KR20170102899A - 약학적 조합물 - Google Patents

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KR20170102899A
KR20170102899A KR1020177020990A KR20177020990A KR20170102899A KR 20170102899 A KR20170102899 A KR 20170102899A KR 1020177020990 A KR1020177020990 A KR 1020177020990A KR 20177020990 A KR20177020990 A KR 20177020990A KR 20170102899 A KR20170102899 A KR 20170102899A
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콜린 존 피쉬
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

본 발명은 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 조합물, 및 요법, 예를 들어, 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애, 예를 들어, 만성폐쇄폐병(COPD), 천식 및 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)의 치료 또는 예방에서의 약학적 조합물의 용도를 제공한다.

Description

약학적 조합물
본 발명은 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 약학적 조합물, 및 요법, 예를 들어, 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애, 예를 들어, 만성폐쇄폐병(COPD), 천식 및 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)의 치료 또는 예방에서의 약학적 조합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있는 조성물 및 약제를 제공한다.
만성폐쇄폐병(COPD)은 숨참(호흡곤란), 및 일상 활동 또는 운동을 수행하는 능력의 제한과 같은 지속적인 일일 증상으로 나타나는 기도 폐쇄 및 폐로부터의 감소된 최대 호기 흐름을 특징으로 하는 만성 질병이다. 또한, 일상 증상 및 활동 제한을 심화시키는 상태의 주기적 악화가 존재하고, 심화 증상/제한의 심함으로 인해 환자의 입원으로도 이어질 수 있다. 또한, 수년에 걸쳐 폐 기능의 점진적 감소(질병 진행)가 존재한다.
COPD의 기관지확장제 치료는 증상, 특히 호흡곤란을 감소시켜 환자로 하여금 일상 활동 및 운동을 필요로 하는 다른 활동을 더 잘 수행하도록 하고, 악화를 예방하는 것을 포함하나, 반드시 그러한 것은 아니다.
천식은 광범위하고 다양한 가역적 기류 폐쇄를 특징으로 하는 만성 질환이다. 증상은 기침, 천명, 호흡곤란 및/또는 가슴이 답답한 느낌을 포함한다. 천식 발작은 일반적으로 기도의 수축(기관지수축)을 일으키는 유발물질(trigger), 예를 들어, 화분, 먼지 또는 다른 알레르겐에 대한 노출에 의해 야기된다. 천식과 같은 질환을 앓고 있는 대상체는 때때로 다양하게 질환의 명백한 증상을 나타내지 않을 수 있거나, 증상이 나타나는 동안 주기적 발작으로 고통받을 수 있거나, 질환의 악화 또는 심화를 경험할 수 있음이 인지될 것이다.
흡입용 코르티코스테로이드(ICS)가 현재 모든 중증도의 지속적 천식에 대한 가장 효과적인 항-염증 치료제로 간주된다: Global Initiative for Asthma (GINA), 2011, http://www.ginasthma.org/documents/14. ICS를 이용한 치료는 천식 증상을 조절하고, 삶의 질 및 폐 기능을 개선시키고, 기도 과민반응을 감소시키고, 기도 염증을 조절하며, 천식 악화의 빈도 및 중증도를 감소시켜 천식 사망률을 감소시킨다. ICS의 용량은 환자 천식의 중증도를 기초로 하여 선택된다. 그러나, 천식 조절을 달성하기 위해, 또 다른 조절기, 특히 흡입용 장기-작용 베타-아드레날린수용체 효능제(LABA)를 이용한 추가 요법이 ICS의 용량을 증가시키는 것 대신에 종종 선호된다. 그러나, 흡입용 LABA 요법은 특히 천식에 대한 단독요법으로 사용되는 경우 심각한 천식-관련 사건(입원 및 사망 포함)의 증가된 위험과 관련될 수 있다: GINA, 2011.
천식-COPD 중복 증후군(ACOS)은 흔히 조우되나 아직 부정확하게 정의된 임상 실체이며, 천식과 일반적으로 관련된 여러 특징 및 COPD와 일반적으로 관련된 여러 특징과 함께 지속적인 기류 제한을 특징으로 한다. ACOS는 폐쇄성 기도 질병의 약 15-25%를 차지하고, 환자는 천식 또는 COPD 단독에 비해 더 나쁜 결과를 경험한다. ACOS를 갖는 환자는 흡연 및 아토피의 조합된 위험 인자를 가지며, 일반적으로 COPD를 갖는 환자보다 어리고, COPD 단독보다 더 높은 빈도 및 더 큰 중증도의 급성 악화를 경험한다. 따라서, ACOS는 천식 및 COPD 둘 모두와 공유하는 특징에 의해 확인된다: "Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS)" GINA, 2014: http://www.ginasthma.org/documents/14.
현재의 치료 옵션에 비해 환자 순응도를 개선시키거나 개선된 효능을 제공할 수 있는 호흡 장애 및 질병에 대한 대체 요법이 필요하다.
국제 특허 출원 번호 PCT/US2004/004449호, 공개 번호 WO 2004/074246 A2호(Theravance Inc)에는 만성폐쇄폐병(COPD) 및 천식과 같은 폐 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 신규한 바이페닐 화합물이 개시되어 있다. 특히, 화합물 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르가 무스카린 길항제 및 β2 아드레날린 수용체 효능제 활성 둘 모두를 갖는 것으로 구체적으로 개시되어 있다. 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 화학 구조는 하기 화학식 (I)에 의해 표시된다:
Figure pct00001
국제 특허 출원 번호 PCT/EP2007/051196호, 공개 번호 WO 2007/090859 A1호(Glaxo Group Limited)에는 안정적이고 비-용해성이고, 결정성인 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 염, 및 이의 제조를 위한 방법이 개시되어 있다. WO 2007/090859호에는 또한 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 염이 스테로이드성 항염증제, 예를 들어, "메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6,9-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17β-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오산 S-(2-옥소테트라하이드로푸란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, ST-126 등, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 특정 구체예에서, 스테로이드성 항염증제는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물"이다(19페이지, 29행 - 20 페이지, 9행). 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르는 일반적으로 플루티카손 푸로에이트로 공지되어 있다.
