CN107106516A - 药物组合产品 - Google Patents

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CN107106516A CN201680005585.3A CN201680005585A CN107106516A CN 107106516 A CN107106516 A CN 107106516A CN 201680005585 A CN201680005585 A CN 201680005585A CN 107106516 A CN107106516 A CN 107106516A
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Abstract

本发明提供包含联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(2‑氯‑4‑{[(R)‑2‑羟基‑2‑(8‑羟基‑2‑氧代‑1,2‑二氢喹啉‑5‑基)乙基氨基]甲基}‑5‑甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶‑4‑基酯或其药学上可接受的盐和糠酸氟替卡松的药物组合产品，和所述药物组合产品在疗法中，例如在呼吸障碍或疾病，例如肺疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和哮喘‑慢阻肺重叠综合征（ACOS）的治疗或预防中的用途。

Description

药物组合产品
发明领域
本发明提供包含联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐和糠酸氟替卡松的药物组合产品，和所述药物组合产品在疗法中，例如在呼吸障碍或疾病，例如肺疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的治疗或预防中的用途。本发明还提供可用于治疗或预防呼吸障碍或疾病，例如肺疾病的组合物和药物。
发明背景
慢性阻塞性肺病（COPD）是以气道阻塞和来自肺的最大呼气流量降低为特征的慢性疾病，其表现为持久的日常症状如呼吸短促（呼吸困难）和进行日常活动或劳力的能力受限。此外，该病况周期性加重，这导致日常症状和活动受限的恶化，也会由于恶化的症状/受限的严重程度而使患者住院。此外，经过数年肺功能逐渐下降（疾病进展）。
COPD中的支气管扩张剂治疗包括，但不一定限于减轻症状，特别是呼吸困难，以允许患者从事更多日常活动和其它需要劳力的活动并防止加重。
哮喘是以广泛、可变和可逆的气流阻塞为特征的慢性病况。症状包括咳嗽、喘鸣、气喘和/或胸部紧迫感。哮喘发作通常由暴露在触发因素，如花粉、灰尘或其它过敏原下造成，其造成气道收缩（支气管收缩）。会认识到，患有病况如哮喘的对象可能时常没有表现出该病况的明显症状，或可能周期性发作，在此期间表现出症状，或可能经历该病况的加重或恶化。
吸入皮质类固醇（ICS）目前被视为用于所有严重程度的持续性哮喘的最有效抗炎治疗：Global Initiative for Asthma (GINA), 2011, http://www.ginasthma.org/ documents/14。用ICS治疗控制哮喘症状，改善生活质量和肺功能，降低气道高反应性，控制气道炎症和降低哮喘加重的频率和严重程度，由此降低哮喘死亡率。基于患者的哮喘严重程度选择ICS的剂量。但是，为了实现哮喘控制，通常优选的是用另一控制剂，特别是吸入长效β-肾上腺素能受体激动剂（LABA）的添加疗法代替提高ICS的剂量。但是，吸入LABA疗法可能与提高的严重哮喘相关事件（包括住院和死亡）的风险相关联，特别是在用作哮喘的单一疗法时：GINA, 2011。
哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）是常见但宽松定义的临床实体并以持久的气流受限为特征，具有几个通常与哮喘相关的特征和几个通常与COPD相关的特征。ACOS对大约15–25%的阻塞性气道疾病负责，且患者经历比单独的哮喘或COPD更坏的后果。ACOS患者具有吸烟和特应性的组合风险因素，通常比COPD患者年轻并以比单独的COPD更高的频率和更高的严重程度经历急性加重。ACOS因此通过其与哮喘和COPD共有的特征确认：“Diagnosis ofDiseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD OverlapSyndrome (ACOS)” GINA, 2014: http://www.ginasthma.org/documents/14。
需要与当前治疗选择相比能够改善患者依从性或提供改进的效力的对呼吸障碍和疾病的替代疗法。
国际专利申请号PCT/US2004/004449，公开号WO 2004/074246 A2（TheravanceInc）公开了可用作用于治疗肺疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的治疗剂的新型联苯化合物。特别地，具体公开了化合物联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯具有毒蕈碱拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性。联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的化学结构由式(I)表示：
。
