KR20150135328A - 티오트로피움 건조 분말 - Google Patents

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KR20150135328A
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진 씨. 성
다이아나 만자네도
제이슨 엠. 페리
웨슬리 에이치. 드한
브라이언 트라우트만
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풀매트릭스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 약 60% 내지 약 90%이고, 류신은 약 10% 내지 약 40%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이며, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 67% 내지 84%이고, 류신은 12% 내지 28%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이며, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 약 79.5% 내지 약 80.5%(w/w) 염화나트륨, 약 19.5% 내지 약 20.5%(w/w) 류신, 및 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/w) 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말, 및 호흡가능 건조 분말을 사용하여 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

티오트로피움 건조 분말{TIOTROPIUM DRY POWDERS}
관련 출원
본 출원은 2014년 1월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/925,400호, 2013년 9월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/874,146호, 및 2013년 4월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/807,063호의 유익을 주장하고, 이들 기초출원의 전체 교시는 본 명세서에 참고로 편입된다.
티오트로피움의 화학적 구조는 미국 특허 제5,610,163호 및 제RE39,820호에 처음 기재되었다. 티오트로피움 염은 하기 음이온 중 하나와 함께 양이온성 티오트로피움을 함유하는 염을 포함한다: 브로마이드, 플루오라이드, 클로라이드, 요오드, C1-C4-알킬설페이트, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트 및 벤조에이트, 임의로 알킬 기에서 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포네이트, 또는 임의로 페닐 고리에서 C1-C4-알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐설포네이트. 티오트로피움 브로마이드는, 예를 들면, COPD 및 천식에서 치료학적 이득을 제공하는 항콜린제이고, 스피리바(SPIRIVA)(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(HANDIHALER)(건조 분말 흡입기)(Boehringer Ingelheim, 독일) 내의 활성 성분이다. 티오트로피움 브로마이드는 결정성 무수물(예를 들면, 미국 특허 제6,608,055호; 제7,968,717호; 및 제8,163,913호(폼 11)에 기재됨), 결정성 일수화물(예를 들면, 미국 특허 제6,777,423호 및 제6,908,928호에 기재됨) 및 결정성 용매화물(예를 들면, 미국 특허 제7,879,871호에 기재됨)과 같은 다양한 형태로 결정화되는 것으로 알려져 있다. 티오트로피움의 다양한 결정성 형태는 X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC), 결정 구조, 및 적외선(IR) 스펙트럼 분석을 비롯한 여러 가지 분석에 의해 구별될 수 있다. 티오트로피움은 당해 분야에 잘 알려진 다양한 방법(예를 들면, 미국 특허 제6,486,321호; 제7,491,824호; 제7,662,963호; 및 제8,344,143호에 기재된 방법을 포함함)을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명은 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 약 60% 내지 약 90%이고, 류신은 약 10% 내지 약 40%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고; 바람직하게는, 염화나트륨은 약 67% 내지 약 84%이며, 류신은 약 12% 내지 약 28%이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며, 임의의 하나 이상의 추가 치료제는 약 20% 이하이고; 보다 바람직하게는, 염화나트륨은 약 75% 내지 약 82%이며, 류신은 약 15% 내지 약 25%이고; 가장 바람직하게는, 염화나트륨은 약 79.5% 내지 약 80.5%이며, 류신은 약 19.5% 내지 약 20.5%이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이고, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 약 65% 내지 약 86%이고, 류신은 약 10% 내지 약 35%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 하나 이상의 추가 치료제는 약 1% 내지 약 10%이며, 보다 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 3% 내지 약 7%이고, 가장 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 4% 내지 약 5%이며, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이고, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다.
본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 2.5:1 내지 8:1(w/w)이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며; 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 3:1 내지 6:1(w/w)이고; 가장 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 약 4:1(w/w)이며, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이고, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 1.5:1 내지 9:1(w/w)이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며; 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 1.9:1 내지 8.5:1(w/w)이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이며, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 때때로 추가 치료제를 함유하지 않는다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은, 다른 때에는, 건조 중량으로, 제형의 20% 이하의 추가 치료제를 함유한다. 하나 이상의 추가 치료제는 약 0.01% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있고, 특히, 하나 이상의 추가 치료제는 약 0.01% 내지 0.5%의 양, 0.5% 초과 내지 3%의 양, 또는 3% 초과 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 코르티코스테로이드, 하나 이상의 장기-작용 베타 작용제, 하나 이상의 단기-작용 베타 작용제, 하나 이상의 소염제, 하나 이상의 기관지확장제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드를 함유하거나, 약 0.02% 내지 약 0.25% 티오트로피움 브로마이드를 함유하고, 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 하나 이상의 하기 특성 및/또는 성질을 갖는다: 약 10마이크로미터 이하, 또는 약 1마이크로미터 내지 약 4마이크로미터의 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD); 약 0.45g/cc 이상, 약 0.45g/cc 내지 약 1.2g/cc, 약 0.5g/cc 이상, 약 0.55g/cc 이상, 또는 약 0.55g/cc 내지 약 1.0g/cc의 탭 밀도; 약 1미크론 내지 약 5미크론, 약 2미크론 내지 약 5미크론, 또는 바람직하게는, 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 질량 중앙 공기역학적 직경; 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램, 또는 티오트로피움 약 2.0마이크로그램 내지 약 5.0마이크로그램의 4.4미크론 미만 미립자 용량; 약 0.50 미만, 또는 바람직하게는, 약 0.35 미만, 약 0.25 미만의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율; 약 1.5 미만, 또는 약 1.4 미만의 1/4bar 분산성 비율(dispersibility ratio), 약 1.5 이하의 0.5/4bar 분산성 비율로서, 모든 분산성 비율은 레이저 회절에 의해 측정되었고; 약 25% 이상, 약 25% 내지 약 60%, 약 40% 이상, 또는 약 40% 내지 약 60%의 3.4미크론 미만의 총 용량 FPF; 약 45% 이상, 약 45% 내지 약 80%, 약 60% 이상, 또는 약 60% 내지 약 80%의 5.6미크론 미만의 총 용량 FPF.