WO2006/023454호에는 화학식 (I)의 화합물의 1,2-에탄디설폰산 염(에디실레이트 염)이 개시되어 있다.
WO2010/119064호에는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법이 개시되어 있다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다:
a) 약 150 mcg 내지 약 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 제공되는, 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
Figure pct00002
및
b) 약 100 mcg 내지 약 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00003
.
두번째 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 호흡 장애, 예를 들어, COPD 및 천식의 치료를 위한 하기를 포함하는 약학적 조합 생성물을 제공한다:
a) 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 화합물 1의 자유 염기는 150 mcg 내지 300 mcg의 양으로 제공됨)
Figure pct00004
및
b) 100 mcg 내지 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00005
.
"화합물 1"에 대한 하기의 언급(화합물 1의 자유 염기에 대한 언급과는 다름)은 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염에 동일하게 적용 가능하다는 것이 이해되어야 한다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 숙시네이트 염 형태의 화합물 1을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 숙시네이트 염은 WO 2007/090859 A1호에 기재된 바와 같은 결정성 형태 1의 숙시네이트 염이다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 150 내지 300 mcg의 양의 화합물 1의 자유 염기 및 100 내지 200 mcg의 양의 화합물 2를 포함한다.
한 구체예에서, 150 mcg 내지 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기는 화합물 1의 숙시네이트 염의 형태로 제공된다.
한 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 상기 약학적 조합 생성물 내의 유일한 활성 성분이다.
본 발명은 또한 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 약학적 조합 생성물의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물의 용도는 화합물 1 및 화합물 2의 동시 또는 순차적 투여에 의한 호흡 장애 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조합 생성물의 용도는 화합물 1 및 화합물 2의 동시 또는 순차적 투여에 의한 COPD 천식 및/또는 ACOS의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
본 발명은 또한 요법, 예를 들어, 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, COPD, 천식 및/또는 ACOS의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 상기 약학적 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물을 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법이다.
본 발명의 한 구체예에서, 호흡 장애 또는 질병은 COPD, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질병, 기관지확장증, 천식, ACOS 및 낭성섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 호흡 장애 또는 질병은 COPD, 천식 및/또는 ACOS이다. 또 다른 구체예에서, 호흡 장애 또는 질병은 COPD 또는 천식이다. 추가 구체예에서, 호흡 장애 또는 질병은 COPD이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 화합물 1 및 화합물 2의 동시 또는 순차적 투여에 의해 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, 폐 장애의 치료 또는 예방, 더욱 구체적으로 COPD, 천식 및/또는 ACOS의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다:
a) 약 150 mcg 내지 약 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 제공되는, 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
Figure pct00006
및
b) 약 100 mcg 내지 약 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00007
.
본원에서 사용되는 " mcg"는 마이크로그램을 의미한다.
화합물 1 및 2의 조합물은 호흡 장애 또는 질병, 예를 들어, COPD, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질병, 기관지확장증 및 낭성섬유증의 치료 또는 예방에서 잠재성을 갖는 것으로 생각된다.
달리 명시되지 않는 한, 질병과 관련하여 본원에서 사용되는 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질병 또는 질병의 하나 이상의 생물학적 소견을 개선시키고/시키거나, (2) (a) 질병을 초래하거나 질병의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드(cascade) 내의 하나 이상의 지점 또는 (b) 질병의 하나 이상의 생물학적 소견을 방해하고/하거나, (3) 질병과 관련된 증상 또는 효과 중 하나 이상을 경감시키고/시키거나, (4) 질병 또는 질병의 하나 이상의 생물학적 소견의 진행을 늦추고/늦추거나, (5) 질병의 중증도 또는 질병의 생물학적 소견의 가능성을 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 천식에 대해, 용어 '치료'는 주기적인 천식 발작 또는 기존 상태의 악화의 최소화 또는 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 치료는 '유지 치료' 또는 '유지 요법'으로 언급될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "예방"은 질병 또는 이의 생물학적 소견의 발생 가능성을 감소시키거나, 질병 또는 이의 생물학적 소견의 발생을 지연시키기 위한 약물의 방지적 투여를 의미한다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 장애 또는 이의 생물학적 소견의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 상기 장애 또는 이의 생물학적 소견의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 또는 방지적 투여를 나타내는 것으로 이해된다.
"치료"에 대한 본원의 언급은 확립된 질환의 치료를 나타내는 것이 당업자에 의해 추가로 인지될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 질환에 따라 특정 질병의 예방(방지)에도 유용할 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 질병의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 질병의 치료가 제공된다. 추가 구체예에서, 질병의 예방이 제공된다.
한 구체예에서, 투여 경로는 입 또는 코를 통한 흡입에 의한 것이다. 추가 구체예에서, 투여 경로는 입을 통한 흡입에 의한 것이다.
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 150 내지 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 약학적 조합물 내에 존재한다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 150 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 150 mcg ± 50 mcg, 또는 150 mcg ± 45 mcg, 또는 150 mcg ± 40 mcg, 또는 150 mcg ± 35 mcg, 또는 150 mcg ± 30 mcg, 또는 150 mcg ± 25 mcg, 또는 150 mcg ± 20 mcg, 또는 150 mcg ± 15 mcg, 또는 150 mcg ± 10 mcg, 또는 150 mcg ± 5 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 150 mcg, 145 mcg, 140 mcg, 135 mcg, 130 mg, 125 mcg, 120 mcg, 115 mcg, 110 mcg, 105 mcg 및 100 mcg으로부터 선택된 양과 동등하다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 150 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다.