国际专利申请号PCT/EP2007/051196，公开号WO 2007/090859 A1（Glaxo GroupLimited）公开了稳定的、不潮解的（non-delicquescent）和结晶的式(I)的化合物的琥珀酸盐及其制造方法。WO 2007/090859还公开了式(I)的化合物的琥珀酸盐可以与甾体抗炎剂，如“甲基强的松龙、强的松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6,9-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸S-氟甲基酯、6,9-二氟-11-羟基-16α-甲基-3-氧代-17β-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸S-(2-氧代四氢呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯（例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯）、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯（例如糠酸酯）、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、ST-126等或其药学上可接受的盐组合使用。在一个特定实施方案中，该甾体抗炎剂是6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物”（第19页第29行-第20页第9行）。6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯一般被称作糠酸氟替卡松。
WO2006/023454公开了式(I)的化合物的1,2-乙二磺酸盐（乙二磺酸盐）。
WO2010/119064公开了式(I)的化合物的制备方法。
发明概述
第一方面，本发明提供一种药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其以相当于：大约150mcg至大约300mcg的化合物1的游离碱的量提供
和
b) 大约100mcg至大约200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
第二方面，本发明提供用于治疗炎性或呼吸障碍，如COPD和哮喘的药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其中以150mcg至300mcg的量提供化合物1的游离碱
和
b) 100mcg至200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
要理解的是，下文提到“化合物1”（除了提到化合物1的游离碱）同样适用于化合物1的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该药物组合产品包含琥珀酸盐形式的化合物1。在另一实施方案中，该琥珀酸盐是如WO 2007/090859 A1中所述的晶型1琥珀酸盐。
在一个实施方案中，该药物组合产品包含150至300mcg的量的化合物1的游离碱和100至200mcg的量的化合物2。
在一个实施方案中，所述150mcg至300mcg的化合物1的游离碱以化合物1的琥珀酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，化合物1和化合物2是所述药物组合产品中的仅有活性成分。
本发明还提供所述药物组合产品在制造用于治疗或预防呼吸障碍或疾病，例如肺疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述药物组合产品的用途是用于制造通过同时或相继给药化合物1和化合物2来治疗或预防呼吸障碍或疾病的药物。
在另一实施方案中，所述药物组合产品的用途是用于制造通过同时或相继给药化合物1和化合物2来治疗或预防COPD哮喘和/或ACOS的药物。
本发明还提供在疗法中，例如在治疗或预防呼吸障碍或疾病，例如COPD、哮喘和/或ACOS中使用的所述药物组合产品。
本发明的另一实施方案是治疗或预防呼吸障碍或疾病，例如肺疾病的方法，其包括将包含化合物1和化合物2的药物组合产品同时或相继给药至需要其的患者。
在本发明的一个实施方案中，所述呼吸障碍或疾病选自COPD、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张、哮喘、ACOS和囊性纤维化。在另一实施方案中，所述呼吸障碍或疾病是COPD、哮喘和/或ACOS。在另一实施方案中，所述呼吸障碍或疾病是COPD或哮喘。在再一实施方案中，所述呼吸障碍或疾病是COPD。
在本发明的另一实施方案中，所述药物组合产品可用于通过同时或相继给药化合物1和化合物2来治疗或预防呼吸障碍或疾病，例如肺疾病，更具体用于治疗或预防COPD、哮喘和/或ACOS。
发明详述
本发明涉及一种药物组合产品，其包含
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其以相当于：大约150mcg至大约300mcg的化合物1的游离碱的量提供
和
b) 大约100mcg至大约200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
本文所用的“mcg”是指微克。
化合物1和2的组合被认为具有治疗或预防呼吸障碍或疾病，如COPD、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张和囊性纤维化的潜力。
除非另行指明，关于疾病，本文所用的“治疗（treat/treating/treatment）”是指：(1) 改善该疾病或该疾病的一种或多种生物表现，(2) 干扰(a) 导致该疾病或对该疾病负责的生物级联中的一个或多个点或(b) 该疾病的一种或多种生物表现，(3) 缓解与该疾病相关的一种或多种症状或效应，(4) 减慢该疾病或该疾病的一种或多种生物表现的进展，和/或(5) 降低疾病或该疾病的生物表现的加重的可能性。例如，对于哮喘，术语“治疗”旨在包括最小化或防止周期性哮喘发作或现有病况的加重。这样的治疗可被称作“维持治疗”或“维持疗法”。
除非另行指明，本文所用的“预防”是指药物的预防性给药以降低疾病或其生物表现的发作的可能性或延迟疾病或其生物表现的发作。技术人员会认识到，“预防”不是绝对术语。在医药学中，“预防”被理解为是指药物的预防性或防止性给药以显著降低疾病或其生物表现的可能性或严重程度，或延迟这样的疾病或其生物表现的发作。
本领域技术人员进一步认识到，本文中提到“治疗”是指既有病况的治疗。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可视情况用于预防（防止）某些疾病。因此，在一个实施方案中，提供疾病的治疗或预防。在另一实施方案中，提供疾病的治疗。在进一步实施方案中，提供疾病的预防。
