	2,5	1,0	22,7	23,4	21,5
5-H	2,5	2,5	25,9	26,4	27,4
Porównanie:
5-I	0,0	0,5	13,5	5,3	4,0
5-J	0,0	1,0	19,7	9,5	6,6
5-K	0,0	2,5	25,3	14,8	13,9

PL 200 941 B1

P r z y k ł a d 6

Przesiewa się 99,2 g monohydratu laktozy o określonym uziarnieniu: < 315 um - 100% cząstek, < 150 um - 55 - 90% cząstek i < 63 um maksymalnie 10% cząstek (analiza sitowa), po czym miesza w mieszarce oscylującej z 0,5 g przesianego stearynianu magnezu. Następnie, 0,34 g bromku tiotropium i utworzoną przedmieszkę przesiewa się i miesza. Tak otrzymaną mieszaniną, po wytworzeniu lub po przechowywaniu w temperaturze 40°C i przy 75% w.w.) w ciągu 7 dni napełnia się odpowiedni dawkujący inhalator proszkowy. W celu oznaczenia wartości FPD lub FPF, do wielostopniowego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego (Multi-Stage Impinger) według Ph. Eur. wprowadza się i zbiera adekwatną liczbę dawek, po czym analitycznie oznacza zawartość substancji aktywnej w poszczególnych frakcjach. Próby pobrane bezpośrednio po wytworzeniu wykazały wartość FPD wynoszącą 8,0 ug i wartość FPF 48,4% (średnie z 2 pomiarów), a próbki po przechowywaniu w ciągu 7 dni w warunkach wilgotnych wykazały wartość FPD 6,9 ug i wartość FPF 43,0% (średnie z 4 pomiarów). Oznacza to, że przy użyciu 0,5% stearynianu magnezu, także dla wrażliwego na działanie wilgoci bromku tiotropium uzyskuje się wystarczającą trwałość tak FPD jak i FPF.

P r z y k ł a d 7

Do badania wpływu zwiększonej wilgotności i podwyższonej temperatury na preparaty według wynalazku w warunkach zbliżonych do praktycznie istniejących, inhalatory proszkowe typu SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Szwajcaria), odpowiednio do ujawnienia w dokumencie patentowym WO-A-97/20589, napełnia się (po 2 g do każdego przyboru) proszkiem złożonym z 99,23% wag monohydratu laktozy, 0,50% wag stearynianu magnezu i 0,27% wag mikronizowanego dihydratu fumaranu formoterolu (preparat 1-A), świeżo wytworzonym sposobem opisanym w powyższym przykładzie 1. Dane in vitro ustala się bezpośrednio po napełnieniu inhalatorów, jak również po upływie 3, 6 i 12 miesięcy przechowywania inhalatorów nie opakowanych i nie mających ochrony przed działaniem wilgoci, w rozmaitych warunkach, jeśli chodzi o temperaturę i wilgoć. Wydzielane dawki i masy wyrzutu oznaczono dla wyrzutów nr nr 2-4, 149 - 152 i 298 - 300 z trzech inhalatorów, które zgodnie z metodą opisaną przez Collinsa na konferencji Drug Delivery to the Lungs VIII, Londyn (grudzień 1998) (dokumenty sesji, str. 116 - 119) wydalano na lejek Bϋchnera. Wartości FPD względnie FPF oznaczano przy szybkości przepływu wynoszącej 60 litrów/min przy użyciu 5-stopniowego cieczowego pyłomierza bezwładnościowego według Ph. Eur. dla wyrzutów nr nr 6 - 15 i 287 - 296, każdorazowo z trzech inhalatorów. Zamieszczone w poniższej tabeli 6 wartości średnie i odchylenia standardowe pokazują, że preparat według wynalazku nawet w warunkach względnie ekstremalnych, jeśli chodzi o temperaturę i wilgotność, przez długi czas pozostaje prawie nienaruszony.

T a b e l a 6

Warunki przechowywania	Masa wyrzutu (mg)	Wydalona dawka (ug)	FPF	FPD
Nie przechowywane	6,0 (± 5,4%)	10,2 (± 10,1%)	43,5	6,0
25°C, 60% w.w:
3 miesiące	6,1 (± 4,8%)	10,5 (± 9,5%)	40,8	5,4
6 miesięcy	5,9 (± 8,2%)	10,9 (± 6,9%)	47,8	7,0
12 miesięcy	6,1 (± 5,0%)	12,1 (± 5,9%)	42,2	5,9
30°C, 70% w.w.:
3 miesiące	6,1 (± 6,9%)	11,0 (± 12,9%)	40,1	5,6
6 miesięcy	6,2 (± 8,7%)	10,6 (± 11,5%)	39,9	5,7
12 miesięcy	6,3 (± 4,3%)	10,7 (± 5,9%)	42,0	5,7
40°C, 75% w.w.:
3 miesiące	5,8 (± 9,7%)	9,9 (± 9,8%)	38,1	5,2
6 miesięcy	6,0 (± 19,5%)	10,3 (± 19,2%)	35,1	4,9
12 miesięcy	6,7 (± 6,8%)	10,7 (± 7,9%)	37,9	5,4

PL 200 941 B1

P r z y k ł a d 8

Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie 4 wytworzono proszek złożony z 0,2% wag dihydratu fumaranu formoterolu, 0,5% wag glikopiran, 0,5% wag stearynianu magnezu i 98,8% wag monohydratu laktozy.

Claims

1. Suchy proszkowy preparat inhalacyjny stanowiący mieszaninę 80-99,9% wagowych w stosunku do całego preparatu, stosowanego w suchych, proszkowych preparatach wziewnych farmaceutycznie nieaktywnego nośnika, o nie nadającej się do wziewania wielkości cząstek, oraz subtelnie rozdrobnionej farmaceutycznie aktywnej substancji, o nadającej się do wziewania wielkości cząstek i stearynianu magnezu, znamienny tym, że preparat charakteryzuje się polepszoną odpornością na działanie wilgoci i zawiera jako substancje czynną betamimetyk w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli lub estru lub bromek tiotropium i w ilości 0,25 do 1% wagowego w przeliczeniu na cały preparat stearynianu magnezu w postaci pyłu o średniej wielkości cząstek w zakresie 5-20 μm, przy czym w mieszaninie tej cząstki powyższych składników pozostają w stanie niezmienionym.

2. Suchy proszkowy preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera stearynian magnezu w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,4 do 0,8% wagowych, korzystnie od 0,5 do 0,75% wagowych w przeliczeniu na cały preparat.

3. Suchy proszkowy preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera betamimetyk z grupy obejmującej siarczan lewalbuterolu, fumaran formoterolu, winian formoterolu, siarczan salbutamolu i hydroksynaftonian salmeterolu lub bromek tiotropium jako środek przeciwcholinergiczny.

4. Suchy proszkowy preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako farmaceutyczną substancję aktywną zawiera formoterol lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

5. Suchy proszkowy preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jako nośnik zawiera mono- lub disacharyd, alkohol cukrowy, poli(kwas mlekowy) i cyklodekstrynę.

6. Suchy proszkowy preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako nośnik zawiera glukozę, monohydrat laktozy lub trehalozę.