추가 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 300 mcg ± 50 mcg, 또는 300 mcg ± 45 mcg, 또는 300 mcg ± 40 mcg, 또는 300 mcg ± 35 mcg, 또는 300 mcg ± 30 mcg, 또는 300 mcg ± 25 mcg, 또는 300 mcg ± 20 mcg, 또는 300 mcg ± 15 mcg, 또는 300 mcg ± 10 mcg, 또는 300 mcg ± 5 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 300 mcg, 295 mcg, 290 mcg, 285 mcg, 280 mg, 275 mcg, 270 mcg, 265 mcg, 260 mcg, 255 mcg 및 250 mcg으로부터 선택된 양과 동등하다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다.
추가 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 200 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 200 mcg ± 50 mcg, 또는 200 mcg ± 45 mcg, 또는 200 mcg ± 40 mcg, 또는 200 mcg ± 35 mcg, 또는 200 mcg ± 30 mcg, 또는 200 mcg ± 25 mcg, 또는 200 mcg ± 20 mcg, 또는 200 mcg ± 15 mcg, 또는 200 mcg ± 10 mcg, 또는 200 mcg ± 5 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다. 또 다른 추가 구체예에서, 존재하는 양은 200 mcg, 195 mcg, 190 mcg, 185 mcg, 180 mg, 175 mcg, 170 mcg, 165 mcg, 160 mcg, 155 mcg 및 150 mcg으로부터 선택된 양과 동등하다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 200 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등하다.
한 구체예에서, 화합물 1은 하루에 약 150 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 하루에 150 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 하루에 약 300 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 하루에 300 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가 구체예에서, 화합물 1은 하루에 약 200 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 하루에 200 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 화합물 1은 1일 1회 용량으로 투여될 것이다.
한 구체예에서, 화합물 2는 하루에 약 100 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2는 하루에 100 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2는 하루에 약 200 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가 구체예에서, 화합물 2는 하루에 200 mcg의 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 화합물 2는 1일 1회 용량으로 투여될 것이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 약 150 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 150 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 약 300 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 300 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다. 추가 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 약 200 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 200 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 150 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 100 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 150 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 200 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 300 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 100 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 300 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 200 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 200 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 100 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하루에 200 mcg의 용량의 화합물 1, 및 하루에 200 mcg의 용량의 화합물 2를 포함하는, 흡입에 의한 1일 1회 투여를 위한 약학적 조합 생성물을 제공한다.
한 구체예에서, 화합물 1은, 예를 들어, 150 mcg의 흡입 용량으로부터 하루에 약 40 mcg의 호흡가능한 용량, 예를 들어, 하루에 40 mcg의 호흡가능한 용량을 전달하도록 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은, 예를 들어, 200 mcg의 흡입 용량으로부터 하루에 약 60 mcg의 호흡가능한 용량, 예를 들어, 하루에 60 mcg의 호흡가능한 용량을 전달하도록 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가 구체예에서, 화합물 1은, 예를 들어, 300 mcg의 흡입 용량으로부터 하루에 약 80 mcg의 호흡가능한 용량, 예를 들어, 하루에 80 mcg의 호흡가능한 용량을 전달하도록 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "호흡가능한 용량"은 입자 크기가 5 마이크로미터 미만인 흡입 용량의 분획을 의미한다.
조합물의 개별적 화합물은 동일 제형 또는 상이한 약학적 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음이 인지될 것이다. 순차적 투여가 이루어지는 경우, 제2의 활성 성분의 투여에서의 지연은, 예를 들어, 활성 성분의 조합의 임의의 상승작용적 치료 효과의 이점을 상실하지 않아야 한다.
따라서, 본원에 기재된 약학적 조합 생성물의 개별적 화합물인 화합물 1 및 화합물 2는 i) 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로, 또는 ii) 조합된 약학적 제형 또는 조성물로 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 화합물 1 및 화합물 2는 별개로 제형화될 수 있고, 별개의 팩 또는 장치로 제공될 수 있거나, 상기 개별적으로 제형화된 성분은 단일 팩 또는 장치로 제공될 수 있다. 적절한 경우, 개별적 화합물은 동일한 제형 내에서 혼합될 수 있고, 고정된 약학적 조합물로 제공될 수 있다. 일반적으로, 상기 제형은 이하 기재되는 바와 같은 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이나, 임의의 담체 또는 부형제가 없는 화합물의 조합이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 한 구체예에서, 약학적 조합 생성물의 개별적 화합물은 조합된 약학적 제형 또는 조성물로 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 별개의 약학적 제형 또는 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 별개의 약학적 제형 또는 조성물로 동시에 투여된다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 i) 동시 또는 순차적 투여를 위한 별개로 제공되는 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물; ii) 동시 또는 순차적 투여를 위한 별개로 제공되나, 동일 팩 또는 장치에 보유되는 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물; 및 iii) 동시 투여를 위한 조합된 제형(서로 혼합된 제형)의 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물을 제공한다.
각각의 경우, 화합물 1 및/또는 화합물 2 각각은 약학적 담체 또는 부형제와 함께 또는 이들 없이 제형화될 수 있다.
본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물을 추가로 제공하며, 화합물 1 및 화합물 2 중 적어도 하나는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다.
본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물을 추가로 제공하며, 화합물 1 및 화합물 2 각각은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물 1 및 2의 조성물은 다양한 유형의 흡입기, 예를 들어, 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 사전계량 다중용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압된 계량 용량 흡입기, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성되고 투여될 수 있는 미세 입자 분말, 또는 연무를 포함하는 흡입에 적합한 조성물을 포함한다.
조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 활성 성분(들)을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 밀접하게 회합시킨 후, 필요시, 생성물을 원하는 조성물로 성형시킴으로써 제조된다.
