CN103582477A - 包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂和皮质类固醇的组合，和所述组合在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病如哮喘中的用途。

Description

包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合
发明领域
本发明涉及用于治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病，例如用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘的治疗剂的组合。
更特别地，本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂和皮质类固醇的组合，和所述组合在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病中的用途。
更特别地，本发明涉及包含4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(芜地溴铵(umeclidinium bromide))和6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸 S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)的新药物组合产品和所述组合产品在药物，特别是在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病，例如在治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘中的用途。
发明背景
哮喘是气道的慢性炎性病症，其影响全世界约3亿人。所述病症特征在于广泛、可变和可逆的气流阻塞，并且哮喘患者通常经历呼吸急促、胸闷、气喘和咳嗽的发作。
英国哮喘管理指南(British Guidelines on the Management of Asthma)(英国胸科协会(British Thoracic Society))规定，当需要定期预防剂治疗时，哮喘的药理学管控可能包括使用糖皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、色酮、白三烯受体拮抗剂和茶碱。皮质类固醇的处方是目前的首选治疗。对于那些不充分控制在低剂量的皮质类固醇的哮喘患者，能引入另外的治疗。对皮质类固醇的首选添加治疗是吸入长效β-肾上腺素能受体激动剂(LABA)。如果在向患者的治疗计划添加LABA后症状控制仍不充分，则可增加皮质类固醇的剂量。此外，如果LABA的添加没有额外受益则可停止，同时仅使患者持续较高剂量的皮质类固醇。如果在添加LABA疗法后疾病仍控制不佳，则建议考虑白三烯受体拮抗剂、茶碱或缓释b-激动剂片。
指南规定对于定期预防剂治疗，使用短效抗胆碱能剂通常没有价值。此外，治疗方案没有提及使用长效抗胆碱能剂如抗毒蕈碱剂，并且没有长效抗毒蕈碱剂被批准用于治疗哮喘。
皮质类固醇单一疗法和与LABA的联合疗法已成为哮喘的维持治疗的确定方法。然而，仍亟需哮喘的有效药理学管控的替代疗法，例如，对于那些目前对任何批准和推荐的治疗计划控制不佳的患者。
此外，亟需能够提高患者依从性从而超过目前治疗选择的功效的替代疗法。
发明概述
本发明提供了新药物组合产品，其包含
a) 式(I)化合物：
Figure 2012800276646100002DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中X-为药物可接受的阴离子；和
b) 皮质类固醇。
在一个实施方案中，药物组合产品不包含任何另外的治疗活性剂。
在其它实施方案中，式(I)化合物为芜地溴铵。
在其它实施方案中，皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
在其它实施方案中，药物组合产品包含芜地溴铵和糠酸氟替卡松。
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗，特别是用于治疗炎性疾病和呼吸道疾病如哮喘的本文公开的药物组合产品。
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘的方法，其包括给予需要其的患者包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品。
发明详述
本发明提供了药物组合产品，其包含
a) 式(I)化合物：
Figure 717632DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中X-为药物可接受的阴离子；和
b) 皮质类固醇。
在一个实施方案中，药物组合产品不包含任何另外的治疗活性剂。
如本文使用的，术语“治疗活性剂”是指用于治疗或预防折磨个体的任何疾病或不期望的医学疾病状态或其表现的任何化合物。
由X-描述的药物可接受的阴离子可选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。在一个实施方案中，药物可接受的阴离子X-为溴离子。
