CN1326341A - 用于吸入给药的干粉 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是改进吸入用干粉制剂的防潮性,该制剂中含有不可吸入粒度的无药学活性的载体和可吸入粒度的药物微粒,还改进所述制剂的保存稳定性。为此,硬脂酸镁用于所述制剂中。本发明干粉的特征之一是,在较极端的温度和湿度条件下也可以维持非常细的颗粒药物或细的颗粒部分。

Description

用于吸入给药的干粉
本发明涉及对吸入干粉制剂防潮性的改进，以及新的干粉制剂。
吸入用的干粉制剂必须满足一些要求，这些要求彼此之间有些相互矛盾，具体地讲要考虑下列因素：
活性化合物必须是可吸入的。为了能通过肺，其粒度必须为约1至10μm。例如，通过微粉化、从适当的溶剂中控制沉淀，或，如果处理条件得到适宜的选择、控制和执行，则通过喷雾干燥，可以获得这样的微粒。但是，微粒具有非常不利的即较大的面积与体积或质量之比，因此，具有较大的表面能。这表现为强的粘附力和粘附倾向，其结果导致流动性差和粉末附聚。于是此类微粉难以处理并受到静电、加工、空气湿度等的很大影响。
为了保证该制剂的连续生产、粉末吸入器的机械填装、给剂量的准确和粉末从吸入器的释放，该粉末必须是自由流动的。良好的流动性必定要求足够大的颗粒，这些颗粒尽可能圆，且具有低的表面能和较小的接触面积。
对于存在贮库的粉末吸入器，配制完成的药物制剂被装进粉末床形式的贮库中。籍适当设计的给药装置抽出一个剂量。抽出是按照容量进行的。对于大多数活性化合物来说，该制剂的准确的容量剂量需要用药用非活性赋形剂对其进行稀释，这是为了得到符合剂量准确性要求的可给药的单位用量。
对于从预定剂量单位、如胶囊或凸泡板中释放药物的粉末吸入器，同样的限制也适用于这些单位剂量的填装机器的无摩擦操作。
对于多剂量干粉吸入器，其中含有粉末贮库，由此贮库籍给药机械的抽出单剂量，一般来说粉状药物接触周围环境并因此可能受到空气湿度的影响。但是，在预定的保存期内及使用前，药物和吸入系统的质量必须不受外部因素的显著负面影响。
为了满足这些要求，可吸入的、即以微粒形式存在的组分(活性化合物)与无药物活性的物质混合，以得到可流动的粉末。在这里要选择稀释度，以便从粉末吸入器中施用的量准确地含有需要的剂量。此处无药物活性的赋形剂占主要比例，其粒度有意地为不能吸入的。其目的不仅在于稀释，还为了建立粉末混合物的可接受的(如果可能有好至非常好)流动性。对于这些“相互影响的或有规则的混合物”，活性化合物微粒通过粘附力与该载体物质结合，以便获得或维持适宜的混合物，即混合物的均匀性。通过混合方法，也可以改变载体的粒度，以便其某部分是可吸入的。在这种情况下，所用载体的粒度一般根据粉末吸入器要施用的制剂的要求和规格而定。在所有的规定加工、运输、储存和给药期间，确实要求这些混合物必须不发生分层，即活性化合物颗粒必须不脱离它们的载体颗粒。但是，在此吸入器中由患者的呼吸气流引起的分散期间，活性化合物颗粒必须尽可能脱离，即最大量地脱离，以便吸入。大多数情况下所述载体是乳糖，但也可以是甘露醇、海藻糖或其它适宜的载体物质。在市售的一些吸入器中，葡萄糖为载体物质。
众所周知，有规则的混合物的流动性主要依赖于载体的理化性质，所混合的载体一般是过量的。还已知，通过剪切力释放活性化合物的可吸入主要颗粒的有效性，除理化性质外，也特别依赖于载体的性质、活性化合物的物质特异性及粉末吸入器的物理性质，特别是空气动力学性质。为此，如不同药典中描述的，相应于在体外在所谓的级联冲击器或液体冲击雾化器中释放的活性化合物的总量，作为分析参数，确定在可吸入微粒(微粒剂量，此后也称为FPD)或微粒部分(此后也称为FPF)中微粒化活性化合物的量。
最近研究表明，FPF越高，混合的乳糖的粒度越小[M.J.Clarke，U.J.Potter，P.Lucas，M.J.Tobyn和J.N.Staniforth：气雾剂协会的“肺部给药第八届会议”的简报(Poster presentation tothe conference“Drug Delivery to the Lungs VIII”of theAerosol Society)，London，12，15-16，1997；和P.Lucas，M.J.Clarke，K.Anderson，M.J.Tobyn和J.N.Staniforth(1988)：第六届呼吸系统给药会议简报(Presentation to the conference“Respiratory Drug Delivery VI”)，Hilton Head Island，5，3-7，1998，出版于：R.N.Dalby，P.R.Byron和S.J.Farr(编者)：呼吸系统给药VI(Respiratory Drug Delivery VI)，InterpharmPress，1998，243-]。但是，此方法遇到了天然障碍，因为较小颗粒的流动性很快变得不适合。
比较相同粒度范围的不同质量的乳糖，同样表明，重结晶的乳糖获得了较高的FPF[N.M.Kassam and D.Granderton：J.Pharm.Pharmacol.42(1990)，11往下页(增补)和EP-B-0464171]。此作用基于如下事实：活性化合物颗粒优先粘附缺损的、裂缝的和破碎的载体颗粒，即优先粘附载体颗粒的特别活化的中心(“活性位点”或“热点”)。在这些被活化的中心上粘附力最大，因此在吸入过程中脱离的可能性也最小。通过电子显微照片还表明，重结晶的乳糖比商购的更加规则。