분말 조성물은 일반적으로 활성 성분 및 적합한 분말 베이스(담체/희석제/부형제 물질), 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류(예를 들어, 락토스 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유한다. 락토스의 사용이 바람직하다. 락토스는, 예를 들어, 무수 락토스 또는 α-락토스 모노하이드레이트일 수 있다. 한 구체예에서, 담체는 α-락토스 모노하이드레이트이다. 건조 분말 조성물은 또한 활성 성분 및 담체에 더하여 추가 담체 또는 부형제(예를 들어, 삼원 제제(ternary agent)), 예를 들어, 당 에스테르, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 담체 또는 부형제 없이 제공될 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본원에서의 용어 '조성물' 또는 '제형'의 사용은 부형제 또는 담체를 갖거나, 이들이 없는 활성 성분을 나타낸다.
조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는, 예를 들어, 적층 알루미늄 호일의 블리스터(blister)에 제공될 수 있다.
각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 일반적으로 1-300 mcg의 화합물 1 및/또는 1-200 mcg의 화합물 2를 함유할 수 있다. 제형의 패키징은 단위 용량 또는 다중-용량 전달에 적합할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2는 독립적으로 또는 혼합하여 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 필요하다고 생각되는 경우 추가 부형제와 함께 또는 추가 부형제 없이 별개의 단위 용량으로 혼입될 수 있거나, 단일 단위 용량으로 조합될 수 있다.
추가 구체예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 300 mcg의 화합물 1 및/또는 100 mcg의 화합물 2를 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 장착된 약제 팩(들)에 제공된 복수의 밀봉 용량 용기로 혼입될 수 있다. 용기는 한 번에 하나씩 파열될 수 있거나, 박리될 수 있거나, 달리 개봉될 수 있고, 건조 분말 조성물의 용량이 당 분야에 공지된 바와 같이 흡입 장치의 마우스피스에서의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제 팩은 다수의 상이한 형태, 예를 들어, 디스크-형태 또는 신장 스트립(strip)의 형태를 취할 수 있다. 대표적 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 시판되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다. DISKUS™ 흡입 장치는, 예를 들어, GB 2242134A호에 기재되어 있다.
건조 분말 흡입용 조성물은 또한 흡입 장치 내에 벌크 저장소로 제공될 수 있으며, 상기 장치에는 이후 저장소로부터 흡입 채널로의 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메커니즘이 제공되어, 장치의 마우스피스에서 흡입하는 환자에 의해 계량된 용량이 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 시판 장치는 AstraZeneca의 TURBUHALER™, Schering의 TWISTHALER™ 및 Innovata의 CLICKHALER™이다.
건조 분말 흡입용 조성물에 대한 추가의 전달 방법은 조성물의 계량된 용량이 통상적으로 환자의 요구에 따라 흡입 장치로 이후에 로딩되는 캡슐(캡슐 당 1회 용량) 내에 제공되는 것이다. 장치는 환자가 장치 마우스피스에서 흡입하는 경우에 환자의 폐로 용량이 비말 동반될 수 있도록 캡슐을 파열시키거나, 천공시키거나, 달리 개봉시키는 수단을 갖는다. 상기 장치의 시판되는 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTAHALER™ 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER™이 언급될 수 있다.
건조 분말 조성물은 또한 또 다른 구체예에서 조성물의 2개의 상이한 성분의 분리된 봉쇄를 허용하는 ELLIPTA™ 흡입 장치에 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들 성분은, 예를 들어, WO 03/061743 A1호, WO 2007/012871 A1호 및/또는 WO2007/068896호에 기재된 바와 같이 동시에 투여 가능하나, 예를 들어, 별개의 약학적 조성물에 별개로 저장된다. 한 구체예에서, ELLIPTATM 흡입 장치는 2개의 박리성 블리스터 스트립을 가지며, 각각의 스트립은 이의 길이를 따라 배열된 블리스터 포켓(pocket), 예를 들어, 각각의 블리스터 스트립 내의 다수의 용기에 사전 계량된 용량을 함유한다. 상기 장치는 내부 인덱싱(indexing) 메커니즘을 가지며, 장치가 작동할 때마다 필(peel)은 각각의 스트립의 포켓을 개봉시키고, 각각의 스트립의 각각의 새로이 노출된 용량이 장치의 마우스피스와 연통하는 매니폴드(manifold)에 인접하도록 블리스터를 위치시킨다. 환자가 마우스피스에서 흡입하는 경우, 각각의 용량은 이의 관련된 포켓에서 매니폴드로 동시에 빨아 당겨지고, 마우스피스를 통해 환자의 기도로 비말동반된다. 상이한 구성요소의 분리 봉쇄를 허용하는 추가 장치는 Innovata의 DUOHALER™이다.
또한, 흡입 장치의 다양한 구조는 동시 전달에 더하여 장치로부터의 약학적 조성물(들)의 순차적 전달을 제공한다.
건조 분말 흡입 장치의 다른 구조는 조성물의 2개의 성분이 단일 캡슐, 카트리지 또는 블리스터에 함께 보유되는 것을 제공하며, 여기서 각각의 성분은 별개로 제형화되거나, 둘 모두의 성분이 함께 제형화된다. 따라서, 성분은 동시에 투여된다.
