CN114642656A - 一种吸入用尼达尼布溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吸入用尼达尼布溶液及制备方法和应用，所述吸入溶液包含活性物质、溶剂和辅料，所述吸入溶液单剂量规格为1～5ml，单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布；所述溶剂为无菌注射液用水；所述辅料包含等渗调节剂和pH调节剂还可以包含抗氧剂；所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；所述pH调节剂的加入为使所述吸入溶液制剂的pH值为3.0～4.0。本申请的吸入用尼达尼布溶液结合液体雾化装置可提供一种使用方便，安全有效，且稳定性好的吸入用尼达尼布的药物剂型及给药系统。
Description
技术领域
本发明属于制剂学领域，具体涉及一种吸入用尼达尼布溶液及制备方法和应用。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因未知并且预后差的罕见疾病，其特征在于肺的间质组织的进行性纤维化导致肺容积减小和进行性肺功能不全。研究表明，吸烟、粉尘接触、某些病毒感染(如巨细胞病毒、EB病毒等)、胃食管反流等是IPF的危险因素，端粒酶基因的某些突变可能与家族性IPF有关。据统计，每年全球整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势。2018年5月11日，我国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，特发性肺纤维化被收录其中。
我国作为一个老龄化严重的国家，目前IPF患病人数也是逐年增加，保守估计至少在50万左右。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。
尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司针对特发性肺纤维化(IPF)开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药已被证实在肺纤维化病理机制中针对具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。已有的两项全球性III期临床试验(INPULSISTM-1研究和INPULSISTM-2研究)针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安全性进行了评估，上述研究所获得的结果已于2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会(ATS)年会上公布、并在NEJM杂志上发表。尼达尼布是获得临床证据一致证实的、可通过显著减少肺功能年下降率(减少幅度达50％)从而延缓IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。
目前，FDA批准上市的尼达尼布剂型为胶囊制剂，原研产品的规格为100mg和150mg，其说明书中提到该药品的绝对生物利用度仅为4.7％，肝脏首过效应和转运子效应显著，且胃肠道和肝脏副作用发生概率较高。考虑IPF患者需要长期服药，口服胶囊制剂的诸多不良反应限制了该药品的适用范围。
综上所述，现有技术中公开的尼达尼布制剂，存在的一定程度上的缺陷，因此开发一种可直接作用于病变部位，避免肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，且刺激性低，制备工艺简单的尼达尼布制剂是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用尼达尼布溶液制剂及制备方法和应用。
本发明旨在一定程度上解决现有技术中的不足，提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种吸入用尼达尼布溶液，包含活性物质、溶剂和辅料；
所述吸入溶液单剂量规格为1～5ml，优选4～5ml；
所述吸入溶液单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布，优选地包含6.02～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布；
所述溶剂为无菌注射用水；
所述辅料包括等渗调节剂和pH调节剂；
所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；
所述pH调节剂的加入量为使所述吸入溶液的pH值为3.0～4.0；
所述等渗调节剂可选自丙二醇或甘油；
所述pH调节剂可选自药学上可接受的无机碱；
所述药学上可接受的无机碱可选自碳酸钠或氢氧化钠；
所述辅料还可以包括抗氧剂；
所述抗氧剂选自维生素C、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种。
另一方面，本发明提供一种吸入用尼达尼布溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)量取所需制备溶液体积总量60％～80％的溶剂，得到第一溶液；
(2)控制第一溶液温度为40℃～70℃条件下，将乙磺酸尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
优选地，控制第一溶液温度为50℃～70℃条件下，后续全程通入氮气除氧、避光，将乙磺酸尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
(3)渗透压调节剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
优选地，渗透压调节剂和抗氧剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
(4)将pH调节剂与所述第三溶液接触，搅拌均匀，调节溶液pH至3～4，得到第四溶液；
(5)剩余溶剂与所述第四溶液接触，搅拌均匀，得到第五溶液，用0.22μm滤膜或滤芯过滤；
(6)灌装至1～5ml规格的安瓿瓶中密封；优选地灌装至4～5ml规格的安瓿瓶中密封。
再一方面：本发明提供一种尼达尼布溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，包括1ml～5ml吸入用尼达尼布溶液及液体雾化装置；
