CN108175764B

CN108175764B - 一种无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其吸入混悬液的制备方法

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Publication number: CN108175764B
Application number: CN201711378024.0A
Authority: CN
Inventors: 陶少林; 周渊; 李涛; 郑世智
Original assignee: Yiteng Pharmaceutical (suzhou) Co Ltd
Current assignee: Yiteng Pharmaceutical Suzhou Co ltd
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2017-12-19
Publication date: 2020-02-21
Anticipated expiration: 2037-12-19
Also published as: CN108175764A

Abstract

本发明公开了一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法，其包括下列步骤：1)在适宜的反应器中加入有机溶剂和无水二丙酸倍氯米松活性成份，加热溶解无水二丙酸倍氯米松活性组分得到无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液；2)过滤对所述溶液进行灭菌；3)对所得的无菌溶液充氮，降温析出固体无水二丙酸倍氯米松原料药，抽滤固液混合物分离固体无水二丙酸倍氯米松原料药；4)在无菌的条件下减压干燥，得到无菌无水二丙酸倍氯米松原料药。本发明提供的原料药灭菌方式不影响原料药稳定性，灭菌前后原料药理化性质未发生变化，原料药灭菌工艺对人体伤害较小。本发明提供了一种可规模化生产雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液的方法。

Description

一种无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其吸入混悬液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末及其雾化吸入混悬液的制备方法。

背景技术

雾化吸入疗法是利用雾化装置将药物分散成微小雾滴,使其悬浮于气体中，并吸入呼吸道及肺内，从而达到洁净湿化气道、局部治疗和全身治疗的目的。由于使用简便、起效快、药物用量小和全身副作用少等优点，特别是近十余年来,由于雾化装置的不断改进以及各种可吸入药物的开发研制，使该疗法成为当今呼吸疾病治疗的重要方法之一。

雾化吸入混悬液一种重要的必要条件是无菌性，这是用于肺部传送的药用制剂必须符合的。在涉及药用产品的质量和安全性的各种文件中，这种必要条件越来越多地得到推荐，其中存在很多原因，包括肺脏是人体非常脆弱的器官，而且使用吸入药物的大量患者存在一般的健康问题。目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂并且包括最少可能赋形剂的吸入制剂，因为在文献中已经报道了所述制剂中常用的一些物质可能诱发过敏反应或产生呼吸道粘膜的刺激。

对于混悬液来说，悬浮体过滤灭菌是不适宜的，这是因为其所用过滤器的孔大小需要小于或约等于0.2微米，而不能与悬浮体分散颗粒的大小一致。

对不耐热皮质类固醇(丙酸倍氯米松)，标准高压灭菌处理是不适合的，因为高温可引起活性组分的化学降解，高温可使悬浮液中活性组分的颗粒发生聚结，它们难以再分散，因此损害它们的治疗功效。

专利CN 1158997C描述了一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液的制备方法，它采用γ射线对原料药进行灭菌。但是γ射线灭菌存在对人体有害、容易影响原料药的稳定性和较难工业规模化生产等缺点。

专利CN 100398095C提到一种吸入用丙酸倍氯米松混悬液制备方法，此文描述到，将溶于有机溶剂的二丙酸倍氯米松溶液缓慢地加入反向溶剂水相辅料溶液中而进行结晶，减压抽滤除去有机溶剂，在高压均化器中进行湿微粉化处理，得到雾化吸入用二丙酸倍氯米松一水合物混悬剂。该方法通过减压干燥固液混悬液去除有机溶剂，产品中有机溶剂较难除去，残留的有机溶剂容易造成产品部分溶解和聚集，导致产品储存过程中粒径增加和质量不稳定。制备吸入用二丙酸倍氯米松混悬液，所述有机溶剂可为乙醇。

专利CN 100398095C描述到通过过滤除菌制备二丙酸倍氯米松无菌原料药时，在水存在的条件下结晶得到一水合物。Glaxo申请的GB 2107715描述将溶于乙醇的二丙酸倍氯米松溶液缓慢地加入水中而进行结晶，制备二丙酸倍氯米松一水合物，所述有机溶剂可为乙醇。