추가 구체예에서, 본 발명은 각각의 조성물이 단위 용량 형태인 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 단위 용량 형태가 캡슐, 카트리지 또는 블리스터인 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화합물 1이 약 150 mcg 내지 300 mcg/용량의 양, 예를 들어, 150 mcg 내지 300 mcg/용량, 바람직하게는 150 mcg, 200 mcg 또는 300 mcg/용량의 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화합물 2가 약 100 mcg 내지 200 mcg/용량의 양, 예를 들어, 100 mcg 내지 200 mcg/용량의 양, 바람직하게는 100 mcg 또는 200 mcg/용량의 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
흡입용 스프레이 조성물은, 예를 들어, 수용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 조성물은 적합한 액화 분사제를 사용하여 계량 용량 흡입기와 같은 가압된 에어로졸 팩에 의해 전달될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 약학적 생성물 및 적합한 분사제, 예를 들어, 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 에어로졸 조성물은 임의로 당 분야에 널리 공지된 추가의 제형화 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, WO94/21229호 및 WO98/34596호에 기재된 바와 같은 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 유도체 및/또는 공용매, 예를 들어, 에탄올을 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄되고, 마우스피스가 제공된 작동기에 장착된 캐니스터(canister)(예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
따라서, 본 발명의 추가 양태로서, 분사제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 갖고, 임의로 표면-활성제 및/또는 공용매와 조합된, 개별적으로 제형화되거나 혼합하여 제형화되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(화합물 1의 자유 염기는 약 150 내지 약 300 mcg의 양으로 제공됨) 및 약 100 내지 약 200 mcg의 화합물 2를 포함하는 약학적 조합 생성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 분사제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 분사제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 갖고, 임의로 표면-활성제 및/또는 공용매와 조합된, 개별적으로 제형화되거나 혼합하여 제형화되는 화합물 1 및 화합물 2로 구성된 약학적 조합 생성물이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 분사제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
적절한 경우, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
흡입에 의한 투여용 활성 성분은 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지 시스템으로의 흡입을 위한 최적 입자 크기는 일반적으로 1-10 ㎛, 바람직하게는 2-5 ㎛이다. 20 ㎛ 초과의 크기를 갖는 입자는 흡입시 소기도에 도달하기에는 일반적으로 너무 크다. 이들 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 통상적인 수단을 이용한 크기 감소, 예를 들어, 미분화에 의해 생성될 수 있다. 바람직한 분획이 공기 분류 또는 체질(sieving)에 의해 분리될 수 있다. 한 구체예에서, 입자는 결정성 입자이다. 입자는 또한 분무 건조, 결정화 또는 다른 입자 공학처리 기술과 같은 대안적 수단에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 분무-건조 분산(SDD)과 같은 공정을 이용하여 HPMCAS(하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트)와 같은 중합체 매트릭스 중 약물 물질의 무정형 분자 분산액으로 제조될 수 있다. 상기 기술은 안정성 및 용해도와 같은 특성을 개선시키기 위해 이용된다.
본 발명에 따른 건조 분말 조성물은 담체를 포함할 수 있다. 담체가 락토스, 예를 들어, α-락토스 모노하이드레이트인 경우 담체는 제형의 약 91 중량% 내지 약 99 중량%, 예를 들어, 97.7-99.0 중량% 또는 91.0-99.2 중량%를 구성할 수 있다. 일반적으로, 담체, 예를 들어, 락토스의 입자 크기는 본 발명의 흡입용 약제보다 훨씬 클 것이다. 담체가 락토스인 경우, 이는 통상적으로 60-90 ㎛의 MMD(질량 중앙 직경)를 갖는 분쇄된 락토스로 존재할 것이다.
락토스 성분은 미세 락토스 분획을 포함할 수 있다. '미세' 락토스 분획은 7 ㎛ 미만, 예를 들어, 6 ㎛ 미만, 예를 들어, 5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 락토스의 분획으로 정의된다. '미세' 락토스 분획의 입자 크기는 4.5 ㎛ 미만일 수 있다. 미세 락토스 분획은, 존재시, 2 내지 10 중량%의 전체 락토스 성분, 예를 들어, 3 내지 6 중량%의 미세 락토스, 예를 들어, 4.5 중량%의 미세 락토스를 포함할 수 있다.
마그네슘 스테아레이트는 조성물에 존재시 일반적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 2%, 예를 들어, 0.6 내지 2% 또는 0.5 내지 1.75%, 예를 들어, 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% 또는 1.5% w/w의 양으로 사용된다. 마그네슘 스테아레이트는 통상적으로 1 내지 50 ㎛, 더욱 특히 1-20 ㎛, 예를 들어, 1-10 ㎛ 범위 내의 입자 크기를 가질 것이다. 마그네슘 스테아레이트의 상업적 공급원은 Peter Greven, Covidien/Mallinckodt 및 FACI를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트를 포함하지 않는다.
비내 스프레이는 증점제, 완충 염 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항산화제와 같은 제제의 첨가와 함께 수성 또는 비수성 비히클로 제형화될 수 있다.
분무에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조절제 또는 항미생물제와 같은 제제의 첨가와 함께 수성 비히클로 제형화될 수 있다. 이들은 여과 또는 오토클레이브에서의 가열에 의해 멸균될 수 있거나, 비-멸균 제품으로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 조합물의 개별적 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 별개의 약학적 조성물을 제조하거나, (b) 동시 사용을 위한 조합물 내의 개별적 화합물을 함께 투여하기 위한 조합된 약학적 조성물(약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 조합물을 포함함)을 제조하는 것을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조합 생성물을 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 1은 참조로서 본원에 포함되는 WO 2007/090859호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르로도 언급되는 화합물 2(플루티카손 푸로에이트)는 참조로서 본원에 포함되는 WO02/12265호(Glaxo Group Limited)의 실시예 1로 기재되어 있다.
본 발명의 구체예
본 발명의 첫번째 양태에서, 하기를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다:
a) 약 150 내지 약 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 제공되는, 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
Figure pct00008
및
b) 약 100 내지 약 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00009
.
한 구체예에서, 화합물 1은 숙시네이트 염의 형태로 제공된다.
한 구체예에서, 하기를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다:
a) 150 내지 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 제공되는, 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
Figure pct00010
및
b) 100 내지 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00011
.
한 구체예에서, 화합물 1은 숙시네이트 염의 형태로 제공된다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 100 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 100 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 200 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 100 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 200 mcg의 양이고, 화합물 2는 100 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 100 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 100 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 200 mcg의 양이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 200 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 200 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 200 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 200 mcg의 양이고, 화합물 2는 200 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 약 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 약 200 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 자유 염기 당량은 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 200 mcg의 양이다.
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화합물 2는 동시 또는 순차적 투여에 적합화된 별개의 제형으로 제공된다.
한 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 화합물 1 및 화합물 2 중 적어도 하나는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다.