在一个实施方案中，给药途径是经口或鼻吸入。在进一步实施方案中，给药途径是经口吸入。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以相当于150至300mcg的化合物1的游离碱的量存在于该药物组合产品中。
在另一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于大约150 mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于150 mcg ± 50mcg、或150 mcg ±45mcg、或150 mcg ± 40mcg、或150 mcg ± 35mcg、或150 mcg ± 30mcg、或150 mcg ±25mcg、或150 mcg ± 20mcg、或150 mcg ± 15mcg、或150 mcg ± 10mcg、或150 mcg ±5mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于选自150 mcg、145mcg、140mcg、135mcg、130mg、125mcg、120 mcg、115mcg、110mcg、105mcg和100mcg的量。
在再一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于150 mcg的化合物1的游离碱。
在进一步实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于大约300 mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于300 mcg ± 50mcg、或300 mcg± 45mcg、或300 mcg ± 40mcg、或300 mcg ± 35mcg、或300 mcg ± 30mcg、或300 mcg± 25mcg、或300 mcg ± 20mcg、或300 mcg ± 15mcg、或300 mcg ± 10mcg、或300 mcg± 5mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于选自300 mcg、295mcg、290mcg、285mcg、280mg、275mcg、270 mcg、265mcg、260mcg、255mcg和250mcg的量。
在再一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于300 mcg的化合物1的游离碱。
在进一步实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于大约200 mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于200 mcg ± 50mcg、或200 mcg± 45mcg、或200 mcg ± 40mcg、或200 mcg ± 35mcg、或200 mcg ± 30mcg、或200 mcg± 25mcg、或200 mcg ± 20mcg、或200 mcg ± 15mcg、或200 mcg ± 10mcg、或200 mcg± 5mcg的化合物1的游离碱。在再进一步实施方案中，存在量相当于选自200 mcg、195mcg、190mcg、185mcg、180mg、175mcg、170 mcg、165mcg、160mcg、155mcg和150mcg的量。
在再一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的量相当于200 mcg的化合物1的游离碱。
在一个实施方案中，化合物1可以以每日大约150mcg的剂量通过吸入给药。在另一实施方案中，化合物1可以以每日150mcg的剂量通过吸入给药。在再一实施方案中，化合物1可以以每日大约300mcg的剂量通过吸入给药。在另一实施方案中，化合物1可以以每日300mcg的剂量通过吸入给药。在进一步实施方案中，化合物1可以以每日大约200mcg的剂量通过吸入给药。在另一实施方案中，化合物1可以以每日200mcg的剂量通过吸入给药。一般而言，化合物1作为每日一次剂量给药。
在一个实施方案中，化合物2可以以每日大约100mcg的剂量通过吸入给药。在另一实施方案中，化合物2可以以每日100mcg的剂量通过吸入给药。在再一实施方案中，化合物2可以以每日大约200mcg的剂量通过吸入给药。在进一步实施方案中，化合物2可以以每日200mcg的剂量通过吸入给药。一般而言，化合物2作为每日一次剂量给药。
在一个实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供大约150mcg的量的化合物1的游离碱。在另一实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供150mcg的量的化合物1的游离碱。在另一实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供大约300mcg的量的化合物1的游离碱。在另一实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供300mcg的量的化合物1的游离碱。在进一步实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供大约200mcg的量的化合物1的游离碱。在另一实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供200mcg的量的化合物1的游离碱。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日150mcg的剂量的化合物1和每日100mcg的剂量的化合物2。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日150mcg的剂量的化合物1和每日200mcg的剂量的化合物2。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日300mcg的剂量的化合物1和每日100mcg的剂量的化合物2。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日300mcg的剂量的化合物1和每日200mcg的剂量的化合物2。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日200mcg的剂量的化合物1和每日100mcg的剂量的化合物2。