还已知，结晶α-乳糖一水合物也含有小部分的无定形乳糖，其干扰规则结晶结构，并因此在结晶表面提供了活性位点[G.Buckton andP.Darcy：Int.J.Pharm.123(1995)，265-；E.M.Phillips：Int.J.Pharm.149(1997)，267-]。在空气湿度增加的情况下，水可能优先进入到这些无定形中心，作为增塑剂引起向热力学更稳定的形式转变[B.C.Hancock and G.Zografi：J.Pharm.Sci.86(1997)，1-]。于是，导致在增加的空气湿度下此类粉末制剂的储存稳定性受到限制。
在WO-A-95/11666中，建议通过加入微粒乳糖以饱和活性中心，目的在于在最终混合物的制备中在乳糖上只提供少数的富集能量的结合此活性化合物的位点。因为吸入过程中脱离需要较小的能量，显而易见FPF应显著增加。同样的方法参见WO-A-93/11746。
在J.Pharm.Pharmacol.34：141-145(1982)中进一步发现，向水杨酸(1％)和蔗糖预先形成的规则混合物中加入第三种粉末，作为电荷相互作用的结果，可以以不同方式影响此三元混合物的物理稳定性。加入0.5-4.0％的硬脂酸镁对水杨酸颗粒与蔗糖载体的粘附力产生了不利影响，随着硬脂酸镁浓度的增加，结合较弱的活性化合物颗粒的比例升高。此发现归因于硬脂酸镁的正静电荷和水杨酸和蔗糖的负电荷造成的蔗糖载体表面电荷相互作用的变化。加入第三组分(其优选加入到该载体颗粒中)的此作用和该事实，可以将活性化合物颗粒从其粘附位点中置换出，这一点在J.Pharm.Pharmacol.31：800(1979)中业已指出。相反，通过加入2％的玉米淀粉，活性化合物颗粒的粘附力增强，粘附于蔗糖上的活性化合物颗粒的量增加，而通过加入2％的滑石，颗粒之间的粘附力一般都增加。N.M.Kassem也发现了类似的作用[Thesis DX187842，University of Lodon，1990]，并同样通过组分的静电性质作出了解释。
另一方面，在WO-A-87/05213中，建议用一种或多种水溶性稀释剂团块的微粒和润滑剂组成的载体来制备吸入粉末，其中稀释剂如乳糖、木糖醇、甘露醇、阿拉伯糖或葡聚糖，润滑剂如硬脂酸镁、苯甲酸钠、硅胶、氢化油或脂肪物质。这些微粒优选粒度为30-150μm，并通过如下方法制备：将润滑剂加入到部分固体稀释剂的水溶液中，将剩余的稀释剂与此混合物一起研磨并将所得颗粒过筛。这些载体的使用特别是使改善流动性和改善自身润滑性成为可能。
但是现已表明，粉末混合物、特别是相互作用的粉末混合物，对环境空气中的潮气敏感。因此，它们仅仅是有限地适用于含粉末贮库的多剂量干粉吸入器，因为就对水蒸气的气密性而言，包装一般是不够紧密的。这通常表现在释放药物中可吸入比例的急剧下降，其以指标FPD或FPF在体外检测。此下降是基于微粒化活性化合物颗粒与载体颗粒的较强的粘附，是由于相对空气湿度约60％以上时水蒸气的冷凝造成的，其中“液体桥”导致中间空间，其带来较强的结合能。此过程的可视迹象是硬皮或团块的形成，但并不需要在所有情况下都观察到。此过程是不可逆的，因为随着液体桥的干燥形成了“固体桥”。特别是，在空气温度高的条件下储存时，有关物质的吸水性或吸附水的能力对粉末性质的损伤程度也是至关重要的。
因此，本发明的目的是降低粉末混合物对潮气的敏感性。按照本发明，通过使用硬脂酸镁达到此目的。实际上，令人惊奇地发现，硬脂酸镁能减小吸入粉末储存期间透过的潮气对FPD和FPF的影响，即防止或至少减慢潮气对FPD和FPF的副作用，并使干粉制剂稳定。因此，即使在温度和湿度的极端条件下保存时，药物制剂的原始质量比常规制剂保持得要好。这种改进通常表现在潮气对质量平均空气动力直径(以后也称为MMAD)和对释放剂量的准确性和重复性的影响可以得以阻止或大大减慢。这些作用是特别显著的，特别是对潮气敏感的活性化合物，因为活性化合物可能的吸湿性有利于水的吸收并因此形成液体桥。此外，硬脂酸镁的使用一般导致FPD和FPF的总体改善。可以理解，除了总的防潮作用外，硬脂酸镁也通过抑制或减慢不需要的形态结构变迁来稳定载体物质和活性化合物。
因此，本发明涉及硬脂酸镁改善吸入干粉制剂防潮性的用途，即降低对空气湿度敏感性的用途。故此硬脂酸镁的使用导致保存稳定性的改善，并特别降低了透过潮气对FPF(和FPD)的影响，这样即使在较极端的温度和湿度条件下也能维持高的FPD和FPF。
于是，本发明获得的干粉制剂含有粒度不可吸入的无药学活性的载体、粒度可吸入的药学活性化合物微粒(即平均颗粒直径优选最大10μm，特别是最大不超过5μm)以及用来改善防潮性的硬脂酸镁，且它们优选以“相互作用(或有规则的或粘着的)混合物”的形式存在。如果需要，该干粉制剂还可以含有一定比例的粒度可吸入的载体物质。
术语“相互作用混合物”或“有规则的混合物”或“粘着混合物”是本领域技术人员所熟悉的，且在本发明的文本中包括其中无药学活性的载体以不可吸入或大部分不可吸入的粒度存在、且其中活性化合物微粒通过粘附(即不是含于载体中，例如以颗粒的形式)结合到载体颗粒上的干粉制剂。
现已发现，硬脂酸镁适于改善几乎任何干粉制剂的防潮性，不论活性化合物和载体的本质如何。但是，对于不加入硬脂酸镁就会使活性化合物和载体的混合物对空气湿度的影响高度敏感并表现出例如在40℃和相对湿度75％开放保存情况下10天内FPF降低至少50％的干粉制剂，这种改善是特别显著的。如果活性化合物以盐或酯和/或吸湿性较强或亲水的形式存在，常观察到FPF或FPD对空气湿度的高敏感性。