또한, 이들은 약 0.4g/㎤ 이상의 탭 밀도, 0.4g/㎤ 초과, 또는 0.4g/㎤ 초과 내지 약 1.2g/㎤의 탭 밀도; 바람직하게는 약 3미크론 내지 약 5미크론, 또는 약 4미크론, 또는 약 3미크론 내지 약 6미크론, 또는 바람직하게는, 약 4미크론 내지 약 6미크론, 바람직하게는, 약 5미크론의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD); 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 4마이크로그램, 또는 바람직하게는, 티오트로피움 약 1.5마이크로그램 내지 3.5마이크로그램, 약 2.0마이크로그램, 약 2.5마이크로그램, 또는 약 3.0마이크로그램의 4.4미크론 미만 미립자 용량; 약 0.50 미만, 또는 바람직하게는, 약 0.35 미만, 또는 바람직하게는 0.25 미만, 0.20 미만, 또는 0.18 미만의 5.0미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 가질 수 있다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은, 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울(Joule)의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 캡슐 방출된 분말 질량을 갖고; 상기 총 질량은 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하이다.
본 발명은 또한 호흡기 질환을 치료하는 방법 및/또는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 호흡기관(respiratory tract)에 호흡가능 입자를 포함하는 호흡가능 분말을 투여함으로써 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 호흡기 질환의 증상을 경감시키는 방법 및/또는 이러한 경감을 필요로 하는 환자의 호흡기에 호흡가능 입자를 포함하는 호흡가능 분말을 투여함으로써 호흡기 질환 환자의 폐 기능을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이론과 결부되기를 원하지 않고, 일정 시간의 기간 동안 환자의 폐 기능을 개선시키는 것은 호흡기 질환을 치료하고/치료하거나 급성 악화를 예방하는 장기적인 방식인 것으로 여겨진다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 1) 개체에서 호흡기 질환을 치료하는데 사용될 수 있고, 사용은 개체의 호흡기에 유효량의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 이는 호흡기 질환의 치료를 야기하고/야기하거나, 2) 개체에서 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 치료하거나 감소시키는데 사용될 수 있고, 사용은 개체의 호흡기에 유효량의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 이는 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도의 치료 또는 감소를 야기한다.
추가로, 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 1) 호흡기 질환의 증상을 경감시키는데 사용될 수 있고, 사용은 개체의 호흡기에 유효량의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 이는 호흡기 질환의 증상의 경감을 야기하고/야기하거나, 2) 호흡기 질환 환자의 폐 기능을 개선시키는데 사용될 수 있고, 사용은 개체의 호흡기에 유효량의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 이는 호흡기 질환 환자의 폐 기능의 개선을 야기한다.
