JP2015172097A - ドライパウダー状の吸入用医薬組成物、担体粒子および医薬品の製造方法 - Google Patents

ドライパウダー状の吸入用医薬組成物、担体粒子および医薬品の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】より低い量の添加物で表面コーティングをして、製剤の性能を改善する担体粒子を含む吸入用医薬組成物を提供する。【解決手段】１種以上の有効成分および担体粒子を含む乾燥粉末状の吸入用医薬組成物であって、該担体粒子は、担体の重量基準で０．１５〜１．０％のステアリン酸マグネシウムで、その表面の６０％超が被覆された、重量直径が５０〜５００μｍであるラクトース粒子で構成されており、かつ、該担体粒子は、摩擦による高剪断ミキサー造粒機中で、回転速度５００〜２０００ｒ．ｐ．ｍ．でのドライコーティングを含む方法で得られたものである。【選択図】図１

Description

本発明は、ドライパウダー状の吸入用医薬組成物、担体粒子および医薬品の製造方法に関する。
ドライパウダー吸入剤（ＤＰＩ）の薬物療法は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびアレルギー性鼻炎などの呼吸状態を治療するために長年用いられてきた。
経口薬摂取に比べて、初回通過代謝が有意に低減されるため、比較的少用量のみが有効な治療に必要とされる。かかる少用量は、薬物への身体の曝露を減らし、副作用を最小限にする。局所肺送達によって作用部位に直接薬物が吸収されるため、全身性の有害作用はまた、軽減される。低投与量レジメンは、特に、高価な治療薬が関係する場合、かなりの経費節約をもたらすこともできる。
ドライパウダー形態は、微粒子化された形態の薬物を粗担体粒子と混合し、吸入器デバイス中で微粒子化された活性粒子が担体粒子の表面に付着する、規則正しい混合物を生み出すことによって通常製剤化される。
担体は、微粒子化された粉末を凝集しないようにし、その流動性を改善し、製造工程（注入、充填など）中その粉末を取り扱いやすくする。
吸入中、薬物粒子は、担体粒子の表面から分離し、肺下部に浸透し、より大型の担体粒子は、口腔咽頭腔にほとんど沈着する。
担体表面からの薬物粒子の再分散は、医薬品の肺への利用可能性に影響する最も決定的な因子とみなされる。これは、混合粉末（powder mix）の機械的安定性、ならびにこれが薬物および担体の間の付着特性および付着した粒子間で形成される非共有結合を解砕するために要する外力によって影響されるやり方に依存する。付着した粒子間の非常に強力な結合は、担体粒子の表面からの微粒子化された薬物粒子の分離を実際防止することができる。付着を調節することを目的とした異なる手法によって、担体粒子からの薬物粒子の放出を促進し、したがって、呼吸性画分を増大させることが当技術分野で提案されてきた。例えば、潤滑性または付着しにくい特性を有する添加物の使用が、技術的な問題の解決として提案されている。
具体的に有用な添加物は、ステアリン酸マグネシウムであることが見出されている。
ドライパウダー中でステアリン酸マグネシウムを用いる利点は、特許文献１に教示される。具体的には、これは、前記添加物が、担体粒子の表面特性を変化させ、それによってドライパウダー製剤の特性を改善するために用いることができるということを教示している。この特許文献１では、表面コーティング担体粒子とステアリン酸マグネシウムとの間の「有利な関係」および微粒子画分（呼吸性画分）の放出用量を報告している。
この発明の使用にとって重要なことは、コーティングする担体粒子の表面の１５％を超えて、ステアリン酸マグネシウムをコーティングすることを保証する必要性である。これらの例では、３８％までのコーティングの百分率が得られた。
米国特許第６，５２８，０９６号
しかし、より低い量の添加物を用いることによって製剤の性能を改善することができるので、より高い百分率の表面コーティングを生み出すことが可能な方法を提供することは非常に有効である。
その課題は、本発明の方法によって解決される。
第一の態様では、本発明は、吸入用の粉末医薬組成物のための担体を調製する方法を対象とし、この方法は、３０〜１０００μｍの範囲の質量直径を有するラクトースで作られた粒子を担体の重量による０．１〜１．３％のステアリン酸マグネシウムによるドライコーティングにかけて、コーティングされた粒子が６０％の表面コーティングを超えるような程度に、前記ステアリン酸マグネシウムを用いたラクトース粒子の表面コーティングを行うステップを含み、ドライコーティングするステップは、回転速度５００ｒ．ｐ．ｍ．以上、好ましくは１０００ｒ．ｐ．ｍ．以上であるが、２５００ｒ．ｐ．ｍ．以下、好ましくは２０００ｒ．ｐ．ｍ．未満で摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で行われる。好ましくは、前記高剪断ミキサー造粒機は、ＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置である。
第２の態様では、本発明は、吸入用のドライパウダー製剤のための担体粒子を対象とし、前記担体粒子は、コーティングされた粒子が６０％の表面コーティングを超えるような程度に、担体の重量による０．１〜１．３％ステアリン酸マグネシウムでコーティングされた３０〜１０００μｍの範囲の質量直径を有するラクトースの粒子を含み、前記担体粒子は、前述のラクトース粒子およびステアリン酸マグネシウムとの間の摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で回転速度５００ｒ．ｐ．ｍ．以上、好ましくは１０００ｒ．ｐ．ｍ．以上であるが、２５００ｒ．ｐ．ｍ．以下、好ましくは２０００ｒ．ｐ．ｍ．未満でドライコーティングするステップを含む方法によって得ることができる。
第３の態様では、本発明は、吸入用のドライパウダー製剤のための担体粒子を対象とし、前記担体粒子は、コーティングされた粒子が６０％の表面コーティングを超えるような程度に担体の重量による０．１〜１．３％ステアリン酸マグネシウムでコーティングされた３０〜１０００μｍの範囲の質量直径を有するラクトースの粒子を含む。
第４の態様では、本発明は、本発明の担体粒子および１種以上の有効成分を含む、吸入用のドライパウダーの形態の医薬組成物に関する。
第５の態様では、本発明は、前述のドライパウダー医薬組成物で充填したドライパウダー吸入器に関する。
第６の態様では、本発明は、本発明の担体粒子を１種以上の有効成分と混合するステップを含む前述の医薬組成物を調製するための方法に関する。
さらなる態様では、本発明はまた、本発明に係るドライパウダー医薬製剤およびドライパウダー吸入器を備えるパッケージを対象とする。
本発明のドライパウダー状の吸入用医薬組成物は、担体粒子は大幅な表面コーティングが少量のステアリン酸マグネシウムでされているので流動性が良好であり、かつ、吸入での有効成分の担体粒子からの遊離も良好であり、ステアリン酸マグネシウムの肺への到達量も顕著に減少している。
単一担体粒子の周囲の皮膜形成プロセスのスキームである。 ５ｍｉｎ間の１５００ｒ．ｐ．ｍ．でのラクトース粒子＋０．５％ステアリン酸マグネシウム（左側）；１０ｍｉｎ間の１５００ｒ．ｐ．ｍ．でのラクトース粒子＋０．５％ステアリン酸マグネシウム（中央）；１５ｍｉｎ間の１５００ｒ．ｐ．ｍ．でのラクトース粒子＋０．５％ステアリン酸マグネシウム（右側）の異なる倍率のＳＥＭ写真である。 相対湿度の百分率の増加時の水の吸着を示す図である。
「定義」
