JP7439084B2 - 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子 - Google Patents
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Description
経口投与の場合と比較して、第一段階の代謝がバイパスされたり、著しく低下したりするため、比較的少量の投与で効果的な治療が可能となる。
このような少量投与により、体内での薬剤の曝露量を減らし、副作用を最小限に抑えることができる。また、肺への局所投与により、薬剤が直接作用部位に届くため、全身への副作用も軽減される。また、特に高価な治療薬が関係する場合には、投与量を減らすことでコストを大幅に削減することができる。
乾燥粉末製剤は、通常、薬物を粗い担体粒子と混合することによって処方され、微細化された活性粒子が吸入装置の中で担体粒子の表面に付着することで、秩序立った混合物が形成される。
担体は、微粉末の凝集力を弱めて流動性を向上させ、製造工程(注液(pouring)、充填(filling)、吐出(dosing)など)での取り扱いを容易にする。
さらに、薬物の治療用量がマイクログラムの範囲にあるとき、担体はバルク剤として作用する。
薬剤粒子の担体表面からの剥離は、薬剤の肺への利用性を支配する最も重要な因子と見なされている。
これは、粉体混合物の機械的安定性、及びこれが、薬剤と担体との間の接着特性、及び付着粒子間に形成される非共有結合を壊すのに必要な外力に影響される方法に依存する。
付着粒子間の結合が強すぎると、実際に担体粒子の表面から微粉砕された薬剤粒子が分離するのを妨げる可能性がある。
薬剤粒子の担体粒子からの放出を促進し、結果、呼吸性画分(respirable fraction)を増加させるために、接着を調節することを目的とした様々なアプローチが当該技術分野で提案されている。
典型的には、前記微粒子は、50ミクロン未満、好ましくは20ミクロン未満のサイズを有する。
しかし、微粒子は流動性に乏しいため、微粒子の含有量が増加すると、関連する粉末製剤の流動性特性は悪化する傾向がある。
これは、用量、従って活性成分の濃度がより高くなるほど、粉末混合物中の薬剤の分布の良好な均一性を達成する可能性、従って、患者による吸入時の適切な脱凝集と同様に、用量の良好な精度を達成する可能性に有害である、不均等な凝集体(すなわち、強い凝集力によって結びついた微粉末化された薬剤粒子)を形成するリスクが高くなることがよく知られているため、困難な課題となりつつある。
さらに、用量、したがって有効成分の濃度が高いほど、十分な呼吸性画分を有するのに必要な微粒子数が多くなる可能性がある。
したがって、関連する粉末製剤の流動特性を損なうことなく、かなり多量の微粉化された薬剤を収容することができる担体粒子を提供することが有利であろう。
微細な賦形剤粒子及び/又は微細添加剤を使用せずに良好なエアロゾル性能を維持しながら、かなり多量の微粉化された薬物を収容できる担体粒子を提供することはさらに有利であろう。
本発明の担体粒子とそれを調製する方法により問題は解決される。
吸入用乾燥粉末製剤の担体として使用されるマンニトールで作られた溶融噴霧固化(melt-spray solidified particles)(即ち、噴霧凝固(spray congealed))粒子であって、前記粒子は、10~300μmの範囲の質量直径を有し、前記粒子は0.80~1.00の間、好ましくは0.90~1.00の間、より好ましくは0.95~1.00の間に含まれる形状係数(shape factor)で表される規則的形状(regular shape)を特徴とする、噴霧凝固粒子、に向けられている。
以下のステップを含む方法によって得ることができる(obtainable by)、上記担体粒子:
i)完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ii)溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
iii)液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
iv)得られた粒子を分離するステップ、
v)粒子をコンディショニング(conditioning)ステップに付すステップ、
に向けられている。
以下のステップを含む方法によって得られた(obtained by)、上記担体粒子:
i)完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ii)溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
iii)液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