在进一步实施方案中，本发明提供用于每日一次吸入给药的药物组合产品，其包含每日200mcg的剂量的化合物1和每日200mcg的剂量的化合物2。
在一个实施方案中，化合物1可通过吸入给药以递送每日大约40mcg的可吸入剂量（respirable dose），例如每日40mcg的可吸入剂量，例如来自150mcg的吸入剂量（inhalation dose）。在另一实施方案中，化合物1可通过吸入给药以递送每日大约60mcg的可吸入剂量，例如每日60mcg的可吸入剂量，例如来自200mcg的吸入剂量。在进一步实施方案中，化合物1可通过吸入给药以递送每日大约80mcg的可吸入剂量，例如每日80mcg的可吸入剂量，例如来自300mcg的吸入剂量。
本文所用的术语“可吸入剂量”是指吸入剂量中粒度小于5微米的级分。
要认识到，该组合产品的各化合物可以同时（在相同制剂或不同药物制剂中）或相继给药。如果相继给药，第二活性成分的给药延迟不应损失该活性成分组合的任何协同疗效的益处。
如本文所述的药物组合产品的各化合物（化合物1和化合物2）因此可以i) 在分开的制剂中同时或相继给药，或ii) 在组合药物制剂或组合物中同时给药。因此，化合物1和化合物2可以分开配制并存在于分开的包装或装置中，或所述单独配制的组分可存在于单一包装或装置中。如果适当，各化合物可混合在同一制剂内，并作为固定药物组合产品存在。一般而言，这样的制剂包括如下所述的药物载体或赋形剂，但无任何载体或赋形剂的化合物组合也在本发明的范围内。在一个实施方案中，该药物组合产品的各化合物可在组合药物制剂或组合物中同时给药。在另一实施方案中，化合物1和化合物2可以在分开的药物制剂或组合物中同时或相继给药。在进一步实施方案中，化合物1和化合物2在分开的药物制剂或组合物中同时给药。
在进一步方面中，本发明因此提供：i) 包含分开存在的用于同时或相继给药的化合物1和化合物2的药物组合产品；ii) 包含分开存在但容纳在同一包装或装置中的用于同时或相继给药的化合物1和化合物2的药物组合产品；和iii) 包含在组合制剂中（彼此混合）的用于同时给药的化合物1和化合物2的药物组合产品。
在每种情况下，化合物1和/或化合物2各自可以与或不与药物载体或赋形剂一起配制。
本发明进一步提供包含化合物1和化合物2的药物组合产品，其中化合物1和化合物2中的至少一者与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。
本发明进一步提供包含化合物1和化合物2的药物组合产品，其中化合物1和化合物2各自与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。
在本发明的一个实施方案中，化合物1和2的组合物包括适合吸入的那些，包括细颗粒粉末，或可借助各种类型的吸入器，例如储器型（reservoir）干粉吸入器、单剂量干粉吸入器、预计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器、雾化器或吹入器生成和给药的雾。
该组合物可通过药学领域中的任何公知方法制备。一般而言，所述方法包括使一种或多种活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，该组合物如下制备：使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀和密切结合，然后如果必要，将该产物成型成所需组合物。
粉末组合物通常含有活性成分和合适的粉末基料（载体/稀释剂/赋形剂物质），如单-、二-或多糖（例如乳糖或淀粉）的吸入粉末混合物。优选使用乳糖。该乳糖可以是例如无水乳糖或α-乳糖一水合物。在一个实施方案中，该载体是α-乳糖一水合物。干粉组合物除活性成分和载体外还可包含其它载体或赋形剂（例如三元合剂），如糖酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。或者，活性成分可以不与载体或赋形剂一起存在。为避免疑问，术语“组合物”或“制剂”在本文中的使用是指与或不与赋形剂或载体一起的活性成分。
该组合物可以以单位剂量形式存在。通过吸入局部给药至肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶的胶囊和药筒或例如层压铝箔的泡罩中，以用于吸入器或吹入器。
各胶囊、药筒或泡罩通常可含有1-300mcg的化合物1和/或1-200mcg的化合物2。该制剂的包装可以适合单剂量或多剂量递送。如上所示，化合物1和化合物2可以独立配制或混合配制。所述化合物因此可并入在分开的单位剂量中或可组合在单一单位剂量中，视需要存在或不存在附加赋形剂。
在进一步实施方案中，各胶囊、药筒或泡罩可含有300mcg的化合物1和/或100mcg的化合物2。
在一个实施方案中，适合吸入给药的组合物可并入在安装在合适的吸入装置内的一个或多个药物包装上提供的多个密封剂量容器中。如本领域中已知，该容器可以一次一个地破裂、剥开或以其它方式打开并通过在吸入装置的管嘴上吸入给药干粉组合物的剂量。该药物包装可采取多种不同形式，例如圆盘形或细长条。代表性的吸入装置是GlaxoSmithKline出售的DISKHALER™和DISKUSTM装置。例如在GB 2242134A中描述了DISKUSTM吸入装置。
干粉可吸入组合物也可作为散装储器（bulk reservoir）在吸入装置中提供，该装置随之设置有计量机构以从该储器向吸入通道计量出一定剂量的组合物，其中在该装置的管嘴处吸气的患者能够吸入该计量的剂量。这种类型的示例性市售装置是AstraZeneca的TURBUHALER™、Schering的TWISTHALER™和Innovata的CLICKHALER™。
干粉可吸入组合物的另一递送方法是在胶囊中提供计量剂量的组合物（每个胶囊一个剂量），然后通常由患者按需要装载到吸入装置中。该装置具有破坏、刺穿或以其它方式打开胶囊的手段以使患者在装置管嘴处吸气时能将该剂量夹带到患者肺部。作为这样的装置的市售实例，可以提到GlaxoSmithKline的ROTAHALER™和Boehringer Ingelheim的HANDIHALER™。
