BR112012024059B1 - Processo de preparo de um excipiente para composições farmacêuticas em pó para inalação, partículas carreadoras para uma formulação farmacêutica de pó seco, composição farmacêutica em forma de pó seco para inalação e inalador de pó seco - Google Patents

Abstract

processo de preparo de um excipiente para composições farmacêuticas em pó para inalação, partículas carreadoras para uma formulação farmacêutica de pó seco, composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação e 5 inalador de pó seco. a presente invenção diz respeito a um processo de preparo de partículas carreadoras para utilização em formulações de pós secos para inalação. a presente invenção também inclui as partículas carreadoras que podem ser obtidas pelo referido processo e as formulações farmacêuticas de pós envolvendo as mesmas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]. A presente invenção envolve um processo de preparo de partículas carreadoras para utilização em formulações de pós secos para inalação e as partículas carreadoras do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]. A terapia medicamentosa com inalação de pó seco (DPI) tem sido utilizada há vários anos para o tratamento de condições respiratórias como a asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e rinite alérgica.

[003]. Em comparação com a administração oral de medicamentos, apenas doses relativamente pequenas são necessárias para uma terapia eficaz, pois o metabolismo de primeira passagem é significativamente reduzido. Essas pequenas doses reduzem a exposição do organismo ao medicamento e minimizam os efeitos colaterais. Efeitos adversos sistêmicos são também reduzidos, já que a administração pulmonar tópica leva o medicamento diretamente ao local de ação. Os esquemas com uma menor dosagem também podem determinar uma redução considerável nos custos, especialmente quando agentes terapêuticos de alto custo estão envolvidos.

[004]. Os pós secos são tipicamente formulados por meio da mistura do medicamento na forma micronizada com partículas carreadoras grossas, originando uma mistura ordenada onde as partículas de ativo micronizado aderem à superfície das partículas carreadoras, assim permanecendo enquanto estiverem no dispositivo inalador.

[005]. O excipiente torna o pó micronizado menos coeso e melhora o seu fluxo, facilitando o manuseio do pó durante o processo de fabricação (escoamento, enchimento, etc.).

[006]. Durante a inalação, as partículas de medicamento separam-se da superfície das partículas carreadoras e penetram na parte mais inferior dos pulmões, enquanto as partículas carreadoras maiores depositam-se principalmente na cavidade orofaríngea.

[007]. A redispersão das partículas de medicamento a partir da superfície do carregador é considerada o fator crítico que mais determina a disponibilidade do medicamento aos pulmões. Isso dependerá da estabilidade mecânica da mistura do pó e do modo pelo qual a mesma é influenciada pelas características de adesão entre o medicamento e o carregador e pelas forças externas exigidas para romper as ligações não covalentes formadas entre as partículas aderidas. Ligações muito fortes entre as partículas aderidas podem realmente impedir a separação das partículas de medicamento micronizado da superfície das partículas carreadoras. Diferentes abordagens voltadas à modulação da adesão têm sido propostas na técnica para promover a liberação das partículas de medicamento das partículas carreadoras e, assim, aumentar a fração respirável. Por exemplo, a utilização de aditivos com propriedades lubrificantes ou antiaderentes tem sido sugerida como uma solução do problema técnico.

[008]. Um aditivo que tem se mostrado particularmente útil é o estearato de magnésio.

[009]. O benefício da utilização do estearato de magnésio em pós secos é apresentado no documento US 6.528.096. Especificamente, ela mostra que o referido aditivo pode ser utilizado para alterar as propriedades de superfície das partículas carreadoras e, dessa forma, melhorar as propriedades das formulações de pós secos. Essa referência relata uma “relação vantajosa” entre partículas carreadoras com superfície revestida com estearato de magnésio e a fração de partículas finas (fração respirável) da dose emitida. Uma condição crítica para o funcionamento dessa presente invenção é a necessidade de assegurar o revestimento de estearato de magnésio em mais de 15% da superfície das partículas carreadoras. Nos Exemplos, percentagens de revestimento de até 38% foram obtidas.

[0010]. No entanto, seria altamente vantajoso desenvolver um processo capaz de originar percentagens mais elevadas de revestimento de superfície, uma vez que isso possibilitaria melhorar os desempenhos da formulação utilizando uma menor quantidade de aditivo.

[0011]. O problema é solucionado pelo processo da presente invenção.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0012]. Em um primeiro aspecto, a presente invenção é voltada a umprocesso de preparo de um excipiente para composições farmacêuticas em pó para inalação, sendo que o processo consiste em submeter partículas de lactose com um diâmetro de massa na faixa de 30-1000 micrômetros ao revestimento a seco com 0,11,3% de estearato de magnésio em peso do carregador, para a obtenção de um revestimento de superfície das partículas de lactose com o estearato de magnésio mencionado, de tal forma que as partículas revestidas apresentem mais de 60% de revestimento de superfície, sendo que a etapa de revestimento a seco é realizada em um granulador misturador de alto cisalhamento com base no comportamento de fricção, a uma velocidade de rotação igual ou superior a 500 rpm, preferivelmente, igual ou superior a 1000 rpm; mas igual ou inferior a 2500 rpm, preferivelmente, inferior a 2000 rpm.

[0013]. Preferivelmente, o granulador misturador de alto cisalhamentomencionado é o equipamento CYCLOMIXTM.

[0014]. Em um segundo aspecto, a presente invenção é voltada apartículas carreadoras para formulações de pós secos para inalação, sendo que essas partículas carreadoras incluem partículas de lactose com um diâmetro de massa na faixa de 30-1000 micrômetros, revestidas com 0,1-1,3% de estearato de magnésio em peso do carregador, de tal forma que as partículas revestidas apresentem mais de 60% de revestimento de superfície. Essas partículas carreadoras são obtidas por um processo que compreende a etapa de revestimento a seco em um granulador misturador de alto cisalhamento, com base no comportamento de fricção entre as partículas de lactose e o estearato de magnésio supracitados, a uma velocidade de rotação igual ou superior a 500 rpm, preferivelmente, igual ou superior a 1000 rpm; mas igual ou inferior a 2500 rpm, preferivelmente, inferior a 2000 rpm.

[0015]. Em um terceiro aspecto, a presente invenção é voltada a partículascarreadoras para formulações de pó seco para inalação, sendo que essas partículas carreadoras incluem partículas de lactose com um diâmetro de massa na faixa de 301000 micrômetros, revestidas com 0,1-1,3% de estearato de magnésio em peso do carregador, de tal forma que as partículas revestidas apresentem mais de 60% de revestimento de superfície.

[0016]. Em um quarto aspecto, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica na forma de pó seco para inalação contendo as partículas carreadoras da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos.

[0017]. Em um quinto aspecto, a presente invenção diz respeito a uminalador de pó seco carregado com a composição farmacêutica de pó seco supracitada.

[0018]. Em um sexto aspecto, a presente invenção diz respeito a umprocesso de preparo da composição farmacêutica supracitada incluindo uma etapa de mistura das partículas carreadoras da presente invenção com um ou mais ingredientes ativos.

[0019]. Em um aspecto adicional, a presente invenção também é voltada aum conjunto contendo uma formulação farmacêutica de pó seco segundo a presente invenção e um inalador de pó seco.

DEFINIÇÕES

[0020]. A não ser que de outra forma especificado, os termos “princípioativo”, “ingrediente ativo”, “ativo” e “substância ativa”, “composto ativo” e “agente terapêutico” são utilizados como sinônimos.