如果在干燥空气中水蒸气压＞0条件下，即接触潮气量＞相对湿度0％的空气，其从不会彻底干燥，而总是含一定量的吸附结合的水，就此而言，活性化合物是吸湿性的[H.Sucker，P.Fuchs and P.Speiser：Pharmazeutische Technologie(药学技术)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，New York，第二版，1991，85页]。如果活性化合物是相对吸湿性的，并例如在相对湿度50％的干燥空气中保存时吸收或保持的吸附性结合水的重量至少约0.5％，本发明的硬脂酸镁的用途是特别有利的。
如果可以被水容易弄湿，活性化合物是亲水的，本发明文本中亲水性活性化合物粉末特别理解为，例如，湿润角小于90°[Martin，Swarbrick and Cammarata：Physikalische Pharmazie(物理药学)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，第三版，1987，534页]。本发明的硬脂酸镁的用途在湿润角小于70°的活性化合物粉末是特别有利的。
因此，硬脂酸镁改善干粉制剂防潮性的用途在含如下形式的活性化合物的情况下是特别有利的：盐或酯和/或在相对湿度50％的干燥空气中保存时吸收或保持吸附结合水至少约0.5％重量和/或湿润角小于90°、特别是小于70°的形式。
本发明的硬脂酸镁的用途还特别有利于用于含粉末贮库的多剂量干粉吸入器中，从该贮库中通过给药机械抽出单剂量。但是，硬脂酸镁的使用还适于改善预定剂量单元的防潮性，例如，其可以以胶囊的形式存在。
本发明制剂中的活性化合物可以是可以通过吸入给药的、干粉形式的任何所需的药学活性化合物。为了使该活性化合物可吸入，即可以进入肺中，其必须以具有平均颗粒直径(以MMAD检测)最大约10μm的粒度形式存在，例如，约1至10μm，优选约1至6μm。可以按照本领域技术人员已知的方式得到这种微粒，例如，通过微粉化、从适宜的溶剂(例如，甚至从超临界二氧化碳)中控制沉淀或通过喷雾干燥，如果处理条件适宜地选择、控制和进行的话。
作为活性化合物，本发明的制剂可优选含β受体模拟药，如左丁特罗(levalbuterol)、特布他林、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林，抗胆碱药，如噻托铵(tiotropium)、异丙托铵(iproatropium)、氧托铵(oxitropium)或格隆铵(glycopyrronium)，皮质类固醇，如布托昔卡(butoxicart)、罗非奈德(rofleponide)、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或曲安西龙，白三烯拮抗剂，如安多司特、伊拉司特、普仑司特、曲米司特、赛曲司特、齐留通、扎夫司特(zafirlukast)或孟鲁司特(montelukast)，或磷酸二酯酶抑制剂，如非那司特(filaminast)或匹拉司特(piclamilast)，PAF抑制剂，如阿帕泛、福阿帕泛(forapafant)或伊拉帕泛(israpafant)，钾离子通道开启剂，如阿米洛利或呋塞米，止痛剂，如吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因，性药，如西地那非、前列地尔或酚妥拉明，肽或蛋白质，如胰岛素、血红蛋白、促性腺素或加压素，或这些化合物的药用衍生物或盐。对于手性活性化合物，其可以以光学异构体、外消旋体的非对映异构混合物的形式存在。如果需要，本发明制剂可以含有两种或多种药物活性化合物。
因为对潮湿敏感常是一个严重的问题，特别是在活性化合物是盐或酯的情况下，故硬脂酸镁的使用是有利的，特别是在干粉制剂含至少一种药学活性化合物的药用盐或酯的形式的情况下，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、甲硫酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、依地酸盐、甲磺酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐或羟基萘甲酸盐，药学活性化合物的药用酯形式如乙酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或etabonate。
在含β受体模拟药和/或抗胆碱药和/或皮质类固醇的干粉制剂中硬脂酸镁的使用是特别优选的，特别是在含药用盐或酯形式的β受体模拟药和/或抗胆碱和/或皮质类固醇的干粉制剂中，例如，盐形式的β受体模拟药，如左丁特罗硫酸盐、福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、沙丁胺醇硫酸盐或沙美特罗羟基萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐，xinafoate)，或盐形式的抗胆碱药如氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、异丙托溴铵，或酯形式的皮质类固醇，如倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龙-16，21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二钠磷酸盐、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替泼诺etabonate，或其混合形式，如异丙托溴铵和沙丁胺醇的混合形式。
