BR112021001402A2 - novas partículas carreadoras para formulações de pó seco para inalação - Google Patents

Abstract

NOVAS PARTÍCULAS CARREADORAS PARA FORMULAÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO. A presente invenção se refere a partículas carreadoras adequadas para uso em formulações de pó seco para inalação. A presente invenção também se refere a processos para seu preparo por meio de congelamento por pulverização.

Description

NOVAS PARTÍCULAS CARREADORAS PARA FORMULAÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO CAMPO TÉCNICO

[001]. A presente invenção se refere a partículas carreadoras para uso em formulações de pó seco para inalação e processos para seu preparo.

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO

[002]. A terapia medicamentosa com inalação de pó seco (DPI) tem sido utilizada por muitos anos para tratar condições respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e doenças sistêmicas.

[003]. Em comparação com a ingestão oral de medicamentos, somente doses relativamente pequenas são necessárias para uma terapia eficiente na medida em que o metabolismo de primeira passagem é evitado e/ou significativamente reduzido. Estas pequenas doses reduzem a exposição do corpo ao medicamento e minimiza os efeitos colaterais.

[004]. Os efeitos adversos sistêmicos também são reduzidos uma vez que a administração pulmonar tópica leva o medicamento diretamente ao local de ação. Regimes de dosagem menores também podem oferecer economias de custo consideráveis, particularmente onde agentes terapêuticos caros estão envolvidos.

[005]. Para serem efetivamente administradas nos pulmões, as partículas medicamentosas precisam ter um tamanho na faixa de poucos micrômetros, geralmente de 1-5 mícrons.

[006]. As formulações de pó seco são tipicamente formuladas misturando- se o medicamento com partículas carreadores grossas, dando origem a uma mistura ordenada onde as partículas ativas micronizadas aderem à superfície das partículas carreadoras enquanto estão no dispositivo inalador.

[007]. O carreador torna o pó micronizado menos aderente e melhora sua fluidez, tornando mais fácil manusear o pó durante o processo de fabricação (colocação, dosagem de enchimento, etc.). Além disso, o carreador age como um agente a granel quando a dose terapêutica do medicamento está na faixa de microgramas.

[008]. Durante a inalação, as partículas de medicamento se separam da superfície das partículas carreadoras, e penetram nos pulmões inferiores, enquanto as partículas carreadoras maiores são, principalmente, depositadas na cavidade orofaríngea.

[009]. O desprendimento das partículas de medicamento da superfície do carreador é considerado como o fator mais crítico que controla a disponibilidade do medicamento para os pulmões. Isto dependerá da estabilidade mecânica da mistura do pó e da forma como isto é influenciado pelas características de adesão entre o medicamento e o carreador, e das forças externas necessárias para quebrar as ligações não covalentes formadas entre as partículas aderentes. Ligações muito fortes entre as partículas aderentes podem impedir, de fato, a separação das partículas micronizadas do medicamento da superfície das partículas carreadoras.

[0010]. Diferentes abordagens visando a modulação da adesão foram propostas na técnica para promover a liberação das partículas do medicamento das partículas carreadoras e, então, aumentar a fração respirável. Por exemplo, para satisfazer o referido propósito, a adição de partículas finas de excipientes e/ou aditivos finos com propriedades lubrificantes ou antiaderentes (doravante coletivamente chamadas de partículas finas) foi sugerida como uma solução do problema técnico. Tipicamente, as referidas partículas finas apresentam um tamanho inferior a 50 mícrons, preferivelmente inferior a 20 mícrons.

[0011]. No entanto, como as partículas finas apresentam fracas propriedades de fluxo, as propriedades de fluidez das formulações de pó relevantes tendem a piorar na medida em que o teor de partículas finas aumenta. Por outro lado, a via de inalação é cada vez mais utilizada para ingredientes ativos a serem administrados a doses únicas elevadas.

[0012]. Isto está se tornando uma tarefa desafiadora uma vez que é bem conhecido que quanto mais elevada a dose, e dessa forma, a concentração do ingrediente ativo, maior é o fisco de formação de aglomerados irregulares (isto é, partículas de medicamento micronizadas mantidas juntas por meio de fortes forças aderentes) que são prejudiciais para a possibilidade de alcançar uma boa uniformidade de distribuição do medicamento na mistura de pó e, dessa forma, uma melhor exatidão da dose, bem como para a desagregação adequada mediante inalação pelo paciente. Além disso, quanto maior a dose e, dessa forma, a concentração do ingrediente ativo, maior pode ser o número de partículas finas necessárias para obter uma fração respirável satisfatória.

[0013]. Uma quantidade elevada de um ingrediente ativo micronizado e/ou partículas finas de excipiente podem ter um efeito prejudicial sobre a fluidez da formulação relevante, que, por sua vez, afetaria a capacidade do dispositivo de entregar a dose correta mediante ativação do inalador.

[0014]. Portanto, seria vantajoso oferecer partículas de carreador capazes de acomodar quantidades muito elevadas de medicamentos micronizados, sem comprometer as propriedades de fluxo das formulações de pó relevantes.

[0015]. Seria ainda mais vantajoso oferecer partículas carreadoras capazes de acomodar quantidades muito elevadas de medicamentos micronizados, mantendo bom desempenho de aerossol sem o uso de partículas finas de excipiente e/ou aditivos finos.

[0016]. O problema é resolvido pelas partículas carreadoras da presente invenção e pelo seu processo de preparo.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA PRESENTE INVENÇÃO

[0017]. Em um primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada a partículas derretidas solidificadas para pulverização (por exemplo, pulverização congelada) feitas de manitol a serem utilizadas como carreador para formulações de pó seco para inalação, as referidas partículas apresentando um diâmetro de massa na faixa de 10 a 300 micrômetros, onde as referidas partículas são caracterizadas por um formato regular representado por um fator de forma compreendido entre 0,80 e 1,00, preferivelmente entre 0,90 e 1,00, mais preferivelmente entre 0,95 e 1,00.

[0018]. Em um segundo aspecto, a presente invenção é direcionada às partículas carreadoras acima que podem ser obtidas por um processo que compreende as etapas de: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico adequado na câmara de congelamento por pulverização para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e a formação de partículas, iv) separar as partículas obtidas; v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

[0019]. Em um terceiro aspecto, a presente invenção é direcionada às partículas carreadoras acima obtidas por um processo que compreende as etapas de: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico adequado na câmara cogeladora de pulverização para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e a formação de partículas, iv) separar as partículas obtidas; v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

[0020]. Em um quarto aspecto, a presente invenção é direcionada a um processo para o preparo das partículas congeladas para pulverização reivindicadas, o referido processo compreendendo as etapas a seguir: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico adequado na câmara cogeladora de pulverização para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e a formação de partículas; iv) separar as partículas obtidas; e v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

[0021]. Em um quinto aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos.