일부 양태에서, 호흡기 질환은 COPD, 만성 기관지염, 폐기종, 천식, 낭포성 섬유증, 또는 비-낭포성 섬유증 기관지확장증이다. 호흡기 질환은 바람직하게는 COPD, 만성 기관지염 및/또는 폐기종이다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 건조 분말 흡입기에 함유될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 캡슐-기반 건조 분말 흡입기, 블리스터-기반 건조 분말 흡입기, 또는 저장소-기반 건조 분말 흡입기일 수 있다. 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 용기(receptacle)에 함유될 수 있다. 용기는 캡슐 또는 블리스터일 수 있고, 용기는 상기 열거된 임의의 건조 분말 흡입기에 적합하다. 용기는 약 15㎎ 이하, 약 11㎎ 이하, 약 8.5㎎ 이하, 약 6㎎ 이하, 또는 약 4㎎ 이하 질량의 호흡가능 건조 분말을 함유한다. 용기는 약 15㎎, 10㎎, 7.5㎎, 5㎎, 2.5㎎, 또는 1㎎ 질량의 호흡가능 건조 분말을 함유할 수 있다. 용기는 약 1.5 내지 약 12마이크로그램, 약 3 내지 약 12마이크로그램, 약 3 내지 약 9마이크로그램, 또는 약 3 내지 약 6마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 함유할 수 있다. 용기는 약 1.5마이크로그램, 약 3마이크로그램, 약 6마이크로그램, 약 9마이크로그램, 또는 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 함유할 수 있다. 용기는 건조 분말 흡입기에 함유될 수 있거나, 개별적으로 포장 및/또는 판매될 수 있다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 건조 분말 흡입기에 함유될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 바람직하게는 캡슐-기반 건조 분말 흡입기이다. 보다 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 건조 분말 흡입기의 RS01 패밀리(Plastiape S.p.A., 이탈리아)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR 또는 RS01 UHR2로부터 선택된다. 하나의 측면에서, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR이 아니다. 가장 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 UHR2이다. 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 용기에 함유될 수 있다. 용기는 바람직하게는 캡슐이다. 바람직하게는, 캡슐 물질은 겔라틴 및 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 캡슐 물질은 HPMC이다. 하나의 측면에서, 캡슐 물질은 겔라틴이 아니다. 바람직하게는, 용기는 크기 3 캡슐이다. 보다 바람직하게는 용기는 크기 3, HPMC 캡슐이다. 가장 바람직하게는, 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 RS01 UHR2 건조 분말 흡입기에서 사용을 위한 크기 3 HPMC 캡슐에 수용된다. 하나의 측면에서, 호흡가능 건조 분말은 호흡가능 건조 입자로 이루어진다.
도 1 A)는 각각 예시적인 제형 I, II, III 및 IV에 대하여 시간에 따른 티오트로피움의 혈장 수준의 기하 평균(pg/㎖)을 도시하는 그래프이다. B)는 (시간 당 pg티오트로피움)/㎖혈청으로서, 각각 제형 I, II, III 및 IV의 투여 후, 0 내지 2시간 동안 곡선하 면적(AUC)을 도시하는 플롯이다.
도 2는 각각 예시적인 제형 I, II, III, IV 및 위약에 대하여 시간에 다른 기초선으로부터의 FEV1(1초 강제 호기량)의 평균 변화를 도시하는 그래프이다.
도 3은 5.8㎍ 명목상 용량의 제형 II 및 18㎍ 명목상 용량의 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 4kPA 압력 강하에서 공기역학적 크기 분포의 그래프이고, 이는 감소된 명목상 약물 하중을 갖는 제형 II에 대한 유사한 미립자 용량(FPD)을 나타낸다.
도 4는 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 비하여 아주 적은 경구 침착(deposition)을 갖는 것을 나타내는 그래프이고, 이는 잠재적인 부작용을 감소시킨다.
도 5는 환자와 관련된 흡입 압력 강하 범위에서 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 비하여 RS01을 사용하는 제형 II의 감소된 유속 의존성을 도시하는 그래프이다.
도 6은 각각 예시적인 제형 I, II, III 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 시간에 따른 티오트로피움의 혈장 수준의 기하 평균(pg/㎖)을 도시하는 그래프이다.
도 7은 예시적인 제형 I(3마이크로그램 명목상 용량, "3㎍"라고도 지칭됨), II(6마이크로그램 명목상 용량, "6㎍"라고도 지칭됨), III(9마이크로그램 명목상 용량, "9㎍"라고도 지칭됨), 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 및 위약에 대하여 시간에 따른 기초선으로부터의 FEV1(1초 강제 호기량)의 평균 변화를 도시하는 그래프이다.
도 8은 5.8㎍ 명목상 용량의 RS01 UHR2로부터 전달된 제형 II 및 18㎍ 명목상 용량의 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 4kPA 압력 강하에서 공기역학적 크기 분포의 그래프이고, 이는 감소된 명목상 약물 하중을 갖는 제형 II에 대한 유사한 미립자 용량(FPD)을 나타낸다.
도 9는 RS01 UHR2로부터 전달된 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 비하여 아주 적은 경구 침착을 갖는 것을 나타내는 그래프이고, 이는 잠재적인 부작용을 감소시킨다.
도 10은 환자와 관련된 흡입 압력 강하 범위에서 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 비하여 RS01 UHR2로부터 전달된 제형 II의 감소된 유속 의존성을 도시하는 그래프이다.
