JP2015061866A

JP2015061866A - 吸入用の乾燥粉末

Info

Publication number: JP2015061866A
Application number: JP2014242765A
Authority: JP
Inventors: マンフレート・ケラー; Manfred Keller; ルディ・ミューラー−ヴァルツ; Rudi Mueller-Walz
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 2014-12-01
Publication date: 2015-04-02
Also published as: PT1283036E; CA2347856C; WO2000028979A1; DK1131059T3; ATE382386T1; NZ511527A; JP2002529498A; EP1862164A2; PL200941B1; ES2192866T3; CN1326341A; US6645466B1; HUP0104226A2; EP2266548B1; RU2221552C2; RO122660B1; NO20012346L; DK1283036T3; HUP0104226A3; NO20012346D0

Abstract

【課題】本発明の目的は、吸入用の乾燥粉末製剤について湿気に対する抵抗性を改善すること、および貯蔵安定性を改善することである。
【解決手段】吸入用の乾燥粉末製剤について湿気に対する抵抗性を改善すること、および貯蔵安定性を改善するために、本願製剤は、吸入されない粒子サイズの薬学的非活性担体、および吸入されるサイズの細かく砕かれた薬学的活性化合物を含有するものである。改善のためには、ステアリン酸マグネシウムを使用する。本発明の乾燥粉末のひとつの特性は、高い比較的極端な温度条件および湿度条件で保持し得ることである。
【選択図】なし

Description

（技術分野および背景技術）
本発明は吸入用乾燥粉末製剤の湿気に対する抵抗性の改良および新規な乾燥粉末製剤に関する。

吸入用乾燥粉末製剤は、部分的には互いに矛盾する多数の必要条件、特に、考慮に入れるべき次の必要条件を充足していなければならない：すなわち、活性化合物は吸入可能でなければならない。肺臓まで通過可能であるためには粒子が約１μｍから１０μｍまでのサイズで存在しなければならない。このような微粒子は、その工程条件を適当に選択し、制御し、実施すれば、例えば、微粉化によって、適当な溶媒からの制御された沈殿によって、または噴霧乾燥によって製造できる。しかしながら、微粒子は、容積または重量に対して非常に不適当なまでに大きな表面積の比率を有し、また、それ故に大きな表面エネルギーを有する。これは、接着および粘着の傾向が強く、翻って流動性が減少し、粉末の凝集を招来する。それ故に、この型の微粉末は操作し難く、静電的な荷電、操作、大気の湿度などによって強い影響を受ける。

製剤の満足な製造工程、粉末吸入器への機械的充填、および粉末吸入器による正確な用量および放出を保証するためには、粉末は自由流動性でなければならない。良好な流動特性は一般に表面エネルギーが低く、接触面積の小さいなるべく球型である十分に大きな粒子について期待される。

貯蔵室を有する粉末吸入器の場合には、完成した医薬製剤を粉末ベッドの形で貯蔵室内に充填する。一定用量を適当な設計の用量取出装置によって取り出す。取り出しは容積的に行う。ほとんどの活性化合物のための製剤について、容積的に正確な投与には、用量の正確さに関する必要性に応える用量単位を得るために医薬的に不活性な添加剤による薬剤の希釈が必要である。

例えば、カプセルまたはブリスター包装などの所定の用量単位から医薬を放出する粉末吸入剤のためには、この用量単位に用いる充填器の無摩擦操作に関しても同一の限定が存在する。

用量装置によって個々の用量を取り出すべき粉末貯蔵室を有する多回用量乾燥粉末吸入器の場合には、一般に粉末状薬剤は周囲の部分に接触し、大気中湿度に影響を受けることになる。しかしながら、薬剤の品質および吸入系の品質は所望の貯蔵期間にわたって、およびその包装の使用までは外部因子によって明らかな悪影響を受けてはならない。

これらの必要性を充足し、かつ流動可能な粉末を得るためには、吸入可能な、すなわち微粉末粒子に存在する、成分（活性化合物）と薬理学的に不活性な物質とを混合する。ここでは、粉末吸入器から投与する量が所望の用量を正確に含むように希釈を選択する。ここでは薬理学的に不活性な添加剤の大部分は意図的に吸入可能でない粒子径で存在する。これは希釈のために役立つばかりでなく、粉末混合物の許容できる、可能ならば良好から非常に良好までの流動性を確保するためにも役立つ。これらの「相互作用的またはオーダ（ordered）混合物」の場合には、この添加剤は、微粒状活性化合物粒子を接着によって結合させるための担体物質であって、適当な混合材料、すなわち混合物の均質性を達成し、および保持するために用いられる。この担体の粒子径は、混合工程によって一定の比率が吸入可能になるように変えることができる。一般にこの場合に採用する担体の粒子径は、該製剤の投与を意図する粉末吸入器の必要性および設計に依存する。実際、このような混合物については、必要な全ての製造工程、輸送、貯蔵および投与操作の間に分離が起きてはならない、すなわち活性化合物粒子がその担体粒子から脱着してはならない。しかしながら、患者の呼吸性流動に誘導される吸入での分散の間に、活性化合物粒子は、可能な限り効率的に、すなわち可能な限り定量的に、吸入されるように脱着しなければならない。多くの場合にこの担体は乳糖であるが、マンニトール、トレハロースまたはその他の適当な担体性物質であることもできる。また、市場で購入可能なある種の吸入器では、グルコースも担体物質として存在している。

主要部中のオーダ混合物の流動性は、実際には一般的に過剰量が添加される担体の物理化学的性質に依存することが知られている。同様にして、吸入可能な活性化合物一次粒子の剪断力による放出効率は活性化合物の物理化学的、物質特異的性質、および粉末吸入器の物理的、殊に空気力学的性質、に加え、特に担体の性質にも依存することが知られている。この目的のためには分析的なパラメータとして、たとえば様々な局方に記載されているような試験管内でいわゆるカスケード衝撃剤または液体衝撃剤中に放出される活性化合物の全量に対する、微細な吸入可能な粒子中にある活性化合物の量（微粒子用量、以後ＦＰＤと記載する）または微粒子フラクション（以後ＦＰＦと記載する）を測定する。