[0022]. Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere um inalador de pó seco envasado com a composição farmacêutica de pó seco mencionada acima.

[0023]. Em um sétimo aspecto, a presente invenção se refere a um processo para preparar a composição farmacêutica mencionada acima compreendendo uma etapa de mistura das partículas carreadoras da presente invenção com um ou mais ingredientes ativos em um misturador de alto cisalhamento.

[0024]. Em um aspecto adicional, a presente invenção também é direcionada a uma embalagem compreendendo uma formulação farmacêutica de pó seco de acordo com a presente invenção e um inalador de pó seco.

DEFINIÇÕES

[0025]. A menos que especificado de outra forma, os termos “medicamento ativo”, ‘ingrediente ativo’, ’ativo’ e ‘substância ativa’, ‘composto ativo’ e ‘agente terapêutico’ são utilizados como sinônimos.

[0026]. O termo “mícrons” é utilizado como sinônimo de “micrômetros”.

[0027]. Em termos gerais, o tamanho das partículas é quantificado medindo-se um diâmetro de esfera equivalente característico, conhecido como diâmetro volumétrico, por difração de laser.

[0028]. O tamanho de partícula também pode ser quantificado medindo-se o diâmetro de massa utilizando instrumentos e técnicas adequados conhecidos pelo técnico no assunto, como peneiramento.

[0029]. O diâmetro volumétrico (DV) está relacionado ao diâmetro de massa (DM) pela densidade das partículas (assumindo que o tamanho seja independente da densidade das partículas).

[0030]. Alternativamente, o tamanho da partícula pode ser expresso em termos de diâmetro volumétrico. Em particular, a distribuição do tamanho de partícula pode ser expressa em termos de: i) o diâmetro volumétrico mediano (DVM) que corresponde ao diâmetro de 50 por cento por peso das partículas, por exemplo, d(v0,5), e ii) o diâmetro volumétrico (DV) em mícrons de 10% e 90% das partículas, respectivamente, por exemplo, d(v0,1) e d(v0,9).

[0031]. O termo “partículas finas” se refere a partículas que apresentam um diâmetro volumétrico mediano preferivelmente inferior a 20 mícrons, mais preferivelmente inferior a 15 mícrons, feito de um excipiente fisiologicamente aceitável e/ou feito de um aditivo com propriedades lubrificantes ou antiaderentes, ou de sua mistura.

[0032]. O termo ‘boas propriedades de fluidez’ se refere a uma formulação que seja facilmente manuseada durante o processo de fabricação e que seja capaz de garantir uma entrega exata e reprodutível da dose terapeuticamente efetiva.

[0033]. As características de fluidez podem ser avaliadas pedindo-se o índice de Carr; um índice de Carr inferior a 25 é geralmente considerado para indicar boas características de fluidez.

[0034]. Alternativamente, as características de fluidez podem ser avaliadas medindo-se o coeficiente de função do fluxo (ffc) com um módulo de célula de cisalhamento de um reômetro de pó. Pelo valor do ffc, o pó pode ser classificado como endurecido, (ffc ≤ 1), significativamente aderente (ffc 1-2), aderente (ffc 2-4) a fácil fluidez (ffc 4-10), e livre fluidez (ffc  10). Um valor acima de 10 é geralmente considerado como indicativo de um pó que flui livremente e com boas características de fluidez.

[0035]. A expressão ‘boa homogeneidade’ se refere a uma formulação onde, mediante mistura, a uniformidade do teor do ingrediente ativo, expressa como Desvio Padrão Relativo (DPR), é inferior a 5%.

[0036]. A expressão ‘fisicamente estável no dispositivo antes do uso’ se refere a uma formulação onde as partículas ativas não se segregam e/ou desprendem substancialmente da superfície das partículas carreadoras tanto durante a fabricação do pó seco quanto no dispositivo de entrega antes do uso.

[0037]. A expressão ‘fração respirável’ se refere a um índice do percentual de partículas de ingrediente ativo que alcançaria os pulmões profundos de um paciente. A fração respirável, também chamada de fração de partículas finas (FPF), é comumente avaliada utilizando um dispositivo in vitro, tipicamente o Impactador em Cascata de Múltiplos Estágios ou Impinger Líquido de Múltiplos Estágios (MSLI), Impactador de Análise Rápida (FSI) ou Impactador de Próxima Geração (NGI) de acordo com os procedimentos relatados nas Farmacopeias comuns. Ela é calculada pela relação entre a dose respirável e a dose entregue (emitida).

[0038]. A dose entregue é calculada a partir do depósito cumulativo do medicamento nos estágios do dispositivo, enquanto a dose respirável (dose de partículas finas) é calculada a partir do depósito nos estágios correspondentes a partículas com diâmetro ≤ 5,0 mícrons. O técnico no assunto deve ajustar outros parâmetros como o fluxo inspiratório, de acordo com as diretrizes relatadas nas Farmacopeias comuns.

[0039]. Uma fração respirável superior a 30% é um indicador de bons desempenhos inalatórios.

[0040]. O termo ‘quantidade terapeuticamente’ significa a quantidade de ingrediente ativo que, quando entregue nos pulmões por meio de uma formulação de pó seco conforme descrito neste documento, proporciona o efeito biológico desejado.

[0041]. ‘Dose única’ significa a quantidade de ingrediente ativo administrada uma vez por inalação mediante acionamento do inalador.

[0042]. “Atuação” significa a liberação de ingrediente ativo do dispositivo por um único acionamento (por exemplo, mecânico ou respiração).

[0043]. A definição ‘dose única terapeuticamente efetiva relativamente alta’ significa uma dose nominal igual ou maior do que 800 microgramas (µg).

[0044]. O termo ‘misturador de alto cisalhamento’ se refere a um misturador onde um rotor ou impulsor, juntamente com um componente estacionário conhecido como estator, é utilizado em um tanque contendo o pó a ser misturado para criar um cisalhamento.