[0021]. A expressão “granulador misturador de alto cisalhamento combase no comportamento de fricção” refere-se a um aparelho equipado com elementos de mistura em formato de pás, onde as partículas são aceleradas pelas pás e intensamente misturadas pela fricção contra a parede do recipiente/reator.

[0022]. A denominação “revestimento a seco” refere-se a um processomecânico por meio do qual uma primeira substância (isto é, o estearato de magnésio) interage fisicamente (revestimento) com uma segunda substância (isto é, o carregador) em condições a seco; por exemplo, sem solventes, agentes de ligação/aglutinantes ou água.

[0023]. A denominação “revestimento de superfície” refere-se à coberturada superfície das partículas carreadoras por meio da formação de um filme/película de estearato de magnésio ao redor dessas partículas, conforme apresentado no esquema da Figura 1. A espessura do filme é estimada como um valor aproximadamente inferior a 10 nm por espectroscopia fotoeletrônica por raios X (XPS) [X-ray photoelectron spectroscopy].

[0024]. A percentagem de revestimento da superfície indica o grau em queo estearato de magnésio reveste a superfície de todas as partículas carreadoras.

[0025]. Levando todas as informações acima em consideração, fica claropara os técnicos [especialistas] no assunto que o revestimento em filme segundo a presente invenção afeta, pelo menos, 60% da superfície total das partículas carreadoras.

[0026]. O termo “higroscópico” refere-se a um composto ativo que nuncaseca completamente em contato com o ar com um teor de umidade >0% de umidade relativa, mas que sempre contém certa quantidade de água ligada absortivamente (H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85).

[0027]. O termo “hidrofílico” refere-se a um composto ativo que podefacilmente atrair/associar-se com a água. Por exemplo, o formoterol é um típico ingrediente ativo hidrofílico.

[0028]. Em termos gerais, o tamanho de partícula das partículas équantificado pela determinação de um diâmetro de esfera equivalente característico, conhecido como diâmetro de volume, por difração de laser.

[0029]. O tamanho de partícula também pode ser quantificado peladeterminação do diâmetro de massa por meio de instrumentos e técnicas reconhecidamente adequados, tais como a peneiração.

[0030]. O diâmetro de volume (DV) está relacionado com o diâmetro demassa (DM) pela densidade das partículas (assumindo que o tamanho seja independente da densidade das partículas).

[0031]. No presente documento, o intervalo de tamanho das partículas éexpresso em termos de diâmetro de massa. De outra forma, a distribuição do tamanho das partículas é expressa em termos de: i) diâmetro mediano volumétrico (DMV), que corresponde ao diâmetro de 50% por peso ou volume, respectivamente, das partículas; por exemplo, d(v0,5), e ii) diâmetro de volume (DV) em micrômetros de 10% e 90% das partículas, respectivamente; por exemplo, d(v0,1) e d(v0,9).

[0032]. A designação “boas propriedades de fluxo/escoamento” refere-sea uma formulação que é facilmente manuseada durante o processo de fabricação e que é capaz de assegurar uma administração precisa e reprodutível da dose terapêutica eficaz.

[0033]. As características de fluxo/escoamento podem ser avaliadas peladeterminação do índice de Carr; um índice de Carr inferior a 25 é normalmente considerado um indicador de boas características de fluxo.

[0034]. A expressão “boa homogeneidade” refere-se a uma formulação naqual, após mistura, a uniformidade do conteúdo do ingrediente ativo expressa como desvio padrão relativo (DPR) é inferior a 5%, preferivelmente, igual ou inferior a 2,5%.

[0035]. A expressão “fisicamente estável no dispositivo antes do uso”refere-se a uma formulação na qual as partículas de ativo não se separam e/ou desprendem consideravelmente da superfície das partículas carreadoras tanto durante a fabricação do pó seco como no dispositivo de administração antes do uso. A tendência de separação pode ser avaliada de acordo com Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982, sendo considerada aceitável quando a distribuição do ingrediente ativo na formulação do pó após o teste expressa como desvio padrão relativo (DPR) não sofre alteração significativa em relação à formulação antes do teste.

[0036]. A expressão “fração respirável” refere-se a um índice dapercentagem de partículas do ingrediente ativo que atingiriam profundamente os pulmões em um paciente. A fração respirável, também denominada fração de partículas finas (FPF), é comumente avaliada in vitro em um equipamento adequado, normalmente o Multistage Cascade Impactor ou Multi Stage Liquid Impinger (MLSI), segundo procedimentos descritos nas Farmacopeias comuns. A mesma é calculada pela razão entre a dose respirável e a dose administrada (emitida). A dose administrada é calculada a partir da deposição acumulada no equipamento, enquanto a dose respirável (dose de partículas finas) é calculada a partir da deposição nos Estágios 3 (S3) ao filtro (AF [pós-filtro]) correspondentes a partículas < 4,7 micrômetros.

[0037]. Uma fração respirável superior a 30% representa um índice debom desempenho inalatório.

[0038]. A designação “quantidade terapêutica” significa a quantidade deingrediente ativo que, administrada aos pulmões via uma formulação de pó seco, segundo aqui descrito, determina o efeito biológico desejado.

[0039]. Por “dose única” entende-se a quantidade de ingrediente ativoadministrada de uma vez por inalação por meio do acionamento do inalador.

[0040]. Por acionamento entende-se a liberação de ingrediente ativo apartir do dispositivo por meio de ativação única (por exemplo, mecânica ou respiratória).BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0041]. Figura 1: Esquema do processo de formação de filme/película aoredor de uma única partícula carreadora.

[0042]. Figura 2: Fotografias da MEV em diferentes aumentos de:partículas de lactose + 0,5% de estearato de magnésio a 1500 rpm por 5 min (esquerda); partículas de lactose + 0,5% de estearato de magnésio a 1500 rpm por 10 min (centro); partículas de lactose + 0,5% de estearato de magnésio a 1500 rpm por 15 min (direita).

[0043]. Figura 3: Adsorção de água em percentagem crescente deumidade relativa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0044]. A presente invenção é voltada a um processo de preparo de um excipiente para composições farmacêuticas em pó para inalação, sendo que o processo consiste em submeter partículas de lactose ao revestimento a seco com estearato de magnésio para determinar o revestimento da superfície das partículas de lactose, onde o revestimento a seco mencionado é realizado em um granulador misturador de alto cisalhamento com base no comportamento de fricção.

[0045]. Verifica-se que, ao utilizar esse tipo de equipamento onde aspartículas são submetidas a forças de fricção, a ocorrência de ruptura das partículas carreadoras é menos provável do que em outros equipamentos, como aqueles baseados em forças de impacto.

[0046]. O estearato de magnésio é um aditivo com propriedadeslubrificantes, o qual é utilizado principalmente para aumentar a fração respirável do ingrediente ativo.

[0047]. Qualquer tipo de estearato de magnésio de grau farmacêuticocomercialmente disponível pode ser utilizado, a despeito de sua origem.

[0048]. A quantidade de estearato de magnésio deve estar compreendidaentre 0,1 e 1,3% em peso do carregador, de tal forma que a formulação pertinente mantenha sua homogeneidade durante as condições equivalentes àquelas que podem ocorrer durante o processamento comercial.

[0049]. Favoravelmente, a quantidade mencionada deve estarcompreendida entre 0,15 e 1,0% em peso (p/p).