본 발명은 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 약 60% 내지 약 90%이고, 류신은 약 10% 내지 약 40%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고; 바람직하게는, 염화나트륨은 약 67% 내지 약 84%이며, 류신은 약 12% 내지 약 28%이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며, 임의의 하나 이상의 추가 치료제는 약 20% 이하이고; 바람직하게는, 염화나트륨은 약 75% 내지 약 82%이며, 류신은 약 15% 내지 약 25%이고; 가장 바람직하게는, 염화나트륨은 약 79.5% 내지 약 80.5%이며, 류신은 약 19.5% 내지 약 20.5%이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이며, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 염화나트륨은 약 65% 내지 약 86%이고, 류신은 약 10% 내지 약 35%이며, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 하나 이상의 추가 치료제는 약 1% 내지 약 10%이며, 보다 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 3% 내지 약 7%이고, 가장 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 4% 내지 약 5%이며, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이고, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다.
본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 2.5:1 내지 8:1(w/w)이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며; 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 3:1 내지 6:1(w/w)이고; 가장 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 약 4:1이며, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이고, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다. 본 발명은 또한 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이되, 여기서 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 1.5:1 내지 9:1(w/w)이고, 티오트로피움 브로마이드는 약 0.01% 내지 약 0.5%이며; 바람직하게는, 류신에 대한 염화나트륨의 비율은 1.9:1 내지 8.5:1(w/w)이고, 모든 백분율은 건조 기준으로 중량 백분율이며, 호흡가능 건조 입자의 모든 성분은 합하여 100%가 된다.
이들 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 이들의 성분으로부터, 스프레이 건조 또는 다른 유사한 공정에 의해, 수성이고/수성이거나 또 다른 용매를 함유하는 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 물 및 용매 함량에서 비교적 건조하고, 기하학적 직경이 작고, 질량 밀도가 높고, 이들이 비교적 낮은 에너지량으로 서로 탈응집(deagglomerate)하므로 분산성이다. 이들은 비교적 작은 공기역학적 직경, 비교적 높은 미립자 분획, 및 폐 침착과 관련된 크기보다 작은 미립자 용량과 같은 뛰어난 에어로졸 성질을 갖는다. 이들 성질은 실시예 1에서 2종의 예시적인 제형에 대하여 기재된다. 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움을 포함하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는, 3종의 추가의 바람직한 호흡가능 건조 분말이 실시예 3에 기재된다. 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말을 제조하기 위하여 발생하는 공정에도 불구하고, 실시예 2 및 4에 기재된 생체내 실험에서 입증된 바와 같이 티오트로피움 브로마이드는 이의 활성을 유지한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 "약"이라는 용어는 기재된 값의 ±5%의 상대적인 범위를 의미하고, 예를 들면, "약 20㎎"은 "20㎎±1㎎"일 것이다.
본 명세서에서 사용되는 호흡가능 건조 입자의 "투여" 또는 "투여함"이라는 용어는 호흡가능 건조 입자를 대상의 호흡기에 넣는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "캡슐 방출된 분말 질량" 또는 "CEPM"이라는 용어는 흡입 조작 동안 캡슐 또는 용량 단위 컨테이너로부터 방출된 건조 분말 제형의 양을 의미한다. CEPM은 흡입 조작 전후에 캡슐의 중량을 측정하여 제거된 분말 제형의 질량을 측정함으로써 중량측정으로 전형적으로 측정된다. CEPM은 제거된 분말의 질량(밀리그램)으로서 또는 흡입 조작 전 캡슐에 초기 충전된 분말 질량의 백분율로서 표현될 수 있다.