[0045]. O termo ‘manitol’ se refere às três formas polimórficas de manitol: α, β e δ. A forma β é a forma termodinâmica estável a 20ºC e acima. A forma δ é a forma com menor derretimento de manitol. A forma δ é termodinamicamente instável e pode se transformar espontaneamente na forma mais termodinamicamente estável β. A transição polimórfica de δ para β pode ser desencadeada, por exemplo, pela umidade.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0046]. Figura 1 – Um diagrama esquemático de um dispositivo de congelamento por pulverização.

[0047]. Figura 2 - Imagens de partículas de manitol por SEM.

[0048]. Figura 3 – Padrão de manitol congelado por pulverização durante 6 meses (estudo de estabilidade) por WAXS.

[0049]. Figura 4 – Padrão de manitol congelado por pulverização pós- preparo e pós-condicionamento por WAXS.

[0050]. Figura 5 – Padrão de manitol congelado por pulverização pós- preparo e pós-condicionamento (aumentado) por WAXS.

[0051]. Figura 6 - Imagens de Microscopia Óptica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

[0052]. A presente invenção é direcionada a partículas congeladas por pulverização feitas de manitol a serem utilizadas como carreador para formulações de pó seco para inalação.

[0053]. O congelamento por pulverização, também conhecido como resfriamento por pulverização, é um processo livre de solventes que transforma um material derretido em partículas esféricas bem definidas.

[0054]. Um diagrama esquemático representativo de um dispositivo de congelamento por pulverização é relatado na Figura 1:

[0055]. A amostra derretida é alimentada a partir de um recipiente de líquido aquecido (1) em um bico aquecido (2) que pulveriza a amostra em uma câmara de congelamento (3). O bico aquecido e o recipiente aquecido são conectados a linhas de suprimento de gás comprimido (4) e (5). O ar é alimentado na parte superior da câmara de congelamento (3) através de um filtro HEPA (Ar Particulado de Alta Eficiência) (6) de entrada conectado a um trocador de calor (7) e a uma unidade de resfriamento (8). O ar da câmara (3) é descarregado através de um filtro HEPA de saída (9) e um ventilador (10) em uma saída de descarga (11).

[0056]. As partículas secas são recuperadas do fundo da câmara de congelamento (3) através de um conduíte de saída (12) alimentado com gás comprimido alimentado pelas linhas de suprimento de gás (13) e (14).

[0057]. Outros dispositivos semelhantes podem ser utilizados trabalhando nos mesmos princípios.

[0058]. O manitol é utilizado pelo fato de que, ao contrário de outros açúcares como a lactose, não ocorre degradação durante o derretimento.

[0059]. Todas as partículas devem ter um tamanho de partícula, expresso como massa ou diâmetro volumétrico, na faixa de 10 a 300 micrômetros, preferivelmente de 20 a 280 micrômetros, mais preferivelmente de 30 a 250 micrômetros.

[0060]. Em uma configuração preferida da presente invenção, quando expresso como diâmetro volumétrico, a distribuição do tamanho de partícula as partículas carreadoras atendem aos parâmetros a seguir: d(v,0,1) compreendido entre 25 e 45 mícrons, d(v,0,5) compreendido entre 70 e 110 mícrons e d(v,0,9) compreendido entre 150 e 220 mícrons.

[0061]. A amplitude da distribuição do tamanho de partículas das referidas partículas carreadoras, expressa como um intervalo, pode estar vantajosamente compreendida entre 1,3 e 2,2, preferivelmente entre 1,6 e 2,0.

De acordo com Chew at al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, o intervalo corresponde a [d(v,0,9) - d(v,0,1)]/d(v,0,5).

[0062]. O fator de forma é utilizado para caracterizar a forma das partículas carreadoras da presente invenção.

[0063]. Assim, as partículas carreadoras da presente invenção são caracterizadas por um fator de forma compreendido entre 0,80 e 1,00, preferivelmente entre 0,90 e 1,00, mais preferivelmente entre 0,95 e 1,00.

[0064]. O fator de forma pode ser determinado de acordo com a equação a seguir relatada em Kumar S at al Curr Appl. Phys. Influence of metal powder shape on drag coefficient in a spray jet, 2009, 9, 678-682 SF = 1/RN onde: RN indica a esfericidade da partícula e é calculada aplicando-se a fórmula a seguir: RN – p2 / 4πA onde p e A são os valores do perímetro médio e da área, respectivamente, de dez partículas esféricas medidas a partir de imagens geradas por Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM).

[0065]. Alternativamente, o perímetro médio e a área podem ser medidos por um microscópico óptico.

[0066]. Em Kumar S at al, relata-se que o fator de forma (FF) do círculo é de 1,00. Relata-se, também que o desvio da unidade leva à irregularidade da partícula, mas pode-se considerar que partículas com um valor de FF superior a 0,8 apresentam uma forma esférica.

[0067]. Em uma configuração típica, as partículas carreadoras geradas apresentam um fator de forma de 0,986 medido por Malvern

Morphology G3 Ver. 8.12 (Malvern Instruments Inc, Pensilvânia, EUA).

[0068]. A microscopia eletrônica de varredura (SEM) ou a microscopia óptica também pode ser utilizada para apreciar qualitativamente as características das micropartículas de pó da presente invenção como a forma das partículas e sua morfologia superficial.

[0069]. As partículas carreadoras da presente invenção apresentam fluidez melhorada que pode, por exemplo, ser medida com um reômetro de pó FT4 (Freeman Technology, Tewkesbury, Reino Unido). Assim, as partículas carreadoras da presente invenção são caracterizadas por um valor de ffc acima de 10, tipicamente entre 14 e 16.

[0070]. Diversos outros métodos também podem ser utilizados para determinar as características das partículas carreadoras da presente invenção, por exemplo, a densidade verdadeira, as densidades aparente e compactada, e a Área Superficial Específica.

[0071]. A densidade verdadeira das partículas da presente invenção pode ser medida por picnometria a hélio (picnômetro: AccuPyc II 1340, Micromeritics, Norcross, GA, EUA) de acordo com o procedimento a seguir: 20 purgas a 19,5 psi e cinco corridas analíticas a 19,5 psi com uma taxa de equilíbrio de 0,0050 psi/min. O volume das partículas foi medido, permitindo o cálculo da densidade das partículas.

[0072]. Tipicamente, a densidade verdadeira está compreendida entre 1,3 e 1,6 g/cm3, preferivelmente entre 1,4 e 1,5 g/cm3.