한 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물은 경구 또는 비내 흡입에 의한 투여에 적합한 형태이다. 또 다른 구체예에서, 상기 형태는 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 사전계량 다중용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압된 계량 용량 흡입기로부터 선택된 약제 분배기를 통한 흡입에 의한 투여에 적합하다. 추가 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2 각각은 건조 분말 조성물 형태로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 별개의 조성물로 제공된다. 추가 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 상기 조성물 중 적어도 하나는 담체 또는 부형제를 함유한다. 한 구체예에서, 담체는 락토스이다. 또 다른 구체예에서, 상기 별개의 조성물은 단위 용량 형태이다. 한 구체예에서, 단위 용량 형태는 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩에 존재한다. 한 구체예에서, 조성물은 건조 분말 흡입기를 통해 투여된다. 한 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물을 함유하는 건조 분말 흡입기가 제공된다.
한 구체예에서, 요법에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물이 제공된다.
한 구체예에서, 폐 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 폐 장애는 COPD, 천식 또는 ACOS이다.
한 구체예에서, 폐 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 동시 또는 임의의 순서의 순차적 투여에 의해 제공된다. 한 구체예에서, 폐 장애는 COPD, 천식 또는 ACOS이다.
한 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합물을 폐 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 장애의 치료를 위한 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에서 상기 약학적 조합물의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 추가 구체예에서, 상기 방법에서 질병은 COPD, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질병, 기관지확장증, 천식, ACOS 및 낭성섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 방법에서 질병은 COPD이다.
두번째 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 호흡 장애, 예를 들어, COPD 및 천식의 치료를 위한 하기를 포함하는 약학적 조합 생성물을 제공한다:
a) 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 화합물 1의 자유 염기는 150 mcg 내지 300 mcg의 양으로 제공됨)
Figure pct00012
및
b) 100 mcg 내지 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
Figure pct00013
.
한 구체예에서, 화합물 1은 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 100 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 100 mcg의 양이다. 추가 구체예에서, 화합물 1은 150 mcg의 양이고, 화합물 2는 200 mcg의 양이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1은 300 mcg의 양이고, 화합물 2는 200 mcg의 양이다. 또 다른 추가 구체예에서, 화합물 1의 숙시네이트 염은 150 내지 300 mcg의 양으로 화합물 1의 자유 염기를 제공한다.
한 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 개별적, 순차적 또는 동시 투여에 적합화된 형태로 제공된다.
한 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2 중 적어도 하나는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 경구 또는 비내 흡입에 의한 투여에 적합한 형태이다. 추가 구체예에서, 상기 형태는 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 사전계량 다중용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압된 계량 용량 흡입기로부터 선택된 약제 분배기를 통한 흡입에 의한 투여에 적합하다. 또 다른 추가 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2 각각은 건조 분말 조성물 형태로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 별개의 조성물 또는 혼합된 조성물로 제공된다. 추가 구체예에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 상기 조성물 중 적어도 하나는 담체를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 담체는 락토스이다. 또 다른 구체예에서, 상기 별개의 조성물 또는 혼합된 조성물은 단위 용량 형태이다. 추가 구체예에서, 단위 용량 형태는 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩에 존재한다. 또 다른 추가 구체예에서, 조성물은 건조 분말 흡입기를 통해 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 생성물을 함유하는 건조 분말 흡입기가 제공된다.
한 구체예에서, 화합물 1 및 화합물 2 중 하나 이상의 투여를 필요로 하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합 생성물의 용도가 제공된다. 추가 구체예에서, 상기 용도는 화합물 1 및 화합물 2의 동시 또는 임의의 순서의 순차적 투여에 의한 염증성 또는 기도 질병의 치료를 위한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 용도는 화합물 1 및 화합물 2의 동시 또는 순차적 투여에 의한 만성폐쇄폐병(COPD) 및/또는 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
한 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조합 생성물을 염증성 또는 기도 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 기도 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 생성물의 활성 성분은 상기 방법에서 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 추가 구체예에서, 상기 방법에서, 상기 질병은 만성폐쇄폐병, 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐 섬유증, 폐기종, 알레르기성 비염, 소기도 질병, 기관지확장증, 천식 및 만성폐쇄폐병 중복 증후군(ACOS), 및 낭성섬유증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가 구체예에서, 상기 방법에서 상기 질병은 만성폐쇄폐병(COPD)이다.
임상 연구
단일 화합물 요법
화합물 1
COPD를 갖는 대상체에서 화합물 1의 안전성, 내약성, 효능, 전신 약동학 및 약역학을 평가하기 위해 설계된 무작위, 이중-맹검, 이중-위약, 위약 및 활성 대조군 대조, 교차 연구에서, 14일의 치료 기간에 걸쳐 복용되는 2개의 1일 1회 용량(400 mcg 및 1200 mcg DISKUS)은 위약에 비해 폐 기능에서 통계적으로 유의한 개선을 발생시켰다(Bateman ED et al., Pharmacodynamics of GSK961081, a bi-functional molecule, in patients with COPD. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2013). 화합물 1은 1일 1회(18 mcg)의 티오트로퓸 + 1일 2회(50 mcg)의 살메테롤과 유사한 지속된 기관지확장을 나타내었으나, 더 신속한 개시를 가졌고, 잘 용인되었다.
추가의 무작위화, 이중-맹검, 이중-위약, 위약 및 살메테롤 대조 병행 그룹 연구로 28일의 치료 기간에 걸쳐 COPD를 갖는 대상체에서 3개의 1일 1회(100 mcg, 400 mcg 및 800 mcg DISKUS) 및 3개의 1일 2회(100 mcg, 200 mcg 및 400 mcg DISKUS) 용량의 화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하였다(Wielders et al, A new class of bronchodilator improves lung function in COPD: a trial with GSK961081; European Respiratory Journal 2013). 화합물 1은 29일에서 최저 FEV1(trough FEV1)에 대해 연구된 모든 용량에서 위약과 통계적 및 임상적으로 유의한 차이를 발생시켰다. 화합물 1은 신속한 개시를 가졌고, 1일 1회와 1일 2회 투여 사이의 유의한 차이를 나타내지 않았고, 잘 용인되었다.