最近の研究で、混合した乳糖の粒子径が小さいほどＦＰＦがいつも高いことが証明されている [M.J. Clarke, U.J. Potter, P. Lucas, M.J. Tobyn と J.N. Staniforth: Poster presentation to the conference“Drug Delivery to the Lung VIII” of the Aerosol Society, London, 12.15-16.1997（非特許文献1）; P. Lucas, M.J. Clarke, K. Anderson, M.J. TobynとJ.N. Staniforth (1988): Presentation to the conference“Respiratory Drug Delivery VI”, Hilton Head Island, 5.3-7.1998, published in: R.N. Dalby, P.R. Byron と S. J. Farr (編): Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1998, 248以下（非特許文献2）参照]。しかしながら、この過程は粒子が小さくなると流動可能性が迅速に不適当になるという天然の障壁に直面する。

同様に、様々な級の乳糖が同一の篩画分を比較して再結晶した乳糖が高いＦＰＦが達成されることが示された。[N. M. Kassam と D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol., 42 (1990): 11以下（非特許文献3）参照(補) および EP-B-0 464 171（特許文献1）]。この効果は、活性化合物粒子が、好ましくは担体粒子の欠陥、亀裂および裂け目、すなわち殊に活性のある中心（「活性部位」または「ホットスポット」）、に接着するという事実に基づく。接着力はこれらの活性中心において最大であり、またそれ故に吸入の間の脱着可能性も最少である。再結晶した乳糖が商業的に購入可能な材料よりもずっと規則的であることが次に電子顕微鏡写真によって示された。

さらにその上、結晶性α−乳糖一水和物が非結晶性乳糖も低率に含み、規則的な結晶構造を妨害し、それ故結晶表面に活性化された部位を提供することが知られている [G. Buckton と P. Darcy: Int. J. Pharm. 123 (1995): 265以下（非特許文献4）; E. M. Phillips: Int. J. Pharm. 149 (1997): 267以下（非特許文献5）参照]。大気湿度が高い場合には、水が、好ましくはこの非結晶性中心に結合し、また可塑剤として、安定性が熱力学的にさらに高い結晶型への変換を起こす [B.C. Hancock と G. Zografi: J. Pharm. Sci., 86 (1997): 1以下（非特許文献6）参照]。そこで、この型の粉末製剤が示す貯蔵安定性は高い大気湿度に限定されるという結果になる。

WO-A-95/11666号（特許文献2）に、最終混合物の製剤における乳糖の上にある活性化合物が結合すべき少数の高エネルギー結合部位のみを利用可能にする目的で微粉乳糖の添加によって活性中心を飽和させることが提案された。従って吸入の間の脱着に必要なエネルギーが低下するのでＦＰＦが増加することが明らかであるが、このことは明確に証明された。WO-A-93/11746号（特許文献3）に記載されている工程についても、同一な結論が適用される。

さらに、J. Pharm. Pharmacol., 34: 141-145 (1982)（非特許文献7）では、あらかじめ調製しておいたサリチル酸（１％）とショ糖とのオーダ混合物に第三粉末成分を添加すると、電荷による相互作用の結果として、様々な様式における三重混合物の物理的な安定性に影響を与えることができることが見出された。ステアリン酸マグネシウム０.５〜４．０％の添加はショ糖担体に対するサリチル酸粒子の接着に悪影響を与えた。すなわち、ステアリン酸マグネシウム濃度の増加とともに、弱く結合する活性化合物粒子の比率が増加した。この発見はステアリン酸マグネシウム粒子にある静電的プラス荷電およびサリチル酸およびショ糖粒子にあるマイナス荷電の結果としてショ糖粒子表面にある荷電相互作用が変化する結果であるとされている。この効果、および好ましくは担体粒子に添加される第三成分の添加が、活性化合物粒子をその接着部位から除去できるという事実は、すでにJ. Pharm. Pharmacol., 31: 800 (1979)（非特許文献8）に指摘されている。これとは対照的にコーンスターチ２％の添加によって活性化合物粒子の接着が強化され、ショ糖に接着する活性化合物の量が増加したが、一方では一般に、タルク２％の添加によって粒子間の接着力が増加した。同様な効果はすでにN.M. Kassem [Thesis DX187842, University of London, 1990]（非特許文献9）によっても見出され、構成成分の静電的な性質によって同様に説明されている。

一方、WO-A-87/05213号（特許文献4）では、たとえば乳糖、キシリトール、マンニトール、アラビノースまたはデキストランのような水溶性の固体希釈剤１種以上；およびたとえばステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイド状シリカ、水素添加油脂または脂肪物質のような滑沢剤；との集合体の微粒子からなる担体を吸入用粉末の製造のために使用することが提案された。この微粒子は好ましくは３０〜１５０μｍの粒子径を有し、固体希釈剤の一部である水性溶液に滑沢剤を添加し、得られる希釈剤をこの混合物とともに顆粒化し、得られる顆粒を篩過することによって製造される。このような担体の使用は、中でも流動特性の改善および自己滑沢化特性の改善を可能にすることになろう。

しかしながら、粉末混合物、特に相互作用性粉末混合物は、周囲にある空気中の湿気に感受性であることが示されている。それ故この粉末混合物は粉末貯蔵室を有する多回用量乾燥粉末吸入器中での使用のためには、正常には外部に影響されない水蒸気からの封鎖という意味での厳密な密封がされていないので、適当さは限定的である。これは通常、試験管内でＦＰＤまたはＦＰＦとして測定される放出用量中の吸入可能な割合における劇的な低下で示される。この低下は微粉状にされた活性化合物粒子と担体粒子とのさらに強い接着に基づくが、空気中の相対湿度約６０％から、中間の空間における水蒸気凝縮の結果としてできる「液体ブリッジ」が強い結合エネルギーに寄与して起きる。しかしながら、この過程の可視的な兆候は外皮または塊の形成であるが全ての場合に必ず観察されるものではない。液体ブリッジを乾燥すると「固体ブリッジ」が形成されるので、この過程は不可逆的である。中でも、関与する物質が水を吸収する傾向または水を吸収する性能は、高湿度貯蔵の場合には、粉末としての特性が損なわれる程度に決定的なものである。