[0050]. Dentro desses limites, a quantidade de estearato de magnésiodependerá tanto do inalador de pó seco como do ingrediente ativo empregado na formulação de pó. O técnico [especialista] levará em consideração as propriedades físicas e químicas do ingrediente ativo e o tipo de inalador; por exemplo, com dose única ou múltiplas doses, de forma a selecionar a quantidade apropriada.

[0051]. Em uma representação da presente invenção, a quantidade deestearato de magnésio pode estar compreendida entre 0,15 e 0,5%; mais preferivelmente, entre 0,2 e 0,4% p/p ou entre 0,1 e 0,3%. Em outras representações, a quantidade pode estar compreendida entre 0,3 e 0,5% p/p ou entre 0,4 e 1,0% p/p; mais preferivelmente, entre 0,5 e 0,8% em peso do carregador. Em representações adicionais, a mesma pode estar compreendida entre 0,65 e 1,25%, preferivelmente, entre 0,7 e 1,1% p/p. Em uma representação específica, a quantidade de estearato de magnésio é de 0,1%.

[0052]. Em outras representações, a quantidade de estearato de magnésiodependerá do tamanho da partícula e, dessa forma, da área de superfície das partículas carreadoras.

[0053]. Por exemplo, com partículas carreadoras com uma área desuperfície grande, tais como aquelas com um tamanho de partícula pequeno (por exemplo, 60-90 micrômetros), a quantidade de estearato de magnésio ficará preferivelmente compreendida entre 0,65 e 1,25%, enquanto, com partículas carreadoras com uma área de superfície menor, tais como aquelas com um tamanho de partícula maior (por exemplo, 90-150 micrômetros), a quantidade ficará preferivelmente compreendida entre 0,1 e 0,3%.

[0054]. As partículas de lactose podem ser representadas por qualquertipo de lactose cristalina ou mistura das mesmas. Vantajosamente, as partículas de lactose são de α-lactose ou betalactose ou solvatos das mesmas. Preferivelmente, as partículas carreadoras são partículas de α-lactose mono-hidratadas.

[0055]. Todas as partículas de lactose apresentam um diâmetro de massana faixa de 30-1000 micrômetros. Partículas com um diâmetro de massa compreendido entre 50 e 500 podem ser utilizadas de forma vantajosa. Em uma representação de preferência, o diâmetro de massa está compreendido entre 60 e 200 micrômetros. Em representações específicas, partículas com um diâmetro de massa compreendido entre 60 e 90 micrômetros ou 90 e 150 micrômetros podem ser utilizadas. Em outras representações, o diâmetro de massa está compreendido entre 150 e 400 micrômetros ou entre 210 e 355 micrômetros.

[0056]. O tamanho das partículas carreadoras é um fator importante naeficiência do inalador. O tamanho de partícula desejado pode ser obtido por peneiração.

[0057]. Em uma representação particularmente preferida, a distribuição do tamanho de partículas atende aos seguintes parâmetros: d(v0,1) compreendido entre 85 e 100 micrômetros, d(v0,5) compreendido entre 125 e 135 micrômetros e d(v0,9) compreendido entre 180 e 190 micrômetros.

[0058]. As partículas de lactose são submetidas ao revestimento a secocom partículas de estearato de magnésio até que o grau de revestimento de superfície seja superior a 60%; favoravelmente, igual ou superior a 70%, mais favoravelmente, de pelo menos 80%, preferivelmente, igual ou superior a 85%, mais preferivelmente, igual ou superior a 90% e, ainda mais preferivelmente, igual ou superior a 95%. Sob condições específicas, um revestimento de superfície de 100% pode ser obtido.

[0059]. O grau de revestimento de superfície das partículas de lactose peloestearato de magnésio pode ser determinado, primeiramente, medindo-se o ângulo de contato com a água e, então, aplicando-se a equação conhecida na literatura como Cassie e Baxter, citada na página 338 de Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328341, e descrita abaixo.COSÜmistura = fMgSt COSÜMgst + flactore COSOlactoseonde:fMgSt e flactore são as frações de área de superfície do estearato de magnésio e dα- lactose;ÜMgst é o ângulo de contato com a água do estearato de magnésio;^lactose é o ângulo de contato com a água dα-lactoseümisturaSão os valores de ângulo de contato experimentais.

[0060]. A medida do ângulo de contato entre um líquido e uma superfíciesólida é comumente utilizada na técnica para determinar a molhabilidade de sólidos. Essa abordagem é baseada na capacidade de um líquido de se espalhar espontaneamente sobre a superfície de um sólido para alcançar o equilíbrio termodinâmico.

[0061]. Para o propósito da presente invenção, o ângulo de contatopode ser determinado com métodos essencialmente baseados em determinações goniométricas, que implicam na observação direta do ângulo formado entre o substrato sólido e o líquido em teste. Portanto, é de simples realização, sendo que a única limitação está ligada a um possível viés originado da variabilidade intraoperador. No entanto, deve-se ressaltar que esse obstáculo pode ser superado por meio da adoção de um procedimento totalmente automatizado, como a análise de imagem assistida por computador.

[0062]. Uma abordagem particularmente útil consiste no método da gotaséssil ou estática, conforme referência na página 332 de Colombo et al (ibidem), o qual é realizado depositando-se uma gota de líquido sobre a superfície do pó na forma de disco obtido por compactação (método do disco de pó compactado).

[0063]. Normalmente, o procedimento é realizado da seguinte forma:

[0064]. O disco compactado é preparado pela adição da amostra nodisco de uma prensa e a aplicação de uma força de compressão de 5 kN por 3 minutos. Em seguida, o disco compactado é colocado sobre uma placa de um verificador de molhabilidade de superfície e uma gota de água de cerca de 10 μL é formada na superfície do disco.

[0065]. O verificador disponibilizado pela Lorentzen & Wettre GmbHrepresenta um exemplo de um verificador adequado de molhabilidade de superfície.

[0066]. As fotografias são tiradas com uma câmera de vídeo e osvalores dos ângulos de contato com a água são fornecidos por um computador que auxilia na análise da imagem.

[0067]. Se não houver a disponibilidade de um procedimentototalmente automatizado, a base (b) e a altura (h) da gota são medidas no display utilizando uma escala de leitura móvel, sendo que, em seguida, os ângulos de contato com a água (WCA) são calculados aplicando-se a seguinte fórmula:WCA = [arctg 2h/b]x2x180/π

[0068]. Tipicamente, os valores são calculados como a média de trêsdiferentes medições realizadas em temperatura ambiente. Geralmente, a precisão é de aproximadamente ± 5°.

[0069]. O grau de revestimento de superfície das partículas de lactosepelo estearato de magnésio também pode ser determinado por espectroscopia fotoeletrônica por raios X (XPS), uma ferramenta bem conhecida para determinar o grau bem como a uniformidade de distribuição de certos elementos sobre a superfície de outras substâncias. No instrumento de XPS, fótons de uma energia específica são utilizados para excitar os estados eletrônicos de átomos abaixo da superfície da amostra. Elétrons ejetados da superfície têm a energia filtrada por um analisador hemisférico (HSA) antes que a intensidade para uma energia definida seja registrada por um detector. Uma vez que elétrons de camadas centrais em átomos em estado sólido são quantificados, os espectros de energia resultantes exibem picos de ressonância característicos da estrutura eletrônica para átomos na superfície da amostra.