화합물 2
천식
천식 환자에서 상기 화합물의 안전성 및 효능을 연구하기 위해 플루티카손 푸로에이트를 이용하여 여러 임상 약리학 연구를 수행하였다. 한 상기 연구에서, 지속된 조절되지 않는 천식을 갖는 대상체에서 4개 용량의 플루티카손 푸로에이트의 안전성 및 효능을 평가하였다. 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병행 그룹 연구였던 이러한 연구에서, 598명의 환자에게 8주 동안 1일 1회의 플루티카손 푸로에이트(25, 50, 100 또는 200 mcg), 1일 2회의 플루티카손 프로피오네이트 100 mcg 또는 위약의 6개의 치료 중 하나를 제공하였다. 일차 종점은 8주에서 1초간 최저(투여전) 강제호기량(FEV1)에서의 기준선으로부터의 변화였다. 8주에서, 위약에 비해, 1일 1회의 플루티카손 푸로에이트 50-200 mcg는 기준선으로부터 최저 FEV1에서 유의하게 큰 증가(p<0.05*)를 가졌고, 플루티카손 푸로에이트 100 mcg 및 200 mcg는 200 mL 초과의 증가를 달성하였다. 이러한 연구는 지속적인 조절되지 않는 천식의 치료를 위한 플루티카손 푸로에이트(100 또는 200 mcg 1일 1회)의 사용을 뒷받침한다.
COPD
천식을 갖는 환자와 대조적으로, COPD를 갖는 환자에서 폐 기능은 흡입용 코르티코스테로이드에 의해 최소로 영향을 받는다. 1년의 기간에 걸쳐 기관지확장제 빌란테롤(vilanterol) 단독에 비해 1일 1회의 빌란테롤 25 mcg와 조합되는 경우의 3개 용량의 플루티카손 푸로에이트(50, 100 또는 200 mcg)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 반복 연구의 임상 연구를 설계하였다. 효능과 관련하여, 이들 연구는 악화 병력을 갖는 COPD를 갖는 환자에서 중간 및 중증 악화의 연율(annual rate)을 감소시키는데 있어서 조합에서의 플루티카손 푸로에이트의 이점을 평가하도록 설계되었다. 이들 반복 연구로부터의 푸울링된 분석은 3개 용량 모두의 플루티카손 푸로에이트는 빌란테롤과 조합되는 경우 빌란테롤 치료 단독에 비해 중간 또는 중증 COPD 악화의 LS(최소 자승) 평균 연율에서 유의하게(p≤0.014*) 더 큰 감소를 제공한 것을 나타내었다. 플루티카손 푸로에이트(100 mcg) 및 빌란테롤(25 mcg) 조합 생성물은 빌란테롤 단독에 비해 가장 큰 감소를 나타내었고(27%; p<0.001*), 더 많은 용량의 플루티카손 푸로에이트(200 mcg) 및 빌란테롤(25 mcg) 조합 생성물은 빌란테롤 단독에 비해 증진적 효능 이점을 달성하지 않았다(23%; p<0.001*).
*"p"는 관찰이 우연에 의해서만 이루어질 가능성을 나타내는 통계 표기법이다.
조합 요법
화합물 1 단독(이중 및 단일 스트립 형태의 ELLIPTA 흡입기 이용) 또는 화합물 2 단독(이중 스트립 형태의 ELLIPTA 흡입기 이용)과 비교하여 ELLIPTA 흡입기를 통한 조합 생성물로서 투여되는 경우 화합물 1 및 화합물 2의 생체내 약물 전달, 전신 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상 시험의 일부로서 18 내지 57세 연령의 48명의 건강한 지원자에게 화합물 1 및 화합물 2의 조합물의 투여하였다. 본 연구는 공개-라벨, 무작위, 6원 교차 연구였으며, 대상체는 6개의 치료 기간 각각에서 하기의 단일 용량을 투여받았다:
● 화합물 1 1200 mcg (DISKUS),
● 화합물 1 1200 mcg (ELLIPTA 흡입기 단일 스트립 형태),
● 화합물 1 1200 mcg (ELLIPTA 흡입기 이중 스트립 형태),
● 화합물 1 1200 mcg / 화합물 2 300 mcg (ELLIPTA 흡입기),
● 화합물 1 900 mcg / 화합물 2 300 mcg (ELLIPTA 흡입기), 또는
● 화합물 2 300 mcg (ELLIPTA 이중 스트립 형태).
단일 흡입 용량 및 조합물은 잘 용인된 것으로 밝혀졌다.
약학적 제형
화합물 1 숙시네이트 블렌드의 예시적 제조
Ph.Eur/USNF의 요구사항을 준수하는 DMV Fronterra Excipients에서 공급되는 약학 등급의 α-락토스 모노하이드레이트가 사용될 수 있다. 사용 전, α-락토스 모노하이드레이트는 거친 스크린(coarse screen)(예를 들어, 500 또는 800 마이크론의 메쉬 크기를 가짐)을 통해 체질될 수 있다.
이후, 적절한 양의 미분화된 화합물 1 숙시네이트를 고 전단 혼합기(QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 혼합기, 예를 들어, TRV25 또는 TRV65) 또는 저 전단 텀블링 블렌더(tumbling blender)(Turbula 혼합기)를 이용하여 체질된 α-락토스 모노하이드레이트와 블렌딩시켰다.
화합물 1 숙시네이트 분말 블렌드(블리스터 당 150 마이크로그램)에 대한 대표적 배치(batch) 식
Figure pct00014
주: 167 g의 화합물 1 숙시네이트는 144 g의 자유 염기와 동등하다. 첨가된 화합물 1 숙시네이트의 양은 투입 약물 물질의 할당된 순도를 반영하도록 조절될 수 있다.