所述液体雾化装置的气流压力为5bar；
所述液体雾化装置的流速为(15±0.75)L/min；
所述吸入用尼达尼布溶液使用液体雾化装置雾化成气溶胶后，
所述雾化气溶胶中活性成分的递送速率>2mg/min；
所述雾化气溶胶递送率>70％；
所述雾化气溶胶NGI中微细粒子分数(FPF)>60％；
所述雾化气溶胶雾滴的粒径分布在1～6μm。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种尼达尼布吸入溶液，加入抗氧剂及采用充氮工艺提高了溶液的稳定性；加入等渗调节剂，减低了对呼吸道粘膜的刺激性，增加顺应性，使制剂更安全；尼达尼布吸入溶液在本申请的pH范围内有良好的溶解性及稳定性。
2、本发明制备了一种稳定的尼达尼布吸入溶液，给药途径为肺部给药。肺部给药能使药品经呼吸道直达靶器官，药物能够快速起效，避免首过效应，大幅提高生物利用度，因此可减小给药剂量，进而减轻患者的经济压力。
3、本发明提供的尼达尼布吸入溶液的制备工艺，通过控制合适的配液温度，使活性成分在溶媒中有适宜的溶解速度；采用过滤除菌工艺，在保障产品无菌水平的同时，进一步提高制剂的稳定性，质量可靠，工艺操作简单，易于控制，适合大规模生产。
4、本发明提供一种吸入用尼达尼布溶液雾化给药系统，通过控制雾化气溶胶装置的气流压力、流速和气溶胶中活性成分的递送速率、递送总量、粒径分布，使药液得以精确控制形成气溶胶雾滴的粒径均匀分布在最适合肺部吸入的1-6μm，使得足够的药液在肺部被吸收，从而发挥相应的药效作用，使得尼达尼布吸入溶液可以精确的调节给药剂量。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
以下，针对构成本发明所述的吸入用尼达尼布溶液的各组分进行说明。
试验例1不同pH值考察
在处方相同的情况下，考察不同溶液pH值体系对样品质量的影响，处方组成如下：
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH值至3.0、4.0、5.0和6.0 |
| 丙二醇 | 23g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，之后投入乙磺酸尼达尼布和丙二醇，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至各目标值，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
表1不同pH值溶液稳定性考察
表1中，pH值在3.0～6.0范围内通过有关物质总量检测可知，样品中杂质量差别不大，但pH值＞5.0时，溶液出现浑浊，显示乙磺酸尼达尼布在此pH值条件下有析出即溶解度降低，因此，pH值范围选定3.0～4.0。
试验例2氮气保护工艺、不同抗氧剂考察
以试验例1中处方为基础，分别考察抗氧剂和/或冲氮保护工艺有无的条件下样品的稳定性，同时筛选抗氧剂种类。
表2氮气保护工艺及抗氧剂考察
表2结果显示，溶液制备过程中，在无氮气保护且无抗氧剂的情况下，总杂较大，证明活性成分对氧气敏感，易氧化变质。单独使用冲氮气工艺或加入抗氧剂均能有效抑制杂质增长量；使用抗氧剂同时进行冲氮气保护，抑制杂质增长的同时还能防止抗氧剂快速被氧气消耗。针对不同抗氧剂的筛选，结合表2可知，加入焦亚硫酸钠溶液中杂质增长仍较快，说明焦亚硫酸钠不宜作为乙磺酸尼达尼布溶液的抗氧剂使用。
试验例3等渗调节剂考察
以试验例1中处方为基础，选择不同种类等渗调节剂，处方组成如下：
考察不同等渗调节剂对样品稳定性的影响，检测样品的有关物质，结果如表3所示。
表3不同等渗调节剂对样品稳定性考察
表3结果显示，氯化钠无法在乙磺酸尼达尼布溶液中溶解，且会使溶液粘度大幅度上升，因此氯化钠不宜作为尼达尼布溶液中的渗透压调节剂；丙二醇和甘油不影响产品性状且溶液放置5天后稳定性仍较好，可作为渗透压调节剂选用。
试验例4pH调节剂考察
以试验例1中处方为基础，选择不同种类pH调节剂，考察样品的稳定性，对样品进行有关物质检测，结果如表4所示。
表4不同种类pH调节剂考察
表4结果显示，使用柠檬酸盐和磷酸盐作为pH调节剂，溶液有关物质增长较快，证明两种物质和尼达尼布相容性较差，不宜选用；因此pH调节剂选择氢氧化钠或碳酸钠。
试验例5不同配液温度考察
以试验例1中处方为基础，分别考察不同配液温度下的溶解情况，同时保温6h后，检测样品中有关物总量以考察稳定性，结果如表5所示。
表5不同配液温度对溶解时间及稳定性的考察
| 配液温度 | 性状 | 溶解时间 | 有关物质总量(％) |
| 30℃ | 黄色澄清液体 | 70min | 0.938 |
| 40℃ | 黄色澄清液体 | 40min | 0.952 |
| 50℃ | 黄色澄清液体 | 20min | 0.955 |
| 70℃ | 黄色澄清液体 | 10min | 1.153 |
| 90℃ | 黄色澄清液体 | 9min | 1.505 |
表5结果显示：配液温度为40℃时，与30℃时相比较，溶解时间明显缩短，且有关物质含量无明显增长；当配液温度升高至90℃时，溶解时间与70℃相比，无明显缩短，且有关物质增长较快，综上，选定配液温度选择为40℃～70℃。
以下，参照实施例对本发明进行详述，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至3.0 |
| 丙二醇 | 23g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至40℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布和丙二醇，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例2
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至3.2 |
| 丙二醇 | 23g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至50℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇，继续搅拌使混合均匀，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3.2，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例3