干粉组合物在另一实施方案中也可存在于ELLIPTATM吸入装置中，其能够分开容纳该组合物的两种不同组分。因此，例如，这些组分可同时给药但分开储存，例如在分开的药物组合物中，例如如WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1和/或WO2007/068896中所述。在一个实施方案中，该ELLIPTATM吸入装置具有两个可剥泡罩条，各条在沿其长度布置的泡罩囊，例如各泡罩条内的多个容器中含有预计量剂量。所述装置具有内部分度机构，其在每次该装置致动时，剥开各条的一个囊并定位该泡罩以使各条的各个新暴露出的剂量紧邻与该装置的管嘴连通的岐管。当患者在管嘴处吸气时，各剂量同时从其相关的囊吸出到该岐管中并经管嘴夹带到患者呼吸道中。能够分开容纳不同组分的另一装置是Innovata的DUOHALERTM。
此外，除同时递送外，吸入装置的各种结构能够从该装置相继递送一种或多种药物组合物。
干粉吸入装置的其它结构能将该组合物的两种组分一起保持在单一胶囊、药筒或泡罩中，其中各组分分开配制，或者两种组分一起配制。这些组分由此同时给药。
在进一步实施方案中，本发明提供吸入器1，其中各组合物为单位剂量形式。
在进一步实施方案中，本发明提供吸入器1，其中所述单位剂量形式是胶囊、药筒或泡罩。
在进一步实施方案中，本发明提供吸入器1，其中化合物1以大约150mcg至300mcg/剂量的量，例如以150mcg至300mcg/剂量，优选150mcg、200mcg或300mcg/剂量的量存在。
在进一步实施方案中，本发明提供吸入器1，其中化合物2以大约100mcg至200mcg/剂量的量，例如以100mcg至200mcg/剂量的量，优选以100mcg或200mcg/剂量的量存在。
用于吸入的喷雾组合物可以例如作为水溶液或悬浮液配制。该组合物可利用合适的液化抛射剂借助加压气溶胶包装如定量吸入器递送。适合吸入的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液并通常含有该药品和合适的抛射剂，如氟碳化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。该气溶胶组合物可任选含有本领域中公知的附加制剂赋形剂，如例如WO94/21229和WO98/34596中描述的表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸衍生物，和/或助溶剂，例如乙醇。加压制剂通常装在用阀（例如计量阀）闭合并装配到设置有管嘴的致动器中的罐（例如铝罐）中。
因此作为本发明的另一方面提供一种药物组合产品，其包含独立或混合配制的化合物1或其药学上可接受的盐（其中化合物1的游离碱以大约150至大约300mcg的量提供）和大约100至大约200mcg的化合物2，以氟碳化合物或含氢的氯氟烃作为抛射剂，任选组合有表面活性剂和/或助溶剂。根据本发明的另一方面，该抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。
本发明的另一方面是由独立或混合配制的化合物1和化合物2构成的药物组合产品，以氟碳化合物或含氢的氯氟烃作为抛射剂，任选组合有表面活性剂和/或助溶剂。在本发明的另一实施方案中，该抛射剂选自1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。
如果适当，可通过添加合适的缓冲剂缓冲本发明的组合物。
通过吸入给药的活性成分合意地具有受控粒度。吸入支气管系统的最佳粒度通常是1-10微米，优选2-5微米。尺寸高于20微米的颗粒在吸入时通常太大以致无法到达小气道。为实现这些粒度，可以通过使用常规手段的尺寸缩减，例如通过微粉化制造活性成分的颗粒。可以通过空气分级或筛选分离出所需级分。在一个实施方案中，该颗粒是结晶的。也可通过替代手段，如喷雾干燥、结晶或其它颗粒工程技术制造颗粒。
本发明的化合物也可使用诸如喷雾干燥分散（SDD）的方法作为原料药在聚合物基质如HPMCAS（羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯）中的非晶分子分散体制备。这样的技术用于改进诸如稳定性和可溶性的性质。
本发明的干粉组合物可包含载体。该载体当是乳糖，例如α-乳糖一水合物时可构成该制剂的大约91重量%至大约99重量%，例如97.7 – 99.0重量%或91.0 – 99.2重量%。一般而言，该载体，例如乳糖的粒度比本发明内的吸入药物大得多。当载体是乳糖时，其通常作为具有60-90微米MMD（质量中值直径）的磨碎乳糖存在。
乳糖组分可能包含细乳糖级分。“细”乳糖级分定义为具有小于7微米，如小于6微米，例如小于5微米的粒度的乳糖级分。“细”乳糖级分的粒度可以小于4.5微米。如果存在，细乳糖级分可占总乳糖组分的2至10重量%，如3至6重量%细乳糖，例如4.5重量%细乳糖。
硬脂酸镁（如果存在于该组合物中）通常以该组合物总重量的大约0.2%至大约2%，例如0.6至2%或0.5至1.75%，例如0.6%、0.75%、1%、1.25%或1.5%w/w的量使用。硬脂酸镁通常具有1至50微米，更特别1-20微米，例如1-10微米的粒度。硬脂酸镁的商业来源包括PeterGreven、Covidien/Mallinckodt和FACI。在一个实施方案中，该组合物不含硬脂酸镁。
鼻腔喷雾剂可用水性或非水性媒介物（vehicle）配制，添加诸如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或抗氧化剂的试剂。
通过雾化吸入的溶液可用水性媒介物配制，添加诸如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗微生物剂的试剂。它们可通过过滤或在高压釜中加热来灭菌，或作为非无菌产品存在。
本发明还提供一种制备如本文中定义的药物组合产品的方法，所述方法包括：
(a) 制备分开的药物组合物以同时或相继给药所述组合产品的各化合物，或
(b) 制备组合药物组合物以一起给药所述组合产品中的各化合物以同时使用，其中所述药物组合物包含所述组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
化合物1可以如WO 2007/090859中所述制备，其经此引用并入本文。