iv)得られた粒子を分離するステップ、
v)粒子をコンディショニングステップに付すステップ、
に向けられている。
i)完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ii)溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
iii)液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
iv)得られた粒子を分離するステップ、及び
v)粒子をコンディショニングステップに付すステップ、
に向けられている。
本発明の担体粒子及び1つ以上の活性成分を含む、吸入用乾燥粉末形態の医薬組成物に関する。
特に記載のない限り、「活性薬剤(active drug)」、「活性成分(active ingredien)」、「活性(active)」及び 「活性物質(active substance)」、「活性化合物(active compound)」及び「治療薬(therapeutic agent)」の用語は同義語として使用する。
「ミクロン」という用語は、「マイクロメーター」の同義語として使用される。
粒子サイズはまた、ふるい分けなど、当業者に知られている適切な機器や技術を用いて質量直径を測定することでも、定量化することができる。
容積直径(VD)は粒子の密度によって質量直径(MD)と関係づけられる(サイズが粒子の密度から独立であると仮定)。
あるいは、粒子サイズを容積直径で表すこともできる。特に、粒子径分布は、i)粒子の50%重量パーセントの直径に相当する容積中央径(VMD)、例えばd(v0.5)、ii)粒子の10%及び90%マイクロン単位の容積直径(VD)、例えば、d(v0.1)及びd(v0.9)で表すことができる。
あるいは、流量特性は、流量関数係数(flow function coefficient)(ffc)を粉末レオメータの剪断セルモジュールで測定することによって評価することができる。
ffc値により、粉末は硬化、(ffc≦1)、大きく凝集(ffc 1~2)、凝集(ffc 2~4)、容易に流れる(ffc 4~10)、及び自由に流れる(ffc≧10)に分類できる。
10を上回る値をとると、通常、自由に流れる粉末であり、良好な流動特性を示すと考えられる。
当業者は、一般薬局方に報告されているガイドラインに従って、吸気流量などの他のパラメータを調整しなければならない。
30%を超える呼吸性画分は、良好な吸入性能の指標である。
δ型はマンニトールの最も低い融解型である。δ型は熱力学的に不安定で、より熱力学的に安定なβ型に自発的に変換する。δからβへの多形性転移は、たとえば水分によって引き起こされる。
本発明は、吸入用の乾燥粉末製剤のための担体として使用されるマンニトールで作られた噴霧凝固粒子に向けられている。
噴霧凝固は、噴霧冷却としても知られ、溶融物を明確な球状粒子に変換する無溶剤方法である。
噴霧-凝固装置の代表的な模式図を図1に報告する:
融解試料は、加熱された液体容器(1)から、加熱されたノズル(2)に供給され、試料は凝固チャンバー(3)に噴霧される。
加熱されたノズルと加熱された容器は、圧縮ガス供給ライン(4)及び(5)に接続されている。
空気は、熱交換器(7)とチラーユニット(8)に接続された入口HEPA(High Efficiency Particulate Air)フィルター(6)を介して凝固チャンバー(3)の上部に送られる。
チャンバ(3)からの空気は、出口HEPAフィルタ(9)及びファン(10)を介して排気出口(11)に排出される。
乾燥粒子は、ガス供給ライン(13)及び(14)から供給される圧縮ガスが供給される出口導管(12)を介して、凝固チャンバー(3)の底部から回収される。
同じ原理で働く他の類似した装置を用いることも可能である。
d(v,0.1)が25~45ミクロンの間に含まれ、d(v,0.5)が70~110ミクロンの間に含まれ、及びd(v,0.9)が150~220ミクロンの間に含まれる。
Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168によれば、前記スパンはd(v,0.9)-d(v,0.1)/d(v,0.5)に相当する。
したがって、本発明の担体粒子は、0.80~1.00の間、好ましくは0.90~1.00の間、より好ましくは0.95~1.00の間に含まれる形状因子によって特徴付けられる。
SF=1/RN
ここで、RNは粒子の真円度を示し、次の式を適用して算出される。
RN=p2/4πA
ここで、p及びAは、それぞれ、走査型電子顕微鏡(SEM)画像から測定された10個の球状粒子の平均周囲及び面積の値である。
Kumar S et alでは、円の形状因子(SF)が1.00であることを報告している。