別段の指定がない限り、「活性薬物」、「有効成分」、「活性」および「活性物質」、「活性化合物」および「治療薬」という用語は、同義語として用いられる。
「摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機」という表現は、粒子が、櫂によって加速され、容器の壁体に対する摩擦によって激しく混合される、櫂形の混合エレメントを備える装置を意味する。
「ドライコーティング」という用語は、第１の材料（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）が、乾燥状態で、例えば、溶媒、結合剤または水を用いずに、第２の材料（すなわち、担体）との物理的な相互作用（コーティング）を形成する、機械的な方法を意味する。
「表面コーティング」という用語は、図１の概略図で報告された通り前記粒子の周囲にステアリン酸マグネシウムのフィルムを形成することによる担体粒子の表面の被覆を意味する。フィルムの厚さは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によっておよそ１０ｎｍ未満であることが推定されている。表面コーティングの百分率は、ステアリン酸マグネシウムが、すべての担体粒子の表面をコーティングする程度を示す。上記すべてから、本発明によるフィルムコーティングが、担体粒子の表面全体の６０％に少なくとも影響を与えることが当業者には明らかである。
「吸湿性」という用語は、含水量が相対湿度＞０％である空気と接触してさらに完全に乾燥するが、ある一定量の吸収により結合した水を常に含む活性化合物を意味する（H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York、第２版、1991年、85頁）。
「親水性」という用語は、水によって容易に湿らせることができる活性化合物を意味する。例えば、ホルモテロールは、典型的な親水性有効成分である。
大まかに言えば、粒子の粒度は、レーザー回折により容積直径として知られる、特徴的な等しい球の直径を測定することにより定量される。
粒度は、ふるいなどの適当な公知の器具および技法によって質量直径を測定することにより定量することもできる。
容積直径（ＶＤ）は、粒子の密度による質量直径（ＭＤ）に関連している（粒子の密度から独立しているサイズを想定している）。
本出願では、粒度間隔は、質量直径に関して表される。その他の場合では、粒度分布は、ｉ）粒子のそれぞれ５０重量％または５０容積％の直径に対応する容積中位径（ＶＭＤ）、例えば、d(v0.5)など、およびｉｉ）それぞれ粒子１０％および９０％のμｍでの容積直径（ＶＤ）、例えば、d(v0.1)およびd(v0.9)に関して表される。
「良好な流動特性」という用語は、製造工程中に取り扱いがしやすく、治療上有効な投与量の正確なおよび再現可能な送達を保証することができる製剤を意味する。
流動特性は、カール指数（Carr’s index）を測定することにより評価することができ；２５未満のカール指数は、良好な流動特性を示すために通常利用される。
「良好な均質性」という表現は、混合中に、相対的標準偏差（ＲＳＤ）として表される有効成分の含量均一性が、５％未満、好ましくは２．５％以下である製剤を意味する。
「使用前のデバイスにおいて物理的に安定している」という表現は、活性粒子が、ドライパウダーを製造中および使用前の送達デバイスにおいて担体粒子の表面から実質的に分離しないおよび／または脱離しない製剤を意味する。分離する傾向は、Staniforthら 、J. Pharm. Pharmacol. 34巻、700〜706頁、1982年に従って評価することができ、相対的標準偏差（ＲＳＤ）として表される、試験後の粉末製剤中の有効成分の分布が、試験前の製剤の分布に関して有意に変化しない場合、許容されるとみなされる。
「呼吸性画分」という表現は、患者において肺深部に到達するはずである有効成分粒子の百分率の指数を意味する。微粒子画分（ＦＰＦ）とも呼ばれる呼吸性画分は、一般の薬局方において報告される手順に従って、適当なin vitro装置、通常、多段階カスケードインパクター（Multistage Cascade Impactor）または多段階液体インピンジャー（Multi Stage Liquid Impinger）（ＭＬＳＩ）を用いて一般に評価される。これは、呼吸性用量と送達される（放出される）用量の比によって算出される。送達される用量は、装置における累積的な沈着から算出され、放出される用量（微粒子用量）は、段階３（Ｓ３）における沈着から≦４．７μｍの粒子に対応するフィルター（ＡＦ）まで算出される。
３０％を超える呼吸性画分は、良好な吸入性能の指標である。
「治療上の量」という用語は、本明細書に記載した通りドライパウダー製剤によって肺に送達されるとき、所望の生物学的効果をもたらす有効成分の量を意味する。
「単回用量」によって、吸入器の作動後、吸入ごとに１回で投与される有効成分の量が意味される。
作動については、１回の活性化（例えば、機械的または呼吸）によってデバイスからの有効成分の放出を意味する。
本発明は、吸入用の粉末医薬組成物のための担体を調製する方法を対象とし、この方法は、ラクトースで作られた粒子をステアリン酸マグネシウムによるドライコーティングにかけてラクトース粒子の表面コーティングを行うステップを含み、前記ドライコーティングは、摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で実施される。
粒子が摩擦力を受ける、この種類の装置を用いることによって、担体粒子の破損の発生は、衝撃力に基づいたものなどの他の装置で発生するよりも可能性が低いことが見出されている。
ステアリン酸マグネシウムは、有効成分の呼吸性画分を増加させるために主に用いられる潤滑性を有する添加物である。
市販の医薬用の任意のタイプのステアリン酸マグネシウムは、その起源にかかわらず用いることができる。
ステアリン酸マグネシウムの量は、関連する製剤が、工業プロセシング中に起こり得るものと同様の条件中でその均質性を保持するように、担体の０．１〜１．３重量％で含むべきである。有利には、前記量は、０．１５〜１．０重量％（ｗ／ｗ）を含むことができる。
これらの制限の範囲内で、ステアリン酸マグネシウムの量は、ドライパウダー吸入器および粉末製剤に使用された有効成分に依存する。当業者は、有効成分の物理的および化学的な特性および適当な量を選択するように、吸入器のタイプ、例えば、単回用量または多回用量を考慮する。
本発明の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．１５〜０．５％、より好ましくは０．２〜０．４％ｗ／ｗまたは０．１〜０．３％で含むことができる。他の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、担体の０．３〜０．５％ｗ／ｗまたは０．４〜１．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５〜０．８重量％となり得る。さらなる実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．６５〜１．２５％、好ましくは０．７〜１．１％ｗ／ｗで含むことができる。具体的な実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．１％である。
他の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は、粒度に依存し、したがって、担体粒子の表面積に依存する。