按照另一个优选的方面，本发明的制剂可以还特别含有皮质类固醇如环索奈德、罗非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯或氯替泼诺-etabonate，其与β受体模拟药混合，如福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、左丁特罗磷酸盐或沙美特罗羟基萘甲酸盐。
在本发明制剂中，活性化合物的量可以在很宽的范围内变化，并最大程度上依赖于相应的活性化合物并在某种程度上也依赖于使用的粉末吸入器。一般来说，基于总制剂，活性化合物的浓度可以是约0.1至10％重量，特别是约0.1至5％重量。偶尔，较高或较低浓度也是可以的，但是，低于0.001％重量或低于0.01％重量的活性化合物浓度极其少见。
对于大多数化合物或制剂的准确测定了体积的剂量，需要用无药学活性的赋形剂对该活性化合物进行稀释，以便得到符合给药准确性要求的给药单元剂量。为此，微粉化的可吸入活性化合物颗粒与无药学活性的物质(载体)混合。选择稀释度，以便从粉末吸入器中施用的量准确地含所需剂量。无药学活性赋形剂优选不仅用来稀释，还用来将粉末混合物的流动性调整得尽可能好，且在“相互作用的或有规则的混合物”的情况下，优选使用的载体物质是活性化合物微粒与其通过粘附力结合的，以便因此得到或维持适宜混合的物质，即混合物的均匀性。
在本发明的制剂中，载体优选以不可吸入的粒度存在。但是，另一方面，载体颗粒不应太大，因为这样可对FPF带来不利作用。一般来说，在此情况下使用的载体的最佳粒度视用于该制剂给药的粉末吸入器的要求和规格而定。本发明的文本中，可以使用常规粒度的载体，本领域技术人员根据具体情况可以容易地确定最佳粒度。总之，载体颗粒的评价颗粒直径(MMAD)可以是约10至500μm，并优选50至200μm。
活性化合物颗粒与载体颗粒的粘附力应是足够的，以便在加工、转运、保存和给药期间不会分层，但是另一方面不会高到通过患者呼吸气流引起的吸入器分散药物期间不能保证尽可能定量的活性化合物颗粒从中分离。除了活性化合物的理化性质和粉末吸入器的空气动力学性质外，对活性化合物颗粒释放的作用，特别依赖于载体的性质，特别是载体及其表面的本性、平均粒度和粒度分布。
在本发明文本中，基本上常规用于干粉制剂的所有载体物质是适宜的，例如，单糖或双糖，如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖，糖醇如甘露醇或木糖醇，聚乳酸或环糊精，葡萄糖、海藻糖、特别是乳糖一水合物一般来说是优选的。如果需要，这些制剂还可以含有两种或多种载体物质。如果需要，除不可吸入载体颗粒外，该制剂还可以含有一定比例的可吸入载体颗粒；例如，除了相对较粗的乳糖一水合物载体颗粒外，其可以含有一定比例的，如0.1至10％重量的微粉化乳糖一水合物，例如，其中至少50％的颗粒可以具有颗粒直径最大为10μm，优选最大5μm。
根据需要的稀释度或特定活性化合物的需要以及用于改善防潮性的硬脂酸镁的量，本发明制剂中载体物质的比例可以在很宽的范围内变化。载体物质占总制剂的比例，例如，可以是约80至99.9％，但是，根据不同活性化合物，较高或较低的比例可能也是有利的。
硬脂酸镁的浓度也可以在较宽的范围内变化，并可以是，例如，占总制剂的约0.001至10％重量，特别是约0.01至5％重量，一般来说约0.1至2％重量的浓度是优选的。但从毒理学无害角度来看，硬脂酸镁的浓度不常超过约1％重量，但是另一方面常常至少约0.25％重量，以便确保高效率，约0.4至0.8％重量、优选约0.5至0.75％重量的浓度范围已被证明对大多数情况是特别适宜的。优选硬脂酸镁以粉末形式使用；其粒度不是特别严格的。
如果需要，本发明制剂还可以含有其它组分。但是，它们优选由一种或多种无药学活性的载体、一种或多种药物活性化合物和硬脂酸镁组成。
按照本发明，将不可吸入粒度的无药学活性的载体(其中，如果需要，可以含有一定比例的可吸入的粒度)、可吸入粒度的药物活性化合物微粒，例如平均颗粒直径最大10μm(优选最大5μm)、以及硬脂酸镁一起混合，可以获得所述干粉制剂。原则上，这些组分可以以任何需要的顺序混合，但此混合应以如下方式进行方视为得当——除了载体颗粒的粘附力外，组分的颗粒基本上保持原样，即没有被如制粒等过程破坏。然而，按照本发明优选的变化形式，可以先制备硬脂酸镁与载体的预混物，然后可以混合活性化合物颗粒。按照另一个优选的变化形式，可以先制备活性化合物与载体的预混物，然后可以混合硬脂酸镁。可以以本领域技术人员已知的方式进行混合，例如，在旋转混合器中。在此方法中，可以优选加入平均粒度约1至100μm，特别是约5至20μm的粉末状硬脂酸镁。
所述干粉制剂可以用于所有的常规干粉吸入器中。它们特别有利于用于含粉末贮库的多剂量干粉吸入器中，特别是如WO-A-97/20589描述的多剂量干粉吸入器中。
本发明同样涉及防潮性得以改进的吸入用干粉制剂，该制剂中含有不可吸入粒度的无药学活性的载体、可吸入粒度的(优选平均颗粒直径最大10μm，特别是最大5μm)药用盐或酯形式的药物活性化合物微粒、以及占总制剂0.25至1％重量的硬脂酸镁。优选的干粉制剂是以相互作用的混合物形式存在的。优选的活性化合物盐和酯、载体物质、含量、方法等如上所述。
本发明通过下列实施例进一步举例说明。在实施例中，r.h.表示相对湿度；符号n.d.指相关数值未测。在所有情况下，用WO-A-97/20589所述的SkyePharma mDPI型干粉吸入器(SkyePharma AG，瑞士)进行实验。如果没有另行说明，所有情况下用成对的冲击雾化器测定FPD和FPF。如果没有另行说明，在所有情况下用孔径180μm的筛进行过筛。为了检测潮气敏感性，除实施例7外，在所有情况下干粉保存在没有防潮保护的开放环境中。