"분산성"이라는 용어는 호흡가능 에어로졸로 분산되는 건조 분말 또는 건조 입자의 특성을 설명하는 당해 분야의 용어이다. 건조 분말 또는 건조 입자의 분산성은 1bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 4bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 VMGD로 나눈 몫, 또는 HELOS/RODOS와 같은 레이저 회절에 의해 측정된 바, 0.5bar에서의 VMGD를 4bar에서의 VMGD로 나눈 몫으로서 본 명세서에서 표현된다. 이들 몫은 각각 "1bar/4bar 분산성 비율" 및 "0.5bar/4bar 분산성 비율"로서 본 명세서에서 지칭되고, 분산성은 낮은 몫과 관련이 있다. 예를 들면, 1bar/4bar 분산성 비율은 HELOS 또는 기타 레이저 회절 시스템에 의해 측정된 바, 약 1bar에서 RODOS 건조 분말 분산기(또는 동등한 기술)의 오리피스로부터 방출된 호흡가능 건조 입자 또는 분말의 VMGD를, HELOS/RODOS에 의해 측정된 바, 4bar에서 동일한 호흡가능 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 나눈 것을 의미한다. 따라서, 고 분산성 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자는 1.0에 가까운 1bar/4bar 분산성 비율 또는 0.5bar/4bar 분산성 비율을 가질 것이다. 고 분산성 분말은 응집되거나 결집되거나 함께 뭉치는 경향이 적고/적거나, 응집되거나 결집되거나 또는 함께 뭉치는 경우, 이들이 흡입기로부터 방출되고 대상에 의해 호흡됨에 따라 용이하게 분산되거나 탈응집된다. 분산성은 또한 유속과의 관계에서 흡입기로부터 방출된 크기를 측정함에 따라 평가될 수 있다. 흡입기를 통해 유속이 감소됨에 따라, 분산되는 분말로 옮겨질 수 있는 기류의 에너지량은 감소한다. 고 분산성 분말은 공기역학적으로 이의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 또는 기하학적으로 이의 VMGD를 특징으로 갖는 이의 크기 분포를 가질 것이고, 이는 약 15 내지 60LPM, 또는 약 20 내지 60LPM과 같은 인간의 전형적인 흡입 유속의 범위에서 실질적으로 증가하지 않는다. VMGD는 또한 용적 중앙 직경(VMD), x50, 또는 Dv50로도 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "건조 입자"라는 용어는 물 또는 기타 용매를 약 15% 이하로 함유할 수 있는 호흡가능 입자를 의미한다. 바람직하게는 건조 분말은 건조 입자의 중량에 대하여 물 또는 기타 용매를 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 1% 이하, 또는 0.01% 내지 1%로 함유하거나, 물 또는 기타 용매를 실질적으로 함유하지 않거나 무수물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "건조 분말"이라는 용어는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 조성물을 의미한다. 바람직하게는 호흡가능 건조 분말은 호흡가능 건조 입자의 중량에 대하여 물 또는 기타 용매를 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 1% 이하, 또는 0.01% 내지 1%로 함유하거나, 물 또는 기타 용매를 실질적으로 함유하지 않거나 무수물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"이라는 용어는 원하는 효과인 호흡 기능 저하의 개선 또는 예방(예를 들면, 1초 강제 호기량(FEV1) 및/또는 강제 폐활량에 대한 비율(FEV1/FVC)로서 1초 강제 호기량(FEV1)의 개선), 호흡기 질환, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 낭포성 섬유증(CF) 및 비-CF 기관지확장증의 급성 악화 발생의 감소를 달성하기 위하여 필요한 제제의 양을 의미한다.
특정 용도를 위한 실제 유효량은 특정 건조 분말 또는 건조 입자, 투여 방식, 및 대상의 연령, 체중, 일반 건강, 및 치료되는 증상 또는 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 투여되는 건조 분말 및 건조 입자의 적합한 양, 및 특정 환자에 대한 투여 스케줄은 이들 및 기타 고려사항을 기반으로 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "방출된 용량" 또는 "ED"라는 용어는 발사 또는 분산 행사 후 적합한 흡입기 장치로부터의 약물 제형 전달을 의미한다. 보다 특히, 건조 분말 제형에 있어서, ED는 단위 용량 패키지로부터 끌어내지고 흡입기 장치의 마우스피스를 이탈한 분말의 백분율 척도이다. ED는 명목상 용량(즉, 발사 전 적합한 흡입기 장치 내에 위치한 단위 용량 당 분말의 질량)에 대한 흡입기 장치에 의해 전달된 용량의 비율로서 정의된다. ED는 실험적으로 측정된 파라미터이고, 미국약전(United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007)의 USP 섹션 601 에어로졸, 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 전달-용량 균일성, 건조 분말 흡입기로부터의 전달된 용량의 샘플링 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당해 방법은 환자 투여를 모방하도록 설정된 시험관내 장치를 이용한다.
본 명세서에서 사용되는 "FPF(<5.6)," "FPF(<5.6미크론)" 및 "5.6미크론 미만 미립자 분획"이라는 용어는 5.6미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 입자의 샘플 분획을 의미한다. 예를 들면, FPF(<5.6)는 2-단계 붕괴 안데르센 캐스케이드 충격기(Andersen Cascade Impactor: ACI)의 단계 2 및 최종 수집 필터 상에 침착된 호흡가능 건조 입자의 질량을, 기구에 전달을 위하여 캡슐 내로 중량 측정된 호흡가능 건조 입자의 질량으로 나누어 측정할 수 있다. 당해 파라미터는 또한 "FPF_TD(<5.6)"로서 확인될 수 있고, TD는 총 용량을 의미한다. 8-단계 ACI를 사용하여 유사한 측정을 수행할 수 있다. 8-단계 ACI 컷오프는 표준 60L/분 유속에서 상이하지만, FPF_TD(<5.6)는 8-단계 완전한 데이터 세트로부터 추정될 수 있다. 8-단계 ACI는 또한 FPF를 측정하는 캡슐 내에 있던 것 대신에 ACI에서 수집된 용량을 사용하는 USP 방법에 의해 계산될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "FPD(<4.4)", 'FPD<4.4㎛", FPD(<4.4미크론)" 및 "4.4미크론 미만 미립자 용량"이라는 용어는 4.4마이크로미터 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 분말 입자의 질량을 의미한다. 