例えば、小型の粒度、例えば、６０〜９０μｍを有するものなどの表面積が大きい担体粒子については、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．６５〜１．２５％で好ましくは含まれ、大きい粒度、例えば、９０〜１５０μｍを有するものなどの表面積がより小さい担体粒子については、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．１〜０．３％で好ましくは含まれる。
ラクトース粒子は、任意のタイプの結晶ラクトースまたはその混合物となり得る。有利には、ラクトース粒子は、α−ラクトースまたはβ−ラクトースまたはそれらの溶媒和物で作製される。好ましくは、担体粒子は、α−ラクトース一水和物の粒子である。
すべてのラクトース粒子は、３０〜１０００μｍの範囲の質量直径を有する。５０〜５００μｍで含まれる質量直径を有する粒子は、有利に用いることができる。好ましい実施形態において、質量直径は、６０〜２００μｍの間に含まれる。具体的な実施形態において、６０〜９０μｍまたは９０〜１５０μｍの間に含まれる質量直径を有する粒子は、用いることができる。他の実施形態において、質量直径は、１５０〜４００μｍまたは２１０〜３５５μｍの間に含まれる。
担体粒子のサイズは、吸入器の効率において重要な因子である。所望の粒度は、ふるい分けによって得ることができる。
具体的に好ましい実施形態において、粒度分布は、以下のパラメータを満たす：８５〜１００μｍの間に含まれるd(v0.1)、１２５〜１３５μｍの間に含まれるd(v0.5)および１８０〜１９０μｍの間に含まれるd(v0.9)。
ラクトース粒子は、表面コーティングの程度が、６０％を超え、有利には７０％以上であり、より有利には少なくとも８０％であり、好ましくは８５％以上であり、より好ましくは９０％以上であり、さらにより好ましくは９５％以上となるまで、ステアリン酸マグネシウム粒子によるドライコーティングにかけられる。ある特定の条件下で、１００％の表面コーティングを達成することが可能となり得る。
ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面をコーティングする程度は、まず水接触角を測定し、次いで、Colombo Iら、Il Farmaco 1984年、39巻（10号）、328〜341頁のうち338頁で引用され、以下に報告され、Cassie and Baxterとして、文献において公知の方程式を適用することによって決定することができる。
［式中、
ｆＭｇＳｔおよびｆｌａｃｔｏｓｅは、それぞれステアリン酸マグネシウムおよびラクトースの表面積画分であり、
θＭｇＳｔは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、
θｌａｃｔｏｓｅは、ラクトースの水接触角であり、
θｍｉｘｔｕｒｅは、実験上の接触角値である。］
液体と固体表面との間の接触角の手段は、固体の湿潤性を測定するために当技術分野で一般に用いられる。この手法は、固体の表面に自然に分布して熱力学的平衡に達する液体の能力に基づいている。
本発明の目的においては、接触角は、ゴニオメーターによる測定に本質的に基づく方法で測定することができる。これらは、試験下で固体基質および液体の間で形成される角度を直接観測することを意味する。したがって、これを行うことはかなり容易であり、イントラオペレーターの可変性から生じるバイアスに関連する唯一の制限である。しかし、この欠点がコンピュータ支援画像解析などの全自動の手順を採用することにより克服できるということは明確に示されるべきである。
特に有用な手法は、圧縮（圧縮粉末ディスク法）によって得られたディスクの形態の粉末の表面上で液滴を沈着させることにより行われるColomboら（ibidem）の３３２頁で参照される液滴法または静滴法である。
通常、手順は、以下の通りに行われる。
圧縮ディスクを、プレスのダイにサンプルを加えることにより準備し、５ｋＮの圧縮力を３分間加える。次いで、圧縮ディスクを表面湿潤性試験器（surface wettability tester）のプレートに置き、約１０μｌの水滴をディスクの表面に形成させる。
適当な表面湿潤性試験器は、例えば、Lorentzen & Wettre GmbHから入手可能なものである。
画像をビデオカメラで撮影し、水接触角値を、画像の分析において支援するコンピュータにより得る。
全自動の手順が利用できない場合、液滴の底辺（ｂ）および高さ（ｈ）を、移動式の読取りスケールを用いてディスプレイ上で測定し、次いで、水接触角（ＷＣＡ）を以下の式を適用することにより算出する。
通常、これらの値を、室温で行われた異なる３つの測定値の平均値として算出する。精密度は、通常約±５°である。
ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面にコーティングを施す程度は、他の物質の表面上のある要素の分布の程度ならびに均一性を決定するための周知のツールである、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって決定することもできる。ＸＰＳ器具において、特定のエネルギーの光子を用いて、サンプルの表面から下で原子の電子状態を励起する。表面から放出された電子は、定義されたエネルギーの強度が検出器によって記録される前に半球型分析器（ＨＳＡ）によりろ過されたエネルギーである。固体状態の原子中のコアレベル電子が量子化されるため、得られたエネルギースペクトルは、サンプル表面での原子の電子構造に特徴的な共鳴ピークを示す。
通常、ＸＰＳ測定を、１５ｍＡの放出電流および１０ｋＶの陽極電位（１５０Ｗ）で作動するモノクロメーターに適合させた（monochromated）Ａｌ Ｋα放射線（１４８６．６ｅＶ）を用いた、Kratos Analytical（Manchester、ＵＫ）から入手可能なAxis-Ultra instrumentで行う。低エネルギー電子フラッドガンを用いて絶縁体の帯電を補正する。検出された要素の定量が得られるサーベイスキャンを、１６０ｅＶおよび１ｅＶステップサイズの分析器通過エネルギーで得る。Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｍｇ２ｓ、Ｎ１ｓおよびＣｌ２ｐ領域の高分解能スキャンを、４０ｅＶおよび０．１ｅＶステップサイズの通過エネルギーで得る。試験される領域は、サーベイスキャンの場合およそ７００μｍ×３００μｍであり、高分解能スキャンの場合１１０μｍ直径スポットである。
本発明と関連して、ＸＰＳにより、コーティングの程度およびラクトース粒子の周囲のステアリン酸マグネシウムフィルムの深度を算出することが可能である。ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）コーティングの程度は、以下の方程式を用いて推定される。
［式中、
Ｍｇｓａｍｐｌｅは、分析される混合物中のＭｇの量であり；
Ｍｇｒｅｆは、市販のＭｇＳｔの参照サンプル中のＭｇの量である。］
通常、これらの値は、異なる２つの測定の平均値として算出する。通常、１０％の正確度を、ルーチン的に実施したＸＰＳ実験のために見積もる。
ＸＰＳ測定は、通常、公知の手順に従ってモノクロメーターに適合させたＡｌＫα放射線を用いてKratos Analytical（Manchester、UK）からのAxis-Ultra instrumentなどの、市販の器具で行うことができる。