实施例1
将粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(筛析)的乳糖一水合物198.46g过筛，并用旋转混合器与1g过筛后的硬脂酸镁混合。此后，将0.54g的福莫特罗富马酸盐二水合物和预混物过筛并混合。将所得混合物装入适当计量的干粉吸入器中。为了准确分析测定粒度分布，特别是FPD和/或FPF，释放适当次数的剂量，并在冲击雾化器中或欧洲药典或其它国家药典所述的冲击器中收集，例如，“成对冲击雾化器”或“多级液体冲击雾化器”，其中也描述了操作方法。收集到并沉积的活性化合物颗粒用分析标准方法处理，以得到样本溶液，并测定在每种尺寸等级中沉积化合物的量。为了检测对潮湿的稳定性，在几天至几周的时间内，将吸入干粉的样本保存在40℃/相对湿度75％的开放环境中，或其它适宜的条件下，然后如上所述在此粉末吸入器中检测。
用所制备的三组分混合物(制剂1-A)和用常规混合物(制剂1-B和1-C)在欧洲药典所述的5级液体冲击雾化器中得到的结果及这些混合物的组成(％重量)列于表1。与常规相互作用的混合物相比，本发明的含硬脂酸镁的三组分混合物表现出FPD和FPF增加的优点及在40℃/相对湿度75％条件下保存时FPD和FPF稳定性显著改进。制剂1-C的结果显示出，通过加入微粉化的乳糖确实可以在常规制剂中达到FPD和FPF的初步增加，但是对升高的温度和湿度所造成的影响无保护性。从刚刚制备的或在40℃/相对湿度75％条件下保护干粉7或13天后检测制剂1-A和1-C的MMAD值，同样可以证明此结论：对于制剂1-A，制备后为1.8μm，7天后为1.9μm而13天后为1.9μm；对于制剂1-C，制备后为2.2μm，7天后为4.5μm而13天后为5.5μm。与常规制剂相反，本发明制剂的MMAD保持为常数，这证实了FPD和FPF的研究结果。
                          表1
    制剂     1-A     1-B(对比)     1-C(对比)
乳糖一水合物微粉化乳糖一水合物硬脂酸镁微粉化福莫特罗富马酸盐二水合物     99.23％0.00％0.50％0.27％     99.73％0.00％0.00％0.27％     97.24％2.49％0.00％0.27％
制备后FPD[μg/每冲击]在40℃/75％r.h.下3-4天后FPD[μg/每冲击]     4.74.5     1.3未检测     3.31.0
制备后FPF[％测定的活性化合物]在40℃/75％r.h.下3-4天后FPD[％测定的活性化合物]     42.537.3     13.7未检测     35.911.0
    实施例2
将粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(筛析)的乳糖一水合物97.23g过筛并与2.5g过筛后的乳糖一水合物(粒度＜5μm的占50％)在旋转混合器中混合。此后，将0.27g的福莫特罗富马酸盐二水合物和预混物过筛并混合。将所得混合物与0.125g过筛后的硬脂酸镁混合并装入适当计量的干粉吸入器中。为了分析测定FPD或FPF，释放适当次数的剂量，并在成对冲击雾化器或多级液体冲击雾化器中收集。收集到并沉积的活性化合物颗粒用分析标准方法处理，以得到样本溶液，并测定在每种尺寸等级中沉积化合物的量。为了检测对潮湿的稳定性，在几天内，将吸入干粉的样本保存在40℃/相对湿度75％的开放环境中，然后如上所述在此粉末吸入器中检测。
用所制备的混合物(制剂2)和用常规混合物(制剂1-C)在欧洲药典所述的5级液体冲击雾化器中得到的结果及这些混合物的组成(％重量)列于表2。与常规相互作用的混合物相比，本发明的含硬脂酸镁的混合物表现出FPD和FPF增加的优点及在40℃/相对湿度75％条件下保存时FPD和FPF稳定性显著改进。
                           表2
    制剂     2     1-C(对比)
乳糖一水合物微粉化乳糖一水合物硬脂酸镁微粉化福莫特罗富马酸盐二水合物     96.75％2.48％0.50％0.27％     97.24％2.49％0.00％0.27％
制备后FPD[μg/每冲击]在40℃/75％r.h.下3-4天后FPD[μg/每冲击]     5.3未检测     3.31.0
制备后FPF[％测定的活性化合物]在40℃/75％r.h.下3-4天后FPD[％测定的活性化合物]     41.4未检测     35.911.0
实施例3
将粒度90％小于110μm、50％小于70μm、且10％小于40μm(筛析)的乳糖一水合物97g过筛并与0.5g过筛后的硬脂酸镁在旋转混合器中混合。此后，将2.5g的沙丁胺醇硫酸盐和预混物过筛并混合。将所得混合物装入适当计量的干粉吸入器中。为了分析测定FPD或FPF，释放适当次数的剂量，并在成对冲击雾化器中收集。收集到并沉积的活性化合物颗粒用分析标准方法处理，以得到样本溶液，测定在每种尺寸等级中沉积化合物的量。为了检测对潮湿的稳定性，在7天内，将吸入干粉的样本保存在40℃/相对湿度75％的开放环境中，然后如上所述在此粉末吸入器中检测。
用所制备的三组分混合物(制剂3-A)和用常规混合物(制剂3-B)在欧洲药典所述的成对冲击雾化器中得到的结果及这些混合物的组成(％重量)列于表3。含硬脂酸镁的三组分混合物得到了较高的FPD或FPF，且在40℃/相对湿度75％条件下保存时显著地更加稳定。
                       表3