예를 들면, FPD<4.4㎛는 표준 60L/분 유속에서 8-단계 ACI를 사용하고 ACI 내로 작동된 분말의 단일 용량에 대하여 최종 수집 필터 및 단계 6, 5, 4, 3 및 2에 침착된 질량을 합하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "FPF(<5.0)", "FPF<5㎛", "FPF(<5.0미크론)," 및 "5.0미크론 미만 미립자 분획"이라는 용어는 5.0마이크로미터 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자의 질량의 분획을 의미한다. 예를 들면, FPF(<5.0)는 8-단계 완전한 데이터 세트로부터 추정하여 표준 60L/분 유속에서 8-단계 ACI를 사용하여 측정될 수 있다. 당해 파라미터는 또한 "FPF_TD(<5.0)"로서 확인될 수 있고, TD는 총 용량을 의미한다. 맬번 스프레이텍(Malvern Spraytec), 맬번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 또는 사임파텍(Sympatec) HELOS 입자 정립기에 의해 제공된 것들과 같이 기하학적 크기 분포와 연결되어 사용되는 경우, "FPF(<5.0)"는 5.0마이크로미터 미만의 기하학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자의 질량의 분획을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "FPF(<3.4)," "FPF(<3.4미크론)" 및 "3.4미크론 미만 미립자 분획"이라는 용어는 3.4미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자의 질량의 분획을 의미한다. 예를 들면, FPF(<3.4)는 2-단계 붕괴 ACI의 최종 수집 필터 상에 침착된 호흡가능 건조 입자의 질량을, 기구에 전달을 위하여 캡슐 내로 중량 측정된 호흡가능 건조 입자의 총 질량으로 나누어 측정할 수 있다. 당해 파라미터는 또한 "FPF_TD(<3.4)"로서 확인될 수 있고, TD는 총 용량을 의미한다. 8-단계 ACI를 사용하여 유사한 측정을 수행할 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 또한 FPF를 측정하는 캡슐 내에 있던 것 대신에 ACI에서 수집된 용량을 사용하는 USP 방법에 의해 계산될 수 있다.
"하우스너(Hausner) 비율"은 벌크 밀도로 나눈 탭 밀도를 의미하는 당해 분야의 용어이고, 전형적으로 벌크 분말 유동성과 관련이 있다(즉, 하우스너 비율의 증가는 전형적으로 분말 유동성의 감소에 상응한다).
본 명세서에서 사용되는 "호흡가능"이라는 용어는 대상에서 흡입에 의해 호흡기관으로 전달(예를 들면, 폐 전달)되기에 적합한 건조 입자 또는 건조 분말을 의미한다. 호흡가능 건조 분말 또는 건조 입자는 약 10미크론 미만, 바람직하게는 약 5미크론 이하의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "호흡기관"이라는 용어는 상부 호흡기관(예를 들면, 콧구멍, 비강, 인후 및 인두), 호흡 기도(예를 들면, 후두, 기관, 기관지 및 세기관지) 및 폐(예를 들면, 호흡 세기관지, 폐포관, 폐포낭 및 폐포)를 포함한다.
호흡가능 건조 입자를 설명하는데 본 명세서에서 사용되는 "작은"이라는 용어는 약 10미크론 이하, 바람직하게는 약 5미크론 이하의 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 갖는 입자를 의미한다.
건조 분말 및 건조 입자
본 발명은 활성 성분으로서 티오트로피움을 함유하는 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자에 관한 것이다. 티오트로피움의 화학적 구조는 미국 특허 제5,610,163호 및 제RE39,820호에 처음 설명되었다. 티오트로피움 염은 하기 음이온 중 하나와 함께 양이온성 티오트로피움을 함유하는 염을 포함한다: 브로마이드, 플루오라이드, 클로라이드, 요오드, C1-C4-알킬설페이트, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트 및 벤조에이트, 임의로 알킬기에서 플루오르에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포네이트, 또는 임의로 페닐 고리에서 C1-C4-알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐설포네이트. 티오트로피움 브로마이드는, 예를 들면, COPD 및 천식에서 치료학적 이득을 제공하는 항콜린제이고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)(Boehringer Ingelheim, 독일) 내의 활성 성분이다. 티오트로피움 브로마이드는 결정성 무수물(예를 들면, 미국 특허 제6,608,055호; 제7,968,717호; 및 제8,163,913호(폼 11)에 기재됨), 결정성 일수화물(예를 들면, 미국 특허 제6,777,423호 및 제6,908,928호에 기재됨) 및 결정성 용매화물(예를 들면, 미국 특허 제7,879,871호에 기재됨)과 같은 다양한 형태로 결정화되는 것으로 알려져 있다. 티오트로피움의 다양한 결정성 형태는 X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC), 결정 구조 및 적외선(IR) 스펙트럼 분석을 비롯한 여러 가지 분석에 의해 구별될 수 있다. 티오트로피움은 당해 분야에 잘 알려진 다양한 방법(예를 들면, 미국 특허 제6,486,321호; 제7,491,824호; 제7,662,963호; 및 제8,344,143호에 기재된 방법을 포함함)을 사용하여 합성될 수 있다.