式(I)化合物的四元部分(游离阳离子)的结构式还称为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷。
在本发明其它的实施方案中，式(I)化合物为芜地溴铵。
存在于药物组合产品中的皮质类固醇可为游离酸或碱形式或者可为其药物可接受的盐形式。
在一个实施方案中，皮质类固醇选自丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德和糠酸氟替卡松。
在一个实施方案中，皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
在其它实施方案中，皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
在一个实施方案中，本发明的药物组合产品包含芜地溴铵和糠酸氟替卡松。
芜地溴铵已成为动物模型和人中研究的主题并且已被发现是具有每天给药一次用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的潜力的长效高亲合力泛活性毒蕈碱受体拮抗剂。
糠酸氟替卡松是在给药后24小时仍有活性的吸入皮质类固醇。在临床研究中显示它耐受良好并且具有每天给药一次用于哮喘的维持治疗的潜力。
在其它实施方案中，本发明的药物组合产品包含芜地溴铵和丙酸氟替卡松。
包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品可用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘。
哮喘是慢性疾病状态，其特征在于广泛、可变和可逆的气流阻塞。症状包括咳嗽、气喘、呼吸急促和/或胸闷感。哮喘侵袭通常由暴露于引发剂如花粉、灰尘或其它过敏原而导致，其导致气道收缩(支气管收缩)。应当理解患有疾病状态如哮喘的个体可能随时间不同地表现没有明显症状的疾病状态，或可能遭受周期性侵袭，在这期间表现症状或可能经历疾病状态的加剧或恶化。在该上下文中，术语‘治疗’意图包括预防现有疾病状态的这种周期性侵袭或加剧。这类治疗可被称为‘维持治疗’或‘维持疗法’。
实现治疗效果需要的式(I)化合物和选择的皮质类固醇的量，在本发明的一个实施方案中，芜地溴铵和糠酸氟替卡松的量当然随给药途径、接受治疗的个体、受治疗的特殊病症或疾病以及疾病的严重程度而变化。在一个实施方案中，给药途径是通过口或鼻吸入。在其它实施方案中，给药途径是通过口吸入。
在一个实施方案中，可通过吸入给予式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送约1 mcg至约1000 mcg/每天，例如100 mcg、250 mcg或500 mcg每天的剂量的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(游离阳离子)。在其它实施方案中，可通过吸入给予式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg或125 mcg每天一次或两次的剂量的游离阳离子。通常，每天给予一次式(I)化合物。
在其它实施方案中，可通过吸入每天给予一次式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送15.625 mcg每天的剂量的游离阳离子。
在其它实施方案中，可通过吸入每天给予一次式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送31.25 mcg每天的剂量的游离阳离子。
在其它实施方案中，可通过吸入每天给予一次式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送62.5 mcg每天的剂量的游离阳离子。
在其它实施方案中，可通过吸入每天给予一次式(I)化合物且特别是芜地溴铵以递送125 mcg每天的剂量的游离阳离子。
可例如通过吸入以约1 mcg至约1000 mcg/天(以游离碱形式计算的)的剂量给予选择的皮质类固醇。当皮质类固醇为糠酸氟替卡松时，可通过吸入以约25 mcg至约800 mcg每天的剂量给予它，并且如果需要以分开剂量形式。因此，糠酸氟替卡松的每天剂量可为例如25 mcg、50 mcg、100 mcg、200 mcg、300 mcg、400 mcg、600 mcg或800 mcg。通常，每天给予一次糠酸氟替卡松的剂量。
在一个实施方案中，糠酸氟替卡松的每天剂量为200 mcg。在其它实施方案中，糠酸氟替卡松的每天剂量为100 mcg。在其它实施方案中，糠酸氟替卡松的每天剂量为50 mcg。
当皮质类固醇为丙酸氟替卡松时，可通过吸入以约100 mcg至约500 mcg每天的剂量给予它，并且如果需要以分开剂量形式。因此，丙酸氟替卡松的每天剂量可为例如100 mcg、250 mcg或500 mcg。
在其它实施方案中，本发明提供了用于通过吸入每天给药一次的药物组合产品，其包含剂量为125 mcg每天的游离阳离子的芜地溴铵和剂量为100 mcg每天的糠酸氟替卡松。