また、1からの偏りは粒子の不規則性につながることが報告されているが、SF値が0.8を超える粒子は球形を有していると考えることができる。
典型的な実施形態において、生成された担体粒子は、Malvern Morphology G3 Ver 8.12 (Malvern Instruments Inc, Pennsylvania, USA)により測定された0.986の形状因子を示した。
本発明の粒子の真密度は、以下の手順に従って、ヘリウム比重測定法(比重計: AccuPyc II 1340、Micromeritics、Norcross、GA、USA)によって測定することができる:
19.5psiで20回のパージを行い、0.0050psi/minの平衡化速度で19.5psiで5回の分析を行う。粒子の体積が測定され、粒子密度の算出が可能となる。
典型的には、真密度は、1.3~1.6g/cm3、好ましくは1.4~1.5g/cm3の間に含まれる。
例えば、10mLのシリンダーにサンプルを70~90%の体積になるように挿入する(シリンダー内の正確な重量と高さを記録する)。
見掛けの嵩密度(ABD)は、以下の式で求めた。
ABD=M/V0(単位:g/mL)
ここで,Mは試料の重量,V0はシリンダー内の試料の初期体積である。
典型的には、見掛けの嵩密度は、0.55~0.75g/ml、好ましくは0.6~0.7g/mlである。
タップ嵩密度(TBD)は、以下の式を用いて測定した。
TBD=M/Vt(単位:g/mL)
ここで、Mはサンプルの重量、Vtはシリンダー内のサンプルの最終容量です。
典型的には、タップ嵩密度は0.7~0.9g/ml、好ましくは0.75~0.85g/mlの間に含まれる。
Carr指数=100×(TBD-IBD)/TBD(単位:%)
典型的には、値は25よりもはるかに低いことが判明し、本発明の担体粒子には良好な流動特性が付与されていることが示された。
本発明の担体粒子の比表面積は、0.09~0.26m2/g、好ましくは0.10~0.20m2/gの間に含まれる。
しかし、従来のミキサーを用いてより長い混合時間に粉末をさらすことにより、良好な均一性が達成できた。
前記最適特性は、担体粒子を調製するために使用される方法の結果である。
したがって、本発明は、本発明の担体粒子を調製する方法であって、以下のステップを含む方法に向けられる:
i)完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ii)溶融マンニトールを圧力ノズル(2)により噴霧凝固チャンバー(3)に噴霧して液滴を得るステップ、
iii)液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
iv)得られた粒子を分離するステップ、及び
v)粒子をコンディショニングステップに付すステップ。
あるいは、超音波噴霧器や回転式噴霧器のような他のタイプのノーズを有利に利用することができる。
また、ノズルの種類,内径,圧力,噴霧速度に関するパラメータは,バッチの大きさに応じて当業者が調整する。
典型的には、請求項に記載のような粒径を有する担体粒子を得るためには、二流体ノズルの内径は1.2mmであり、噴霧速度は18.3~21.5g/分の範囲に調節される。
ノズルエアは、0.44barの圧力に対応して5 l/minに調整される。
いくつかの装置では、液滴を液体窒素中に注入することにより粒子の噴霧‐溶融凝固が達成できた。
固化中に、マンニトールの準安定なδ型の形成が起こるため、ステップv)の粒子は、準安定型を安定なβ型に変換するためのコンディショニングステップに付される。
好ましくは、コンディショニングステップは、密閉されたチャンバー内の室温で粉末を90~97%の相対湿度、好ましくは93%に12~48時間、好ましくは24時間曝露することによって行われる。
所望の湿度環境は、硫酸カリウム又は硝酸カリウム、好ましくは硝酸カリウムの飽和塩溶液で得ることができる。
すべてのδ型がより安定な多型に変化すると、それ以上の変化は観察できない。
試料を直径2mmのガラス毛細血管に充填し、30カウント/秒で600秒間一定回転(9rpm/分)下で分析する。
コンディショニング後のWAXSの結果は、約22°でのδ型の特徴的なブラッグピークの消失と、約23°でのβ型の最も顕著なブラッグピークの出現を明らかにすることができる。
この場合、選択したコンディショニング手順が、希望するδからβへの多形性転移を生じるのに成功したと結論できる。
-10~12mgの試料質量(n=3)
-蓋に穴の開いた密閉アルミニウム製パン
-純窒素を流量20mL/分でパージングガスとして用い、加熱速度10℃/分で25℃から200℃まで、加熱する。
粒子の総重量に対する結晶粒子の重量%で表される結晶性の程度は90%よりも高く、好ましくは95%よりも高い。