[0073]. As densidades aparente e compactada podem ser determinadas de acordo com métodos conhecidos.

[0074]. Por exemplo, a amostra foi introduzida em um cilindro de 10 mL para alcançar 70-90% do volume (o peso e a altura exatos do cilindro estão registrados). A densidade aparente a granel (ABD) foi determinada pela fórmula

ABD = M / V0 (expressa em g/mL) onde M é o peso da amostra e V0 é o volume inicial da amostra no cilindro.

[0075]. Tipicamente, a densidade aparente a granel está compreendida entre 0,55 e 0,75 g/ml, preferivelmente entre 0,6 e 0,7 g/ml.

[0076]. Um número progressivo de batidas foi aplicado: 10, 40, 50, 100, 300, 250 e 500 e o volume compactado a granel foi registrado. A análise foi concluída a 1250 batidas no total se a altura não mudar de 250 para a etapa de 500 batidas: caso uma mudança seja observada, 1250 batidas adicionais são adicionadas até que o equilíbrio seja alcançado.

[0077]. A densidade compactada a granel (TBD) foi medida utilizando a fórmula a seguir: TBD = M / Vt (expressa em g/mL) onde M é o peso da amostra e Vt é o volume final da amostra no cilindro.

[0078]. Tipicamente, a densidade compactada a granel está compreendida entre 0,7 e 0,9 g/ml, preferivelmente entre 0,75 e 0,85 g/ml.

[0079]. A partir da IBD e da TBD, o índice de Carr pode ser calculado utilizando a fórmula a seguir: Índice de Carr = 100 x (TBD-IBD) / TBD (expresso em %)

[0080]. Tipicamente, os valores se tornaram muito inferiores a 25, indicando que as partículas carreadoras da presente invenção são providas de boas características de fluidez.

[0081]. A Área Superficial Específica pode ser determinada pelo método de adsorção de nitrogênio Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acordo com um procedimento conhecido.

[0082]. A Área Superficial Específica das partículas carreadoras da presente invenção está compreendida entre 0,09 e 0,26 m2/g, preferivelmente entre 0,10 e 0,20 m2/g.

[0083]. Surpreendentemente, as formulações farmacêuticas compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção podem dar origem a bons desempenhos de aerossol sem o uso de partículas finas de excipientes e/ou de aditivos finos.

[0084]. Além disso, caso ocorra mistura em um misturador de alto cisalhamento para curtos tempos de mistura (iguais ou inferiores a 20 minutos), as referidas formulações apresentam uma boa homogeneidade de ingredientes ativos a serem entregues em doses relativamente altas, por exemplo, a 800 microgramas por dose do inalador.

[0085]. No entanto, uma boa homogeneidade pode ser alcançada submetendo-se o pó a tempos de mistura mais prolongados utilizando misturadores convencionais.

[0086]. As referidas excelentes características são os resultados do processo utilizado para o preparo das partículas carreadoras.

[0087]. Portanto, a presente invenção é direcionada a um processo para o preparo das partículas carreadoras da presente invenção, o referido processo compreendendo as seguintes etapas: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico adequado (2) na câmara cogeladora de pulverização (3) para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e a formação de partículas, iv) separar as partículas obtidas;

v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

[0088]. O manitol é comercialmente disponível, e pode ser utilizado em cada uma de suas formas polimórficas cristalinas (formas α, β e δ) e/ou uma mistura delas, bem como a forma amorfa e/ou cristalina, bem como uma mistura delas.

[0089]. Os dispositivos de congelamento por pulverização são disponibilizados comercialmente, por exemplo, pela ProCepT (Zelzate, Bélgica).

[0090]. Vantajosamente, na etapa i), o manitol é aquecido a uma temperatura de pelo menos 185°C, preferivelmente de 190 a 200°C sob vácuo.

[0091]. Na etapa ii), como bico adequado um bico bifluido pode ser utilizado.

[0092]. Alternativamente, outros tipos de bicos, como um atomizador ultrassônico ou atomizador rotativo, podem ser vantajosamente utilizados.

[0093]. Os parâmetros relacionados ao tipo de bico, seu diâmetro interno, pressão, e taxa de pulverização devem ser ajustados pelo técnico no assunto dependendo do tamanho do lote. Tipicamente, para obter partículas carreadoras com tamanho de partícula conforme reivindicado, o diâmetro interno de um bico bifluido é de 1,2 mm e a taxa de pulverização é ajustada para uma faixa entre 18,3 e 21,5 g/min. O ar do bico é ajustado para 5 l/min. correspondendo a uma pressão de 0,44 bar.

[0094]. O resfriamento das gotículas na etapa iii) pode ser realizado por temperatura ambiente ou aplicando-se ar de resfriamento durante a pulverização a uma temperatura de pelo menos -10 a -20°C.

[0095]. Em alguns dispositivos, a solidificação das partículas derretidas por pulverização pode ser realizada despejando-se as gotículas em nitrogênio líquido.

[0096]. Na etapa iv), as partículas são, então, separadas do fluxo de gás, por exemplo, em um ciclone e/ou um saco de filtro.

[0097]. Como, durante a solidificação, ocorre a formação da forma metaestável δ de manitol, as partículas na etapa v) são submetidas a uma etapa de condicionamento para converter a forma metaestável na forma estável β.

[0098]. Vantajosamente, a etapa de condicionamento é realizada expondo o pó em temperatura ambiente em uma câmara selada a 90-97% de umidade relativa, preferivelmente a 93%, por 12-48 horas, preferivelmente 24 horas.

[0099]. O ambiente de umidade desejado pode ser obtido com uma solução de sal saturada de sulfato de potássio ou de nitrato de potássio, preferivelmente nitrato de potássio.

[00100]. A transição da forma δ para a forma β pode ser monitorada por DSC e ou análise de WAXS de acordo com procedimentos conhecidos pelo técnico no assunto.

[00101]. Uma vez que toda a forma δ seja convertida em polimorfos mais estáveis, nenhuma mudança adicional pode ser observada.

[00102]. O espalhamento de raios-x a grandes ângulos (WAXS), pode ser utilizado para determinar a cristalinidade e as formas polimórficas das amostras de pó. As medições devem ser realizadas em temperatura ambiente utilizando uma câmera S3 - MICRO com sistema de câmera de foco pontual (Bruker AXS GmbH, Alemanha). As amostras devem ser colocadas em capilares de vidro de 2 mm de diâmetro e analisadas sob rotação constante (9 rpm/min.) durante 600 s a 30 contagens/s.