化合物2（糠酸氟替卡松），也称作6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯，如经此引用并入本文的WO02/12265（Glaxo Group Limited）中的实施例1描述。
本发明的实施方案
在本发明的第一个方面中，提供一种药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其以相当于：大约150至大约300mcg的化合物1的游离碱的量提供
和
b) 大约100至大约200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
在一个实施方案中，化合物1以琥珀酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，提供一种药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其以相当于150至300mcg的化合物1的游离碱的量提供
和
b) 100至200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
在一个实施方案中，化合物1以琥珀酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约150mcg的量且化合物2为大约100mcg的量。在另一实施方案中，化合物1的游离碱当量为150mcg的量且化合物2为100mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约200mcg的量且化合物2为大约100mcg的量。在另一实施方案中，化合物1的游离碱当量为200mcg的量且化合物2为100mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约300mcg的量且化合物2为大约100mcg的量。在另一实施方案中，化合物1的游离碱当量为300mcg的量且化合物2为100mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约150mcg的量且化合物2为大约200mcg的量。在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为150mcg的量且化合物2为200mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约200mcg的量且化合物2为大约200mcg的量。在另一实施方案中，化合物1的游离碱当量为200mcg的量且化合物2为200mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1的游离碱当量为大约300mcg的量且化合物2为大约200mcg的量。在另一实施方案中，化合物1的游离碱当量为300mcg的量且化合物2为200mcg的量。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2存在于适合同时或相继给药的分开的制剂中。
在一个实施方案中，提供包含如上定义的药物组合产品的组合物，其中化合物1和化合物2中的至少一者与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。
在一个实施方案中，如上定义的药物组合产品为适合通过口腔或鼻腔吸入给药的形式。在另一实施方案中，所述形式适合通过经由选自储器型干粉吸入器、单剂量干粉吸入器、预计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器的药物分配器吸入给药。在进一步实施方案中，化合物1和化合物2各自以干粉组合物的形式存在。在另一实施方案中，化合物1和化合物2作为分开的组合物存在。在进一步实施方案中，化合物1或化合物2的所述组合物的至少一者含有载体或赋形剂。在一个实施方案中，所述载体是乳糖。在另一实施方案中，所述分开的组合物为单位剂量形式。在一个实施方案中，所述单位剂量形式在胶囊、药筒或泡罩包装中。在一个实施方案中，所述组合物经由干粉吸入器给药。在一个实施方案中，提供含有如上定义的药物组合产品的干粉吸入器。
在一个实施方案中，提供如上定义的药物组合产品，其在疗法中使用。
在一个实施方案中，提供如上定义的药物组合产品，其在治疗肺疾病中使用。在另一实施方案中，所述肺疾病是COPD、哮喘或ACOS。
在一个实施方案中，提供如上定义的药物组合产品在制造用于治疗肺疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，化合物1和化合物2以任何顺序同时或相继给药。在一个实施方案中，所述肺疾病是COPD、哮喘或ACOS。
在一个实施方案中，提供一种治疗肺疾病的方法，其包括将如上定义的药物组合产品给药至需要其的患者。在另一实施方案中，在所述方法中，所述药物组合产品的活性成分同时或相继给药。在进一步实施方案中，在所述方法中，所述疾病选自COPD、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张、哮喘、ACOS和囊性纤维化。在一个实施方案中，在所述方法中，所述疾病是COPD。
第二方面，本发明提供用于治疗炎性或呼吸障碍，如COPD和哮喘的药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其中以150mcg至300mcg的量提供化合物1的游离碱
和
b) 100mcg至200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
在一个实施方案中，化合物1为150mcg的量且化合物2为100mcg的量。在另一实施方案中，化合物1为300mcg的量且化合物2为100mcg的量。在进一步实施方案中，化合物1为150mcg的量且化合物2为200mcg的量。在另一实施方案中，化合物1为300mcg的量和化合物2为200mcg的量。在再进一步实施方案中，化合物1的琥珀酸盐提供150至300mcg的量的化合物1的游离碱。
在一个实施方案中，化合物1和化合物2以适合分开、相继或同时给药的形式存在。
在一个实施方案中，化合物1和化合物2中的至少一者与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。