結晶性及びその程度は、X線粉末回折、又は差分走査熱量測定(DSC)、広角X線散乱(WAXS)又は微小熱量測定のような当業者に知られている他の技術を用いて決定され得る。
したがって、本発明はまた、1つ以上の活性成分との物理的混合物中に本発明の担体粒子を含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物に向けられる。
すなわち、活性物質が吸入可能である、すなわち、終末及び呼吸気管支、肺胞の管及び嚢のような深部肺に通すことができるためには、平均粒子径(質量平均直径として測定される)が最大で約10ミクロン、例えば1~10ミクロン、好ましくは1~6ミクロンでなければならない。
このような微粉化粒子は、それ自体公知の様式で、例えば、微粉化、選択された溶媒からの制御された沈殿、噴霧乾燥、超臨界流体によって、又はWO2004/073827、WO2008/155570、WO2008/114052及びWO2010/007447に記載された方法に従って得ることができる。
典型的には、活性物質粒子は、公知の手順に従って、好ましくは高剪断ミキサー中で混合することによって、本発明の担体粒子に添加される。
代表的な高剪断ミキサーは、P100及びP300(Diosna GmbH, ドイツ)、Roto Mix(IMA, イタリア)及びCyclomixTM(Hosokawa Micron Group Ltd, 日本)である。
特に、ミキサーの回転速度及び混合時間は、製剤中の有効成分の分布の良好な均一性を得るために当業者が調整すべきである。
例えば、800マイクログラムの予想される単一用量を考慮すると、吸入器の作動時に送達される製剤のショット重量が10mgであれば、これは8%w/wの活性成分の濃度に相当するであろう。
同様に、ショット重量20mgの場合、活性成分の濃度は4%w/vであろう。
乾燥粉末吸入器は、主に、i)活性化合物の単回分割投与のための単回投与(single-dose)(単位投与) (unit-dose)吸入器、ii)より長い治療サイクルに十分な量の活性原理をあらかじめ負荷した前計量複数回投与吸入器(pre-metered multi-dose inhalers) 又はリザーバー吸入器(reservoir inhalers)、に分けることができる。
使用されてもよい他の複数回投入機器は、例えば、GlaxoSmithKlineのELLIPTATM 又は DISKUSTM、AstraZenecaのTURBOHALERTM、ScheringのTWISTHALERTMTM及びInnovataのCLICKHALERTMTMである。
単回投与装置の市販例として、GlaxoSmithKlineのROTOHALERTM
とBoehringer IngelheimのHANDIHALERTMが挙げられる。
実施例1 本発明のマンニトール担体粒子の調製
Mannitol Pearlitol 300DCをRoquette (フランス)から購入した。
ProCepT(ベルギー)から入手可能な噴霧凝固装置を用いた。
3つの異なる試料を調製した(60g、2x500g、4回の125g) (60 g, 2 x 500 g comprising of 4 times 125g)。
マンニトールを真空下200℃で完全に融解するまで加熱し、内径1.2mmの二流体ノズルから、-7℃~-10℃のチャンバー内の冷却空気(温度設定チラー-20℃)(temperature set point chiller -20°C)を吹き付けて固化チャンバーに入れた。得られた粒子(収率:約45%)をサイクロン中でガス流から分離した。
事実、δ型は2種類の安定な多型(αとβ)をもつマンニトールの準安定な多形態である。
選択した噴霧凝固バッチの1ヵ月間安定性試験の結果、WAXS後に検出されたδ型は経時的に安定なβ型又はα型に変換していることが示された(図3)。
しかし、δ型は、噴霧凝固後のコンディショニングステップ(密閉チャンバー内で硝酸カリウムの飽和塩溶液で設定した93%RHで24時間)により安定なβマンニトールにうまく変換できた(図4及び5)。
コンディション後の材料は6カ月まで安定している(図3)。
分析前に試料をカーボンテープに載せ、金-パラジウムをスパッターした(図2)。
形状因子分析は以下のように行った。
噴霧凝固粉末の試料を段階的なスパチュラ(試料19mm3)により単離し、アリコートをMorphology G3試料ホルダー(光学顕微鏡画像解析システム、Malvern Morphology G3 Ver. 8.12)に装填し、専用分散チャンバーを用いて制御圧(1bar)付き専用スライドガラス上に分散させた。
測定パラメータは、形状分析のために個々の粒子を取得するように設定し、任意のサンプリング異常、すなわち、ソフトウェアフィルターによって複数の粒子を除去した。