在其它实施方案中，本发明提供了用于通过吸入每天给药一次的药物组合产品，其包含剂量为62.5 mcg每天的游离阳离子的芜地溴铵和剂量为100 mcg每天的糠酸氟替卡松。
可相继或同时给予本文描述的药物组合产品的单个化合物。当相继给予时，单个化合物可以单独组合物或组合组合物形式存在。此外，可单独配制式(I)化合物和皮质类固醇并且也以单独包装或给药设备存在，或者所述单独配制的化合物可以单个包装或给药设备的形式存在。在适当的情况下，可在相同组合物内混合单个化合物并因此以固定药物组合形式存在。
上述组合物通常包含下文描述的药物载体或赋形剂，但不含任何赋形剂的化合物的组合也在本发明的范围内。
因此，在其它方面中本发明提供了：
包含单独存在以用于相继或同时给药的式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品；
包含单独存在但保存在相同包装或设备中以用于相继或同时给药的式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品；和
包含彼此混合以用于同时给药的式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品。
在各个情况下，可使用或不用药物载体或赋形剂配制各个式(I)化合物和/或皮质类固醇。
本发明还提供了包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其中使用药物可接受的载体或赋形剂配制至少一种所述化合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其中使用药物可接受的载体或赋形剂配制各个化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物和皮质类固醇的组合物包括适于吸入的那些，包括可通过各种类型的吸入器如储库干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器、喷雾剂或吹入器产生并给药的细颗粒粉末或喷雾。
可通过药学领域熟知的任何方法制备所述组合物。通常，所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散固体载体或二者均匀和紧密混合制备组合物，然后如果需要，使产物成形为期望的组合物。
期望用于通过吸入给药的活性成分具有可控的颗粒大小。用于吸入至支气管系统的最佳颗粒大小通常为1-10 μm，优选2-5 μm。当吸入以到达小气道时，具有高于20 μm大小的颗粒通常太大。为了获得这些颗粒大小，可通过常规方法，例如，通过微粒化减小制备的活性成分的颗粒大小。可通过风筛或筛分分离出期望的部分。优选地，颗粒为结晶的。
粉末组合物通常包含用于吸入活性成分的粉末混合物和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)如单糖、二糖或多糖(例如，乳糖或淀粉)。使用乳糖是优选的。乳糖可为例如无水乳糖或α-乳糖一水合物。在一个实施方案中，载体为α-乳糖一水合物。除了活性成分和载体之外，干粉组合物还可包含另外的赋形剂(例如，三元合剂)如糖酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。或者，可存在活性成分而没有赋形剂。为了避免疑问，术语‘组合物’或‘制剂’的使用在本文是指包含或不含赋形剂或载体的活性成分。
本发明的干粉组合物可包含载体。当它为乳糖如α-乳糖一水合物时，载体可形成约91%至约99%，例如，97.7% - 99.0%或91.0% - 99.2%，以制剂的重量计。通常，载体如乳糖的颗粒大小远大于本发明范围内的吸入药物。当载体为乳糖时，它通常以具有60 μm-90 μm的MMD(质量中值直径)的碾磨乳糖的形成存在。
乳糖组分可包含细乳糖部分。‘细’乳糖部分被定义为具有小于7 µm的颗粒大小，例如小于6 µm，例如小于5 µm的乳糖部分。‘细’乳糖部分的颗粒大小可小于4.5 µm。如果存在细乳糖部分可包括2%至10%，以总乳糖组分的重量计，例如3至6重量%细乳糖，例如4.5重量%细乳糖。
本发明还提供了包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其中使用药物可接受的载体和三元合剂配制至少一种这两种化合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其中使用药物可接受的载体和三元合剂配制式(I)化合物。
在一个实施方案中，所述三元合剂为硬脂酸镁。
如果存在于组合物中，通常以基于组合物的总重量，约0.2w/w%至2w/w%，例如，0.6w/w%至2w/w%或0.5w/w%至1.75w/w%，例如，0.6w/w%、0.75w/w%、1w/w%、1.25w/w%或1.5w/w%的量使用硬脂酸镁。硬脂酸镁通常具有1 μm至50 μm，且更特别1 μm - 20 μm，例如1 μm-10 μm的颗粒大小。硬脂酸镁的商业来源包括Peter Greven、Covidien/Mallinckodt和FACI。
在其它实施方案中，提供了包含式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其中式(I)化合物为芜地溴铵并且以包含基于组合物的总重量0.6w/w%的量的硬脂酸镁的干粉组合物形式存在。