在一个实施方案中，所述药物组合产品为适合通过口腔或鼻腔吸入给药的形式。在进一步实施方案中，所述形式适合通过经由选自储器型干粉吸入器、单剂量干粉吸入器、预计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器的药物分配器吸入给药。在再进一步实施方案中，化合物1和化合物2各自以干粉组合物的形式存在。在另一实施方案中，化合物1和化合物2作为分开或混合的组合物存在。在进一步实施方案中，化合物1或化合物2的所述组合物中的至少一者含有载体。在另一实施方案中，所述载体是乳糖。在另一实施方案中，所述分开或混合的组合物为单位剂量形式。在进一步实施方案中，所述单位剂量形式在胶囊、药筒或泡罩包装中。在再进一步实施方案中，所述组合物经由干粉吸入器给药。在另一实施方案中，提供含有如上定义的产品的干粉吸入器。
在一个实施方案中，提供如上定义的药物组合产品在制造用于预防或治疗指示给药化合物1和化合物2中的一种或多种的病况的药物中的用途。在进一步实施方案中，所述用途是通过以任何顺序同时或相继给药化合物1和化合物2来治疗炎性或呼吸道疾病。在另一实施方案中，所述用途是制造用于通过同时或相继给药化合物1和化合物2来治疗慢性阻塞性肺病（COPD）和/或哮喘的药物。
在一个实施方案中，提供一种预防或治疗炎性或呼吸道疾病的方法，其包括将如上定义的药物组合产品给药至需要其的患者。在另一实施方案中，所述产品的活性成分在所述方法中相继或同时给药。在进一步实施方案中，在所述方法中，所述疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张、哮喘和慢性阻塞性肺病重叠综合征（ACOS）和囊性纤维化。在再进一步实施方案中，在所述方法中，所述疾病是慢性阻塞性肺病（COPD）。
临床研究
单一化合物疗法
化合物1
在设计成评估化合物1在患有COPD的对象中的安全性、耐受性、效力、系统性药代动力学和药效学的随机、双盲、双模拟、安慰剂和活性药物对照、交叉研究中，经14天治疗期采用的两种每日一次剂量（400mcg和1200mcg DISKUS）产生与安慰剂（Bateman ED等人，Pharmacodynamics of GSK961081, a bi-functional molecule, in patients withCOPD. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2013）相比统计学上显著的肺功能改善。化合物1表现出与每日一次噻托溴铵（18mcg）加每日两次沙美特罗（50mcg）类似的持续支气管舒张，但更快起效，并且耐受良好。
另一随机、双盲、双模拟、安慰剂和沙美特罗对照的平行组研究评估化合物1的三种每日一次（100mcg、400mcg和800mcg DISKUS）和三种每日两次（100mcg、200mcg和400mcgDISKUS）剂量经28天治疗期在患有COPD的对象中的效力和安全性（Wielders等人，A newclass of bronchodilator improves lung function in COPD: a trial withGSK961081; European Respiratory Journal 2013）。化合物1在研究的所有剂量下产生与安慰剂相比统计学上和临床上显著的差异，谷值FEV1在第29天。化合物1快速起效，在每日一次和每日两次剂量之间没有表现出显著差异，并且耐受良好。
化合物2
哮喘
已经使用糠酸氟替卡松进行几种临床药理学研究以研究这种化合物在哮喘患者中的安全性和效力。
在一个这样的研究中，评估糠酸氟替卡松的四种剂量在患有持续性不受控哮喘的对象中的安全性和效力。在这一研究（其是随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究）中，598名患者接受六种治疗之一：糠酸氟替卡松（25、50、100或200mcg）每日一次、丙酸氟替卡松100mcg每日两次或安慰剂8周。主要终点是在第8周谷值（预计量）一秒用力呼气量（FEV1）与基线的变化。在第8周，相对于安慰剂，糠酸氟替卡松50–200mcg每日一次具有与基线相比明显更大的谷值FEV1提高（p<0.05*），糠酸氟替卡松100mcg和200mcg实现>200mL提高。这一研究支持使用糠酸氟替卡松（100或200mcg每日一次）治疗持续性不受控哮喘。
COPD
不同于哮喘患者，吸入皮质类固醇在COPD患者中极小影响肺功能。设计复制研究临床研究以经1年期评估与单独的维兰特罗相比，糠酸氟替卡松的三种剂量（50、100或200 mcg）与支气管扩张剂维兰特罗（25 mcg每日一次）组合时的效力和安全性。关于效力，设计这些研究以评估该组合中的糠酸氟替卡松在降低具有恶化史的COPD患者的中度和重度恶化的年发生率方面的益处。从这些复制研究中汇总的分析证实，糠酸氟替卡松的所有三种剂量在与维兰特罗组合时提供与单独的维兰特罗治疗相比明显（p≤0.014*）更大的中度或重度COPD恶化的LS（最小二乘法）平均年发生率的降低。糠酸氟替卡松（100 mcg）和维兰特罗（25mcg）组合产品表现出与单独的维兰特罗相比的最大降低（27%；p<0.001*），用更高剂量的糠酸氟替卡松（200 mcg）和维兰特罗（25 mcg）组合产品没有实现与单独的维兰特罗相比增进的效力益处（23%；p<0.001*）。
*“p”是指示观察结果仅归结于偶然性的概率的统计符号。
组合疗法
化合物1和化合物2的组合已作为临床试验的一部分给药至48名年龄18至57岁的健康志愿者以评估化合物1和化合物2在作为组合产品经ELLIPTA吸入器给药时与单独的化合物1（使用双条和单条配置的ELLIPTA吸入器）或单独的化合物2（使用双条配置的ELLIPTA吸入器）相比的体内药物递送、系统性药代动力学、安全性和耐受性。该研究是开放标签、随机、六路交叉研究，其中对象在六个治疗期分别接受以下的单一剂量：
·化合物1 1200 mcg (DISKUS)，
·化合物1 1200 mcg (ELLIPTA吸入器单条配置)，
·化合物1 1200 mcg (ELLIPTA吸入器双条配置)，
·化合物1 1200 mcg / 化合物2 300 mcg (ELLIPTA吸入器)，
·化合物1 900 mcg / 化合物2 300 mcg (ELLIPTA吸入器)或