実験上の誤差の限界内で、良好な一致が、ＸＰＳ測定により測定されるときのおよびCassie and Baxter方程式に基づいた理論上の算出によって推定されるときのコーティングの程度の間で見出されている。
コーティングの程度を求めるために有利に用いることができる他の分析法は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）である。
かかる顕微鏡法は、あるタイプの原子、例えば、マグネシウム原子に選択的な像を作成することができる、ＥＤＸ分析器（電子分散形Ｘ線分析器）を装備することができる。この方式において、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布に関するクリアデータセットを得ることができる。
あるいは、ＳＥＭは、公知の手順に従って、コーティングの程度を測定するために択一的にＩＲまたはラマン分光と組み合わせることができる。
本発明の方法が実施される装置は、回転速度５００ｒ．ｐ．ｍ．以上であるが、２５００ｒ．ｐ．ｍ．以下、好ましくは５００〜２０００ｒ．ｐ．ｍ．、より好ましくは１０００〜１５００ｒ．ｐ．ｍ．で動作する、摩擦に基づいた高剪断ミキサー造粒機であるべきである。
担体粒子が質量直径９０μｍ以上を有する場合、回転速度２０００ｒ．ｐ．ｍ．でラクトースの粒子は壊れ始め、したがって、粒度の有意な減少が観察されることが実際見出されている。
本発明の方法を実施するために使用することができる典型的な高剪断ミキサー造粒機は、ＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置（Hosokawa Micron Group Ltd）である。
前記装置は、内側の容器の壁体に近接して回転する櫂型の混合エレメントが取り付けられた、固定された円錐形の容器を備える。
粉末は、上部から円錐形の混合容器に添加され；充填度は、３０〜１００％の範囲でもよい。一緒に、櫂の回転および円錐形の容器によって、粉末を容器の底部から上部のゾーンまで押し上げる。上部に達した後、粉末は、容器の中心で下方に流動する。この流動パターンは、高速のマクロ混合をもたらす。上方に移動する間、粉末の粒子は、櫂によって加速され、容器との摩擦によって激しく混合される。かかる効果は、コーティングを形成するために担体粒子の周りのステアリン酸マグネシウムの粒子を軟化し、分解し、変形し、平らにし巻き付けるのに十分である。
生成物の温度は、すべての実験中に一定のままであった。しかし、温度は、正確かつ信頼できる方法で制御することができる。
この方法が回転速度に関して請求される制限内で行われるとき、ラクトース粒子の粒度は、依然としてほぼ同じであり、程度の高いコーティングを達成する。
しかし、微細なラクトース粒子を実質的に取り除いたラクトース粒子が望まれる場合、回転速度は、１５００ｒ．ｐ．ｍ．以下、すなわち、１０００〜１５００ｒ．ｐ．ｍ．で、好ましくは維持されるが、より高い回転速度では、例えば、国際公開第００／５３１５８号で報告された通り、in situで百分率が小さい微細な担体粒子を生成することが可能であるはずである。
通常、微粒子の１０％以下の画分は、２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のＭＭＤを用いて生成することができる。
微細なラクトース粒子が取り除かれたステアリン酸マグネシウムでコーティングされたラクトースで作られた担体粒子を提供することがいずれにしても好ましい。
プロセシングの時間は、担体粒子のタイプおよびバッチのサイズに依存しており、当業者によって調整されるべきである。
５００リットルまでの容量を有する装置は、現在市販されている。
通常、プロセシングの時間は、１〜３０分の間に含まれ、好ましくは、２〜２０分、より好ましくは５〜１５分で維持される。
いくつかの実施形態において、プロセシングの時間は、１０分である。
プロセシングの時間は、コーティングの程度にも影響を与え、使用されたステアリン酸マグネシウムの量および所望のコーティングの程度に応じて当業者によって調整される。
本発明の方法によって得ることが可能な担体は、自由流動性（free flowing）粉末の判別値と通常みなされる、２５の値よりも十分に低いカール指数を有するため、良好な流動特性を示す。カール指数は、以下の式を適用することにより算出される。
［式中、
ｄｖは、盛込密度であり、
ｄｓは、タップ密度である］
密度は、以下の通りに報告された方法に従って算出された。
粉末混合物（約７０ｇ）をガラス製メスシリンダーに注ぎ、疎充填時のみかけ体積（unsettled apparent volume）Ｖ０を読み取り；沈降前のみかけ密度（盛込密度、ｄｖ）を、サンプルの重量を体積Ｖ０で割って算出した。記載した装置で１２５０回タップしてから、沈降後のみかけ容積（Ｖ１２５０）を読み取り、沈降後のみかけ密度（タップ密度、ｄｓ）を算出した。
担体の良好な流動特性が優れているため、ドライパウダーの形態の対応する医薬製剤の流動特性が優れることになる。
本発明の担体を含む医薬製剤はまた、呼吸性画分に関する優れたエアゾール性能を示し、特許文献１の教示に従って調製された担体を含む製剤のエアゾール性能よりも有意に高いことを示す。
さらに、本発明の担体によって送達される呼吸域ＭｇＳｔ粒子の百分率は、従来技術の担体により送達される百分率よりも有意に低い。これは、前記添加物が、担体粒子の表面により強力に付着し、吸入中に本発明の担体から放出される量ははるかに少なく、したがって、全身の吸収にあまり利用されないことを示す。
本発明の担体を含む製剤は、使用前にデバイスに物理的に安定していることも判明した。
最後に、これらの疎水性特性の増大により、本発明の担体粒子は、力学的蒸気吸着実験によって実証される通り、水をあまり吸着しない傾向があり、疎水性および／または親水性有効成分を含むドライパウダー製剤を調製するために特に有用になる。
したがって、本発明は、本発明の担体粒子および１種以上の有効成分を含む吸入用のドライパウダーの形態の医薬組成物を対象とする。
有効成分は、実際には、ドライパウダーとして吸入によって投与することができる任意の薬学的に活性な化合物となり得る。
例として、これらは、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、オロダテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリンまたはヘキソプレナリンまたはそれらの塩および／または溶媒和物の形態などの短時間作用性および長時間作用性のβ２−アゴニスト；チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、オキシブチニン、アクリジニウム、トロスピウム、グリコピロニウム、またはそれらの塩および／または溶媒和物の形態のGSK 573719およびGSK 1160274のコードで知られる化合物などの短時間作用性および長時間作用性の抗コリン作用薬；GSK 961081などの吸入用の二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）化合物；ブチキソカルト（butixocart）、ロフレポニド、フルニソリド ブデソニド、シクレソニド、モメタゾンおよびそのエステル、すなわち、モメタゾンフロ酸エステル、フルチカゾンおよびそのエステル、すなわち、フルチカゾンプロピオン酸エステルおよびフルチカゾンフロ酸エステル、ベクロメタゾンおよびそのエステル、すなわち、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ロテプレドノールまたはトリアムシノロンアセトニドおよびそれらの溶媒和物の形態などの短時間作用性および長時間作用性のコルチコステロイド；アンドラスト、イラルカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジロートン、ザフィルルカストまたはモンテルカストなどのロイコトリエン−アンタゴニスト；フィラミナスト、ピクラミラストまたはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ阻害薬；アパファント、ロラパファント（rorapafant）またはイスラパファントなどのＰＡＦ阻害薬；モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ペチジン、チリジン、またはメタドンなどの鎮痛剤；シルデナフィル、アルプロスタジルまたはフェントラミンなどの効力のある薬剤（potency agent）；または前述の化合物または化合物のクラスのいずれかの薬学的に許容される誘導体もしくは塩から選択することができる。