组合物可以单位剂量形式存在。用于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可例如以用于吸入器或吹入器的胶囊和例如明胶的药筒的形式或例如层压铝箔的泡罩形式存在。
各个胶囊、药筒或泡罩可通常包含1 mcg至1000 mcg，例如100 mcg至500 mcg的式(I)化合物和/或1 mcg至1000 mcg，例如1 mcg至200 mcg的皮质类固醇。制剂的包装可适用于单位剂量或多剂量递送。
如上所述，可独立地或以混合物形式配制式(I)化合物和皮质类固醇。因此，可将所述化合物并入单独的单位剂量或可结合在包含或不含认为必需的另外载体和/或赋形剂的单一单位剂量中。
在其它实施方案中，各个胶囊、药筒或泡罩可包含15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg或125 mcg的式(I)化合物的游离阳离子。
在其它实施方案中，各个胶囊、药筒或泡罩可包含15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg或125 mcg的芜地溴铵的游离阳离子和/或100 mcg或200 mcg的糠酸氟替卡松。
在一个实施方案中，可将适用于吸入给药的组合物并入多个安装在合适的吸入设备内的药物包装上提供的密封剂量容器中。如本领域已知的，容器可为可破裂的、可剥离的或另外可一次性打开的并且通过吸入设备的口吸入给予干粉组合物的剂量。药物包装可采取多种不同形式，例如盘形或长条形。代表性的吸入设备是GlaxoSmithKline销售的DISKHALER™和DISKUSTM设备。DISKUSTM吸入设备例如，在GB 2242134A中进行描述。
还可以吸入设备中的大储库的形式提供干粉可吸入组合物，然后所述设备装备有计量装置用于计量从储库至吸入通道的组合物的剂量，在那里计量的剂量能被在设备口吸气的患者吸入。该类型的示例性市售设备为AstraZeneca的TURBUHALER™、Schering的TWISTHALER™和Innovata的CLICKHALER™。
干粉可吸入组合物的另外的递送方法为在胶囊中提供的计量的剂量的组合物(一剂每胶囊)，然后将其装载至吸入设备中，通常通过有需要的患者。设备具有破坏、穿透或另外打开胶囊的装置使得当他们在设备口吸气时剂量能被带至患者的肺。作为这类设备的市售实例，可提到的是GlaxoSmithKline的ROTAHALER™和Boehringer Ingelheim的HANDIHALER™。
干粉组合物还可以递送设备形式存在，其允许单独包含式(I)化合物和皮质类固醇，任选以与一种或多种赋形剂的混合物形式。因此，例如，可同时给予组合的各个化合物但单独储存，例如，以单独药物组合物形式，例如在WO 2003/061743 A1、WO 2007/012871 A1和/或WO2007/068896中描述的。在一个实施方案中，允许单独包含活性物的递送设备是具有可剥离泡罩条形式的两个药物包装的吸入器设备，各个包装在沿着它的长度布置的泡罩袋中包含预先计量的剂量。所述设备具有内部索引装置，每次运转设备时其剥开各个条的袋并放置包装使得各个包装的各个新暴露的剂量邻近与设备口互通的歧管。当患者在口吸气时，各个剂量被同时抽出它连接的袋进入歧管并通过口带至患者的呼吸道。因此，每次使用设备时，患者被给予由来自各个药物包装的剂量组成的联合疗法。允许单独包含不同化合物的另外的设备是Innovata的DUOHALERTM。
在其它实施方案中，本发明提供了干粉吸入器(吸入器1) ，其包含单独存在的两种组合物，其中所述第一组合物包含
i. 芜地溴铵，和
ii. 乳糖，以及
iii. 含量基于所述第一组合物的总重量为约0.6w/w%的硬脂酸镁；
并且所述第二组合物包含
i. 糠酸氟替卡松，和
ii. 乳糖。
在其它实施方案中，本发明提供了其中各个组合物为单位剂量形式的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中单位剂量形式为胶囊、药筒或泡罩的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中芜地溴铵以递送125 mcg/剂的游离阳离子的量存在的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中芜地溴铵以递送62.5 mcg /剂的游离阳离子的量存在的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中芜地溴铵以递送31.25 mcg /剂的游离阳离子的量存在的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中芜地溴铵以递送15.625 mcg /剂的游离阳离子的量存在的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中糠酸氟替卡松以100 mcg/剂的量存在的吸入器1。
在其它实施方案中，本发明提供了其中糠酸氟替卡松以200 mcg/剂的量存在的吸入器1。