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至3.5 |
| 丙二醇 | 23g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水600ml(处方量的60％)，加热至60℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇，继续搅拌使混合均匀，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3.5，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至2ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例4
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 1M碳酸钠溶液 | 适量，调pH至3.8 |
| 丙二醇 | 23g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水700ml(处方量的70％)，加热至70℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇，继续搅拌使混合均匀，添加1M的碳酸钠溶液调节pH值至3.8，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例5
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 甘油 | 15g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至4.0 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水750ml(处方量的75％)，加热至65℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入甘油，继续搅拌使混合均匀，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至4ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例6
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 丙二醇 | 23g |
| 亚硫酸氢钠 | 2g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至4.0 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至55℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇和亚硫酸氢钠，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例7
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 丙二醇 | 23g |
| 盐酸半胱氨酸 | 2g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调节pH至4.0 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至50℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇和盐酸半胱氨酸，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例8
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 6.02g |
| 丙二醇 | 23g |
| 维生素C | 2g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调节pH至4.0 |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至60℃，充氮气1小时，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入维生素C，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例9
| 名称 | 组成 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 12.04g |
| 1M氢氧化钠溶液 | 适量，调pH至4.0 |
| 丙二醇 | 23g |
| 维生素C | 2g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至50℃，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇和维生素C，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例10
制备方法：
量取室温下的注射用水800ml(处方量的80％)，加热至70℃，之后投入乙磺酸尼达尼布，继续搅拌使溶解，之后投入丙二醇和盐酸半胱氨酸，继续搅拌使溶解，添加1M的氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，搅拌均匀后，用溶剂补至全量，用0.22μm滤膜或滤芯过滤后，灌装至5ml的安瓿瓶中、密封，即得。
实施例11空气动力学雾化粒径测定
采用新帕泰克粒径测定仪，对各实施例样品雾化粒径进行测定，测定结果如下：
表6空气动力学雾化粒径测定
由表6结果可知：本申请各实施例中乙磺酸尼达尼布溶液的雾化粒径X50均在2～4μm之间，X84<6μm，符合雾化制剂的空气动力学参数要求。
实施例12不同雾化装置比较
取实施例1的样品，采用不同品牌雾化器进行雾化，其雾化情况见表7。
表7不同雾化装置雾化效果考察
| 雾化器品牌 | 3min雾化率％ | 5min雾化率％ | 8min雾化率％ |