티오트로피움은 일반적으로 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자 중에 티오트로피움 브로마이드의 형태로 존재한다. 특히, 호흡가능 건조 분말은 건조 기준으로 약 79.5%(w/w) 내지 약 80.5%(w/w) 염화나트륨, 약 19.5%(w/w) 내지 약 20.5%(w/w) 류신 및 약 0.01%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w) 티오트로피움 브로마이드, 및/또는 류신에 대한 염화나트륨의 중량비 약 4:1, 및 티오트로피움 브로마이드 약 0.01%(w/w) 내지 약 0.5%(w/w)를 함유하는 호흡가능 건조 입자를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 표 1에 열거된 제형 I-V로서 지칭되는 호흡가능 건조 분말을 제공한다.
표 1. 티오트로피움 제형
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추가로, 티오트로피움 제형은 추가 치료제를 감안하여 조절될 수 있다. 하나의 양태에서, 호흡가능 건조 분말은 건조 기준으로 약 60% 내지 약 90% 염화나트륨, 약 10% 내지 약 40% 류신, 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다. 추가의 양태에서, 호흡가능 건조 분말은 건조 기준으로 약 67% 내지 약 84% 염화나트륨, 약 12% 내지 약 28% 류신, 약 0.01 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다. 임의로, 염화나트륨 함량은 약 75% 내지 약 82%이고/이거나 류신 함량은 약 15% 내지 약 25%이다. 티오트로피움 브로마이드는 바람직하게는 건조 중량 기준으로 약 0.02% 내지 0.25%의 양으로 존재한다. 하나 이상의 추가 치료제는 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 0.5%, 0.5% 초과 내지 3%, 또는 3% 초과 내지 약 10%의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 건조 기준으로 약 65% 내지 약 86% 염화나트륨, 약 10% 내지 약 35% 류신, 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 함유하고, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 약 1% 내지 약 10%이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 3% 내지 약 7%이고, 가장 바람직하게는 하나 이상의 추가 치료제는 약 4% 내지 약 5%이다. 당해 단락에서 설명된 티오트로피움 브로마이드 제형은 "확장된 티오트로피움 제형"으로서 총괄하여 지칭된다.
추가의 바람직한 티오트로피움과의 치료제 조합은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 흡입된 코르티코스테로이드(ICS), 장기-작용 베타 작용제(LABA), 단기-작용 베타 작용제(SABA), 소염제, 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 이작용 무스카린 길항제-베타 작용제(MABA)는 이들 추가의 치료제 조합에 임의로 포함된다. 가장 바람직한 양태에서, 티오트로피움은 하나 이상의 ICS와 조합된다. 티오트로피움과 특히 바람직한 치료제 조합은 a) 티오트로피움 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 흡입된 코르티코스테로이드(ICS); b) 티오트로피움 및 장기-작용 베타 작용제(LABA); c) 티오트로피움 및 단기-작용 베타 작용제(SABA); d) 티오트로피움 및 소염제; e) 티오트로피움 및 MABA, f) 티오트로피움 및 기관지확장제, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이들 조합은 티오트로피움 및 ICS 및 LABA를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 코르티코스테로이드, 예를 들면, 흡입된 코르티코스테로이드(ICS)는 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소니드, 덱사메타손 등을 포함한다.
티오트로피움은 1일 1회(QD) 환자에게 전달될 수 있고, 따라서 1일 1회 투여를 지지하는 흡입된 코르티코스테로이드의 약리학적 데이터 및 투약 계획이 바람직하다. 바람직한 흡입된 코르티코스테로이드는 플루티카손, 예를 들면, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 예를 들면, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드 등이다.
적합한 LABA는 살메테롤, 포르모테롤 및 이성체(예를 들면, 아르포르모테롤), 클렌부테롤, 툴로부테롤, 빌란테롤(레볼레어(Revolair)™), 인다카테롤, 카르모테롤, 이소프로테레놀, 프로카테롤, 밤부테롤, 밀베테롤, 올로다테롤 등을 포함한다.
적합한 SABA는 알부테롤, 에피네프린, 피르부테롤, 레발부테롤, 메타프로테로놀, 막스에어 등을 포함한다.
적합한 MABA는 AZD 2115(AstraZeneca), GSK961081(GlaxoSmithKline), LAS190792(Almirall), PF4348235(Pfizer) 및 PF3429281(Pfizer)를 포함한다.
코르티코스테로이드와 LABA의 조합은 플루티카손과 살메테롤, 부데소니드과 포르모테롤, 플루티카손과 포르모테롤, 모메타손과 포르모테롤, 모메타손과 인다카테롤 등을 포함한다.
적합한 소염제는 류코트리엔 억제제, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 기타 소염제 등을 포함한다.
기타 적합한 소염제는 키나제 억제제이다.