[0070]. Tipicamente, as determinações por XPS são realizadas em uminstrumento Axis-Ultra disponibilizado pela Kratos Analytical (Manchester, UK [Reino Unido]) utilizando radiação Al Kα monocromática (1486,6 eV) operada a uma corrente de emissão de 15 mA e potencial do ânodo de 10 kV (150 W). Um canhão de elétrons de baixa energia [low energy electron flood gun] é utilizado para compensar a eletrização de isolantes. Perfis totais dos espectros [survey scans], a partir dos quais a quantificação dos elementos detectados são obtidos, são adquiridos com energia de passagem do analisador de 160 eV e um tamanho de passo [step size] de 1 eV. Espectros de alta resolução das regiões C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s e Cl 2p são adquiridos com energia de passagem de 40 eV e um tamanho de passo de 0,1 eV. A área examinada é de aproximadamente 700 μm x 300 μm para os perfis totais de espectros e um diâmetro do spot de 110 μm para os espectros de alta resolução.

[0071]. No contexto da presente invenção, por XPS, é possível calculartanto o grau de revestimento como a profundidade do filme de estearato de magnésio ao redor das partículas de lactose. O grau de revestimento com estearato de magnésio (MgSt) é estimado utilizando-se a seguinte equação: % revestimento MgSt = (% Mgamostra/% Mg ref) x 100ondeMgamostra é a quantidade de Mg na mistura analisada;Mg ref é a quantidade de mg na amostra de referência de MgSt comercialmente disponível.

[0072]. Geralmente, os valores são calculados como a média de duasdeterminações diferentes. Tipicamente, uma precisão de 10% é considerada para experimentos de XPS rotineiramente realizados.

[0073]. Determinações por XPS podem ser obtidas com instrumentoscomercialmente disponíveis, como o instrumento Axis-Ultra da Kratos Analytical (Manchester, UK [Reino Unido]), tipicamente utilizando radiação Al Kα monocromática, de acordo com procedimentos conhecidos.

[0074]. Dentro dos limites do erro experimental, uma boa consistênciatem sido encontrada entre o grau de revestimento obtido pelas determinações de XPS e as estimativas obtidas por cálculos teóricos baseados na equação de Cassie e Baxter.

[0075]. Outra técnica analítica que pode ser utilizada de modo favorávelpara determinar o grau de revestimento é a microscopia eletrônica de varredura (MEV) [scanning electron microscopy (SEM)].

[0076]. Essa análise pode contar ainda com um analisador do tipo EDX[Electron Dispersive X-ray analyzer], que pode produzir uma imagem seletiva para certos tipos de átomos; por exemplo, átomos de magnésio. Dessa maneira, é possível obter um conjunto claro de dados sobre a distribuição do estearato de magnésio na superfície das partículas carreadoras.

[0077]. A MEV pode, alternativamente, ser combinada com aespectroscopia Raman ou IR [no infravermelho] para determinar o grau derevestimento, de acordo com procedimentos conhecidos.

[0078]. O equipamento no qual o processo da presente invenção deveser realizado consiste em um granulador misturador de alto cisalhamento baseado em fricção, operado a uma velocidade de rotação igual ou superior a 500 rpm, mas igual ou inferior a 2500 rpm; preferivelmente, entre 500 e 2000 rpm e, mais preferivelmente, entre 1000 e 1500 rpm.

[0079]. Na verdade, verifica-se que, se as partículas carreadorasapresentam um diâmetro de massa igual ou superior a 90 micrômetros, a uma velocidade de rotação de 2000 rpm, as partículas de lactose começam a sofrer ruptura e, dessa forma, uma redução significativa do tamanho das partículas é observada.

[0080]. O equipamento CYCLOMIXTM (Hosokawa Micron Group Ltd)representa um típico granulador misturador de alto cisalhamento que pode ser empregado para realizar o processo da presente invenção.

[0081]. O equipamento supracitado apresenta um recipiente cônicoestacionário equipado com elementos de mistura em formato de pás, que giram próximos à parede interna do recipiente.

[0082]. O pó é carregado no recipiente de mistura cônico a partir dotopo; e o grau de enchimento pode variar entre 30 e 100%. Juntos, a rotação das pás e o formato cônico do recipiente forçam o pó da base para a região superior do recipiente. Ao atingir o topo, o pó flui em movimento descendente para o centro do recipiente. Esse padrão de fluxo resulta em uma macromistura rápida. Durante a movimentação para cima, as partículas do pó são aceleradas pelas pás e intensamente misturadas por fricção com o recipiente. Esses efeitos são suficientes para reduzir a resistência, quebrar, deslocar, nivelar e envolver as partículas de estearato de magnésio ao redor das partículas carreadoras para a formação de um revestimento.

[0083]. A temperatura do produto permaneceu constante durante todosos experimentos. Contudo, a temperatura pode ser controlada de forma precisa e confiável.

[0084]. Quando o processo é realizado dentro dos limites estipuladosem termos de velocidade de rotação, o tamanho de partícula das partículas de lactose permanece essencialmente o mesmo e um alto grau de cobertura é obtido.

[0085]. No entanto, quando se deseja partículas de lactoseconsideravelmente livres de partículas de lactose finas, a velocidade de rotação deve ser preferivelmente mantida a um patamar igual ou inferior a 1500, isto é, entre 1000 e 1500 rpm; enquanto, a uma velocidade de rotação mais alta, seria possível produzir in situ uma pequena percentagem de partículas carreadoras finas, conforme relatado, por exemplo, na publicação 00/53158.

[0086]. Tipicamente, uma fração não superior a 10% de partículas finaspode ser produzida com um DMM inferior a 20 micrômetros, preferivelmente, inferior a 10 micrômetros.

[0087]. De qualquer forma, seria preferível obter partículas carreadorasde lactose revestidas com estearato de magnésio livres de partículas de lactose finas.

[0088]. O tempo de processamento depende do tipo de partículascarreadoras e do tamanho do lote e deve ser ajustado pelo técnico no assunto.

[0089]. Equipamentos com uma capacidade de até 500 litrosencontram-se atualmente disponíveis no mercado.

[0090]. Tipicamente, o tempo de processamento compreende entre 1 e30 minutos, é preferivelmente mantido entre 2 e 20 minutos e, mais preferivelmente, entre 5 e 15 minutos.

[0091]. Em algumas representações, o tempo de processamento é de10 minutos.

[0092]. O tempo de processamento também pode afetar o grau derevestimento e deve ser ajustado pelo técnico no assunto dependendo da quantidade de estearato de magnésio empregado e do grau de revestimento desejado.

[0093]. As partículas carreadoras obtidas pelo processo da presenteinvenção exibem boas propriedades de fluxo/escoamento, pois apresentam um índice de Carr bem inferior ao valor de 25, que é normalmente considerado o valor de diferenciação para pós de fluxo livre.

[0094]. O índice de Carr é calculado aplicando-se a seguinte fórmula:Índice de Carr = [(ds - dv)/ds] x 100onde:dv é a densidade aparente bruta; eds é a densidade aparente compactada.

[0095]. As densidades foram calculadas segundo o método descritoabaixo.

[0096]. Misturas de pó (aproximadamente 70 g) foram despejadas emuma proveta graduada de vidro e o volume aparente não assentado V0 foi lido; a densidade aparente antes do assentamento (densidade aparente bruta, dv) foi calculada dividindo-se o peso da amostra pelo volume V0. Após 1250 batidas de leve com o aparelho descrito, o volume aparente após o assentamento (V1250) foi lido e a densidade aparente após o assentamento (densidade aparente compactada, ds) foi calculada.