EP-B-0 464 171 WO-A-95/11666号 WO-A-93/11746号 WO-A-87/05213号

M.J. Clarke, U.J. Potter, P. Lucas, M.J. Tobyn と J.N. Staniforth: Poster presentation to the conference"Drug Delivery to the Lung VIII" of the Aerosol Society, London, 12.15-16.1997 P. Lucas, M.J. Clarke, K. Anderson, M.J. TobynとJ.N. Staniforth (1988): Presentation to the conference"Respiratory Drug Delivery VI", Hilton Head Island, 5.3-7.1998, published in: R.N. Dalby, P.R. Byron と S. J. Farr (編): Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1998, 248以下 N. M. Kassam と D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol., 42 (1990): 11以下 G. Buckton と P. Darcy: Int. J. Pharm. 123 (1995): 265以下 E. M. Phillips: Int. J. Pharm. 149 (1997): 267以下 B.C. Hancock と G. Zografi: J. Pharm. Sci., 86 (1997): 1以下 J. Pharm. Pharmacol., 34: 141-145 (1982) J. Pharm. Pharmacol., 31: 800 (1979) N.M. Kassem [Thesis DX187842, University of London, 1990]

（発明の開示）
それ故、本発明は湿度に対する粉末混合物の感受性を低下させる目的に基づく。本発明に従えば、この目的はステアリン酸マグネシウムの使用によって達成される。実際、驚くべきことにステアリン酸マグネシウムが吸入用粉末を貯蔵する間に入り込む湿気がＦＰＤおよびＦＰＦに及ぼす影響を減少させる性能を持つこと、すなわちステアリン酸マグネシウムには湿気に起因するＦＰＤおよびＦＰＦに対する悪影響を防止するか、または少なくともかなり遅延させること、および乾燥粉末製剤を安定化させることが可能であることが証明された。そこで、医薬製剤の独特な性質は温度と湿度の極端な状況下での貯蔵でも通常の製剤の場合におけるよりもかなり良好に保持される。この改善は通常、塊の空力学的な直径中央値（以下、ＭＭＡＤと称する）に対する湿気の影響がおよび放出される用量の正確さおよび再現性に対する影響が予防されるか大きく遅延できることで示される。これらの影響は、特に湿気に感受性のある活性化合物では特に顕著である。その理由は活性化合物に可能性がある吸湿性は水を吸収し、そこで、液体ブリッジの形成を促進するからである。さらにその上、ステアリン酸マグネシウムの使用が通例、ＦＰＤおよびＦＰＦの一般的な改善を招く。ステアリン酸マグネシウムは一般的な湿気からの保護に加え、望ましくない形態学的相転移を抑制または遅延させることによって、担体物質および活性化合物を安定化すると考えられる。

したがって、本発明は、吸入用の乾燥粉末製剤について湿気に対する抵抗性を改善するために、すなわち大気湿度に対する感度を低下させるためにステアリン酸マグネシウムを使用することに関する。ステアリン酸マグネシウムの使用によって、貯蔵安定性が改善される。特に、ＦＰＦ(およびＦＰＤ)に入り込む湿気の影響が減少する。このことで、比較的極端な温度条件および湿度条件でも高いＦＰＤやＦＰＦの保持が可能となる。

本発明により得られる乾燥粉末製剤は、非吸入粒子サイズの薬学的に非活性の担体、吸入可能サイズの細かく砕かれた薬学的に活性の化合物(例えば、平均粒子直径が好ましくは最大で１０μｍ、特に５μｍ)およびステアリン酸マグネシウム(湿気に対する抵抗性を改善するため)を含む。この製剤は、「相互作用的(またはオーダまたは接着性)混合物」の形態で好ましくは存在する。必要に応じて、乾燥粉末製剤は、吸入可能の粒子サイズの担体材も適当な割合で含有し得る。

「相互作用的混合物」または「オーダ混合物」または「接着混合物」は、当業者によく知られており、本発明では乾燥粉末製剤を含むことを意味する。この製剤中では、薬理学的に非活性の担体が全くまたはほとんど吸入されない粒子サイズで存在し、微粉活性化合物の粒子が担体粒子に接着して結合している(すなわち、顆粒の形態などで担体中に含有されない)。

ステアリン酸マグネシウムが、活性成分および担体材の本質に独立的に、基本的に、あらゆる所望の乾燥粉末製剤の湿気抵抗性改善に適していることを発見した。しかし、改善が特に顕著なのは、乾燥粉末(活性化合物と担体との組合わせ、ステアリン酸マグネシウムの添加なしで)が大気湿度の影響に対して高感度を有し、例えば、４０℃で７５％の相対大気湿度に開放して１０日間保存したときに、少なくとも５０％のＦＰＦの低下を示す場合である。ＦＰＦまたはＦＰＤの大気湿度に対する高感度がよく認められるのは、活性化合物が塩またはエステルの形で存在するか、および/または比較的に湿気性または親水性のときである。

活性化合物がこの意味で湿気性なのは、活性化合物が、＞０％の乾燥空気での水蒸気圧において、すなわち＞０％の相対湿度を有する空気と接触して、決して完全に乾燥せずに、吸収結合された水をなんらかの程度含有するときである[H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmazeutische Technologie (Pharmaceuical Technology), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85]。ステアリン酸マグネシウムの本発明での使用が特に有利なのは、活性化合物が比較的湿気性であるとき、例えば、相対湿度５０％を有する乾燥空気での保存で吸収結合水を少なくとも約０.５重量％で吸収・保持しているときである。

活性化合物粉末は、水で容易に加湿できる場合、親水性である。本発明において、特に、親水性活性化合物粉末は、例えば、ぬれ角度９０度以下の粉末を意味すると理解する[Martin, Swarbrick and Cammarata: Physikalische Pharmazie (Physical Pharmacy), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 3rd edition 1987, page 534]。ステアリン酸マグネシウムの本発明での使用は、活性化合物粉末が７０度以下のぬれ角度の場合において特に有利である。

したがって、乾燥粉末製剤の湿度に対する抵抗性の改善にステアリン酸マグネシウムを使用することは、塩またはエステルの形で存在する薬学的に活性の化合物を含み、そして/または、相対湿度５０％を有する乾燥空気での保存で吸収結合水を少なくとも約０.５重量％で吸収・保持し、そして/または、ぬれ角度が９０度以下、特に７０度以下であるような条件を含む乾燥粉末製剤の場合が特に好ましい。