    制剂     3-A     3-B(对比)
乳糖一水合物硬脂酸镁微粉化沙丁胺醇硫酸盐     97.00％0.50％2.50％     97.50％0.00％2.50％
制备后FPD[μg/每冲击]在40℃/75％r.h.下7天后FPD[μg/每冲击]     39.527.8     26.211.3
制备后FPF[％测定的活性化合物]在40℃/75％r.h.下7天后FPD[％测定的活性化合物]     37.435.6     25.39.7
实施例4
将粒度100％小于315μm、55-90％小于150μm、且最多10％小于63μm(筛析)的乳糖一水合物1196g过筛，并在旋转混合器(旋转混合器TB)中与3g过筛后的硬脂酸镁混合。此后，将1.44g的福莫特罗富马酸盐二水合物和预混物过筛并混合。类似地，对批量、处理参数和硬脂酸镁及福莫特罗富马酸盐的量进行改变，制备其它一些制剂以便研究它们对FPD稳定性的影响。在制备后或在随后在升高的温度和湿度下将此混合物开放保存后，将所得混合物装入适当计量的干粉吸入器中。用多级液体雾化冲击器检测适当次数给药的体外粒度分布和FPD或FPF。
结果表明，用旋转混合器制备粉末混合物时，实际上只是硬脂酸镁的浓度与FPD相关稳定性有关，而在湿度增加的条件下，就稳定性而言，研究范围内的其它参数基本上没有显著变化。在表4中，给出了一些代表性混合物的批量、硬脂酸镁(MS)和福莫特罗富马酸盐二水合物(FF)的浓度以及在欧洲药典规定的5级液体冲击雾化器中检测的FPF值，在制备后立即进行检测或在40℃/75％r.h.保存7天后进行检测。这些给出的数值是三次检测的平均值。结果表明，如果硬脂酸镁的浓度合适，则升高的温度和湿度FPF几乎不再有不利的影响。在40℃/75％r.h.条件下保存3周后，制剂1-A的FPF为32.3％，这似乎还表明即使硬脂酸镁的浓度是次最优的，也获得了对抗升高的温度和湿度影响的长期保护。
                            表4
    制剂   批量(kg)     MS[％G/G]     FF[％G/G]     第0天后FPF[％]     第7天后FPF[％]
    4-A4-B4-C     1.24.84.8     0.250.500.75     0.120.120.12     42.549.356.9     33.6未测定56.8
    4-D4-E4-F     1.24.84.8     0.250.500.75     0.340.340.34     50.058.159.2     33.5未测定57.2
  1-C(对比)1-A     0.20.2     0.000.50     0.270.27     39.744.8     12.332.5
实施例5
将粒度100％小于200μm、50％小于125μm、且10％小于75μm(筛析)的乳糖一水合物49.5g过筛并在旋转混合器中与0.25g过筛后的硬脂酸镁混合。此后，将0.25g的沙丁胺醇硫酸盐和预混物过筛并混合。类似地，对硬脂酸镁(MS)及沙丁胺醇硫酸盐(SS)的浓度进行改变，按照表5制备其它一些制剂。在制备后立即或在40℃/75％r.h.保存5或21天后，将所得混合物装入适当计量的干粉吸入器中。为了检测FPD或FPF，在欧洲药典所述的成对冲击雾化器中释放适当次数的剂量，收集并分析检测各部分的活性化合物含量。
表5中给出的FPF值(两次检测的平均值)表明，即使对于易吸潮的沙丁胺醇硫酸盐，硬脂酸镁也带来了对抗升高的温度和湿度的保护作用，但是与福莫特罗富马酸盐制剂相比，只有较高硬脂酸镁浓度才达到了稳定FPF的作用。
                       表5
    制剂     MS[％G/G]     SS[％G/G]   第0天后FPF[％]    第5天后FPF[％]   第21天后FPF[％]
    5-A5-B5-C     0.50.50.5     0.51.02.5     9.322.330.2     14.217.125.6     12.014.922.3
    5-D5-E5-F     1.01.01.0     0.51.02.5     19.023.025.0     18.820.122.6     13.515.820.8
    5-G5-H     2.52.5     1.02.5     22.725.9     23.426.4     21.527.4
    对比：5-I5-J5-K 0.000.000.00 0.51.02.5 13.519.725.3 5.39.514.8 4.06.613.9
实施例6
将粒度100％小于315μm、55-90％小于150μm、且最多10％小于63μm(筛析)的乳糖一水合物99.2g过筛并与0.5g过筛后的硬脂酸镁在旋转混合器中混合。此后，将0.34g的噻托溴胺和预混物过筛并混合。在制备后或在40℃/75％r.h.保存7天后，将所得混合物装入适当计量的干粉吸入器中。为了分析测定FPD或FPF，释放适当次数的剂量并在欧洲药典所述的多级冲击雾化器中收集，并分析检测各部分的活性化合物含量。制备后立即分装的样本的FPD为8.0μg，FPF为48.4％(两次检测的平均值)；对于潮湿条件下保存7天的样本，FPD为6.9μg而FPF为43.0％(4次检测的平均值)，即用0.5％硬脂酸镁带来的稳定性足以产生均一的FPD或FPF，即使是对于易吸潮的噻托溴胺。
                  实施例7