화합물 1 숙시네이트 분말 블렌드(블리스터 당 300 마이크로그램)에 대한 대표적 배치 식
Figure pct00015
주: 334 g의 화합물 1 숙시네이트는 288 g의 자유 염기와 동등하다. 첨가된 화합물 1 숙시네이트의 양은 투입 약물 물질의 할당된 순도를 반영하도록 조절될 수 있다.
예시적 블렌딩 파라미터( TRV25 , 12 kg 규모, 화합물 1 숙시네이트 분말 블렌드(150 또는 300 마이크로그램 블리스터 )를 이용함)
Figure pct00016
화합물 2 블렌드의 예시적 제조
Ph.Eur/USNF의 요구사항을 준수하는 DMV Fronterra Excipients에서 공급되는 약학 등급의 α-락토스 모노하이드레이트가 사용될 수 있다. 사용 전, α-락토스 모노하이드레이트는 거친 스크린(예를 들어, 500 또는 800 마이크론의 메쉬 크기를 가짐)을 통해 체질될 수 있다.
이후, 적절한 양의 미분화된 화합물 2를 고 전단 혼합기(QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 혼합기, 예를 들어, TRV25 또는 TRV65) 또는 저 전단 텀블링 블렌더(Turbula 혼합기)를 이용하여 체질된 α-락토스 모노하이드레이트와 블렌딩시켰다.
화합물 2 분말 블렌드(블리스터 당 100 마이크로그램)에 대한 대표적 배치 식
Figure pct00017
주: 첨가된 화합물 2의 양은 투입 약물 물질의 할당된 순도를 반영하도록 조절될 수 있다.
화합물 2 분말 블렌드(블리스터 당 200 마이크로그램)에 대한 대표적 배치 식
Figure pct00018
주: 첨가된 화합물 2의 양은 투입 약물 물질의 할당된 순도를 반영하도록 조절될 수 있다.
예시적 블렌딩 파라미터( TRV25 , 10. 5 kg 규모, 화합물 2 분말 블렌드(100 또 는 200 마이크로그램 블리스터)를 이용함)
Figure pct00019
예시적 블리스터 스트립 제조
이후, 화합물 1 및 화합물 2의 블렌딩된 조성물은 흡입용 건조 분말의 공급에 일반적으로 사용되는 유형의 별개의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드의 통상적인 명목 평균량은 12.5-13.5 mg임)으로 옮겨질 수 있었고, 블리스터 스트립을 통상적인 방식으로 밀봉시켰다.
예시적 건조 분말 흡입기 장치
흡입 분말로서 화합물 1 숙시네이트 및 화합물 2가 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 DPI 장치에서 투여될 수 있다. 하나의 스트립은 미분화된 화합물 1 숙시네이트(블리스터 당 약 150 또는 300 마이크로그램) 및 락토스 모노하이드레이트의 블렌드를 함유한다. 두번째 스트립은 미분화된 화합물 2(블리스터 당 약 100 또는 200 마이크로그램) 및 락토스 모노하이드레이트의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 2개의 블리스터 스트립 각각으로부터 단일 블리스터의 내용물을 동시에 전달할 것이다. 각각의 블리스터 스트립은 스트립 당 최대 30개의 충전된 블리스터를 함유하는 이중 호일 라미네이트이다.
상기 기재된 절차를 이용하여, 하기 예시적 제형이 제조될 수 있다:
Figure pct00020
주: 174 mcg의 화합물 1 숙시네이트는 150 mcg의 자유 염기와 동등하고, 348 mcg의 화합물 1 숙시네이트는 300 mcg의 자유 염기와 동등하다. 첨가된 화합물 1 숙시네이트 또는 화합물 2의 양은 투입 약물 물질의 할당된 순도를 반영하도록 조절될 수 있다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 간행물은 각각의 개별적 간행물이 완전히 개시된 것처럼 본원에 참조로서 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 언급된 것처럼 참조로서 본원에 포함된다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 구체예의 변형 및 개선은 하기 청구항의 범위 내에 있다. 추가의 상세한 설명 없이, 당업자는 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 독점적인 속성 또는 특권이 청구되는 본 발명의 구체예는 하기에 정의된다.

Claims (15)

  1. 하기를 포함하는 약학적 조합물:
    a) 약 150 내지 약 300 mcg의 화합물 1의 자유 염기와 동등한 양으로 제공되는, 하기 화합물 1, 바이페닐-2-일카르밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    Figure pct00021

    및
    b) 약 100 내지 약 200 mcg의 하기 화합물 2, 플루티카손 푸로에이트
    Figure pct00022
    .
  2. 제 1항에 있어서, 화합물 1이 숙시네이트 염의 형태로 제공되는 약학적 조합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물 1의 자유 염기 당량이 약 300 mcg의 양이고, 화합물 2가 약 100 mcg의 양인 약학적 조합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화합물 2가 동시 또는 순차적 투여에 적합화된 별개의 제형으로 제공되는 약학적 조합물.
  5. 화합물 1 및 화합물 2 중 적어도 하나가 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화되는, 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비내 흡입에 의한 투여에 적합한 형태의 약학적 조합물.
  7. 제 6항에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2 각각이 건조 분말 조성물의 형태로 제공되는 약학적 조합물.
  8. 제 7항에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2가 별개의 조성물로 제공되는 약학적 조합물.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 화합물 1 또는 화합물 2의 상기 조성물 중 적어도 하나가 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조합물.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항 또는 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물을 함유하는 건조 분말 흡입기.
  11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 약학적 조합물.
  12. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조합물.
  13. 제 12항에 있어서, 폐 장애가 만성폐쇄폐병(COPD), 천식 또는 천식-COPD 중복 증후군(ACOS)인 약학적 조합물.
  14. 폐 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물의 용도.
  15. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조합물을 폐 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 장애의 치료를 위한 방법.
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