[00103]. Os resultados do WAXS pós-condicionamento podem revelar o desaparecimento do pico de Bragg característico da forma δ a ca. 22º e o aparecimento do pico de Bragg mais proeminente da forma β a ca. 23°. Caso este seja o caso, pode-se concluir que o procedimento de condicionamento selecionado foi bem sucedido em produzir a transição polimórfica de δ para β desejada.

[00104]. Alternativamente, um calorímetro diferencial de varredura (DSC 204F1 Phoenix®, Netzsch GmbH, Selb, Alemanha) com as configurações a seguir pode ser utilizado para caracterização de estado sólido.

- Massa de amostras de 10-12 mg (n = 3) - recipientes de alumínio selados com tampa perfurada - aquecimento de 25 a 200°C a uma taxa de aquecimento de 10°C/min. utilizando nitrogênio puro como gás de purga a uma taxa de fluxo de 20 mL/min.

[00105]. As partículas de manitol estão substancialmente presentes em uma forma cristalina.

[00106]. Vantajosamente, a extensão da cristalinidade, expressa como peso % das partículas cristalinas com relação ao peso total das partículas, é superior a 90%, preferivelmente superior a 95%.

[00107]. A cristalinidade e sua extensão podem ser determinadas utilizando difração de raio-X do pó ou outras técnicas conhecidas pelo técnico no assunto como a calorimetria diferencial de varredura (DSC), espalhamento de raios-x a grandes ângulos (WAXS) ou microcalorimetria.

[00108]. As partículas carreadoras condicionadas se tornaram fisicamente estáveis por pelo menos 6 meses em temperatura ambiente, tornando possível oferecer formulações farmacêuticas estáveis.

[00109]. Portanto, a presente invenção também é direcionada a uma composição farmacêutica na forma de pó seco para inalação compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção em uma mistura física com um ou mais ingredientes ativos.

[00110]. O ingrediente ativo pode ser praticamente qualquer composto farmaceuticamente ativo que possa ser administrado por inalação em pós secos.

[00111]. Para que a substância ativa seja inalável, isto é, possa passar para o pulmão profundo como os bronquíolos terminais e respiratórios e dutos e sacos alveolares, ela deve estar na forma particulada apresentando um diâmetro de partículas médio (medido como o diâmetro médio da massa) de no máximo aproximadamente 10 mícrons, por exemplo, de 1 a 10 mícrons, e preferivelmente de 1 a 6 mícrons. Estas partículas micronizadas podem ser obtidas de uma maneira conhecida por si só, por exemplo, por micronização, precipitação controlada de solventes selecionados, secagem por pulverização, fluidos supercríticos, ou de acordo com os processos descritos na WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 e na WO 2010/007447.

[00112]. A quantidade terapêutica da substância ativa pode variar dentro de amplos limites dependendo na natureza da substância ativa, do tipo e da gravidade da condição a ser tratada e da condição do paciente que necessita do tratamento.

[00113]. Tipicamente, as partículas de substância ativa são adicionadas às partículas carreadoras da presente invenção misturando-se de acordo com procedimentos conhecidos, preferivelmente em um misturador de alto cisalhamento.

[00114]. Misturadores de alto cisalhamento típicos são P 100 e P 300 (Diosna GmbH, Alemanha), Roto Mix (IMA, Itália), e Cyclomix™ (Hosokawa Micron Group Ltd, Japão).

[00115]. Em particular, a velocidade de rotação do misturador e o tempo de mistura devem ser ajustados pelo técnico no assunto a fim de obter uma boa uniformidade de distribuição do ingrediente ativo na formulação.

[00116]. Tipicamente, uma uniformidade de distribuição excelente do ingrediente ativo é alcançada mediante a aplicação de um tempo de mistura de pelo menos 5 minutos e uma velocidade de 100-500 r.p.m, preferivelmente por

20 minutos a uma velocidade de 100-250 r.p.m.

[00117]. Como exemplo, os ingredientes ativos podem ser escolhidos de agonistas beta2 de curta duração e de longa duração como terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, carmoterol, milveterol, indacaterol, olodaterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina ou hexoprenalina ou suas formas de sais e/ou solvatos; anticolinérgicos de curta duração e de longa duração como tiotrópio, ipratrópio, oxitrópio, oxibutinina, aclidínio, tróspio, glicopirrônio, ou os compostos conhecidos com os códigos GSK 573719 e GSK 1160274, na forma de sais e/ou formas de solvato deles; compostos bifuncionais do Agonista Muscarínico do Antagonista beta2 (MABA) para inalação como GSK 961081; inibidores da elastase neutrofílica como ONO- 6818 e MK0339; inibidores da map quinase p38 como VX-702, SB-681323 e GW-856553; corticosteroides de curta duração e de longa duração como butixocart, rofleponida, flunisolida, budesonida, ciclesonida, mometasona e seu éster, isto é, furoato, fluticasona e seu éster, i.e. propionato e furoato, beclometasona e seu éster, isto é, propionato, loteprednol ou triamcinolona acetonida e suas formas de solvato; antagonistas de leucotrieno, como andolaste, iralucaste, pranlucaste, imitrodaset, seratrodaste, zileutona, zafirlucaste ou montelucaste; inibidores da fosfodiesterase, como filaminaste, piclamilaste ou roflumilaste; um inibidor de PAF, como apafante, rorapafante ou israpafante; analgésicos como morfina, fentanil, pentazocina, buprenorfina, petidina, tilidina, ou metadona; agentes de potência como sildenafil, alprostadil ou fentolamina; ou um derivado farmaceuticamente aceitável ou sal de quaisquer dos compostos ou classes de compostos mencionados anteriormente. Como quaisquer destes compostos possuem centros quirais, os compostos podem ser utilizados na forma opticamente pura, ou podem ser apresentados como mistura diastereoméricas ou mistura racêmicas.

[00118]. Formulações de pó seco também podem conter como ingredientes ativos antibióticos como cirpofloxacino, levofloxacino e colistina,

tobramicina, amicacina e gentamicina; proteínas como insulina e α1-antitripsina; medicamentos antivirais como zanamivir e ribavirina; agentes antifúngicos como itraconazol, e inibidores da fosfodiesterease (PDE)-5 como sildenafil e tadalafil. Preferivelmente, as formulações de pó seco para inalação compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos selecionados das classes de compostos Antagonistas Muscarínicos do Antagonista-beta2 (MABA), inibidores da elastase neutrofílica, inibidores da map quinase p38, corticosteroides de curat duração e de longa duração, e inibidores da fosfodiesterase.