これらの化合物のいずれかが不斉中心を有するので、化合物は、光学的に純粋な形態で用いることができるまたはジアステレオマー混合物もしくはラセミ混合物として提供することができる。
本発明のドライパウダー製剤は、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、ポリアミノ酸核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよび高分子量多糖類を使用することもできる。
本発明における使用が見出されている巨大分子の例としては、アルブミン（好ましくは、ヒト血清インスリン；アルブミン）；ＢＳＡ；ＩｇＧ；ＩｇＭ；インスリン；ＧＣＳＦ；ＧＭＣＳＦ；ＬＨＲＨ；ＶＥＧＦ；ｈＧＨ；リゾチーム；α−ラクトグロブリン；塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；アスパラギナーゼ；ウロキナーゼ−ＶＥＧＦ；キモトリプシン；トリプシン；ストレプトキナーゼ；インターフェロン；炭酸脱水酵素；オバルブミン；グルカゴン；ＡＣＴＨ；オキシトシン；ホスホリラーゼｂ；アルカリホスファターゼ−セクレチン；バソプレシン；レボチロキシン；ファターゼ（ｐｈａｔａｓｅ）；β−ガラクトシダーゼ；副甲状腺ホルモン、カルシトニン；フィブリノゲン；ポリアミノ酸（例えば、ＤＮＡｓｅ、αｌアンチトリプシン；ポリリジン、ポリアルギニン）；血管新生抑制剤またはプロ免疫グロブリン（例えば、抗体）；ソマトスタチンおよび類似体；カゼイン；コラーゲン；ゼラチン；大豆タンパク質；およびサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン）；免疫グロブリン；ペプチドホルモン、サイトカイン、成長因子、心臓血管系に作用する因子、中枢神経系および末梢神経系に作用する因子、体液性電解液に作用する因子および血液物質、骨および骨格に作用する因子、胃腸系に作用する因子、免疫系に作用する因子、呼吸器系に作用する因子、生殖器に作用する因子、および酵素などの生理的に活性なタンパク質；インスリン、プロインスリン、インスリンのＣ−ペプチド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、オキシトシン、黄体形成ホルモン、（Ｄ−Ｔｒｙｐ６）−ＬＨＲＨ、酢酸ナファレリン、酢酸ロイプロリド、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、プロスタグランジン、エストラジオール、テストステロン、および生殖器に作用する他の因子を含めたホルモンおよびホルモンモジュレーターならびにそれらの誘導体、類似体および同類物である。前記ＬＨ−ＲＨの類似体として、例えば、米国特許第4,008,209号，米国特許第4,086,219号、米国特許第4,124,577号，米国特許第4,317,815号および米国特許第5,110,904号に記載の公知の物質は、以下の通り挙げることができる。造血因子または血小板新生因子は、その中でもとりわけ、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、白血球増殖因子調製物、トロンボポエチン、血小板増殖刺激因子、巨核球増殖（刺激）因子、および第ＶＩＩＩ因子を含み；酵素および酵素補因子は、パンクレアーゼ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒアルロニダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、パンクレアチン、コラゲナーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、プラスミノーゲン、ストレプトキナーゼ、アデニルシクラーゼ、およびスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）を含み；ワクチンには、Ｂ型肝炎、ＭＭＲ（麻疹、おたふくかぜ、および風疹）、およびポリオワクチンが含まれ；成長因子には、神経成長因子（ＮＧＦ、ＮＧＦ−２／ＮＴ−３）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来細胞成長因子（ＰＤＧＦ）、および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を含み；血圧、動脈硬化症などを制御する因子を含めた心臓血管系に作用する因子には、エンドセリン、エンドセリン阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、エンドセリン産生酵素阻害薬、バソプレシン、レニン、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシンＩＩＩ、アンギオテンシンＩ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、および抗不整脈ペプチドなどが含まれ；中枢神経系および末梢神経系に作用する因子には、オピオイドペプチド（例えば、エンケファリン、エンドルフィン）、向神経因子（ＮＴＦ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、その塩および誘導体、およびニューロテンシンが含まれ；胃腸系に作用する因子には、セクレチンおよびガストリンが含まれ；体液性の電解液および血液物質に作用する因子には、カルシトニン、アポタンパク質Ｅおよびヒルジンなどの赤血球凝集、血漿コレステロールレベルまたは金属イオン濃度を制御する因子が含まれる。ラミニンおよび細胞間付着分子１（ＩＣＡＭ １）は、模範的な細胞付着因子を表し；腎臓および尿路に作用する因子は、脳由来ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、およびウロテンシンなどの腎臓の機能を調節する物質が含まれ；感覚器に作用する因子は、サブスタンスＰなどの様々な臓器の感受性を制御する因子が含まれ；化学療法薬は、パクリタキセル、マイトマイシンＣ、およびドキソルビシンなどが含まれ；免疫系に作用する因子には、走化性ペプチドなどの炎症および悪性新生物を制御する因子および感染性微生物を攻撃する因子；スギ花粉およびブタクサ花粉などの抗原として作用し得る、天然に存在する、化学的に合成されたもしくは組換え型ペプチドまたはタンパク質、および単独のまたはハプテンと一緒に結合したまたはアジュバントと一緒にしたこれらの材料が含まれる。