さらに、本発明でのステアリン酸マグネシウムの使用は、それぞれの投与薬が投薬メカニズムによって回収される粉末貯蔵室を有する多回用量乾燥粉末吸入器において使用するのが特に有利である。しかしながら、ステアリン酸マグネシウムの使用は、例えば、カプセルのような形態で投与薬をあらかじめユニットにまとめた薬剤の湿度に対する抵抗性の改善にも適している。

本発明により得られる製剤に存在する活性化合物は、基本的に、乾燥粉末の形で吸入器によって投与できるあらゆる所望の薬学的に活性の化合物であり得る。活性化合物が吸入可能である、すなわち、肺の中まで到達できるためには、その活性化合物は粒子の状態で存在しなければならず、その平均粒子直径(ＫＫＡＤによる測定)は最大で約１０μｍ、例えば、約１〜１０μｍであって、約１〜６μｍが好ましい。そのような微粉粒子は、それ自体が既知の方法で、例えば、適当な溶剤から(例えば、超臨界二酸化炭素からでも)その沈殿物を調節しながら微粉化することによって、あるいは、工程の条件が適当に選択され、調節され、実行できるならば、噴霧乾燥によって得られる。

本発明により得られる製剤の含有する活性化合物として好ましいのは、レバルブテロール、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、トゥロブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリン、ヘキソプレナリンなどのベータ擬似薬；チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウムなどの抗コリン作用薬；ブトキシカルト、ロフレポニド、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド；アンドラスト、イラルカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジロイトン、ザフィルルカスト、モンテルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；フィラミナスト、ピクラミラストなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；アパファント、ホルアパファント、イスラパファントなどの血小板活性化因子(ＰＡＦ)阻害剤；アミロリド、フロセミドなどのカリウムチャネル開口剤；モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィネ、ペチジン、チリジン、メタドン、ヘロインなどの鎮痛剤；シルデナフィル、アルプロスタジル、フェントラミンなどの強化作用剤；インスリン、エリトロポエチン、ゴナドトロピン、バソプレシンなどのペプチドまたはタンパク質；あるいは薬学的に許容し得るこれらの化合物の誘導体または塩である。キラル活性化合物の場合、これはラセミ化合物のジアステレオイソマー混合物である光学異性体の形で存在する。必要ならば、本発明による製剤は２つ以上の薬学的活性化合物を含有し得る。

塩あるいはエステルとして存在する活性化合物の場合、湿気に対する感度が特に重要な問題であることが多いので、ステアリン酸マグネシウムの使用は有利である。特に有利なのは乾燥粉末製剤の場合である。それには少なくとも１つの薬学的に許容し得る塩の形の薬学的に活性の化合物が含まれる。例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、硫酸塩、硫酸ジメチル、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩(pamoate)、パントテン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩である。あるいは、エステルの形の薬学的に活性の化合物が含まれる。例えば、硫酸エステル、プロピオン酸エステル、リン酸エステル、コハク酸エステル塩またはエタボン酸エステルである。

ベータ擬似薬および／またはコリン抑制薬および／またはコルチコステロイド含有の乾燥粉末製剤でのステアリン酸マグネシウムの使用は特に好ましく、なかでも、薬学的に許容し得る塩またはエステルの形のベータ擬似薬および／またはコリン抑制薬および／またはコルチコステロイドを含有する乾燥粉末製剤、例えば、硫酸レバルブテロール、フマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、キシナホン酸サルメテロール(１-ヒドロキシ-２-ナフト酸サロメテロール)など塩の形のベータ擬似薬；あるいは、臭化オキシトロピウム、グリコピロール酸塩(臭化グリコピロニウム)、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロニウムなどの塩の形の抗コリン作用薬；あるいはジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、１６、２１-ジ酢酸トリアムシノロン、２１-リン酸二ナトリウム・トリアムシノロンアセトニド、２１-ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールなどのエステルの形のコルチコステロイド、あるいは硫酸サルブタモールと結合した臭化イプラトロピウムなどとの組み合わせによる使用が特に好ましい。

さらに好ましい態様にしたがって、本発明により得られる製剤はまた、フマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロ−ル、硫酸レバルブテロール、キシナホン酸サルメテロールなどのベータ擬似薬と結合したシクレソニド、ロフレポニド、プロピオン酸フルチカゾン、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールなどのコルチコステロイドを含有する。

本発明により得られる製剤における活性化合物の量は、広い範囲内で変えることができ、それぞれの活性化合物に大きく依存し、また、ある程度までは使用する吸入粉末に依存する。活性化合物の濃度は、製剤全体の量に対しておよそ０.１〜１０重量％が典型的であり、特別な場合は０.１〜５重量％である。時には濃度が上下しても適切であり得るが、活性化合物の濃度が０.００１重量％以下とか、０.０１重量％以下になる場合は稀である。

大部分の活性化合物や製剤の正確な容積測定のもとに投与量を決定するするために、活性化合物を薬学的に非活性の賦形剤でもって希釈することは、投与量の精度に関する要求を満たす単位投与量を得るために必要である。この目的のために、微細な吸入可能活性化合物粒子を薬理学的に非活性の物質(担体)と混合させる。この場合に、粉末吸入器から作用する量が所望の服用量を正確に含有するような希釈剤を選択する。薬理学的に非活性の賦形剤は、希釈剤として好ましく役立つだけでなく、粉末混合物の流動性調節のためにもまた同様に役立ち、「相互作用またはオーダ混合物」が好ましく使用された場合、その賦形剤は担体物質であり、それに微粉活性化合物の粒子が接着結合して、適切な混合物質すなわちその混合物の同質性を達成し保持する。

担体は、本発明により得られる製剤中に吸入可能ではない粒子サイズで好ましくは存在する。しかしながら、担体粒子は一方では大きすぎてはならない。大きすぎるとＦＰＦに対して不利な影響を与えるからである。一般的にこのような場合に採用される担体の最適粒子サイズは、製剤の投与を意図する粉末吸入器の要求項目と設計明細に依存する。本発明の関連においては通例の粒子サイズを有する担体が使用され、最適粒子サイズは、その都度業界の技術者が容易に決定できる。しかしながら、一般的には、担体粒子の直径中央値(ＭＭＡＤ)は約１０〜５００μｍであり、約５０〜２００μｍが好ましい。