[00119]. A concentração do ingrediente ativo na formulação de pó dependerá do peso da dose da formulação entregue com o acionamento do inalador.

[00120]. Por exemplo, considerando uma dose única esperada de 800 microgramas, se o peso da dose da formulação entregue com o acionamento do inalador for de 10 mg, isto corresponderia a uma concentração do ingrediente ativo de 8% p/p.

[00121]. Semelhantemente, para um peso de dose de 20 mg, a concentração do ingrediente ativo seria de 4% p/v.

[00122]. Em uma configuração preferida, as formulações de pó seco compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção são particularmente úteis para a administração de ingredientes ativos a serem entreguem em doses únicas pelo acionamento do inalador variando de 800 microgramas a 1 mg.

[00123]. Embora não seja essencial para alcançar bons desempenhos de aerossol, a formulação de pó pode compreender ainda uma fração de partículas finas apresentando um diâmetro volumétrico mediano inferior a 20 mícrons, mais vantajosamente inferior a 15 mícrons, preferivelmente inferior a 10 mícrons.

[00124]. As referidas partículas finas podem ser feitas de um excipiente fisiologicamente aceitável conforme definido acima e/ou podem ser feitas de um material aditivo selecionado da classe de antiaderentes como os aminoácidos, por exemplo, leucina e isoleucina, ou da classe de lubrificantes como o estearato de magnésio; estearil fumarato de sódio, álcool estearílico, ácido esteárico, e monopalmitato de sacarose.

[00125]. Em uma configuração particular, as partículas finas podem ser compostas de partículas de um excipiente fisiologicamente aceitável e partículas de um aditivo em qualquer proporção, e elas são preparadas de acordo com o ensinamento da publicação WO 01/78695.

[00126]. Em outra configuração, as partículas finas podem consistir de uma mistura de 90 a 99,5 por cento por peso de partículas de alfa-lactose mono- hidratada e 0,5 a 10% por cento por peso de estearato de magnésio, onde pelo menos 90% das referidas partículas apresentam um diâmetro volumétrico inferior a 12 mícrons, e o diâmetro volumétrico mediano das referidas partículas está compreendido entre 4 e 6 mícrons.

[00127]. As referidas partículas finas podem ser adicionadas à formulação e misturadas de acordo com métodos conhecidos.

[00128]. A formulação de pó seco para inalação compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção pode ser utilizada com qualquer inalador de pó seco.

[00129]. Os inaladores de pó seco podem ser divididos em: i) inaladores de dose única (dose unitária), para administração de doses únicas subdivididas do composto ativo; ii) inaladores de múltiplas doses pré-medidas ou inaladores com reservatório pré-carregados com quantidades de princípios ativos suficientes para ciclos de tratamento mais prolongados.

[00130]. As formulações de pó seco podem ser apresentadas em apresentação unitária. As composições de pó seco para administração tópica no pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou blísteres de, por exemplo, papel alumínio laminado, para uso em um inalador ou em um insuflador.

[00131]. A formulação de pó seco para inalação de acordo com a presente invenção é particularmente adequada para inaladores de pó seco de múltiplas doses compreendendo um reservatório a partir do qual dosagens terapêuticas individuais podem ser retiradas sob demanda através do acionamento do dispositivo.

[00132]. Um dispositivo de múltiplas doses preferido é o inalador descrito na publicação WO 2004/012801, em particular da página 1 primeira linha à página 39, última linha.

[00133]. Outros dispositivos de múltiplas doses que podem ser utilizados são, por exemplo, o ELLIPTA™ ou DISKUS™ da GlaxoSmithKline, o TURBOHALER™ da AstraZeneca, o TWISTHALER™ da Schering e o CLICKHALER™ da Innovata.

[00134]. Como exemplos comercializados de dispositivos de dose única, pode-se mencionar o ROTOHALER™ da GlaxoSmithKline e o HANDIHALER™ da Boehringer Ingelheim.

[00135]. Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção em detalhes.

Exemplo 1 – Preparo de partículas carreadoras de manitol da presente invenção

[00136]. Manitol Pearlitol 300DC foi adquirido da Roquette (França).

[00137]. Um dispositivo de congelamento por pulverização disponibilizado pela ProCepT (Bélgica) foi utilizado).

[00138]. Três amostras diferentes foram preparadas (60 g, 2 x 500 g compreendendo 4 vezes 125g).

[00139]. O manitol foi aquecido a 200°C sob vácuo até o derretimento completo e pulverizado através de um bico bifluido de 1,2 mm de diâmetro interno, aplicando ar de resfriamento na câmara a uma temperatura de -7°C a - 10°C (resfriador com ponto de temperatura estabelecido de -20°C), na câmara de solidificação.

[00140]. As partículas obtidas (rendimento: aproximadamente 45%) foram separadas do fluxo de gás em um ciclone.

[00141]. A formação de δ manitol durante o congelamento por pulverização levantou uma preocupação sobre a estabilidade das partículas finais. Na realidade, a forma δ é um polimorfo metaestável de manitol que apresenta 2 polimorfos estáveis (α e β). Um estudo de estabilidade de um mês do lote Congelado por Pulverização selecionado mostrou que a forma δ detectada depois do WAXS é convertida para a forma β ou α estável ao longo do tempo (Figura 3). No entanto, a forma δ pode ser convertida com sucesso em um manitol β estável com uma etapa de condicionamento pós-Congelamento por Pulverização (24 h a 93% de UR ajustada com solução de sal saturada de nitrato de potássio em uma câmara selada) (Figura 4 e 5). O material mencionado é estável até 6 meses (Figura 3).

[00142]. A morfologia das partículas foi examinada utilizando um microscópio eletrônico de varredura (SEM) (Zeiss Ultra 55, Zeiss, Oberkochen, Alemanha) operando a 5 kV. As amostras foram montadas em uma fita de carbono e pulverizadas com ouro-paládio antes da análise (Figura 2).