根据市售原研(意大利凯西制药)吸入用丙酸倍氯米松混悬液产品中文说明书，产品的有效成份为无水二丙酸倍氯米松，因此制备一种无水二丙酸倍氯米松无菌原料是制备吸入用二丙酸倍氯米松混悬液必要和重要前提。

现已令人惊异地发现，采用有机溶剂乙醇或其它有机溶剂加热溶解无水二丙酸倍氯米松，当溶解高于50℃时，原料药在有机溶剂中的溶解度陡然增加，含有原料药的溶液降温过程采取充氮隔绝空气中的水分，当温度低于10℃时，原料药大量析出，抽滤烘干后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料。

总之：采用有机溶剂溶解、过滤除菌和充氮降温析出的原理，以前并未应用在制备无水二丙酸倍氯米松无菌原料药和吸入用丙酸倍氯米松混悬液。

发明内容

本发明采用加热有机溶剂溶解无水二丙酸倍氯米松，过滤除菌，充氮隔离原料与空气中的水接触，冷却析出二丙酸倍氯米松，抽滤减压干燥后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料，除菌过程原料药稳定，将无菌原料药分散在无菌的辅料溶液中，高压均质化至适合粒径分布后得到吸入用丙酸倍氯米松混悬液，本发明的产品有效成份为无水二丙酸倍氯米松，和市售原研吸入用丙酸倍氯米松混悬液有效成份一致。

本发明的一个主题涉及一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法。其特征在于，所述方法包括下列步骤：

1)在适宜的反应器中加入有机溶剂和无水二丙酸倍氯米松活性成份，加热溶解无水二丙酸倍氯米松活性组分得到无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液；

2)过滤对所述无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液进行灭菌得到无菌溶液；

3)对所得的无菌溶液充氮，降温析出固体无水二丙酸倍氯米松原料药，抽滤固液混合物分离固体无水二丙酸倍氯米松原料药；

4)在无菌的条件下减压干燥固体无水二丙酸倍氯米松原料药，得到无菌无水二丙酸倍氯米松原料药。

在本发明的一个优选实施例中，有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲基乙基酮中的一种或任意两种以上的混合。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤1)中的加热温度优选为30～90℃，更优选40～80℃。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤3)中的降温温度为-20～20℃，更为优选为-10～10℃。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤3)中，降温过程需充入干燥氮气隔绝空气中的水分，充氮空气中氧气含量≤3％。

本发明的另一个主题涉及一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液，其包含由上述水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法所制备的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末。

本发明的另一个主题涉及一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：制备混悬液：将上述水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法所制备的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末分散在灭菌的辅料溶液中，得到含有无水二丙酸倍氯米松混悬液；

步骤2：高压均质化：将步骤1得到的混悬液通过高压均质机湿微粉化至适合粒径分布，注射用水定容得到含不溶性药物的混悬液；

步骤3：灌封：将步骤2得到的所述含不溶性药物的混悬液灌封至安瓿瓶制得吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤1中的辅料溶液采用高压蒸汽灭菌或过滤除菌。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤1中的所述辅料溶液还包括可药用添加剂。

在本发明的一个优选实施例中，所述可药用添加剂包括pH调节剂、表面活性剂、等渗调节剂中的一种或任意两种以上的混合。

在本发明的一个优选实施例中，所述pH调节剂优选为缓冲盐，更优选为pH＝3～7的缓冲盐。

在本发明的一个优选实施例中，其中，所述表面活性剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类或泊洛沙姆中的一种或任意两种以上的混和。

在本发明的一个优选实施例中，所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种或任意两种以上的混合。

在本发明的一个优选实施例中，所述步骤1中，可以通过控制分散机任何的或所有的参数，将原料均匀分散在辅料溶液中。

在本发明的一个优选实施例中，所述参数包括分散机转速、分散时间和不溶性药物在混悬液的浓度，本领域的技术人员通过常规的实验方法可以确定在各种情况下的最佳工艺参数。

在本发明的一个优选实施例中，步骤2中，所述高压均质机压力为100～1500bar，步骤2的混悬液高压均质化后粒径分布为d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm。