·化合物2 300 mcg (ELLIPTA双条配置)。
发现单一吸入剂量和该组合耐受良好。
药物制剂
化合物1琥珀酸盐共混物的实施例制备
可以使用药用级α-乳糖一水合物，源自DMV Fronterra Excipients，符合Ph.Eur/USNF的要求。在使用前，该α-乳糖一水合物可经粗筛（例如筛目尺寸500或800微米）筛分。
然后使用高剪切混合机（QMM、PMA或TRV系列混合机，如TRV25或TRV65）或低剪切滚筒掺合机（Turbula混合机）将适当量的微粉化化合物1琥珀酸盐与筛过的α-乳糖一水合物共混。
化合物1琥珀酸盐粉末共混物（每泡罩150微克）的代表性分批配方
成分 量
微粉化化合物1琥珀酸盐 167 g
乳糖一水合物 至12.0 kg
注: 167克化合物1琥珀酸盐相当于144克游离碱。可以调节添加的化合物1琥珀酸盐的量以体现输入的原料药的指定纯度。
化合物1琥珀酸盐粉末共混物（每泡罩300微克）的代表性分批配方
成分 量
微粉化化合物1琥珀酸盐 334 g
乳糖一水合物 至12.0 kg
注: 334克化合物1琥珀酸盐相当于288克游离碱。可以调节添加的化合物1琥珀酸盐的量以体现输入的原料药的指定纯度。
实施例共混参数（使用TRV25、12千克规模、化合物1琥珀酸盐粉末共混物（150或 300微克泡罩））
时间(分钟) 近似速度(rpm)
11 500
化合物2共混物的实施例制备
可以使用药用级α-乳糖一水合物，源自DMV Fronterra Excipients，符合Ph.Eur/USNF的要求。在使用前，该α-乳糖一水合物可经粗筛（例如筛目尺寸500或800微米）筛分。
然后使用高剪切混合机（QMM、PMA或TRV系列混合机，如TRV25或TRV65）或低剪切滚筒掺合机（Turbula混合机）将适当量的微粉化化合物2与筛过的α-乳糖一水合物共混。
化合物2粉末共混物（每泡罩100微克）的代表性分批配方
成分 量
微粉化化合物2 84 g
乳糖一水合物 至10.5 kg
注: 可以调节添加的化合物2的量以体现输入的原料药的指定纯度。
化合物2粉末共混物（每泡罩200微克）的代表性分批配方
成分 量
微粉化化合物2 168 g
乳糖一水合物 至10.5 kg
注: 可以调节添加的化合物2的量以体现输入的原料药的指定纯度。
实施例共混参数（使用TRV25、10.5千克规模、化合物2粉末共混物（100或200微克 泡罩））
时间(分钟) 近似速度(rpm)
7 550
实施例泡罩条制备
然后可以将化合物1和化合物2的共混组合物转移到通常用于供应吸入干粉的类型的分开的泡罩条中（每泡罩的典型标称平均共混物量是12.5-13.5 mg）并以常规方式密封泡罩条。
实施例干粉吸入器装置
化合物1琥珀酸盐和化合物2作为吸入粉末在含有两个泡罩条的DPI装置中给药。一个条含有微粉化化合物1琥珀酸盐（每泡罩大约150或300微克）和乳糖一水合物的共混物。第二个条含有微粉化化合物2（每泡罩大约100或200微克）和乳糖一水合物的共混物。该DPI装置在致动时分别从这两个泡罩条同时递送单一泡罩的内容物。各泡罩条是每条含有最多30个填充泡罩的双箔层压件。
可以使用上述程序制备下列示例性制剂：
条号 每泡罩的化合物1琥珀酸盐（微粉化）的质量 每泡罩的化合物2（微粉化）的质量 每泡罩的α-乳糖一水合物共混物的总量
1 174或348 mcg - 13mg
2 - 100或200 mcg 13mg
注: 174 mcg的化合物1琥珀酸盐相当于150 mcg的游离碱且348 mcg的化合物1琥珀酸盐相当于300 mcg的游离碱。可以调节添加的化合物1琥珀酸盐或化合物2的量以体现输入的原料药的指定纯度。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，经此引用并入本文，就像各个出版物明确和逐一被指示为像完整阐述一样经此引用并入本文。
上述说明书充分公开本发明，包括其优选实施方案。本文中具体公开的实施方案的修改和改进在下列权利要求书的范围内。无进一步详细阐述，但相信，本领域技术人员通过上文的描述可以在最大程度上利用本发明。因此，本文中的实施例应被解释为仅示例性的而非以任何方式限制本发明的范围。如下规定本发明的实施方案，其中要求保护专有所有权或特权。

Claims (15)

1.一种药物组合产品，其包含：
a) 化合物1，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，
其以相当于：大约150至大约300mcg的化合物1的游离碱的量提供
和
b) 大约100至大约200mcg的化合物2，糠酸氟替卡松
。
2.根据权利要求1的药物组合产品，其中化合物1以琥珀酸盐的形式提供。
3.根据权利要求1或权利要求2的药物组合产品，其中化合物1的游离碱当量为大约300mcg的量且化合物2为大约100mcg的量。
4.根据权利要求1至3任一项的药物组合产品，其中化合物1或其药学上可接受的盐和化合物2存在于适合同时或相继给药的分开的制剂中。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4任一项的药物组合产品，其中化合物1和化合物2中的至少一者与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。
6.根据权利要求1至4任一项的药物组合产品，其为适合通过口腔或鼻腔吸入给药的形式。
7.根据权利要求6的药物组合产品，其中化合物1和化合物2各自以干粉组合物的形式存在。
8.根据权利要求7的药物组合产品，其中化合物1和化合物2作为分开的组合物存在。
9.根据权利要求7或8的药物组合产品，其中化合物1或化合物2的所述组合物中的至少一者含有载体或赋形剂。
10.一种干粉吸入器，其含有根据权利要求1至4任一项或权利要求6至9任一项的药物组合产品。
11.根据权利要求1至4任一项的药物组合产品，其在疗法中使用。
12.根据权利要求1至4任一项的药物组合产品，其在治疗肺疾病中使用。
13.根据权利要求12使用的药物组合产品，其中所述肺疾病是COPD、哮喘或ACOS。
14.根据权利要求1至4任一项的药物组合产品在制造用于治疗肺疾病的药物中的用途。
15.一种治疗肺疾病的方法，其包括将根据权利要求1至4任一项的药物组合产品给药至需要其的患者。
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