例如，可将用于吸入的喷雾组合物配制为水溶液或悬浮液或从加压包装递送的气溶胶形式，例如使用合适的液化推进剂的定量吸入器。适于吸入的气溶胶组合物能为悬浮液或溶液并且通常包含药物产品和合适的推进剂如碳氟化合物或含氢氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气溶胶组合物可任选包含本领域熟知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂如油酸、卵磷脂或低聚乳酸衍生物如在WO94/21229和WO98/34596中所述的和/或共溶剂如乙醇。加压制剂通常被保存在使用阀(例如计量阀)闭合的罐(例如，铝罐)中并装入装备有口的致动装置中。
因此，本发明的其它方面提供了包含单独或以混合物形式配制的式(I)化合物和皮质类固醇的药物组合产品，其具有碳氟化合物或含氢氯氟烃作为推进剂，任选结合表面活性剂和/或共溶剂。根据本发明的另一方面，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。
本发明的另一方面是由单独或以混合物形式配制的式(I)化合物和皮质类固醇组成的药物组合产品，使用碳氟化合物或含氢氯氟烃作为推进剂，任选结合表面活性剂和/或共溶剂。在本发明的另一实施方案中，推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。
在适当的情况下，可通过添加合适的缓冲剂缓冲本发明的组合物。
可使用水性或非水性媒介物，同时添加试剂如增稠剂、缓冲盐或调整pH的酸或碱、等渗调节剂或抗氧化剂配制鼻内喷雾。
可使用水性媒介物同时添加试剂如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗菌剂配制通过雾化吸入的溶液。可通过过滤或在高压杀菌器中加热将它们消毒或者以未消毒产品形式存在。
芜地溴铵还称为4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物在WO2005/104745(Glaxo Group Limited)中的实施例84进行描述，其通过引用并入本文。
糠酸氟替卡松还称为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸 S-氟甲酯在WO02/12265(Glaxo Group Limited)中实施例1进行描述，其通过引用并入本文。
临床研究
芜地溴铵
已经发现芜地溴铵是有效的长效强效、泛活性抗毒蕈碱支气管扩张剂，当在临床前模型中直接给予至肺时其显示在体外人M3受体的缓慢可逆性和体内长作用时间。当在动物中通过吸入给药时，使用体外模型识别的该化合物的长作用时间，和随后在健康志愿者和COPD受试者中的早期阶段研究中支持使用该化合物作为COPD的每天一次的支气管扩张剂的潜力。
在健康志愿者和COPD患者中已经使用芜地溴铵进行几项临床药理学研究以研究该化合物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在上述研究中的一些中评价通过体积描记法(sGaw、Raw)和肺量测定法(FEV1)测定的该化合物的支气管扩张剂效应和一次吸入剂量的作用时间。这些研究显示所述化合物的临床相关支气管扩张作用和24 h作用时间。
自始至终，当规定芜地溴铵的剂量时，这是指活性部分4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷即游离阳离子而不是盐。
在一个这种研究中，设计以评价芜地溴铵在患有COPD的受试者中的安全性、功效和药代动力学，五个每天一次剂量(62.5 mcg、125 mcg、250 mcg、500 mcg和1000 mcg)，占据14-天治疗时间，与安慰剂相比产生肺功能统计学显著改善。所有每天一次剂量在波谷FEV1中比开放性噻托溴铵活性对照(18 mcg每天一次)显示数值上更大的改善。此外，该研究证实芜地溴铵具有每天一次特性。
另外的研究评价在患有COPD的受试者中通过干粉吸入器每天给予一次三种剂量(125 mcg、250 mcg和500 mcg)的芜地溴铵时间为28天的功效和安全性。该研究证实芜地溴铵似乎是安全和有效的，在24小时保持显著的支气管扩张作用。
COPD患者中另外的研究应评价每天给予一次的四种剂量(125 mcg、62.5 mcg、31.25 mcg和15.625 mcg)和每天给予两次的两种剂量(31.25 mcg和15.625 mcg)的安全性和功效。给药应通过干粉吸入器。
糠酸氟替卡松
已使用糠酸氟替卡松进行几种临床药理学研究以研究哮喘患者中该化合物的安全性和功效。
在一个这种研究中，评价患有持续性不受控制的哮喘的受试者中四种剂量的糠酸氟替卡松的安全性和功效。在该研究中，其为随机、双盲、安慰剂-对照的、平行组研究，598名患者接受六种治疗中的一种：每天一次糠酸氟替卡松(25 mcg、50 mcg、100 mcg或200 mcg)、每天两次丙酸氟替卡松100 mcg或8周的安慰剂。在第8周的波谷(给药前)1秒钟用力呼气容积(FEV1)中主要端点从基线变化。在第8周，相对于安慰剂，糠酸氟替卡松50-200 mcg每天一次在波谷FEV1中具有从基线的显著更大增加(p<0.05)，糠酸氟替卡松100 mcg和200 mcg获得大于200 mL的增加。该研究支持使用糠酸氟替卡松(100 mcg或200 mcg每天一次)治疗持续性不受控制的哮喘。
联合疗法