在本发明的一个优选实施例中，步骤3所述安瓿瓶优选为1ml～5ml安瓿瓶。

本发明的制剂与使用称为喷雾器的合适装置通过喷雾给药联合使用。

任何喷雾器可以与本发明的制剂一起使用。

所述喷雾器可以通过本领域技术人员已知的任何方法，包括但不限于，压缩空气(喷射)、超声波或振动来产生喷雾的液滴。

通常，使用装备有合适压缩器(例如，LC

或LC

(Pari GmbH，德国))的喷射式喷雾器来给药制剂。

在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法还包括检测通过该方法制备的产品的晶型，粒径、有关物质和空气动力学指标，

其中：粒径所述检测手段采用激光粒径仪测定；

水分采用卡尔费休测定；

氧气含量检测手段为氧气测定仪；

晶型所述晶型检测手段包括X射线衍射(简称为XRD)、差热扫描(简称为DSC)；

空气动力学指标检测手段为新一代药用撞击器(简称为NGI)。

由于采用上述技术方案，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

1、本发明提供的原料药灭菌方式不影响原料药稳定性，灭菌前后原料药理化性质未发生变化；

2、本发明提供的原料药灭菌方式对人体伤害较小；

3、本发明提供了一种可规模化生产雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液的方法。

附图说明

图1为无水二丙酸倍氯米松原料药XRD图。

图2为实施例2中二丙酸倍氯米松过滤灭菌后无菌原料XRD图(充氮)。

图3为实施例3中二丙酸倍氯米松过滤灭菌后无菌原料XRD图(未充氮)。

图4为吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液XRD图。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

1、无水二丙酸倍氯米松不同温度和溶剂中溶解度测定

取数份原料药，在不同有机溶剂中配置不同温度的过饱和溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在不同温度和不同有机溶剂中的溶解度见下表1。

表1：无水二丙酸倍氯米松不同有机溶剂和温度溶解度

结果表明，温度升高后，无水二丙酸倍氯米松在有机溶剂的溶解度升高，尤其当温度升高至50℃时，无水二丙酸倍氯米松在有机溶剂的溶解度陡然升高。因此可以通过用不同温度原料药溶解度差制备无菌原料药。

实施例2

1、无菌原料药的制备(充氮)

配方见表2。

表2：无菌原料药制备配方表

组分	制剂总量
		无水二丙酸倍氯米松	50g
无水乙醇	500ml

制备无菌悬浮液的第一阶段是制备无菌原料，将50g无水二丙酸倍氯米松溶解在500ml的无水乙醇中(10％w/v)，加热升温至60℃，通过0.22μm过滤器过滤该溶液，所得溶液充入干燥的氮气隔绝空气(测得氧气含量为1.3％)，溶液降温至5℃，6小时后得到固液混合物，无菌条件下通过0.45μm过滤器过滤固液混合物得到固体原料药，在无菌条件下，减压干燥(60℃/1h)得到二丙酸倍氯米松无菌原料药。

2、检测

1)、水分、有机溶剂

通过卡尔费休测定水分，气相色谱仪测定有机溶剂残留，结果见表3。

表3：二丙酸倍氯米松灭菌前后水分、有机溶剂实验结果

检测项	原料	实施例2
			水分	0.3％	0.3％
乙醇残留	79ppm	56ppm

2)、杂质比较

根据EP8.0二丙酸倍氯米松方法，通过HPLC测定有关物质，结果见表4。

表4：二丙酸倍氯米松除菌前后有关物质

检测项	原料	实施例2
			最大单杂(已知)	0.13％	0.12％
最大单杂(未知)	0.07％	0.07％
			总杂	0.29％	0.28％

3)、晶型检测

通过XRD测定晶型。原料药XRD结果见图1，实施例2结果见图2。

结果表明，采用乙醇为溶剂制备无菌二丙酸倍氯米松，加热溶解过滤除菌，采用氮气隔离原料与空气中的水接触，冷却析出二丙酸倍氯米松，抽滤减压干燥后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料，除菌前后原料药有机溶剂残留、有关物质和晶形等理化性质未发生变化。