吸入用のβ２−アゴニスト、抗コリン作用薬またはコルチコステロイドを、単独でまたは任意のそれらの組み合わせで含む製剤は、本発明の具体的な実施形態を構成する。
これらの活性は、β２−アゴニスト、例えば、フマル酸ホルモテロール二水和物、硫酸サルブタモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸ミルベテロールおよびマレイン酸インダカテロールなどのある特定の塩および／またはそれらの溶媒和物の形態；例えば、（３Ｒ，２Ｒ’）鏡像異性体またはラセミ混合物（３Ｓ，２Ｒ’）および（３Ｒ，２Ｓ’）、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、塩化オキシブチニン、アクリジニウム臭化物、またはトロスピウム塩化物の形態の臭化グリコピロニウムのような、抗コリン作用薬などにおいて存在し得る。
代わりに吸入用のコルチコステロイドは、ある特定のエステルの形態および／またはその溶媒和物の形態で、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはその一水和物の形態、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、またはフロ酸モメタゾンで存在し得る。
具体的な実施形態では、フマル酸ホルモテロールの二水和物の形態を含む製剤ならびに吸入用のコルチコステロイドおよび／または抗コリン作用薬とのその組み合わせが好ましい。
他の具体的な実施形態では、ビランテロールまたはインダカテロールの塩ならびに吸入用コルチコステロイドおよび／または抗コリン作用薬とのそれらの組み合わせが好ましい。
吸入性である、すなわち、終末細気管支および呼吸細気管支および肺胞管および嚢などの、肺深部に入ることができる活性物質の場合、これは、せいぜい約１０μｍ、例えば、１〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍの（質量平均直径として測定した）平均粒子直径を有する微粒子の形態にならなければならない。かかるミクロ微粒子は、それ自体公知の方式で、例えば、微粒子化、選択された溶媒からの制御された沈澱、スプレードライ、超臨界流体によって、または国際公開第2004/073827号、国際公開第2008/155570号、国際公開第2008/114052号および国際公開第2010/007447号に記載の方法に従って得ることができる。
治療有効量の活性物質は、活性物質の性質、治療しようとする状態のタイプおよび重症度ならびに治療を必要とする患者の状態に応じて広範囲の制限内で変わり得る。
通常、活性物質粒子を、混合により本発明の担体粒子に加える。粒子は、当技術分野で公知の手順に従ってタンブリングブレンダー（例えば、Turbula mixer）を用いて混合することができる。
具体的には、ミキサーの回転速度および混合の時間は、製剤中の有効成分の分布の良好な均一性を得るために、当業者によって調整されるべきである。
有効成分が粒度分布を有するとき、前記有効成分の分布の優れた均一性を達成し、粒子の１０％以下は、体積直径［d(v0.1)］が、０．８μｍ未満であり、好ましくは、０．９μｍ未満であり、より好ましくは１μｍ未満であり、粒子の５０％以下は、体積直径［d(v0.5)］が、１．７μｍ未満であり、好ましくは、１．９μｍ未満であり、より好ましくは２μｍ未満である。
本発明の担体粒子を含む吸入用のドライパウダー製剤は、任意のドライパウダー吸入器によって利用することができる。
ドライパウダー吸入器は、主に、ｉ）活性化合物の１回の細分化された用量を投与するための単回用量（単位用量）吸入器；ｉｉ）予め計量された多回投与吸入器（pre-metered multi-dose inhaler）または長期の治療周期のために十分な有効成分の量で予め添加されたリザーバー吸入器に分けることができる。
ドライパウダー製剤は、単位剤形で提供することができる。吸入による肺への局所送達用のドライパウダー組成物は、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル剤およびカートリッジ、または例えば、吸入器または注入器において用いるための積層アルミニウムホイルのブリスターの形態で提供することができる。
本発明による吸入用のドライパウダー製剤は、個別の治療量がデバイスの作動によって要求に応じて中止することができるリザーバーを含む多回投与ドライパウダー吸入器に特に適している。
好ましい多回投与デバイスは、国際公開第2004/012801号に記載の吸入器である。
用いることができる他の多回投与デバイスは、例えば、GlaxoSmithKlineのDISKUS（商標）、AstraZenecaのTURBOHALER（商標）、ScheringのTWISTHALER（商標）およびInnovataのCLICKHALER（商標）である。
単回用量デバイスの販売例として、GlaxoSmithKlineのROTOHALER（商標）およびBoehringer IngelheimのHANDIHALER（商標）を挙げることができる。
以下の例は、本発明を詳細に例示する。
例１−担体の調製−プロセシング条件の試験
市販のα−ラクトース一水和物をふるい分けして、直径９０〜１５０μｍの範囲の粒子を有するサンプルを得た。
ステアリン酸マグネシウム０．５％ｗ／ｗと混合した前記α−ラクトース一水和物約４５０ｇを、１リットルの実験室モデルＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置（Hosokawa Micron Ltd）の固定された円錐形の容器に供給した。
この方法を様々な異なるパラメータ（回転速度、加工処理時間）で実施した。
２０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間処理したα−ラクトース一水和物ならびにα−ラクトース一水和物および０．５％ステアリン酸マグネシウムの混合物を、やはり比較の目的のために処理した。
得られた粒子を収集し、その物理化学的技術特性の評価を行った。
具体的には、以下の特性が決定された。
ｉ）粉末Ｘ線回折計法（ＸＲＤ）による結晶性；
ｉｉ）熱重量示差走査熱量測定法（ＡＴＧ−ＤＳＣ）の測定とフーリエ変換−赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分析による粉末中のステアリン酸マグネシウム；
ｉｉｉ）走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による表面の様子；
ｉｖ）Malvern装置を用いたレーザー回折による粒度分布（ＰＳＤ）；
ｖ）上記で報告した手順に従う液滴法（圧縮粉末ディスク法）による水接触角（粉末は圧縮によって得られたディスクの形態にある）；
ｖｉ）力学的蒸気吸着（ＤＶＳ）実験による相対湿度の百分率の増加時の水吸着；
ｖｉｉ）カール指数による流動特性（流動性）。
実施された実験のリストを、表１に報告する。
例２−例１の製剤の特性評価の結果
試験されたものの中でさらなる応力付加条件（１５分間の１５００ｒ．ｐ．ｍ．）下で得られたサンプルについて行われたＸＲＤ分析では、ラクトースが結晶のままであることを示す。
ＦＴ−ＩＲスペクトル中の２８５０ｃｍ−１でのマーカーバンドはまた、ステアリン酸マグネシウムのサンプル中で存在を確認する。
代表的なＳＥＭ画像を図２に報告する。
画像から、１５００ｒ．ｐ．ｍ．で５、１０および１５分間０．５ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと混合した担体粒子の処理では、粒度を実質的に変化させないことを認識することができる。