丸み因子(RN)はRN=p2/4πAの式を用いて決定した。ここでpは前記周囲(the perimeter)、Aは面積である。
粒子形状因子(PSF)は、Morphologyソフトウェアにより、方程式1/RNを用いて計算した(この因子はMalvern Morphologyの用語ではHS Circularityと呼ばれる)。
粉末は光学顕微鏡とSEM写真で示されたように均一な球形形態を示した(図2及び6)。
~40000個の個々の粒子の画像解析により決定した粒子形状因子(PSF)は0.986の平均値を与え、粒子の球形形態を確認した。
試料を直径2mmのガラス毛細血管に充填し、30カウント/秒で600秒間の一定回転(9rpm/分)下で分析した。
WAXS結果は、コンディショニング後の試料のピークパターンが、αとβの多形の混合物(δマンニトールからβマンニトールが生じる)、主にα(Burger at al., Journal of Pharmaceutical Science, 2000, Energy/temperature diagram and compression behavior of the polymorphs of D-mannitol)に該当することがわかった。
R1レンズ(Sympatec HELOS)を用いたレーザ回折により粒子サイズを決定した。
粉末の試料を、空気圧をそれぞれ0.5及び3bar(Sympatec RODOS)を用いて2つの測定条件で分散させ、温度及び湿度が制御された投与ユニット(Sympatec ASPIROS)から5m/sの速度でサンプリングした。
3回の測定からd[v,10]、d[v,50]、d[v,90]の平均値を算出した。
スパン(Span)は以下の式を用いて算出した:
スパン=[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)
マンニトール粒子の比表面積をMicromeritics Tristar II 3020(Norcross, 米国)を用いて調べた。
全サンプルをMicromeritics VacPrep 061 degas unit (Norcross社、米国)を用いて、25℃で2日間減圧乾燥した。
測定は液体N2(-196℃)の温度での窒素吸着及び脱離等温線を用いて行った。Brunauer、Emmett、and Teller (BET) (Emmett、1936)吸着理論を比表面積の計算に用いた。その際、吸着物の飽和圧に正規化した圧力範囲0.05~0.30を用いた。
粉末1.5gを使用した結果、BET相関係数が0.999以上となり、本法の適用性が示された。各測定は3回実施した。
真密度はヘリウム比重測定法(AccuPyc II 1340、AccuPyc II 1340, Micromeritics,米国)により測定した。
粉末試料は正確に重量を測定し、19.5psiで20ガスパージを用い、平衡率は0.005psi/minで、連続5回でその容積を測定した。
粒子密度は試料質量と容積の比として計算した。
ツリーバッチ(tree batches)の特徴を表1に報告する。
3-シクロプロピルメトキシ-4-[(メタンスルホニル)-アミノ]-安息香酸の1-[(S)-1-[(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-[(3,5-ジクロロ-1-オキシ)-4-ピリジニル]エチルエステル化合物、以下、CHF6001として引用する、をWO2010/089107に開示された方法に従って調製した。
4%w/w薬剤を含むCHF6001製剤(サイズバッチ25g)を、100rpmまたは250rpmで20分間、高剪断ミキサー(Hosokawa Lab Cyclomix, 日本)中で混合して調製した。
調製した混合物の均一性は、混合手順の終了時に確認した。
各製剤について、粉末床の異なるスポットから10個の試料(各20~60mg)を採取した。
各試料を適切な溶媒(CH3CN/水 60:40 v/v溶液)50mLに溶解し、HPLC-UVにより薬剤の定量を実施した。
均質性は、変動係数(10回の測定の標準偏差と平均値の比のパーセンテージとして計算)が5%未満であると仮定した。
アッセイ(Assay)は、理論的含量の表示量に対する%で示される。
その結果を表2に報告する。
実施例3の粉末製剤は、WO2004/012801に記載され、NEXThaler(R)として知られている多用量乾燥粉末吸入器に装填した後のエアロゾル性能の点で特徴付けられた。
平均製剤ショット重量は粉末の密度に依存し、この製剤については20mg前後である。
試験製剤の公称強度(4%w/w薬物負荷)は800μg/20mg/ショットに相当する。
In vitroの空気力学的評価は、USP誘導ポート、予備分離器、7つの埋伏段階および最終的なマイクロオリフィス収集器を装備した次世代インパクター(NGI, Copley Scientific, 英国)を用いて実施した。