活性化合物粒子の担体粒子に対する接着は、その処理、輸送、貯蔵および投与などの間に混合の分解が発生しないように十分でなければならないが、一方、できるだけ定量的であるべき活性化合物粒子が、患者の呼吸気流により誘導される吸入器での分散がなされないほど強くあってはならない。活性化合物粒子の効果的な放出が特に依存するのは、その活性化合物の物理化学的特性と粉末吸入器の空気力学的特性に加えて、担体の特性、特に担体の特質およびその臨界構造、平均粒子サイズおよび粒子サイズ分布である。

本発明において、乾燥粉末製剤に通常使用されるすべての担体物質が適当である。例えば、ブドウ糖、乳糖、乳糖一水和物、ショ糖、トレハロースなどの単糖または二糖類；マンニトールまたはキシリトールなどの糖アルコール、ポリ乳酸またはシクロデキストリン、ブドウ糖、トレハロース；および、一般的に、乳糖一水和物が特に好ましい。必要に応じて、製剤は２以上の担体物質を含有し得る。製剤はまた、必要に応じて、非吸入担体粒子に加えて適当な割合の吸入可能担体粒子を含有し得る；例えば、比較的粗い乳糖一水和物担体粒子に加えて、例えば、適当な割合である０.１〜１０重量％の微粉状乳糖一水和物を含有し得て、その粒子サイズの直径は最大１０μｍであり、最大５μｍが好ましく、少なくとも粒子の５０％が好ましい。

本発明により得られる製剤における担体材の割合は、特別の活性化合物に必要と所望される希釈剤と、湿気に対する抵抗性の改善に使用するステアリン酸マグネシウムの量に依存して、広範に変え得る。製剤総重量に対する担体材の割合は、例えば、約８０〜９９.９重量％であるが、高いまたは低い割合が活性化合物に応じて有利となり得る。

ステアリン酸マグネシウムの濃度もまた、比較的広範囲に変えることができる。その濃度は、製剤総重量の約０.００１〜１０重量％であり、特別な場合は約０.０１〜５重量％であり、一般的に約０.１〜２重量％の濃度が好ましい。しかしながら、毒物学的無害性の見地から、ステアリン酸マグネシウムの濃度は通常約１重量％を越えず、少なくとも通常約０.２５重量％であり、高い効能を得るために、濃度の範囲は、好ましくは約０.５〜０.７５重量％であり、約０.４〜０.８重量％が多数の場合において特に適当であることが証明された。ステアリン酸マグネシウムを粉末剤として採用するのが好ましく、粒子のサイズが特に重要ではない。

本発明により得られる製剤は必要に応じてさらに別の成分を含み得る。しかしながら、それらの成分は、１以上の薬学的に不活性の担体、１以上の薬学的に活性の化合物、そして、ステアリン酸マグネシウムから成るのが好ましい。

非吸入粒子サイズを有する薬学的に不活性の担体(必要に応じて適当な割合の吸入可能粒子サイズを含み得る)；平均粒子の直径が最大で１０μｍ(最大で５μｍが好ましい)の吸入可能粒子サイズを有する細かく砕いた薬学的活性化合物；およびステアリン酸マグネシウムとを一緒に混合して、本発明にしたがった乾燥粉末製剤が調製できる。原則として、構成物質は所望するあらゆるシーケンスにおいてたがいに混合できるが、構成物質の粒子が(担体粒子との接着は別として)、例えば、顆粒化などで壊れずに、本質的に保持できる方法によって混合を適切に実行すべきである。しかしながら、好ましい変形によると、ステアリン酸マグネシウムと担体との予備的混合物をまず調製し、次に活性化合物粒子をそれと混合する。さらに好ましい変形によると、活性化合物と担体との予備的混合物をまず調製して、次にステアリン酸マグネシウムをそれと混合する。混合は、例えば、回転ミキサーのようにそれ自体がよく知られている方法で実行できる。しかしながら、この工程においては、平均粒子サイズ約１〜１００μｍ、特に約５〜２０μｍを有する粉末ステアリン酸マグネシウムを加えるのが好ましい。

上記の乾燥粉末製剤は、通常のあらゆる乾燥粉末吸入器で使用でき、特に、WO-A-97/20587に記載の多回用量粉末吸入器で、粉末貯蔵室を有する多回用量乾燥粉末吸入器の使用が特に有利である。

さらに、本発明はステアリン酸マグネシウムの吸入用乾燥粉末製剤に関する。その製剤は、湿気に対する抵抗性が改善され、薬学的に不活性の非吸入粒子サイズの担体で、製剤の吸入可能粒子サイズの平均粒子直径が最大で１０μｍ(最大５μｍが好ましい)であり、製剤総重量に対して０.２５〜１重量％の薬学的に許容し得る塩またはエステルの形の細かく砕いた薬学的活性化合物から成る。乾燥粉末製剤は相互作用化合物として存在するものが好ましい。好ましい活性化合物、塩およびエステル、担体材、数量の範囲、方法などは上記の説明にしたがう。

本発明のさらなる実例を次の各実施例で示す。実施例において、ｒ.ｈ.は相対湿度を意味し、ｎ.ｄ.なる表記は未検出を表わす。乾燥粉末吸入器は、WO-A-97/20589 のＳｋｙｅＰｈａｒｍａｍＤＰＩ型 (SkyePharma AG, Switzerland)をそれぞれのテストに使用した。ＦＰＤおよびＦＰＦは、別段の説明がないかぎり、いずれの場合も粒子捕集器ツイン・インピンジャを使用して測定した。スクリーニングは、別段の説明がない限り、いずれの場合も直径１８０μｍの網目の篩を使用して実行した。湿度に対する感度の測定には、実施例７を別にして、いずれの場合も乾燥粉末を湿度からの防護なしに開放状態で貯蔵した。

実施例１
１９８.４６ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、１００％が＜２００μｍ、５０％が＜１２５μｍおよび１０％が＜７５μｍ(篩分析)]を篩にかけ、篩にかけた１ｇのステアリン酸マグネシウムと、タンブルミキサーを使用して混合する。続いて、この混合物と０.５４ｇのフマル酸ホルモテロール二水和物とを篩にかけ、混合する。その後、得られた混合物を適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。粒子サイズ分布および特にＦＰＤおよび／またはＦＰＦの正確な分析定量のために、例えば、「ツイン・インピンジャ」または「マルチステージ・リキッド・インピンジャ」などの欧州薬局方または各国の薬局方に記載されるインピンジャまたはインパクタによって、記載の手法にしたがって適当な回数の用量を放出し収集する。