[0097]. Uma vez que as propriedades de fluxo do carregador são boas,consequentemente, as propriedades de fluxo das formulações farmacêuticas correspondentes na forma de pós secos são boas.

[0098]. As formulações farmacêuticas contendo o carregador dapresente invenção também mostram um desempenho adequado de aerossol em termos de fração respirável e significativamente superior ao desempenho de aerossol de formulações contendo um carregador preparado em conformidade com o documento US 6.528.096.

[0099]. Além disso, a percentagem de partículas respiráveis de MgStadministradas pelo carregador da presente invenção é significativamente inferior à percentagem administrada pelo carregador do estado da técnica. Isso indica que o referido aditivo adere mais fortemente à superfície das partículas carreadoras, apresenta uma liberação muito menor do carregador da presente invenção durante a inalação e, portanto, fica menos disponível para absorção sistêmica.

[00100]. As formulações contendo o carregador da presente invenção também mostraram estabilidade física no dispositivo antes do uso.

[00101]. Finalmente, devido ao aumento de suas propriedades hidrofóbicas, as partículas carreadoras da presente invenção tendem a adsorver menos água, conforme demonstrado pelos experimentos de sorção dinâmica de vapor, tornando-as particularmente úteis para o preparo de formulações de pós secos contendo ingredientes ativos hidrofóbicos e/ou hidrofílicos.

[00102]. Consequentemente, a presente invenção é voltada a uma composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação contendo as partículas carreadoras da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos.

[00103]. O ingrediente ativo pode ser praticamente qualquer composto ativo do ponto de vista farmacêutico passível de administração por inalação em pós secos.

[00104]. Como exemplo, eles podem ser selecionados a partir de beta2- agonistas de curta e longa duração, tais como terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, olodaterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina ou hexoprenalina ou sais e/ou solvatos dos mesmos; anticolinérgicos de curta e longa duração, tais como tiotrópio, ipratrópio, oxitrópio, oxibutinina, aclinídio, tróspio, glicopirrônio, ou os compostos conhecidos com os códigos GSK 573719 e GSK 1160274, na forma de sais e/ou solvatos dos mesmos; compostos beta2-Agonistas-Antagonistas Muscarínicos bifuncionais (MABA) para inalação, como o GSK 961081; corticosteroides de curta e longa duração, tais como butixocart, rofleponida, flunisolida, budesonida, ciclesonida, mometasona e seu éster, isto é, furoato, fluticasona e seu éster, isto é, propionato e furoato, beclometasona e seu éster, isto é, propionato, loteprednol ou triancinolona acetonida e solvatos dos mesmos; antagonistas de leucotrienos, tais como andolast, iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast ou montelukast; inibidores de fosfodiesterases, tais como filaminast, piclamilast ou roflumilast; um Inibidor de PAF, tais como apafant, rorapafant ou israpafant; analgésicos, tais como morfina, fentanil, pentazocina, buprenorfina, petidina, tilidina ou metadona; agentes de potência, tais como sildenafil, alprostadil ou fentolamina; ou um derivado ou sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de qualquer um dos compostos ou classes de compostos supramencionados. Levando em conta que esses compostos possuem centros quirais, eles podem ser utilizados na forma opticamente pura, ou podem ser apresentados como misturas diastereoméricas ou misturas racêmicas.

[00105]. As formulações de pó seco da presente invenção podem também empregar proteínas, peptídeos, oligopeptídeos, polipeptídeos, poliaminoácidos ácido nucleico, polinucleotídeos, oligonucleotídeos e polissacarídeos de alto peso molecular.

[00106]. Exemplos de macromoléculas que podem ser utilizadas na presente invenção são: albuminas (preferivelmente, Insulina sérica humana; albumina); BSA; IgG; IgM; insulina; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; lisozima; alfalactoglobulina; fator de crescimento básico de fibroblastos fator de crescimento básico de fibroblastos; (bFGF); asparaginase; uroquinase- VEGF; quimotripsina; tripsina; estreptoquinase; interferon; anidrase carbônica; ovalbumina; glucagon; ACTH; ocitocina; fosforilase b; fosfatase alcalina- secretina; vasopressina; levotiroxina; fatase; betagalactosidase; hormônio paratireoidiano, calcitonina; fibrinogênio; poliaminoácidos (por exemplo; DNAse, alfa1-antitripsina; polilisina, poliarginina); inibidores de angiogênese ou pró-imunoglobulinas (por exemplo; anticorpos); somatostatina e análogos; caseína; colágeno; gelatina; proteína de soja; e citocinas (por exemplo; interferon, interleucina); imunoglobulinas; proteínas fisiologicamente ativas, tais como hormônios peptídicos, citocinas, fatores de crescimento, fatores atuantes sobre o sistema cardiovascular, fatores atuantes sobre o sistema nervoso central e periférico, fatores atuantes sobre eletrólitos humorais e substâncias hemais, fatores atuantes sobre os ossos e esqueleto, fatores atuantes sobre o sistema gastrintestinal, fatores atuantes sobre o sistema imunológico, fatores atuantes sobre o sistema respiratório, fatores atuantes sobre os órgãos genitais, e enzimas; Hormônios e moduladores de hormônios, incluindo insulina, pró-insulina, peptídeo-C de insulina, hormônio de crescimento, hormônio paratireoidiano, hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), amilina, ocitocina, hormônio luteinizante, (D-Tryp6)- LHRH, acetato de nafarelina, acetato de leuprolida, hormônio folículo-estimulante, glucagon, prostaglandinas, estradióis, testosterona, e outros fatores atuantes sobre os órgãos genitais e seus derivados, análogos e congêneres. Como análogos do LH- RH mencionado, substâncias conhecidas descritas, por exemplo, nos documentos US 4,008,209, US 4,086,219, US 4,124,577 US 4,317,815 e US 5,110,904 podem ser mencionadas; Fatores hematopoiéticos ou trombopoiéticos incluem, entre outros, a eritropoietina, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), preparação de fator de proliferação de leucócitos, trombopoietina, fator estimulador de proliferação de plaquetas, fator (estimulador) de proliferação de megacariócitos, e fator VIII; Enzimas e cofatores de enzimas, incluindo pancrease, L-asparaginase, hialuronidase, quimotripsina, tripsina, estreptoquinase, uroquinase, pancreatina, colagenase, tripsinogênio, quimotripsinogênio, plasminogênio, estreptoquinase, adenilciclase e superóxido dismutase (SOD); as Vacinas incluem Hepatite B, MMR (sarampo, caxumba e rubéola), e vacinas contra a Poliomielite; os Fatores de crescimento incluem fatores do crescimento nervoso (NGF, NGF-2/NT-3), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), fator transformador do crescimento (TGF), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), e fator de crescimento de hepatócitos (HGF); Fatores atuantes sobre o sistema cardiovascular, incluindo fatores que controlam a pressão sanguínea, arteriosclerose, etc., tais como endotelinas, inibidores de endotelinas, antagonistas de endotelinas, inibidores de enzima produtora de endotelina vasopressina, renina, angiotensina I, angiotensina II, angiotensina III, inibidores de angiotensina I, antagonistas dos receptores de angiotensina II, peptídeo natriurético atrial (ANP), e peptídeo antiarrítmico; Fatores atuantes sobre o sistema nervoso central e periférico, incluindo peptídeos opioides (por exemplo; encefalinas, endorfinas), fator neurotrófico (NTF), peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), hormônio liberador da tireotrofina (TRH), sais e derivados, e neurotensina; Fatores atuantes sobre o sistema gastrintestinal, incluindo secretina e gastrina; Fatores atuantes sobre os eletrólitos humorais e substâncias hemais, incluindo fatores que controlam a hemaglutinação, o nível de colesterol plasmático ou concentrações de íons metálicos, tais como calcitonina, apoproteína E e hirudina. A laminina e a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM 1) representam exemplos de fatores de adesão celular; Fatores atuantes sobre os rins e o trato urinário, incluindo substâncias que regulam a função renal, tais como o peptídeo natriurético cerebral (BNP), e a urotensina; Fatores que atuam sobre os órgãos dos sentidos, incluindo fatores que controlam a sensibilidade de vários órgãos, tais como a substância P; Agentes quimioterápicos, tais como paclitaxel, mitomicina C e doxorrubicina; Fatores atuantes sobre o sistema imunológico, incluindo fatores que controlam a inflamação e neoplasias malignas e fatores que atacam microrganismos causadores de infecções, tais como peptídeos quimiotáticos; e peptídeos ou proteínas de ocorrência natural, sintetizados quimicamente ou recombinantes que podem atuar como antígenos, tais como o pólen do cedro [cedar pollen] e o pólen da tasneira [ou erva-de-santiago] [ragweed pollen], e essas substâncias isoladas ou em conjunto com/ligadas a haptenos, ou em conjunto com um adjuvante.