患有持续性哮喘的患者中另外的研究应评价五种剂量的芜地溴铵(15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg、125 mcg和250 mcg)结合在早晨每天给予一次的FF(100 mcg) 的剂量反应，并且时间为14天治疗时间。作为第二目的，研究应比较五种剂量的芜地溴铵结合糠酸氟替卡松(100 mcg)、与单独的糠酸氟替卡松(100 mcg)或糠酸氟替卡松/三氟甲磺酸维兰特罗组合的功效和安全性。此外，研究试图通过相对于单独的糠酸氟替卡松和相对于糠酸氟替卡松/三氟甲磺酸维兰特罗组合的结合糠酸氟替卡松的芜地溴铵的探索性和亚群分析测定不同反应及其表型特性。
药物制剂
混合物的制备
芜地溴铵
自始至终，当规定芜地溴铵的剂量时，这是指活性部分4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷即游离阳离子而不是盐。
可使用源自遵守Ph.Eur/USNF要求的DMV Fronterra Excipients的药物等级α-乳糖一水合物。在使用前，可通过粗孔筛(例如，筛孔尺寸500微米或800微米)将α-乳糖一水合物筛分。能通过Sympatec检测的α-乳糖一水合物中的细碎水平可为4.5w/w% 小于4.5微米。
在使用前在APTM粉碎机中将芜地溴铵微粒化以产生1微米至5微米的质量中值直径，例如2微米至5微米。
可使用源自遵守Ph.Eur/USNF要求的Peter Greven的药物等级硬脂酸镁作为提供8微米至12微米的质量中值颗粒大小。
混合物A
可使乳糖一水合物过筛，然后与硬脂酸镁混合并使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器，例如TRV25或TRV65)或低剪切翻滚搅拌机(Turbula混合器)混合以提供硬脂酸镁/乳糖预混合物，下文称为混合物A。
混合物B
可如下获得最终混合物B。可例如使用COMILTM筛分一定量的混合物A和化合物(I)溴化物，然后使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器，例如TRV25或TRV65)或低剪切翻滚搅拌机(Turbula混合器)与剩余的混合物A混合。
芜地溴铵粉末混合物(62.5微克每泡罩)的代表性批次配方
成分 量
微粒化芜地溴铵 74.1 g
硬脂酸镁 75 g
乳糖一水合物 至12.5 kg
注：74.1 g等于62.5 g的游离阳离子。可调整添加的芜地溴铵的量以反映投入的药物的指定纯度。
芜地溴铵粉末混合物(125微克每泡罩)的代表性批次配方
成分 量
微粒化芜地溴铵 148.3g
硬脂酸镁 75 g
乳糖一水合物 至12.5 kg
注：148.3 g等于125 g的游离阳离子。可调整添加的化合物(I)溴化物的量以反映投入的药物的指定纯度。
混合参数(使用TRV25，12.5 kg规模)
混合物 时间(mins) 近似速度(rpm)
A 6 460
B 10 590
泡罩条制备
然后，可将混合的组合物转移至通常用于提供吸入用干粉的类型的泡罩条(混合物的典型名义平均量为每泡罩12.5 mg-13.5 mg)中并以常规方式将泡罩条密封。
可使用相同步骤制备用于包含其它量的活性物如31.25 mcg或15.625 mcg每泡罩的泡罩的芜地溴铵粉末混合物。
糠酸氟替卡松
可使用源自遵守Ph.Eur/USNF要求的DMV Fronterra Excipients的药物等级α-乳糖一水合物。在使用前，可通过粗孔筛(例如，筛孔尺寸500微米或800微米)将α-乳糖一水合物筛分。能通过激光衍射检测的α-乳糖一水合物中的细碎水平可为5%至8% 小于4.5微米。
在使用前在APTM粉碎机中将糠酸氟替卡松微粒化以产生1微米至5微米的质量中值直径。
混合物
可使乳糖一水合物过筛，然后使用高剪切混合器(QMM、PMA或TRV系列混合器，例如TRV25或TRV65)或低剪切翻滚搅拌机(Turbula混合器)与糠酸氟替卡松混合。
糠酸氟替卡松的代表性批次配方
粉末混合物(100微克每泡罩)
成分 量
糠酸氟替卡松 84.0 g
乳糖一水合物 至10.5 kg
糠酸氟替卡松的代表性批次配方
粉末混合物(200微克每泡罩)
成分 量
糠酸氟替卡松 168.0g
乳糖一水合物 至10.5 kg
混合参数(使用TRV25，10.5 kg规模)
时间(mins) 近似速度(rpm)
混合物 7 550
泡罩条制备
然后，可将混合的组合物转移至通常用于提供吸入用干粉的类型的泡罩条(混合物的典型名义平均量为每泡罩12.5 mg-13.5 mg)中并以常规方式将泡罩条密封。
可使用相同步骤制备用于包含其它量的活性物如25 mcg或50 mcg每泡罩的泡罩的糠酸氟替卡松粉末混合物。
实施例干粉吸入器设备
自始至终，当规定芜地溴铵的剂量时，这是指活性部分4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷即游离阳离子而不是盐。
可通过包含两个泡罩条的干粉吸入器给予芜地溴铵和糠酸氟替卡松。一个条包含微粒化芜地溴铵(15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg或125 mcg每泡罩)、硬脂酸镁和乳糖一水合物的混合物。第二条包含微粒化糠酸氟替卡松(100微克或200微克每泡罩)和乳糖一水合物的混合物。当运转时，DPI设备从两个泡罩条中的每一个同时递送单一泡罩的内含物。