| 百瑞 | 52.09±0.78 | 76.31±0.53 | 86.77±0.36 |
| 欧姆龙 | 52.19±1.10 | 73.52±1.23 | 85.69±1.22 |
| 英华融泰 | 52.55±0.67 | 69.59±1.54 | 77.31±1.90 |
注：每种品牌雾化器连续平行考察3组数据。
由表7可知：采用三种不同品牌的雾化器装置，累计8min雾化后，雾化率均达到70％以上。
实施例13雾化性能测定-递送速率和递送总量
采用NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)，分别取上述实施例1～10的吸入用尼达尼布(雾化体积为样品规格)，置己称重的雾化器中，精密称定后开始雾化至无雾释出，并再次精密称定，计算递送速率、递送总量、气雾损失、雾化杯残留、平衡回收率和输出药量。结果如下：
表8各实施例雾化性能测定-递送速率和递送总量考察
注：每组实施例样品进行3次平行测定。
由表8可知；1)固定雾化型号，采用本申请控制的雾化压力和流速，实施例样品雾化性能良好，耐用性高，实施例1～10样品的递送速率和递送总量之间无明显差异；2)不同实施例之间样品灌装规格不同，除雾化完全所需时间不同外，在雾化性能上无差异；3)本申请中保护的雾化参数条件下吸入用尼达尼布溶液递送总量高，雾化杯残留量低。
实施例14雾化性能测定-微细粒子剂量
采用NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)，分别取上述实施例1～10的吸入用尼达尼布溶液(雾化体积为样品规格)，置雾化器中，采用设定的气流压力(5bar)和设定的流速(15±0.75L/min)，用NGI测定实施例的FPF％和MMAD值，测定结果见表9：
表9雾化性能测定-微细粒子剂量考察
注：每组实施例样品进行3次平行测定。
由表9可知：按照本申请实施例1-10中所配制乙磺酸尼达尼布溶液，按照所设定参数进行雾化，微细粒子分数FPF％>60％，粒径分布在1-6μm之间，均满足雾化吸入溶液的要求。
实施例15稳定性考察
依据本申请实施例1-10配制吸入用溶液样品，同时放样，进行稳定性影响因素测定其测定结果见下表：
表10各实施例样品稳定性测定数据
结合表10中各个实施例稳定性及雾化输出药量(％)测定结果可知，在本申请保护的处方组成和制备工艺条件下制备得到的吸入用尼达尼布溶液质量稳定，有关物质总量<2.0％，采用本专利保护的雾化参数和特定设备吸入用尼达尼布溶液的雾化输出药量>70％。
Claims (10)
1.一种吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，包含活性物质、溶剂和辅料，所述活性物质为乙磺酸尼达尼布，所述辅料包括等渗调节剂和pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述吸入溶液的单剂量规格为1～5ml，优选地，所述单剂量规格为4～5ml。
3.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，所述吸入溶液单剂量规格中包含活性物质为2.41～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布，优选地包含6.02～12.04mg/ml乙磺酸尼达尼布。
4.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，所述溶剂为无菌注射用水。
5.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述等渗调节剂的加入量为使所述吸入溶液具有240～400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度，所述等渗调节剂可选自丙二醇或甘油。
6.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述pH调节剂的加入量为使所述吸入溶液的pH值为3.0～4.0，所述所述pH调节剂可选自药学上可接受的无机碱，所述药学上可接受的无机碱可选自碳酸钠或氢氧化钠。
7.根据权利要求1所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述辅料还可以包括抗氧剂。
8.根据权利要求7所述的吸入用尼达尼布溶液，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素C、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的吸入用尼达尼布溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)量取所需制备溶液体积总量60％～80％的溶剂，得到第一溶液；
(2)控制第一溶液温度为40℃～70℃条件下，将尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
优选地，控制第一溶液温度为50℃～70℃条件下，后续全程通入氮气除氧、避光，将尼达尼布与所述第一溶液接触，搅拌均匀，得到第二溶液；
(3)渗透压调节剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
优选地，渗透压调节剂和抗氧剂与所述第二溶液接触，搅拌使溶解，得到第三溶液；
(4)将pH调节剂与所述第三溶液接触，搅拌均匀，调节溶液pH至3～4，得到第四溶液；
(5)剩余溶剂与所述第四溶液接触，搅拌均匀，得到第五溶液，用0.22μm滤膜或滤芯过滤；
(6)灌装至1～5ml规格的安瓿瓶中密封；优选地灌装至4～5ml规格的安瓿瓶中密封。
10.一种吸入用尼达尼布溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，其特征在于，包括1ml-5ml吸入用尼达尼布溶液及液体雾化装置，
所述液体雾化装置的气流压力为5bar；
所述液体雾化装置的流速为(15±0.75)L/min；
所述吸入用尼达尼布溶液使用液体雾化装置雾化成气溶胶后，
所述雾化气溶胶中活性成分的递送速率>2mg/min；
所述雾化气溶胶递送率>70％；
所述雾化气溶胶NGI中微细粒子分数(FPF)>60％；
所述雾化气溶胶雾滴的粒径分布在1～6μm。
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