[00107]. Formulações contendo um beta2-agonista, um anticolinérgico ou um corticosteroide para inalação, isoladamente ou em qualquer combinação dos mesmos, constituem representações específicas da presente invenção.

[00108]. Esses ativos podem estar presentes na forma de um sal específico e/ou solvato dos mesmos, tais como beta2-agonistas; por exemplo, fumarato de formoterol di-hidratado, sulfato de salbutamol, xinafoato de salmeterol, cloridrato de milveterol e maleato de indacaterol; anticolinérgicos; por exemplo, como brometo de glicopirrônio na forma de enantiômero (3R,2R’) ou mistura racêmica (3S,2R’) e (3R,2S’), brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, brometo de ipratrópio, cloreto de oxibutinina, brometo de aclinídio ou cloreto de tróspio.

[00109]. Por sua vez, os corticosteroides para inalação podem estar presentes em uma forma específica de éster e/ou solvato dos mesmos; por exemplo, dipropionato de beclometasona ou sua forma mono-hidratada, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona ou furoato de mometasona.

[00110]. Em uma representação específica, formulações contendo a forma di-hidratada de fumarato de formoterol e suas combinações com corticosteroides para inalação e/ou anticolinérgicos são preferidas.

[00111]. Em outra representação específica, um sal de vilanterol ou indacaterol e combinações dos mesmos com corticosteroides para inalação e/ou anticolinérgicos representam a preferência.

[00112]. Para que a substância ativa seja inalável, isto é, para ser capaz de atingir a parte profunda dos pulmões, como os bronquíolos respiratórios e terminais e os ductos e sacos alveolares, a mesma deve estar na forma particulada com um diâmetro médio de partícula (determinado como o diâmetro médio de massa) de, no máximo, cerca de 10 micrômetros; por exemplo, de 1 a 10 micrômetros e, preferivelmente, de 1 a 6 micrômetros. Essas partículas microfinas podem ser obtidas de um modo conhecido por si; por exemplo, por micronização, precipitação controlada a partir de solventes selecionados, secagem por atomização [spray drying], fluidos supercríticos ou em conformidade com os processos descritos nas publicações WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 e WO 2010/007447.

[00113]. A quantidade eficaz terapêutica de substância ativa pode variar dentro de limites amplos, dependendo da natureza da substância ativa, do tipo e da gravidade da condição a ser tratada e da condição do paciente que precisa do tratamento.

[00114]. Tipicamente, as partículas de substância ativa são adicionadas às partículas carreadoras da presente invenção por meio de mistura. As partículas podem ser misturadas utilizando um misturador do tipo misturador da queda [tumbling blender] (por exemplo, um misturador Turbula) de acordo com procedimentos conhecidos da técnica.

[00115]. Em particular, a velocidade de rotação do misturador e o tempo de mistura devem ser ajustados pelo técnico no assunto para a obtenção de uma boa uniformidade de distribuição do ingrediente ativo na formulação.

[00116]. Uma excelente uniformidade de distribuição do ingredienteativo é obtida quando o mesmo apresenta uma distribuição de tamanho de partículas onde não mais de 10% das partículas apresentam um diâmetro de volume [d(v,0,1)] inferior a 0,8 micrômetro, preferivelmente, inferior a 0,9 micrômetro e, mais preferivelmente, inferior a 1 micrômetro, e não mais de 50% das partículas apresentam um diâmetro de volume [d(v, 0,5)] inferior a 1,7 micrômetro, preferivelmente, inferior a 1,9 micrômetro e, mais preferivelmente, inferior a 2 micrômetros.

[00117]. A formulação de pós secos para inalação contendo as partículas carreadoras da presente invenção pode ser utilizada com qualquer inalador de pó seco.

[00118]. Os inaladores de pó seco podem ser essencialmente divididos em: i) inaladores de dose única (dose unitária), para a administração de doses subdivididas únicas do composto ativo; ii) inaladores de múltiplas doses dosimetrados ou inaladores do tipo reservatório pré-carregados com quantidades de princípios ativos suficientes para ciclos mais longos de tratamento.

[00119]. As formulações de pós secos podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária. As composições de pós secos para administração pulmonar tópica por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou blísteres de, por exemplo, folha de papel alumínio, para utilização em um inalador ou insuflador.

[00120]. A formulação de pó seco para inalação segundo a presente invenção é particularmente adequada para inaladores de pó seco com múltiplas doses contendo um reservatório a partir do qual dosagens terapêuticas individuais podem ser liberadas sob demanda por meio do acionamento do dispositivo.

[00121]. Um dispositivo de preferência com múltiplas doses é o inalador descrito na publicação WO 2004/012801.

[00122]. Outros dispositivos com múltiplas doses que podem ser utilizados são, por exemplo, o DISKUSTM da GlaxoSmithKline, o TURBOHALERTM da AstraZeneca, o TWISTHALERTM da Schering e o CLICKHALERTM da Innovata.

[00123]. Como exemplos de dispositivos de dose única comercializados, podem ser mencionados o ROTOHALERTM da GlaxoSmithKline e o HANDIHALERTM da Boehringer Ingelheim.

[00124]. Os exemplos a seguir ilustram detalhadamente a presente invenção.EXEMPLOSExemplo 1 - Preparação do carregador - Estudo das condições deprocessamento

[00125]. α-lactose mono-hidratada disponível comercialmente foipeneirada para a obtenção de uma amostra com partículas na faixa de diâmetro de 90 a 150 μm.

[00126]. Aproximadamente 450 g da α-lactose mono-hidratada mencionada, misturada com 0,5% p/p de estearato de magnésio, foi colocada no recipiente cônico estacionário do equipamento CYCLOMIXTM modelo laboratorial de 1 litro (Hosokawa Micron Ltd).