实施例3

1、无菌原料药的制备(不充氮)

配方见表5。

表5：无菌原料药制备配方表

组分	制剂总量
		无水二丙酸倍氯米松	50g
无水乙醇	500ml

制备无菌悬浮液的第一阶段是制备无菌原料，将50g无水二丙酸倍氯米松溶解在500ml的无水乙醇中(10％w/v)，加热升温至60℃，通过0.22μm过滤器过滤该溶液，溶液降温至-5℃，6小时后得到固液混合物，无菌条件下通过0.45μm过滤器过滤固液混合物得到固体，在无菌条件下，减压干燥(60℃/1h)得到无菌原料药。

2、检测

1)、水分、有机溶剂

通过卡尔费休测定水分，气相色谱仪测定有机溶剂，结果见表6。

表6：二丙酸倍氯米松灭菌前后水分、有机溶剂实验结果

检测项	原料	实施例3
			水分	0.3％	3.5％
乙醇残留	79ppm	65ppm

2)、晶型检测

通过XRD测定晶型。原料药XRD结果见图1，实施例3结果见图3

结果表明，采用乙醇为溶剂制备无菌二丙酸倍氯米松，加热溶解后过滤除菌，冷却析出二丙酸倍氯米松，抽滤减压干燥后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料，得到的二丙酸倍倍氯米松为一水合物，除前后原料药晶形发生变化。所以降温析出晶体过程充氮隔绝空气是必要的。

实施例4

1、无菌原料药的制备(充氮)

配方见表7。

表7：无菌原料药制备配方表

组分	制剂总量
		无水二丙酸倍氯米松	50g
二氧六环	500ml

制备无菌悬浮液的第一阶段是制备无菌原料，将50g无水二丙酸倍氯米松溶解在500ml的二氧六环中(10％w/v)，加热升温至80℃，通过0.22μm过滤器过滤该溶液，所得溶液充入干燥的氮气隔绝空气(测得氧气含量为2.1％)，溶液降温至5℃，6小时后得到固液混合物，无菌条件下通过0.45μm过滤器过滤固液混合物得到固体，在无菌条件下，减压干燥(60℃/1h)得到无菌原料药。

2、检测

水分、有机溶剂

通过卡尔费休测定水分，气相色谱仪测定有机溶剂结果见表8。

表8：二丙酸倍氯米松灭菌前后水分、有机溶剂实验结果

检测项	原料	实施例4
			水分	0.3％	0.3％
二氧六环残留	7ppm	6ppm

结果表明，采用二氧六环为溶剂制备无菌二丙酸倍氯米松，加热溶解后过滤除菌，采用氮气隔离原料与空气中的水接触，冷却析出二丙酸倍氯米松，抽滤减压干燥后得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料。

实施例5

1、雾化吸入用丙酸倍氯米松混悬液制备

用实施例2中的无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备雾化吸入用混悬液，雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松吸入混悬液的单支组分及其配量如下表9。

表9：雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液处方表

1)、制备混悬液：无菌辅料溶液通过将辅料溶液蒸汽灭菌(121℃/20min)制得，采用分散机将实施例2得到的无菌原料分散在无菌的辅料溶液中，分散转速为10000rpm，分散时间为5min，得到含有无水二丙酸倍氯米松的混悬液；

2)、高压均质化：将步骤1)得到的所述混悬液通过高压均质机湿微粉化，高压均质机压力为500bar，混悬液高压均质化至合适粒径分布(d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm)，采用注射用水定容得到含不溶性药物的混悬液；

3)、灌封：将步骤2)得到的所述含不溶性药物的混悬液灌封至2ml安瓿瓶制得吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液。