可通过包含两个泡罩条的干粉吸入器给予芜地溴铵和糠酸氟替卡松。一条包含微粒化芜地溴铵(15.625 mcg、31.25 mcg、62.5 mcg或125 mcg每泡罩)、硬脂酸镁(含量为总粉末重量的0.6w/w%每泡罩)和乳糖一水合物的混合物。第二条包含微粒化糠酸氟替卡松(100微克或200微克每泡罩)和乳糖一水合物的混合物。当运转时，DPI设备从两个泡罩条中的每一个同时递送单一泡罩的内含物。
可通过包含两个泡罩条的干粉吸入器给予芜地溴铵和糠酸氟替卡松。一条包含微粒化芜地溴铵(62.5 mcg或125 mcg每泡罩)、硬脂酸镁(含量为总粉末重量的0.6w/w%每泡罩)和乳糖一水合物的混合物。第二条包含微粒化糠酸氟替卡松(100微克每泡罩)和乳糖一水合物的混合物。当运转时，DPI设备从两个泡罩条中的每一个同时递送单一泡罩的内含物。
本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的所有公开都通过引用并入本文如同各个单独的公开具体地和单独地显示通过引用并入本文如同完全阐述。
上述描述完全公开了本发明包括其优选实施方案。本文具体公开的实施方案的修改和改进在下列权利要求的范围内。没有进一步详述，认为本领域技术人员能够使用前述描述运用本发明至其最充分程度。因此，本文实施例被解释为仅为例示性的并且不以任何方式限制本发明的范围。如下定义其中要求保护的独有性质或特权的本发明的实施方案。

Claims (60)

1. 药物组合产品，其包含
a) 式(I)化合物：
Figure 2012800276646100001DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中X-为药物可接受的阴离子；和
b) 皮质类固醇。
2. 如权利要求1所述的产品，其不包含任何另外的治疗活性剂。
3. 如权利要求1或2所述的产品，其中X-选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物为芜地溴铵。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇选自丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德和糠酸氟替卡松。
6. 如权利要求5所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于单独给药的形式存在。
8. 如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于相继给药的形式存在。
9. 如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于同时给药的形式存在。
10. 如权利要求9所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇彼此混合。
11. 如权利要求1至10中任一项所述的产品，其中使用药物可接受的载体或赋形剂配制所述式(I)化合物和所述皮质类固醇的至少一种。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的产品，其为适于通过口或鼻吸入给药的形式。
13. 如权利要求12所述的产品，其中所述形式适于通过药物分配器吸入给药，所述药物分配剂选自储库干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器。
14. 如权利要求13所述的产品，其中各个所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以干粉组合物形式存在。
15. 如权利要求14所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以单独组合物形式存在。
16. 如权利要求14所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以混合组合物形式存在。
17. 如权利要求15或16所述的产品，其中所述式(I)化合物和皮质类固醇的组合物的至少一种包含载体。
18. 如权利要求15或16所述的产品，其中所述式(I)化合物和皮质类固醇的两种组合物均包含载体。
19. 如权利要求17或18所述的产品，其中所述载体为乳糖。
20. 如权利要求14至19中任一项所述的产品，其中至少一种所述组合物包含三元合剂。
21. 如权利要求20所述的产品，其中所述三元合剂为硬脂酸镁。
22. 如权利要求21所述的产品，其中硬脂酸镁以约0.6w/w%的量存在于式(I)化合物的组合物中。
23. 如权利要求14至22中任一项所述的产品，其中所述单独或混合组合物为单位剂量形式。
24. 如权利要求23所述的产品，其中单位剂量为胶囊、药筒或泡罩包装形式。
25. 如权利要求14至24中任一项所述的产品，其中通过干粉吸入器给予所述组合物。
26. 如权利要求25所述的产品，其中所述吸入器允许单独包含所述式(I)化合物和所述皮质类固醇。