[00143]. A análise do fator de forma foi realizada como segue. Uma amostra do pó congelado por pulverização foi isolada por meio de uma espátula graduada (19 mm3 de amostra), a alíquota foi carregada no suporte de amostras Morphology G3 (sistema de análise de imagem por microscopia óptica, Malvern Morphology G3 Ver. 8.12) e dispersada em uma lâmina de vidro dedicada com pressão controlada (1 bar) utilizando uma câmara de dispersão dedicada. A análise da imagem foi realizada utilizando uma objetiva 5x em uma área selecionada (uma área circular com um raio de 25 mm) para garantir pelo menos 20000 partículas medidas. Os parâmetros de medição foram ajustados para adquirir partículas individuais para análise do formato e quaisquer anomalias da amostragem, isto é, múltiplas partículas foram removidas por um filtro de software.

[00144]. O fator de esfericidade (RN) foi determinado utilizando a equação RN=p2/4πA, onde p é o perímetro e A é a área. O Fator de Forma da Partícula (PSF) foi calculado pelo software Morphology utilizando a equação 1/RN (este fator é chamado de HS Circularity na terminologia do Malvern Morphology). O pó exibiu uma morfologia esférica uniforme conforme demonstrado por microscopia óptica e imagens de SEM (Figuras 2 e 6). O fator de forma da partícula (PSF) determinado pela análise da imagem de ~40000 partículas individuais gerou um valor médio de 0,986 e confirmou a morfologia esférica das partículas. O estado físico foi investigado por WAXS em temperatura ambiente utilizando uma câmera S3 - MICRO com sistema de câmera de foco pontual (Bruker AXS GmbH, Alemanha). As amostras devem ser colocadas em capilares de vidro de 2 mm de diâmetro e analisadas sob rotação constante (9 rpm/min.) durante 600 s a 30 contagens/s.

[00145]. Os resultados do WAXS indicam que o padrão de pico encontrado da amostra condicionada corresponde a uma mistura de um polimorfo α e β (manitol δ dá origem ao manitol β), predominantemente α (Burger at al., Journal of Pharmaceutical Science, 2000, Energy/temperature diagram and compression behavior of the polymorphs of D-mannitol).

[00146]. Sua caracterização micromerítica foi relatada de acordo com os métodos a seguir.

[00147]. O tamanho de partícula foi determinado por difração de laser utilizando uma lente R1 (Sympatec HELOS). Uma amostra do pó foi dispersa para duas condições de medição utilizando uma pressão de ar de 0,5 e 3 bar, respectivamente (Sympatec RODOS) e amostrada a uma taxa de 5m/s a partir de uma unidade de dosagem com temperatura e umidade controladas (Sympatec ASPIROS). Os valores médios d[v,10], d[v,50], d[v,90] foram calculados a partir de medições em triplicata.

[00148]. O intervalo foi calculado utilizando a equação a seguir: Intervalo = [d (v, 0,9) - d(v,0,1)]/d(v,0,5)

[00149]. A área superficial específica das partículas de manitol foi investigada utilizando o Micromeritics Tristar II 3020 (Norcross, EUA). Todas as amostras foram secadas a vácuo por dois dias a 25°C utilizando a unidade de desgaseificação Micromeritics VacPrep 061 (Norcross, EUA). As medições foram realizadas utilizando isotermas de adsorção e dessorção de nitrogênio na temperatura de N2 líquido (-196°C); a teoria de adsorção de Brunauer, Emmett, e Teller (BET) (Emmett, 1936) foi utilizada para calcular a área superficial específica, utilizando uma faixa de pressão de 0,05-0,30 normalizada para a pressão de saturação do adsorbato.

[00150]. 1,5 g de pó foi utilizado, resultando em fatores de correlação de BET acima de 0,999, indicando a aplicabilidade do método. Cada medição foi realizada em triplicata.

[00151]. Uma densidade verdadeira foi determinada por picnometria a hélio (AccuPyc II 1340, Micromeritics, EUA). As amostras de pó foram pesadas com exatidão e seu volume medido em cinco corridas consecutivas, utilizando 20 purgas de gás a 19,5 psi com uma taxa de equilíbrio de 0,005 psi/min. A densidade da partícula foi calculada como a relação da massa e do volume da amostra.

[00152]. As características dos três lotes estão relatadas na Tabela 1.

Tabela 1 Escala do Lote de Lote de 500 g Lote de 500 g 60 g n.1 n.2 Área Superficial Específica 0,1621 0,1467 0,1173 (m2/g) Densidade verdadeira 1,4373 1,4533 1,4569 (g/cm3) PSD (X10 - µm) 31,07 32,0 31,2 PSD (X50 - µm) 94,08 89,0 88,3 PSD (X90 - µm) 208,20 189,6 184,1 PSD (INTERVALO - µm) 1,8 1,8 1,7 Exemplo 2 – Preparo de formulações compreendendo as partículas carreadoras da presente invenção

[00153]. O composto 1-(S)-1-[(3 -ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxi)fenil]-2-[(3,5-dicloro-1-oxi)-4-piridinil]etil éster de ácido 3- ciclopropilmetoxi-4-[(metanossulfonil)-amino]-benzóico, doravante citado como CHF 6001, foi preparado de acordo com o processo revelado na publicação WO 2010/089107.

[00154]. As partículas de manitol foram preparadas conforme relatado no Exemplo 1.

[00155]. As formulações de CHF 6001 (tamanho de lote de 25 g) contendo 4% p/p de medicamento foram preparadas misturando-se em um misturador de alto cisalhamento (Hosokawa Lab Cyclomix, Japão) por 20 min. a 100 rpm ou 250 rpm.

[00156]. A homogeneidade das misturas preparadas foi verificada no final do procedimento de mistura. Para cada formulação, dez amostras (de 20 a 60 mg cada) foram coletadas de diferentes pontos do leito de pó. Cada amostra foi dissolvida em 50 mL de um solvente apropriado (solução de CH3CN/água a 60:40 v/v) e a quantificação do medicamento foi realizada por HPLC-UV.

[00157]. A homogeneidade foi assumida a um coeficiente de variação (calculado como o percentual da taxa entre o desvio padrão e o valor médio das dez medições) inferior a 5%. O ensaio é expresso como % com relação à reivindicação de teor teórico. Os resultados estão relatados na Tabela 2.

Tabela 2.