同様なことが、回転速度１０００ｒ．ｐ．ｍ．でも観測された（データ未掲載）。
一方、２０００ｒ．ｐ．ｍ．では、ラクトースの粒子が壊れ始め、粒度の減少がかなりの量の微粒子の生成と共に観察された。
これらの知見は、表２で報告されるＰＳＤ分析の結果によって確認される。これらの結果は、３回の測定値の平均として表す。
表２では、水接触角値およびCassie and Baxter方程式から算出した対応する表面コーティングの程度をも報告する。
前記方程式を、マグネシウム状態単独の参照値およびα−ラクトース一水和物単独の参照値を用いて表２の最後から２番目のカラムの実験値に適用した。
実験値のＳ．Ｄ．に関する可変性は常に、±１０％未満であり、通常±５％未満である。
これらの結果では、表面コーティングの程度が、常に８５％を超えることを示す。
さらに、ＤＶＳ実験から、ラクトースの疎水性と比較してステアリン酸マグネシウムでコーティングされた担体粒子の疎水性が増加すると、環境湿度による水を吸着しにくくすることが理解され得る（図３を参照のこと）。
密度および５、１０、および１５分間の対応するカール指数の値を、表３において報告する。
すべてのサンプルは、カール指数５〜８を有し、したがって、識別値として通常みなされる２５の値を十分に下回っているため、良好な流動特性を示す。
例３−他の担体の調製
本発明に係る担体を、例１に記載されている通り調製するが、異なる混合時間で１０００ｒ．ｐ．ｍ．でα−ラクトース一水和物を０．３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと混合し、５００ｒ．ｐ．ｍ．で０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと混合する。得られたサンプルの粒度分布、流動性および水接触角を測定した。
水接触角の測定結果を、表４において報告する。
例４−本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダーＢＤＰ製剤。
担体を、１０００ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で１５分間、例１および３に記載されている通り調製した。
微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾンを従来のジェットミル微粒子化によって得る。
本発明による粉末製剤は、表５において報告された組成物を用いて調製される。
最終製剤を国際公開第２００４／０１２８０１号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。
本発明に係るさらなる粉末製剤は、表６および７に報告される組成物を用いて調製される。
前記製剤のエアゾール性能を、欧州薬局方第２版、1995年、part V.5.9.1、15〜17頁に記載されている手順に従って多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）を用いて評価した。
送達される用量（ＤＤ）、微粒子の質量（ＦＰＭ）、微粒子の画分（ＦＰＦ）および空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）に関する結果を、表８に報告する（３つの測定値の平均±Ｓ．Ｄ．）。
呼吸性画分の指数であるＦＰＦは、優れていることが証明され、本発明の担体を含む製剤が、良好なエアゾール性能をもたらすことができることを示した。
前記製剤はまた、特許文献１の教示に従って、Turbula mixer中で３２ｒ．ｐ．ｍ．で１２０分間、α−ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを混合することにより混合することにより調製した担体を含む類似の製剤と比較して、有意に高いＦＰＦを生じた。
例５−フマル酸ホルモテロール本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー製剤
担体を１０００ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で１０分間、例１に記載されている通りに調製した。
微粒子化されたフマル酸ホルモテロール二水和物を、従来のジェットミル微粒子化によって得た。
本発明による粉末製剤を、表９において報告された組成物を用いて調製した。
最終製剤を国際公開第2004/012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填した。
前記製剤のエアゾール性能を、欧州薬局方第２版、1995年、part V.5.9.1、15〜17頁に記載されている手順に従って多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）を用いて評価した。
送達される用量（ＤＤ）、微粒子の質量（ＦＰＭ）、微粒子の画分（ＦＰＦ）および空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）に関する結果を、表１０に報告する（３つの測定値の平均±Ｓ．Ｄ．）。
ＦＰＦは、満足できるものと証明された。
前記製剤はまた特許文献１の教示に従って、Turbula mixer中で３２ｒ．ｐ．ｍ．で１２０分間、α−ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを混合することにより混合することにより調製した担体を含む類似の製剤と比較して、有意に高いＦＰＦを生じた。
例６−フマル酸ホルモテロール＋ＢＤＰ製剤および本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー
担体を１０００ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で１５分間、例１に記載されている通りに調製した。
微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびフマル酸ホルモテロール二水和物を、従来の微粉砕により得る。
本発明による粉末製剤を、表１１において報告された組成物を用いて調製する。
最終製剤を国際公開第2004/012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。
例７−臭化グリコピロニウムおよび本発明の担体を含む吸入可能なドライパウダー製剤
担体を、１０００ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で１５分間、例１に記載されている通りに調製する。
ラセミ混合物（３Ｓ，２Ｒ’）および（３Ｒ，２Ｓ’）の形態の微粒子化された臭化グリコピロニウムを、国際公開第2010/007447号に記載されている通り得る。
本発明による粉末製剤を、表１２において報告された組成物を用いて調製する。
最終製剤を国際公開第2004/012801号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填する。
例８−ステアリン酸マグネシウムの呼吸性画分の測定
本発明の担体の好ましい特性を、その製剤からのＭｇ微粒子の放出を調査した、以下の実験によって例示する。
ＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置中で１０００ｒ．ｐ．ｍ．で１０分間α−ラクトース一水和物を、０．１％、０．３％ｗ／ｗまたは０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと混合することにより調製された、例１に記載されている通り本発明に係る担体のサンプルを、国際公開第２００４／０１２８０１号に記載の多回投与ドライパウダー吸入器に充填した。
比較のため、ブランクならびに特許文献１の教示に従って、Turbula mixer中で３２ｒ．ｐ．ｍ．で１２０分間、α−ラクトース一水和物を０．３％ｗ／ｗまたは０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムと混合することにより調製された担体も調製した。
微粒子化されたジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を、例４において報告した通り添加した。
ステアリン酸マグネシウムの呼吸性画分を、FU IX、4th Supplement、1996年に記載の手順に従って、Twin Stage Impinger装置（TSI、Copley Instruments Ltd、UK）を用い、気流６０ｌ／ｍｉｎを適用し評価した。
下部が分離するチャンバー中の沈着についての空気力学的直径（ｄａｅ）の限界値は、６．４μｍである。ｄａｅがより大きい粒子は、第１段階で沈着し、ｄａｅがより小さい粒子は第２段階で沈着する。
１０回の用量の１５〜１８ｍｇを、それぞれの実験で送達した。
エアロゾル投与後、ＴＳＩ装置を取り外し、２つの分離したチャンバーに沈着した粒子の量を、水：アセトニトリル：ＨＣｌ（２Ｎ）４０：４０：２０ｖ／ｖ／ｖの混合物を用いて回収し、５０ｍｌの容積になるようにした。
サンプルを電子レンジ中でか焼し、Ｍｇの量を当技術分野で公知の標準手順に従ってPerkin-Elmer instrument Analyst 800を用いて、フレーム原子吸光分光法により測定した。
検出限界（ＬＯＤ）は、０．０６２ｍｇ／ｍｌであることが判明した。
マグネシウム状態の呼吸性画分（ＦＰＦ）を、呼吸性用量および送達される（放出される）用量の間の比によって算出した。送達される用量を装置内の累積的な沈着から算出し、呼吸性用量を、ｄａｅ≦６．４μｍを有する粒子に対応する第２段階における沈着から算出する。
これらの結果を、表１３において報告する（平均±Ｓ．Ｄ．）。
理解することができるように、本発明の担体によって送達される呼吸性ＭｇＳｔ粒子の百分率は、比較の担体によって送達される百分率よりも有意に低い。
これは、前記添加物が、担体粒子の表面により強力に付着するため、吸入中の本発明の担体から放出される量ははるかに少なく、したがって、全身の吸収に低い利用性を有することを示す。

Claims (19)

  1. １種以上の有効成分および担体粒子を含む乾燥粉末状の吸入用医薬組成物であって、
    該担体粒子は、担体の重量基準で０．１５〜１．０％のステアリン酸マグネシウムで、その表面の６０％超が被覆された、重量直径が５０〜５００μｍであるラクトース粒子で構成されており、
    かつ、該担体粒子は、摩擦による高剪断ミキサー造粒機中で、回転速度５００〜２０００ｒ．ｐ．ｍ．でのドライコーティングを含む方法で得られたものである
    医薬組成物。
  2. 前記担体粒子は、表面の少なくとも８０％が被覆されている、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記担体粒子は、表面の９０％以上が被覆されている、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記担体粒子は、表面の９５％以上が被覆されている、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記ラクトース粒子が、０．１５〜０．５％のステアリン酸マグネシウウムで被覆されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記ラクトース粒子の重量直径が、９０〜１５０μｍの範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ラクトース粒子の重量直径が、６０〜９０μｍの範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記ラクトース粒子が、α−ラクトース一水和物からできている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記１種以上の有効成分が、β２−アゴニスト、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記β２−アゴニストが、サルメテロール、ホルモテロール、ミルベテロール、ビランテロール、オロダテロールおよびインダカテロールまたはそれらの塩および／または溶媒和物の形態からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記抗コリン作用薬が、チオトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、オキシブチニン塩化物、アクリジニウム臭化物、トロスピウム塩化物、グリコピロニウム臭化物、ＧＳＫ ５７３７１９およびＧＳＫ １１６０２７４からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記コルチコステロイドが、ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル、ブデソニドおよびモメタゾンフロ酸エステルからなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物が充填された乾燥粉末吸入器。
  14. 担体の質量基準で０．１５〜１．０％のステアリン酸マグネシウムが、表面の６０％超を被覆している、質量直径が５０〜５００μｍである、ラクトース粒子からなる担体粒子であって、
    該担体粒子は、摩擦による高剪断ミキサー造粒機中で、回転速度５００〜２０００ｒ．ｐ．ｍ．でのドライコーティング工程によって得られたものである、担体粒子。
  15. 請求項１に記載の乾燥粉末状の吸入用の医薬組成物の製造方法であって、該製造方法は下記工程を含む製造方法：
    １）被覆された粒子の表面の６０％超が被覆されているように、ステアリン酸マグネシウムでラクトース粒子の表面を被覆するために、質量直径５０〜５００μｍの範囲のラクトースの粒子を、担体の重量基準で０．１５〜１．０％のステアリン酸マグネシウムによるドライコーティングにかける工程、ただし、該ドライコーティングは、摩擦の挙動に基づいた高剪断ミキサー造粒機で、回転速度５００〜２０００ｒ．ｐ．ｍ．で行われる、および
    ２）得られた粒子を一種以上の活性成分と混合する工程。
  16. 前記回転速度が、１０００〜１５００ｒ．ｐ．ｍ．の間にある、請求項１５に記載の製造方法。
  17. 前記高剪断ミキサー造粒機が、ＣＹＣＬＯＭＩＸ（商標）装置である、請求項１５又は１６に記載の製造方法。
  18. 前記ドライコーティング工程が、２〜２０分の間に含まれる時間で行われる、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の製造方法。
  19. 前記時間が、５〜１５分の間に含まれる、請求項１８に記載の方法。
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