27. 如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以约1 mcg/剂至1000 mcg/剂的量存在。
28. 如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以125 mcg/剂的量存在。
29. 如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以62.5 mcg/剂的量存在。
30. 如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以31.25 mcg/剂的量存在。
31. 如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以15.625 mcg/剂的量存在。
32. 如权利要求25或31中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松并且以100 mcg/剂的量存在。
33. 如权利要求25或31中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松并且以200 mcg/剂的量存在。
34. 干粉吸入器，其包含权利要求1至33中任一项定义的产品。
35. 如权利要求34所述的干粉吸入器，其包含单独存在的两种组合物，其中第一组合物包含
i. 芜地溴铵，和
ii. 乳糖，和
iii. 含量为基于所述第一组合物的总重量约0.6w/w%的硬脂酸镁；
和第二组合物包含
i. 糠酸氟替卡松，和
ii. 乳糖。
36. 如权利要求35所述的干粉吸入器，其中各个组合物为单位剂量形式。
37. 如权利要求36所述的干粉吸入器，其中所述单位剂量形式为胶囊、药筒或泡罩。
38. 如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送125 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
39. 如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送62.5 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
40. 如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送31.25 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
41. 如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送15.625 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
42. 如权利要求36至41中任一项所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以100 mcg/剂的量存在。
43. 如权利要求36至41中任一项所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以200 mcg/剂的量存在。
44. 如权利要求13所述的产品，其中各个式(I)化合物和皮质类固醇以用于吸入的喷雾组合物形式存在。
45. 如权利要求44所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以单独或混合组合物形式存在。
46. 如权利要求44或45所述的产品，其中所述喷雾组合物为水溶液或悬浮液。
47. 如权利要求44或45所述的产品，其中所述喷雾组合物为气溶胶组合物。
48. 如权利要求47所述的产品，其中所述气溶胶组合物包含碳氟化合物或含氢氯氟烃作为推进剂。
49. 如权利要求48所述的产品，其中所述推进剂为氢氟烷烃。
50. 如权利要求49所述的产品，其中所述推进剂为1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。
51. 如权利要求47至50中任一项所述的产品，其还包含共溶剂。
52. 如权利要求47至51中任一项所述的产品，其还包含表面活性剂。
53. 加压定量吸入器，其包含权利要求1至13和47至52中任一项定义的产品。
54. 权利要求1至53中任一项定义的产品，其用于治疗。
55. 权利要求1至53中任一项定义的产品，其用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病。
56. 用于权利要求55所述用途的产品，其中所述炎性疾病或呼吸道疾病为哮喘或COPD。
57. 用于权利要求56所述用途的产品，其中每天给予一次所述产品。
58. 用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病的方法，其包括给予需要其的患者权利要求1至53中任一项定义的产品。
59. 如权利要求58所述的治疗方法，其中所述疾病为哮喘或COPD。
60. 如权利要求59所述的治疗方法，其中向需要其的患者给药为每天一次。
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