Lote Tempo de Mistura (min.) Velocidade de Mistura (RPM) Ensaio (%) DPR (%) Lote 1 20 100 96,6 3,9 Lote 2 20 250 97,0 1,5 Lote 3 20 250 96,8 0,9 Exemplo 3 – Desempenhos Aerodinâmicos In vitro

[00158]. A formulação de pó do Exemplo 3 foi caracterizada em termos de desempenho aerossol depois de carregá-la no inalador de pó seco de múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801, e conhecido como NEXThaler®. O peso médio da dose da formulação é dependente da densidade do pó e para esta formulação é de aproximadamente 20 mg. A potência nominal da formulação testada (carregamento de medicamento a4% p/p) corresponde a 800 µg/20 mg por dose.

[00159]. A avaliação aerodinâmica in vitro foi realizada utilizando um Impactador de Próxima Geração (NGI, Copley Scientific, Reino Unido) equipado com uma porta de indução USP, um pré-separador, sete estágios de impactação e um coletor final de micro-orifícios.

[00160]. Depois de concluir a montagem, o NGI foi conectado a uma bomba de vácuo (e a taxa de fluxo através do impactador foi medida por um medidor de fluxo de massa.

[00161]. O Fluxo Crítico (relação P3/P2) foi ≤ 0,5 na taxa de fluxo de amostragem de 60 mL/min.

[00162]. Uma vez que o dispositivo foi conectado ao impactador através de uma boca de borracha hermética, a bomba de vácuo foi acionada a um fluxo de 60 L/min. por 4 segundos de forma que 4 L de ar fossem passados através do dispositivo de acordo com a Ph. Eur. 8.0, 2.9.18.

[00163]. O medicamento CHF 6001 depositado em cada estágio do impactador foi recuperado do NGI utilizando o solvente CH3CN:H2O (60:40 % v/v) dispensado na porta de indução (incluindo o bocal - 50 mL), o pré-separador (100 mL), e cada estágio (10 mL). Todas as amostras foram analisadas por HPLC-UV.

[00164]. A distribuição aerodinâmica do tamanho de partículas foi baseada em 2 acionamentos do NEXThaler®, um dispositivo de múltiplas doses descrito na publicação WO 2004/012801, e, em particular, da página 1 primeira linha à página 39 última linha), cada um amostrado em 4 litros de ar (equivalentes a um tempo de inalação de 4 s).

[00165]. O desempenho aerodinâmico foi avaliado calculando-se: • dose emitida (ED), obtida como a soma das porções de medicamento recuperadas em todas as partes do impactador expressas em µg, e seu percentual com relação à dose nominal; • massa de partículas finas (FPM), a saber, a quantidade de medicamento com um diâmetro de corte inferior a 5 µm, calculada por interpolação de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur. 8.0, 2.9.18.) e expressa em µg; • a fração de partículas finas (FPF), calculada como a proporção da FPM em relação à ED expressa como percentual; • o diâmetro aerodinâmico de massa médio (MMAD), calculado como a mediana da distribuição da massa de partículas aéreas com relação ao diâmetro aerodinâmico.

[00166]. Os resultados dos desempenhos aerossóis estão relatados na Tabela 3.

Tabela 3.

Tempo de Velocidade de Dose ED ED FPM FPF MMAD Lote Mistura Mistura (rpm) teórica µg µg % µg % (µg) (min.) Lote 1 20 100 800 770,8 96,35 320,5 41,6 2,1 Lote 2 20 250 800 768,1 96,01 322,2 41,9 2,0

[00167]. Como é possível apreciar, bons desempenhos aerossóis foram obtidos com todas as preparações, com FPF significativamente maior do que 40%.

[00168]. Valores excelentes em termos de percentuais das doses emitidas foram obtidos.

[00169]. Resultados semelhantes com relação ao percentual da dose emitida foram obtidos substituindo-se CHF 6001 por dipropionato de beclometasona na mesma dose nominal por dose (800 µg/20 mg).

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. PARTÍCULAS CONGELADAS POR PULVERIZAÇÃO feitas de manitol a serem utilizadas como carreador para formulações de pó seco para inalação, caracterizadas pelo fato de que possuem um diâmetro de massa na faixa de 10 a 300 micrômetros, onde as referidas partículas sejam caracterizadas por um fator de forma compreendido entre 0,80 e 1,15.

2. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o fator de forma seja compreendido entre 0,90 e 1,10.

3. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que o fator de forma seja compreendido entre 0,95 e 1,05.

4. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizadas pelo fato de que o diâmetro de massa seja compreendido entre 20 e 280 micrômetros.

5. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com a reivindicação 4, caracterizadas pelo fato de que o diâmetro de massa seja compreendido entre 30 e 250 micrômetros.

6. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que possuem uma Área Superficial Específica compreendida entre 0,09 e 0,26 m2/g.

7. PARTÍCULAS CONGELADAS de acordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que possuem uma densidade verdadeira compreendida entre 1,3 e 1,6 g/cm3.

8. PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE PARTÍCULAS CONGELADAS POR PULVERIZAÇÃO feitas de manitol a serem utilizadas como carreador para formulações de pó seco para inalação, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico de pressão (2) na câmara de congelamento por pulverização (3) para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e formação de partículas, iv) separar as partículas obtidas; e v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

9. PROCESSO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento seja realizada expondo-se o pó à temperatura ambiente em uma câmara selada a 90-97% de umidade relativa por 12-48 horas.

10. PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE PARTÍCULAS CONGELADAS POR PULVERIZAÇÃO tal como definida por uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreendendo as etapas a seguir: i) aquecer o manitol até que esteja totalmente derretido; ii) pulverizar o manitol derretido por um bico de pressão (2) na câmara de congelamento por pulverização (3) para obter gotículas; iii) resfriar as gotículas para induzir solidificação e formação de partículas; iv) separar as partículas obtidas; e v) submeter as partículas a uma etapa de condicionamento.

11. PROCESSO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento seja realizada expondo-se o pó à temperatura ambiente em uma câmara selada a 90-97% de umidade relativa por

12-48 horas.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA na forma de pó seco para inalação caracterizada pelo fato de que compreende as partículas congeladas por pulverização conforme definida por uma das reivindicações 1 a 7, em mistura física com um ou mais ingredientes ativos.

13. PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA conforme definida pela reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de mistura das partículas congeladas por pulverização com um ou mais ingrediente ativos em um misturador de alto cisalhamento.

14. INALADOR DE PÓ SECO caracterizado pelo fato de que é envasado com a composição farmacêutica conforme definida pela reivindicação 12.

15. EMBALAGEM caracterizada pelo fato de que compreende a formulação farmacêutica de pó seco tal como definida pela reivindicação 12 e um inalador de pó seco.