[00127]. O processo foi conduzido variando-se os diferentes parâmetros (velocidade de rotação, tempo de processamento).

[00128]. α-lactose mono-hidratada e uma mistura de α-lactose mono-hidratada e 0,5% de estearato de magnésio processados a 2000 rpm por 15 minutos foram também processados para fins comparativos.

[00129]. As partículas obtidas foram coletadas e submetidas a caracterização tecnológica físico-química.

[00130]. Em especial, as seguintes características foram determinadas:i) cristalinidade por difratometria de raios X (XRD) [X-ray diffractometry]de pó;ii) estearato de magnésio no pó por determinações de calorimetriaexploratória diferencial-análise termogravimétrica (ATG-DSC) [thermogravimetric-differential scanning calorimetry] e por análise no Infravermelho com Transformada de Fourier (FT-IR) [Fourier-Transformed-Infra-Red analysis].iii) aspecto da superfície por microscopia eletrônica de varredura (MEV);iv) distribuição de tamanho das partículas (DTP) por difração de laser com um equipamento Malvern;v) ângulo de contato com a água pelo método da gota séssil, onde o póapresenta-se na forma de disco obtido por compactação (método do disco de pó compactado), de acordo com o procedimento relatado acima na descrição;vi) adsorção de água em uma percentagem crescente de umidade relativa por experimentos de sorção dinâmica de vapor (DVS) [dynamic vapor sorption].vii) propriedades de fluxo (escoamento) pelo índice de Carr.

[00131]. A lista dos experimentos realizados é apresentada na Tabela 1.

[00132]. A análise de XRD realizada na amostra obtida sob as condições mais estressantes (1500 rpm por 15 minutos) dentre as condições testadas indica que α-lactose permanece cristalina.

[00133]. A banda marcadora a 2850 cm-1 no espectro FT-IR também confirma a presença nas amostras de estearato de magnésio.

[00134]. Fotografias representativas da MEV são apresentadas na Figura 2.

[00135]. A partir das imagens, pode-se verificar que o tratamento das partículas carreadoras misturadas com 0,5% p/p de estearato de magnésio a 1500 rpm por 5, 10 e 15 minutos não altera consideravelmente o tamanho daspartículas.

[00136]. O mesmo foi observado para uma velocidade de rotação de 1000 rpm (dados não mostrados).

[00137]. Ao contrário, a 2000 rpm, as partículas de lactose começam a sofrer ruptura, e uma redução do tamanho das partículas é observada, juntamente com a produção de uma quantidade significativa de partículas finas.

[00138]. Os achados são confirmados pelos resultados da análise de DTP apresentados na Tabela 2. Os resultados são expressos como a média de três determinações.

[00139]. Na Tabela 2, os valores de ângulo de contato com a água e o grau correspondente de revestimento de superfície calculado a partir da equação de Cassie e Baxter são também apresentados.

[00140]. Essa equação foi aplicada aos valores experimentais da penúltima coluna da Tabela 2 utilizando os valores de referência para estearato de magnésio isoladamente e α-lactose mono-hidratada isoladamente.

[00141]. A variabilidade em termos de D.P. dos valores experimentais é sempre inferior a ± 10%, tipicamente de ± 5%.

[00142]. Os resultados mostram que o grau de revestimento de superfície é sempre superior a 85%.

[00143]. Além disso, a partir dos experimentos de DVS, pode-se verificar que o caráter hidrofóbico aumentado das partículas carreadoras revestidas com estearato de magnésio em comparação com as de lactose faz com que elas fiquem menos propensas a adsorver água originada da umidade do ambiente (ver Figura 3).

[00144]. Os valores das densidades e do índice de Carr correspondente para 5, 10 e 15 minutos são apresentados na Tabela 3.

[00145]. Todas as amostras exibem boas propriedades de fluxo, pois apresentam um índice de Carr de 5-8, sendo assim bem inferior ao valor de 25, que é o valor de diferenciação geralmente considerado.Exemplo 3 - Preparação de outras partículas carreadoras

[00146]. Partículas carreadoras segundo a presente invenção são preparadas conforme descrito no Exemplo 1, mas misturando a α-lactose mono- hidratada com 0,3% p/p de estearato de magnésio a 1000 rpm, e com 0,5% p/p de estearato de magnésio a 500 rpm, em diferentes tempos de mistura. A distribuição de tamanho das partículas, o fluxo/escoamento e o ângulo de contato com a água das amostras obtidas foram determinados.

[00147]. Os resultados da determinação dos ângulos de contato com a água são apresentados na Tabela 4.

Exemplo 4 - Formulações de DPB de pó seco inalável contendo ocarregador da invenção

[00148]. As partículas carreadoras foram preparadas conforme descrito nos Exemplos 1 e 3, a uma velocidade de rotação de 1000 rpm por 15 minutos.

[00149]. O dipropionato de beclometasona micronizado é obtido pormicronização convencional do tipo jet mill.

[00150]. Uma formulação de pó segundo a presente invenção épreparada com a composição apresentada na Tabela 5.

[00151]. A formulação final é carregada no inalador de pó seco commúltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801.

[00152]. Outras formulações de pó segundo a presente invenção sãopreparadas com as composições apresentadas nas Tabelas 6 e 7

[00153]. Os desempenhos do aerossol das formulações apresentadas foramavaliados utilizando um Multi Stage Liquid Impinger (MSLI), em conformidade com o procedimento descrito na European Pharmacopoeia [Farmacopeia Europeia] 2nd edition, 1995, part V.5.9.1, pages 15-17.

[00154]. Os resultados em termos de dose administrada (DA), massa departículas finas (MPF), fração de partículas finas (FPF) e diâmetro aerodinâmico mediano de massa (DAMM) são apresentados na Tabela 8 (média de três determinações ± D.P.)

[00155]. A FPF, que é um índice da fração respirável, mostrou-se excelente, indicando que as formulações contendo as partículas carreadoras da presente invenção são capazes de determinar bons desempenhos do aerossol.

[00156]. As formulações apresentadas também originaram uma FPF significativamente maior em comparação com formulações análogas contendo um carregador preparado por meio da mistura de α-lactose mono-hidratada e estearato de magnésio em um misturador Turbula a 32 rpm por 120 minutos, em conformidade com o documento US 6.528.096.Exemplo 5 - Formulação de pó seco inalável contendo fumarato de formoterol o carregador da invenção

[00157]. O carregador foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, a umavelocidade de rotação de 1000 rpm por 10 minutos.

[00158]. O fumarato de formoterol di-hidratado micronizado foi obtido pormicronização convencional do tipo jet mill.

[00159]. A formulação de pó segundo a presente invenção foi preparada com a composição apresentada na Tabela 9.

[00160]. A formulação final foi carregada no inalador de pó seco com múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801.

[00161]. Os desempenhos do aerossol das formulações apresentadas foramavaliados utilizando um Multi Stage Liquid Impinger (MSLI) em conformidade com o procedimento descrito na European Pharmacopoeia [Farmacopeia Europeia] 2nd edition, 1995, part V.5.9.1, pages 15-17.

[00162]. Os resultados em termos de dose administrada (DA), massa departículas finas (MPF), fração de partículas finas (FPF) e diâmetro aerodinâmico mediano de massa (DAMM) são apresentados na Tabela 10 (média de três determinações ± D.P.).

[00163]. A FPF mostrou-se satisfatória.