収集した付着の活性化合物の粒子を分析標準手法によって検査した。試料溶液を取得し、各サイズクラスにおける付着した活性化合物を定量する。湿気に対する安定性を試験するために、吸入粉末の試料を４０℃／７５％相対湿度などの適当な条件で開放して数日ないし数週間の期間にわたって貯蔵し、前述のように粉末吸入器で試験する。

調製した３成分混合物(処方１−Ａ)を使用し、および従来の混合物(処方１−Ｂおよび１−Ｃ)を使用して、欧州薬局方に従い、５ステージ・リキッド・インピンジャにおいて得られた結果、並びに混合物の組成(重量％による)を表１に記載する。従来の相互作用混合物と比較して、本発明のステアリン酸マグネシウムを有する３成分混合物は、ＦＰＤまたはＦＰＦの増量および４０℃／７５％相対湿度におけるＦＰＤまたはＦＰＦについての有意に改良された安定性に利点を示す。処方１−Ｃについての結果が示すように、実際、微粒子化されたラクトースの添加によって従来の処方でＦＰＤおよびＦＰＦにおける初期の増量は、達成することができるが、温度および湿度の増大による影響に対する保護は達成できない。

同様に、このことは、処方１−Ａおよび１−Ｃについて、調製の直後、または乾燥粉末の４０℃／７５％相対湿度における７または１３日の貯蔵の後、に定量したＭＭＡＤ値で明白である。すなわち: 処方１−Ａについては、調製後１.８μｍ、７日後１.９μｍおよび１３日後１.９μｍ; 処方１−Ｃについては、調製後２.２μｍ、７日後４.５μｍおよび１３日後５.５μｍであった。従来の処方と比較して、本発明の処方におけるＭＭＡＤは一定のままであり、ＦＰＤおよびＦＰＦ検査の結果の確認となっている。

実施例２
９７.２３ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、１００％が＜２００μｍ、５０％が＜１２５μｍおよび１０％が＜７５μｍ(篩分析)]を篩にかけ、篩にかけた２.５ｇの微粒子ラクトース一水和物(５０％の粒子が＜５μｍ)と、タンブルミキサーにおいて混合する。続いて、この混合物と０.２７ｇのフマル酸ホルモテロール二水和物とを篩にかけ、混合する。その後、得られた混合物と、篩にかけた０.１２５ｇのステアリン酸マグネシウムとを混合し、適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。ＦＰＤまたはＦＰＦの分析定量のために、ツイン・インピンジャまたはマルチステージ・リキッド・インピンジャにおいて十分な回数の用量を放出し収集する。

収集した付着の活性化合物の粒子を検査し、試料溶液を取得し、各サイズクラスにおける付着した活性化合物を定量する。湿気に対する安定性を試験するために、吸入粉末の試料を４０℃／７５％相対湿度において開放して数日の期間にわたって貯蔵し、前述のように粉末吸入器において試験する。

調製した混合物(処方２)によって、および従来の混合物(処方１−Ｃ)によって、欧州薬局方に従い、５ステージ・リキッド・インピンジャにおいて得た結果、並びに混合物の組成(重量％による)を表２に記載する。従来の相互作用混合物と比較して、本発明のステアリン酸マグネシウムを有する混合物は、ＦＰＤまたはＦＰＦの増量および４０℃／７５％相対湿度での貯蔵におけるＦＰＤまたはＦＰＦについての改良された安定性に利点を示す。

実施例３
９７ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、９０％が＜１１０μｍ、５０％が＜７０μｍおよび１０％が＜４０μｍ(篩分析)]を篩にかけ、篩にかけた０.５ｇのステアリン酸マグネシウムと、タンブルミキサーにおいて混合する。続いて、この混合物と２.５ｇの硫酸サルブタモールとを篩にかけ、混合する。その後、得た混合物を適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。ＦＰＤまたはＦＰＦの分析定量のために、ツイン・インピンジャにおいて、十分な回数の用量を放出し収集する。

収集した付着の活性化合物の粒子を検査し、試料溶液を取得し、各サイズクラスにおける付着した活性化合物を定量する。湿気に対する安定性を試験するために、吸入粉末の試料を４０℃／７５％相対湿度において開放して７日の期間にわたって貯蔵し、その後、前述のように粉末吸入器において試験する。

調製した３成分混合物(処方３−Ａ)によって、および従来の２成分混合物(処方３−Ｂ)によって、欧州薬局方に従いツイン・インピンジャにおいて得た結果、並びに混合物の組成(重量％による)を表３に記載する。ステアリン酸マグネシウムを有する３成分混合物は、より高いＦＰＤまたはＦＰＦを達成し、４０℃／７５％相対湿度における貯蔵において有意により安定的である。

実施例４
１１９６ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、１００％が＜３１５μｍ、５５−９０％が＜１５０μｍおよびほとんど１０％が＜６３μｍ(篩分析)]を篩にかけ、篩にかけた３ｇのステアリン酸マグネシウムと、タンブルミキサー(タンブルブレンダーＴＢ)において混合する。続いて、この混合物と１.４４ｇのフマル酸ホルモテロール二水和物とを篩にかけ、混合する。同様に、バッチサイズ、工程のパラメーター、並びにステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ホルモテロールの量を変えて、さらなる処方を調製する。これは、ＦＰＤの安定性への影響を検査するためである。得た混合物を−調製後、またはその後の上昇温度および湿度における開放条件での混合物の貯蔵後−適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。インビトロの粒子サイズ分布およびＦＰＤまたはＦＰＦをマルチステージ・リキッド・インピンジャを使用して十分な回数の用量について定量する。

結果によれば、タンブルミキサーを使用する粉末混合物の調製について、実質的には、ステアリン酸マグネシウムの濃度のみが、ＦＰＤに関する安定性に寄与したが、一方、検査した範囲における他のパラメーターは、上昇湿度下での安定性について実質的に有意差がなかった。表４において、いくつかの代表的な混合物について、バッチサイズ、ステアリン酸マグネシウム(ＭＳ)の濃度およびフマル酸ホルモテロール二水和物(ＦＦ)の濃度、並びに調製の直後または４０℃／７５％相対湿度での７日間の貯蔵の後に関して、欧州薬局方に従い５ステージ・リキッド・インピンジャにおいて測定したＦＰＦ値を記載する。