为了在接近实际条件下研究升高的湿度和温度对本发明制剂的影响，按照WO-A-97/20589所述填充SkyePharma mDPI型干粉吸入器(SkyePharma AG，瑞士)，每个装入按照实施例1新制备的干粉2g，其中含99.23％重量的乳糖一水合物、0.50％重量的硬脂酸镁和0.27％重量的微粉化福莫特罗富马酸盐二水合物(制剂1-A)。填充后立即检测并在不同温度和湿度条件下、在无防潮措施的未包装吸入器中保存3、6和12个月后检测体外数据。从每组三个吸入器中通过按压2-4、149-152和298-300次，来检测释放的剂量和喷出的物质，按照Collins在肺转运药物会议VIII，伦敦，1998年12月描述的方法(会议报告116-119页)释放到布氏漏斗中。籍欧洲药典描述的5级液体冲击雾化器，从每组三个吸入器中通过按压第6-15和287-296次，以60升/分钟检测FPD或FPF。表6中的平均值和相对标准误差表明，本发明的制剂即使在较极端的温度和湿度条件下长期保存也几乎没有受到不利的影响。
                          表6
    保存      喷出物质[mg]     释放剂量[μg]     FPF[％]     FPD[μg]
    未进行        6.0(±5.4％)       10.2(±10.1％)     43.5     6.0
 25℃/60％r.h.：3个月6个月12个月 6.1(±4.8％)5.9(±8.2％)6.1(±5.0％) 10.5(±9.5％)10.9(±6.9％)12.1(±5.9％) 40.847.842.2 5.47.05.9
 30℃/70％r.h.：3个月6个月12个月 6.1(±6.9％)6.2(±8.7％)6.3(±4.3％) 11.0(±12.9％)10.6(±11.5％)10.7(±5.9％) 40.139.942.0 5.65.75.7
 40℃/75％r.h.：3个月6个月12个月 5.8(±9.7％)6.0(±19.5％)6.7(±6.8％) 9.9(±9.8％)10.3(±19.2％)10.7(±7.9％) 38.135.137.9 5.24.95.4
                         实施例8
类似于实施例4，制备由0.2％重量福莫特罗富马酸盐二水合物、0.5％重量格隆铵、0.5％重量硬脂酸镁和98.8％重量乳糖一水合物的干粉。

Claims (30)

1.硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中改善防潮性的用途。
2.硬脂酸镁在吸入用干粉制剂中降低透过的潮气对细颗粒部分(FPF)所造成影响的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中所述干粉制剂含有不可吸入粒度的无药学活性的载体、可吸入粒度的药物活性化合物微粒和硬脂酸镁，并以相互作用的混合物的形式存在。
4.权利要求1至3任一项的用途，其特征在于，使用的硬脂酸镁的浓度占制剂总量的0.1至2％重量。
5.权利要求1至4任一项的用途，其特征在于，使用的硬脂酸镁的浓度占制剂总量的0.25至1％重量，优选0.4至0.8％重量。
6.权利要求1至5任一项的用途，其特征在于，活性化合物和载体的混合物对空气湿度的影响具有高度敏感性。
7.权利要求1至6任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含有β受体模拟药、抗胆碱药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、PAF抑制剂、钾离子通道开启剂、止痛剂、性药、肽或蛋白质，优选β受体模拟药和/或抗胆碱药和/或皮质类固醇。
8.权利要求1至7任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含选自左丁特罗、特布他林、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林的β受体模拟药，选自噻托铵、异丙托铵、氧托铵或格隆铵的抗胆碱药，选自布托昔卡、罗非奈德、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或曲安西龙的皮质类固醇，选自安多司特、伊拉司特、普仑司特、曲米司特、赛曲司特、齐留通、扎夫司特或孟鲁司特的白三烯拮抗剂，选自非那司特或匹拉司特的磷酸二酯酶抑制剂，选自阿帕泛、福阿帕泛或伊拉帕泛的PAF抑制剂，选自阿米洛利或呋塞米的钾离子通道开启剂，选自吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因止痛剂，选自西地那非、前列地尔或酚妥拉明的性药，选自胰岛素、血红蛋白、促性腺素或加压素的肽或蛋白质，或这些化合物的药用衍生物或盐。
9.权利要求1至8任一项的用途，其特征在于，干粉制剂含有，作为药物活性化合物，选自左丁特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林的β受体模拟药，选自噻托铵、异丙托铵、氧托铵或格隆铵的抗胆碱药，选自布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺或曲安西龙的皮质类固醇，选自齐留通、扎夫司特或孟鲁司特的白三烯拮抗剂，选自非那司特或匹拉司特的磷酸二酯酶抑制剂，选自阿帕泛、福阿帕泛或伊拉帕泛的PAF抑制剂，选自阿米洛利或呋塞米的钾离子通道开启剂，选自吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因止痛剂，选自西地那非、前列地尔或酚妥拉明的性药，选自胰岛素、血红蛋白、促性腺素或加压素的肽或蛋白质，或这些化合物的药用衍生物或盐。