[00164]. A formulação apresentada também originou uma FPF significativamente maior em comparação com uma formulação análoga contendo um carregador preparado por meio da mistura de α-lactose mono-hidratada e estearato de magnésio em um misturador Turbula a 32 rpm por 120 minutos, em conformidade com o documento US 6.528.096.Exemplo 6 - Pó seco inalável contendo fumarato de formoterol + formulação de DPB e o carregador da invenção

[00165]. O carregador é preparado conforme descrito no Exemplo 1, a umavelocidade de rotação de 1000 rpm por 15 minutos.

[00166]. O dipropionato de beclometasona e o fumarato de formoterol di-hidratado micronizados foram obtidos por moagem convencional.

[00167]. Uma formulação de pó segundo a presente invenção é preparadacom a composição apresentada na Tabela 11.

[00168]. A formulação final é carregada no inalador de pó seco com múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801.

Exemplo 7 - Formulação de pó seco inalável contendo brometo de glicopirrônio e o carregador da invenção

[00169]. O carregador é preparado conforme descrito no Exemplo 1, a uma velocidade de rotação de 1000 rpm por 15 minutos.

[00170]. O brometo de glicopirrônio micronizado na forma de misturaracêmica (3S,2R’) e (3R,2S’) é obtido conforme descrito na publicação WO 2010/007447.

[00171]. Uma formulação de pó segundo a presente invenção é preparadacom a composição apresentada na Tabela 12.

[00172]. A formulação final é carregada no inalador de pó seco com múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801.

Exemplo 8 - Determinação da fração respirável de estearato de magnésio

[00173]. As propriedades favoráveis do carregador da presente invenção são ilustradas pelo experimento abaixo, onde a liberação de partículas finas de Mg a partir de uma formulação do mesmo foi investigada.

[00174]. Amostras de partículas carreadoras segundo a presente invenção, conforme descrito no Exemplo 1, preparadas por meio da mistura de α-lactose mono- hidratada com 0,1%, 0,3% p/p ou 0,5% p/p de estearato de magnésio em um equipamento CYCLOMIXTM a 1000 rpm por 10 minutos, foram carregadas no inalador de pó seco com múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801.

[00175]. Para efeito de comparação, um branco de teste, bem comopartículas carreadoras preparadas por meio da mistura de α-lactose mono-hidratada com 0,3% p/p ou 0,5% p/p de estearato de magnésio em um misturador Turbula a 32 rpm por 120 minutos, em conformidade com o documento US 6.528.096, foram também preparados.

[00176]. O dipropionato de beclometasona (DPB) micronizado foiadicionado conforme apresentado no Exemplo 4.

[00177]. A fração respirável do estearato de magnésio foi avaliadautilizando um aparelho Twin Stage Impinger (TSI, Copley Instruments Ltd, UK [Reino Unido]), em conformidade com o procedimento descrito em FU IX, 4th Supplement, 1996, e aplicando um fluxo de ar de 60 L/min.

[00178]. O valor-limite do diâmetro aerodinâmico (DAE) para deposição nacâmara de separação inferior é de 6,4 micrômetros. Partículas com DAE maior são depositadas no Estágio 1, enquanto as partículas com DAE menor ficam no Estágio 2.

[00179]. Dez doses de 15-18 mg foram administradas para cadaexperimento.

[00180]. Após a aerossolização, o aparelho TSI foi desmontado e asquantidades de partículas depositadas nas duas câmaras separadas foram colhidas com uma mistura de água:acetonitrila:HCl (2 N) 40:40:20 v/v/v e trazidas a um volume de 50 mL.

[00181]. As amostras foram calcinadas em um forno de micro-ondas e a quantidade de Mg foi determinada por espectroscopia de absorção atômica de chama utilizando um instrumento Analyst 800 da Perkin-Elmer, em conformidade com procedimentos convencionais reconhecidos da técnica.

[00182]. O limite de detecção (LOD) foi de 0,062 mg/mL.

[00183]. A fração respirável (FPF) do estearato de magnésio foi calculada pela razão entre a dose respirável e a dose administrada (emitida). A dose administrada é calculada a partir da deposição acumulada no aparelho, enquanto a dose respirável é calculada a partir da deposição nos Estágios 2 correspondentes a partículas com um DAE < 6,4 micrômetros.

[00184]. Os resultados são apresentados na Tabela 13 (média ± D.P.).

[00185]. Como podemos verificar, a percentagem de partículas respiráveisde MgSt administradas pelo carregador da presente invenção é significativamente inferior à percentagem administrada por um carregador comparativo.

[00186]. Isso indica que o referido aditivo é muito menos liberado docarregador da presente invenção durante a inalação, pois adere mais fortemente à superfície das partículas carreadoras e, assim, torna-se menos disponível para absorção sistêmica.

Claims (12)

1. PROCESSO DE PREPARO DE UM EXCIPIENTE PARA COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS EM PÓ PARA INALAÇÃO, caracterizado por consistir em submeter partículas de lactose com um diâmetro de massa na faixa de 90 micrômetros a 400 micrômetros ao revestimento a seco com 0,1% a 1,0% de estearato de magnésio em peso do excipiente para a obtenção de um revestimento de superfície das partículas de lactose com o estearato de magnésio mencionado de tal forma que as partículas revestidas apresentem mais de 60% de revestimento de superfície, sendo que a etapa de revestimento a seco é realizada em um granulador misturador de alto cisalhamento com base no comportamento de fricção, a uma velocidade de rotação igual ou superior a 1000 rpm, mas igual ou inferior a 1500 rpm.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa derevestimento a seco ser realizada por um período compreendido entre 2 minutos e 20 minutos.

3. PROCESSO, de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo períodoestar compreendido entre 5 minutos e 15 minutos.

4. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelas partículas revestidas apresentarem pelo menos 80% de revestimento de superfície.

5. PROCESSO, de acordo com reivindicação 4, caracterizado pelas partículasrevestidas apresentam mais de 90% de revestimento de superfície.

6. PARTÍCULAS CARREADORAS PARA UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DEPÓ SECO, caracterizadas por incluírem partículas de lactose com um diâmetro de massa na faixa de 90 micrômetros a 400 micrômetros, revestidas com 0,1% a 1,0% de estearato de magnésio em peso do carregador, de tal forma que as partículas revestidas apresentem mais de 60% de revestimento de superfície, sendo que essas partículas carreadoras são obtidas por um processo que compreende o revestimento a seco em um granulador misturador de alto cisalhamento, com base no comportamento de fricção a uma velocidade de rotação igual ou superior a 1000 rpm, mas igual ou inferior a 1500 rpm.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE PÓ SECO PARA INALAÇÃOcaracterizada por conter as partículas carreadoras conforme definidas pela reivindicação 6 e um ou mais ingredientes ativos.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo ingrediente ativo ser representado por um beta2-agonista selecionado a partir do grupo que consiste em salmeterol, formoterol, carmoterol milveterol, e indacaterol ou um sal e/ou solvato dos mesmos.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo ingrediente ativo ser representado por um anticolinérgico selecionado a partir do grupo que consiste em tiotrópio e glicopirrônio.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo ingrediente ativo ser representado por um corticosteroide selecionado a partir do grupo que consiste em dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, budesonida ou furoato de mometasona.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo ingrediente ativo ser representado por um inibidor da fosfodiesterase.

12. INALADOR DE PÓ SECO caracterizado por ser carregado com a composição farmacêutica conforme definida por uma das reivindicações de 7 a 11.

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