記載値は、それぞれ３回の定量からの平均値である。結果によれば、もし、ステアリン酸マグネシウムの濃度が十分であれば、ＦＰＦは、上昇温度および湿度によってもはやほとんど不都合な影響を受けない。さらに、４０℃／７５％相対湿度における３週間の貯蔵の後の処方１−Ａについて測定の３２.３％というＦＰＦによれば、最適より小さいステアリン酸マグネシウムの濃度においてさえも、上昇温度および湿度の影響に対する長期継続的な保護が達成される。

実施例５
４９.５ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、１００％が＜２００μｍ、５０％が＜１２５μｍおよび１０％が＜７５μｍ(篩分析)]を篩にかけ、０.篩にかけた２５ｇのステアリン酸マグネシウムと、タンブルミキサーにおいて混合する。続いて、この混合物と０.２５ｇの硫酸サルブタモールとを篩にかけ、混合する。同様に、ステアリン酸マグネシウム(ＭＳ)および硫酸サルブタモール(ＳＳ)の濃度を変えて、表５において記載のさらなる処方を調製する。得た混合物を、調製の直後、または４０℃／７５％相対湿度における５もしくは２１日間の貯蔵の後、適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。ＦＰＤまたはＦＰＦの定量のために、欧州薬局方に従いツイン・インピンジャにおいて十分な回数の用量を放出し、収集し、各分画の活性化合物含量を分析的に定量する。

表５に記載のＦＰＦ値(２測定の平均値)によれば、湿度感受性活性化合物の硫酸サルブタモールの場合においてさえも、ステアリン酸マグネシウムが、上昇温度および湿度に対する保護をもたらすが、しかし、ＦＰＦの安定化は、フマル酸ホルモテロール調製物の場合におけるよりも高いステアリン酸マグネシウムの濃度においてのみ達成される。

実施例６
９９.２ｇのラクトース一水和物[粒子サイズの範囲は、１００％が＜３１５μｍ、５５−９０％が＜１５０μｍおよびほとんど１０％が＜６３μｍ(篩分析)]を篩にかけ、篩にかけた０.５ｇのステアリン酸マグネシウムと、タンブルミキサーにおいて混合する。続いて、この混合物と０.３４ｇの臭化チオトロピウムとを篩にかけ、混合する。得た混合物を、調製または４０℃／７５％相対湿度における７日間の貯蔵の後、適当な計量乾燥粉末吸入器に充填する。ＦＰＤまたはＦＰＦの定量のために、欧州薬局方に従いマルチステージ・インピンジャにおいて十分な回数の用量を放出し、収集し、そして各分画の活性化合物含量を分析的に定量する。

調製直後に充填の試料は、８.０μｇというＦＰＦおよび４８.４％というＦＰＦ値(２測定の平均値)を示した; 湿気のある条件下で７日間貯蔵した試料については、６.９μｇというＦＰＦおよび４３.０％というＦＰＦ値であった(４測定の平均値); すなわち、湿気感受性の臭化チオトロピウムの場合においても、０.５％のステアリン酸マグネシウムによる安定化によって、十分に均一なＦＰＤまたはＦＰＦを得る。

実施例７
湿度および温度の増大が実際の条件に近い条件下で本発明の処方に及ぼす影響を検査するために、SkyePharma mDPI型の乾燥粉末吸入器(SkyePharma AG, Switzerland)に、実施例１に従って新しく調製した９９.２３重量％のラクトース一水和物、０.５０重量％のステアリン酸マグネシウムおよび０.２７重量％の微粒子化フマル酸ホルモテロール二水和物を含む乾燥粉末(処方１−Ａ)のそれぞれ２gを、WO-A-97/20589の記載に従って充填した。インビトロのデータを、充填の直後並びに様々な温度および湿度の条件下の湿気保護を欠く非包装吸入器の３、６および１２ヶ月の貯蔵後、に定量した。

放出した用量および噴射量を噴射番号２−４、１４９−１５２および２９８−３００の方法によってそれぞれ３個の吸入器から、定量した。CollinsによってConference Drug Delivery to the Lungs VIII, London, December 1998 (meeting reports pages 116-119)において記載された方法に従ってブフナー漏斗に放出する。ＦＰＤおよびＦＰＦを、それぞれ３個の吸入器からの噴出番号６−１５および２８７−２９６について、欧州薬局方に従って５ステージ・リキッド・インパクタの方法によって６０ｌ／分において定量した。表６に記載の平均値および相対標準偏差は、本発明の処方が、比較的極端な、温度および湿度の条件下でも長期間に渡ってほとんど不都合な影響を受けないことを示している。

実施例８
実施例４と同様に、０.２重量％のフマル酸ホルモテロール二水和物、０.５重量％のグリコピロレート、０.５重量％のステアリン酸マグネシウムおよび９８.８重量％のラクトース一水和物を含む乾燥粉末を調製した。