10.权利要求1至9任一项的用途，其特征在于，干粉制剂含以药用盐或酯形式存在的药物活性化合物。
11.权利要求1至10任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含有β受体模拟药和/或抗胆碱药和/或皮质类固醇，其以药用盐或酯的形式存在。
12.权利要求1至11任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含有选自左丁特罗硫酸盐、福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、沙丁胺醇硫酸盐或沙美特罗羟基萘酸盐的β受体模拟药和/或选自氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、异丙托溴铵的抗胆碱药。
13.权利要求1至12任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含有福莫特罗或其药用盐。
14.权利要求1至13任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂中含有选自倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龙-16，21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二钠磷酸盐、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替泼诺-etabonate的皮质类固醇。
15.权利要求1至14任一项的用途，其特征在于，作为药物活性化合物，所述干粉制剂含有皮质类固醇与β受体模拟药的混合形式，优选选自环索奈德、罗非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯和氯替泼诺-etabonate的皮质类固醇与选自福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、左丁特罗硫酸盐和沙美特罗羟基萘甲酸盐的β受体模拟药混合。
16.权利要求1至15任一项的用途，其特征在于，作为载体，所述干粉制剂中含有单糖或双糖、糖醇、聚乳酸或环糊精。
17.权利要求1至16任一项的用途，其特征在于，作为载体，所述干粉制剂中含有葡萄糖、乳糖一水合物或海藻糖。
18.权利要求1至17任一项的用途，其特征在于，不可吸入粒度的无药学活性的载体、可吸入粒度的药物化学活性的微粒和硬脂酸镁彼此混合。
19.权利要求18的用途，其特征在于，先制备硬脂酸镁和载体的预混物，然后掺混所述活性化合物。
20.权利要求18的用途，其特征在于，先制备所述活性化合物与载体的预混物，然后掺混硬脂酸镁。
21.权利要求1至20任一项的用途，其特征在于，是用于干粉吸入器，优选多剂量干粉吸入器，其中含有粉末贮库。
22.改善了防潮性的吸入用干粉制剂，其特征在于，含有不可吸入粒度的无药学活性的载体、可吸入粒度的药用盐或酯形式的药物活性化合物微粒和占制剂0.25至1％重量的硬脂酸镁。
23.权利要求22的干粉制剂，其特征在于，硬脂酸镁以占制剂0.4至0.8％重量，优选0.5至0.75％的量存在。
24.权利要求22或23的干粉制剂，其特征在于，作为药物活性化合物，含有β受体模拟药、抗胆碱药、皮质类固醇、白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、PAF抑制剂、钾离子通道开启剂、止痛剂、性药、肽或蛋白质，优选β受体模拟药和/或抗胆碱药和/或皮质类固醇。
25.权利要求22至24任一项的干粉制剂，其特征在于，作为药物活性化合物含选自左丁特罗硫酸盐、福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、沙丁胺醇硫酸盐或沙美特罗羟基萘酸盐的β受体模拟药和/或选自氧托溴铵、格隆溴铵、异丙托溴铵和噻托溴铵的抗胆碱药。
26.权利要求22至25任一项的干粉制剂，其特征在于，作为药物活性化合物含有福莫特罗药用盐。
27.权利要求22至26任一项的干粉制剂，其特征在于，作为药物活性化合物，含有选自倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、曲安西龙-16,21-二乙酸酯、曲安奈德-21-乙酸酯、曲安奈德-21-二钠磷酸盐、曲安奈德-21-半琥珀酸酯、莫米松糠酸酯或氯替泼诺-etabonate的皮质类固醇。
28.权利要求22至27任一项的干粉制剂，其特征在于，作为药物活性化合物，含有皮质类固醇与β受体模拟药的混合形式，优选选自环索奈德、罗非奈德、氟替卡松丙酸酯、莫米松糠酸酯和氯替泼诺-etabonate的皮质类固醇与选自福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、左丁特罗硫酸盐和沙美特罗羟基萘甲酸盐的β受体模拟药混合。
29.权利要求22至28任一项的干粉制剂，其特征在于，作为载体含有单糖或双糖、糖醇、聚乳酸或环糊精。
30.权利要求22至29任一项的干粉制剂，其特征在于，作为载体含有葡萄糖、乳糖一水合物或海藻糖。
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