組立完了後、NGIを真空ポンプに接続し、インパクターを通る流量を質量流量計で測定した。
試料採取流量60mL/minで臨界流量(P3/P2比)≦0.5であった。
気密ゴム口を通して装置をインパクターに接続した後、Ph.Eur.8.0,2.9.18に従い、4Lの空気が装置を通して吸引されるよう、60L/分の流量で4秒間真空ポンプを作動させた。
インパクターの各ステージに沈着した薬剤CHF6001を、導入ポート(マウスピース-50mLを含む)、プレセパレータ(100mL)、および各ステージ(10mL)に分注した溶媒CH3CN:H2O(60:40 %v/v)を用いてNGIから回収した。すべての試料をHPLC-UVにより分析した。
空気力学的粒子径分布は、WO2004/012801に記載されている多用量装置であるNEXThaler(R)からの2作動に基づいており、特に1頁の1行目から39頁の最終行まで、それぞれ4リットルの空気(吸入時間4秒に相当)にサンプリングされた。
空力性能は計算により評価した:
-放出用量(ED):μgで表されたインパクタのすべての部分で回収された薬物の量の合計として得られ、公称用量に対するその割合を示す。
-微粒子質量(FPM):欧州薬局方(Ph.Eur.8.0, 2.9.18.)に従って内挿法で計算された、カットオフ直径が5μmより小さい薬剤の量であり、単位はμgである。
-EDに対するFPMの比率として計算され、パーセントで表される微粒子率(FPF)。
-空気力学的直径に対する空気中の粒子質量の分布の中央値として計算される平均質量空気力学直径(MMAD)。
エアロゾルの性能の結果は、表3に報告されている。
Claims (11)
- 1つ以上の活性成分と物理的に混合されたマンニトールからなる噴霧凝固担体粒子を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、吸入用乾燥粉末形態であり、
前記医薬組成物は、1つ以上の活性成分が、使用中の吸入器の作動1回当たり800マイクログラム~1mgの範囲の単回用量で送達されるように処方され、
前記粒子は、30~300マイクロメーターの範囲の質量直径を有し、
前記粒子は、0.80~1.15の間に含まれる形状係数を有し、
前記粒子は、以下のステップを含む方法によって得ることができる、医薬組成物:
i)完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ii)溶融マンニトールを圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
iii)液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
iv)得られた粒子を分離するステップ、及び
v)粒子をコンディショニングステップに付すステップ。 - 前記粒子は、形状係数が0.90~1.10の間に含まれる、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、形状係数が0.95~1.05の間に含まれる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、質量直径が30~280マイクロメーターの間に含まれる、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、質量直径が30~250マイクロメーターの間に含まれる、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、0.09~0.26m2/gの間に含まれる比表面積を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、1.3~1.6g/cm3の間に含まれる真密度を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記コンディショニングステップは、密閉されたチャンバー内で粉末を、室温で、90~97%の相対湿度に12~48時間曝露することによって実施される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、高剪断ミキサーにおいて、噴霧凝固粒子を、1つ以上の活性成分と混合するステップを含む、方法。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物を充填した乾燥粉末吸入器。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物及び乾燥粉末吸入器を含むパッケージ。
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