Claims

吸入用の乾燥粉末製剤における湿気に対する抵抗性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用。
吸入用の乾燥粉末製剤における微粒子フラクションに対する浸透湿気の影響を減少さすためのステアリン酸マグネシウムの使用。
乾燥粉末製剤が、吸収されない粒子サイズの薬学的非活性担体、吸収される粒子サイズの細かく砕かれた薬学的活性化合物、ステアリン酸マグネシウムを含み、相互作用的混合物の形態で存在する、請求項１または２の使用。
ステアリン酸マグネシウムを全製剤に対し０.１−２重量％の濃度で用いる、請求項１−３いずれか一項記載の使用。
ステアリン酸マグネシウムを全製剤に対し０.２５−１重量％、好ましくは０.４−０.８重量％の濃度で用いる、請求項１−４いずれか一項記載の使用。
活性化合物と担体との組合せが大気湿度の影響に対し高い感受性を有する、請求項１−５いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、ベータ擬似薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＰＡＦ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、鎮痛剤、強化作用剤、ペプチドまたはタンパク質、好ましくは、ベータ擬似薬および／または抗コリン作用薬および／またはコルチコステロイドを含有する、請求項１−６いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、レバルブテロール、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、トゥロブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリン、ヘキソプレナリンを含む群からのベータ擬似薬、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウムを含む群からの抗コリン作用薬、ブトキシカルト、ロフレポニド、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンを含む群からのコルチコステロイド、アンドラスト、イラルカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジロイトン、ザフィルルカスト、モンテルカストを含む群からのロイコトリエン拮抗薬、フィラミナスト、ピクラミラストを含む群からのホスホジエステラーゼ阻害剤、アパファント、ホルアパファント、イスラパファントを含む群からのＰＡＦ阻害剤、アミロリド、フロセミドを含む群からのカリウムチャネル開口剤、モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィネ、ペチジン、チリジン、メタドン、ヘロインを含む群からの鎮痛剤、シルデナフィル、アルプロスタジル、フェントラミンを含む群からの強化作用剤、インスリン、エリトロポエチン、ゴナドトロピン、バソプレシンを含む群からのペプチドまたはタンパク質、あるいは薬学的に許容し得るこれらの化合物の誘導体または塩を含有する、請求項１−７いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、レバルブテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、トゥロブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリン、ヘキソプレナリンを含む群からのベータ擬似薬、チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウムを含む群からの抗コリン作用薬、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンを含む群からのコルチコステロイド、ジロイトン、ザフィルルカスト、モンテルカストを含む群からのロイコトリエン拮抗薬、アミロリド、フロセミドを含む群からのカリウムチャネル開口剤、モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィネ、ペチジン、チリジン、メタドン、ヘロインを含む群からの鎮痛剤、シルデナフィル、アルプロスタジル、フェントラミンを含む群からの強化作用剤、インスリン、エリトロポエチン、ゴナドトロピン、バソプレシンを含む群からのペプチドまたはタンパク質、あるいは薬学的に許容し得るこれらの化合物の誘導体または塩を含有する、請求項１−８いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が、薬学的に許容される塩またはエステルの形態で存在する薬学的活性化合物を含有する、請求項１−９いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、薬学的に許容される塩またはエステルの形態で存在するベータ擬似薬および／または抗コリン作用薬および／またはコルチコステロイドを含有する、請求項１−１０いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、硫酸レバルブテロール、フマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、キシナホン酸サルメテロールを含む群からのベータ擬似薬、および／または臭化オキシトロピウム、グリコピロール酸塩、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロニウムを含む群からの抗コリン作用薬を含有する、請求項１−１１いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、ホルモテロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１−１２いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、１６、２１-ジ酢酸トリアムシノロン、２１-酢酸トリアムシノロンアセトニド、２１−リン酸二ナトリウム・トリアムシノロンアセトニド、２１-ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールを含む群からのコルチコステロイドを含有する、請求項１−１３いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が薬学的活性化合物として、コルチコステロイドをベータ擬似薬と組み合せて、好ましくは、シクレソニド、ロフレポニド、プロピオン酸フルチカゾン、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールを含む群からのコルチコステロイドをフマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、キシナホン酸サルメテロールを含む群からのベータ擬似薬と組み合せて含有する、請求項１−１４いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が担体として、単糖または二糖類、糖アルコール、ポリ乳酸またはシクロデキストリンを含有する、請求項１−１５いずれか一項記載の使用。
乾燥粉末製剤が担体として、ブドウ糖、乳糖一水和物またはトレハロースを含有する、請求項１−１６いずれか一項記載の使用。
吸入されない粒子サイズの薬学的非活性担体、吸入されるサイズの細かく砕かれた薬学的活性化合物、ステアリン酸マグネシウムが互いに混合している、請求項１−１７いずれか一項記載の使用。
ステアリン酸マグネシウムと担体との予備的混合物を調製し、次いで活性化合物を混合する、請求項１８の使用。
活性化合物と担体との予備的混合物を調製し、次いでステアリン酸マグネシウムを混合する、請求項１８の使用。
乾燥粉末吸入器、好ましくは、粉末貯蔵室を有する多回用量乾燥粉末吸入器における使用のための、請求項１−２０いずれか一項記載の使用。
湿気に対する改善された抵抗性を有する吸入用の乾燥粉末製剤であって、吸入されないサイズの薬学的非活性担体、吸入されるサイズの薬学的に許容される塩またはエステルの形態の細かく砕かれた薬学的活性化合物、全製剤に対し０.２５−１重量％の濃度のステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末製剤。
ステアリン酸マグネシウムが、全製剤に対し０.４−０.８重量％、好ましくは０.５−０.７５重量％で存在する、請求項２２いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
薬学的活性化合物として、ベータ擬似薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＰＡＦ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、鎮痛剤、強化作用剤、ペプチドまたはタンパク質、好ましくは、ベータ擬似薬および／または抗コリン作用薬および／またはコルチコステロイドを含有する、請求項２２または２３の乾燥粉末製剤。
薬学的活性化合物として、硫酸レバルブテロール、フマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、キシナホン酸サルメテロールを含む群からのベータ擬似薬、および／または臭化オキシトロピウム、グリコピロール酸塩、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロニウムを含む群からの抗コリン作用薬を含有する、請求項２２−２４いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
薬学的活性化合物として、ホルモテロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項２２−２５いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
薬学的活性化合物として、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、１６、２１-ジ酢酸トリアムシノロン、２１-酢酸トリアムシノロンアセトニド、２１−リン酸二ナトリウム・トリアムシノロンアセトニド、２１-ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールを含む群からのコルチコステロイドを含有する、請求項２２−２６いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
薬学的活性化合物として、コルチコステロイドをベータ擬似薬と組み合せて、好ましくは、シクレソニド、ロフレポニド、プロピオン酸フルチカゾン、フラン酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノールを含む群からのコルチコステロイドをフマル酸ホルモテロール、酒石酸ホルモテロール、硫酸サルブタモール、キシナホン酸サルメテロールを含む群からのベータ擬似薬と組み合せて含有する、請求項２２−２７いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
担体として、単糖または二糖類、糖アルコール、ポリ乳酸またはシクロデキストリンを含有する、請求項２２−２８いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
担体として、ブドウ糖、乳糖一水和物またはトレハロースを含有する、請求項２２−２９いずれか一項記載の乾燥粉末製剤。