2、检测

分别测定制备的雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液粒径分布、微细粒子剂量和晶型。

1)、通过新帕泰克激光粒度测试仪测定制备的雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液粒径分布如表10。

表10：吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液粒径分布表

粒径d(v，0.1)	粒径d(v，0.5)	粒径d(v，0.9)
			0.89μm	2.11μm	4.34μm

2)、新一代药用撞击器装置测定实验(简称为NGI测试实验)

将得到的含不溶性药物的雾化吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液填装到雾化杯中，开启雾化吸入机，测定喷雾时的粒径分布，以其作为新一代药用撞击器装置测定FPF(第4层(一部分)～7层的微细粒子百分率)，得到的值为25～40％，FPD(第4层(一部分)～7层的微细粒子总量)的数值为90～180μg，测试结果见表11。

表11：吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液NGI测试结果

检测项目	实施例5	市售原研(2ml:0.8mg)
			FPF[％]	28.7	29.4
FPD[μg]	140.0	143.6

3)、通过XRD测定吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液晶型，实验结果见图4。

3、实验结果

结果表明，高压均质化压力为500bar，混悬液颗粒粒径分布范围降低至供肺吸入用，制得的吸入用无水二丙酸倍氯米松混悬液空气动力学分布(FPF和FPD)、晶型和有关物质等体外评价指标和市售原研制剂一致。

Claims

1.一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，所述无水二丙酸倍氯米松为丙酸倍氯米松无水物，X射线衍射晶型如图1，其特征在于，包括：

1)在适宜的反应器中加入有机溶剂和无水二丙酸倍氯米松活性成份，加热溶解无水二丙酸倍氯米松活性成份得到无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液；

2)过滤所述无水二丙酸倍氯米松活性成份溶液进行灭菌得到无菌溶液；

3)对所得的无菌溶液充氮隔离空气，降温析出固体无水二丙酸倍氯米松原料药，抽滤分离固液混合物得到固体无水二丙酸倍氯米松原料药；

4)在无菌的条件下减压干燥固体无水二丙酸倍氯米松原料药，得到无水二丙酸倍氯米松无菌原料药。

2.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤1)中的有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲基乙基酮中的一种或任意两种以上的混合。

3.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤1)的加热温度为30～90℃。

4.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤1)的加热温度为40～80℃。

5.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤3)的降温温度为-20～20℃。

6.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤3)的降温温度为-10～10℃。

7.根据权利要求1所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末制备方法，其特征在于，步骤3)中充入干燥氮气隔离空气，充氮后空气中氧气含量≤3％。

8.一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液，其特征在于，包含由权利要求1至7任一项权利要求所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法所制备的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末。

9.一种水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：制备混悬液：将权利要求1至7任一项权利要求所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末的制备方法所制备的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松无菌粉末分散在无菌的辅料溶液中，得到含有无水二丙酸倍氯米松的混悬液；

步骤2：高压均质化：将步骤1的混悬液通过高压均质机湿微粉化至合适粒径分布，采用注射用水定容得到含不溶性药物的混悬液；

步骤3：灌封：将步骤2得到的所述含不溶性药物的混悬液灌封至安瓿瓶制得吸入用无水二丙酸倍氯米松雾化混悬液。

10.根据权利要求9所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的辅料溶液采用高压蒸汽灭菌或过滤除菌。

11.根据权利要求9所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的所述辅料溶液还包括可药用添加剂。

12.根据权利要求11所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述可药用添加剂包括pH调节剂、表面活性剂、等渗调节剂中的一种或任意两种以上的混合。

13.根据权利要求12所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为缓冲盐。

14.根据权利要求12所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为pH＝3～7的缓冲盐。

15.根据权利要求12所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类或泊洛沙姆中的一种或任意两种以上的混和。

16.根据权利要求12所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种或任意两种以上的混合。

17.根据权利要求9所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述含不溶性药物的混悬液的粒径分布为d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm。

18.根据权利要求9所述的水不溶液性药物无水二丙酸倍氯米松雾化吸入混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述高压均质化的压力为100～1500bar。