기타 소염제는 오말리주맙(항-IgE 면역글로불린, Daiichi Sankyo Company, Limited), 졸레어(Zolair)(항-IgE 면역글로불린, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), 솔파(Solfa)(LTD4 길항제 및 포스포디에스테라제 억제제, Takeda Pharmaceutical Company Limited), IL-13 및 IL-13 수용체 억제제(예를 들면, AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, 안루킨주맙, IMA-026, MK-6105,DOM-0910 등), IL-4 및 IL-4 수용체 억제제(에를 들면, 피트라킨라, AER-003,AIR-645, APG-201, DOM-0919 등), IL-1 억제제, 예를 들면, 카나키누맙, CRTh2 수용체 길항제, 예를 들면, AZD1981(CRTh2 수용체 길항제, AstraZeneca), 호중성 엘라스타제 억제제, 예를 들면, AZD9668(호중성 엘라스타제 억제제, AstraZeneca), P38 미토겐-활성화된 단백질 키나제 억제제, 예를 들면, GW856553X 로스마피모드(Losmapimod), GSK681323, GSK 856553 및 GSK610677(모든 P38 키나제 억제제, GlaxoSmithKline PLC), 및 PH-797804(p38 키나제 억제제; Pfizer), 아로파일린 랩 알미랄(Arofylline LAB ALMIRALL)(PDE-4 억제제, Laboratorios Almirall, S.A.), ABT761(5-LO 억제제, Abbott Laboratories), 자이플로(Zyflo)(등록상표)(5-LO 억제제, Abbott Laboratories), BT061(항-CD4 mAb, Boehringer Ingelheim GmbH), BIBW 2948 BS(map 키나제 억제제), 코루스(Corus)(호산성을 감소시키는 흡입된 리도카인, Gilead Sciences Inc.), 프로그라프(Prograf)(등록상표)(IL-2-매개된 T-세포 활성 억제제, Astellas Pharma), 비모시아모스 화이자 인크(Bimosiamose PFIZER INC)(셀렉틴 억제제, Pfizer Inc), R411(알파4베타1/알파4베타7 인테그린 길항제, Roche Holdings Ltd), 틸라드(Tilade)(등록상표)(염증 매개자 억제제, Sanofi-Aventis), 오레니카(Orenica)(등록상표)(T-세포 공동자극 억제제, Bristol-Myers Squibb Company), 솔리리스(Soliris)(등록상표)(항-C5, Alexion Pharmaceuticals Inc)), 엔토르켄(Entorken)(등록상표)(Farmacija d.o.o.), 엑셀레어(Excellair)(등록상표)(Syk 키나제 siRNA, ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003(항-GMCSF mAb, KaloBios Pharmaceuticals), 크로몰린 나트륨(비만 세포 매개자의 방출 억제): 크로몰린 나트륨 베링거(Boehringer Ingelheim GmbH), 크로몰린 나트륨 테바(Teva Pharmaceutical Industries Ltd), 인탈(Sanofi-Aventis), BI1744CL(올다스테롤(베타-2-아드레노셉터 길항제) 및 티오트로피움, Boehringer Ingelheim GmbH), NF카파-B 억제제, CXR2 길항제, HLE 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 등을 포함한다.
소염제는 또한 시토카인(예를 들면, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18 IL-25, IFN-α, IFN-β 등), CC 케모카인 CCL-1 - CCL28(이들 중 일부는, 예를 들면, MCP-1, CCL2, RANTES로도 공지짐), CXC 케모카인 CXCL1 - CXCL17(이들 중 일부는, 예를 들면, IL-8, MIP-2로도 공지짐), CXCR2, 성장 인자(예를 들면, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-β, EGF, VEGF 등) 및/또는 이들 각각의 수용체와 같은 염증성 분자에 의한 세포 신호전달을 억제/감소시키는 화합물을 포함한다.
상기 언급된 소염성 길항제/억제제의 일부 예는 ABN912(MCP-1/CCL2, Novartis AG), AMG761(CCR4, Amgen Inc), 엔브렐(Enbrel)(등록상표)(TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH(TNF 슈퍼패밀리, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930(TNF 슈퍼패밀리, Roche Holding Ltd), SB683699/피라테그라스트(VLA4, GlaxoSmithKline PLC), CNT0148(TNF알파, Centocor, Inc, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); 카나키누맙(IL-α베타, Novartis); 이스라파판트 미츠비시(Israpafant MITSUBISHI)(PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation); IL-4 및 IL-4 수용체 길항제/억제제: AMG317(Amgen Inc), BAY169996(Bayer AG), AER-003(Aerovance), APG-201(Apogenix); IL-5 및 IL-5 수용체 길항제/억제제: MEDI563(AstraZeneca PLC, MedImmune, Inc), 보사트리아(Bosatria)(등록상표)(GlaxoSmithKline PLC), 신퀼(Cinquil)(등록상표)(Ception Therapeutic), TMC120B(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), 보사트리아(GlaxoSmithKline PLC), 레슬리주맙 셰링(Reslizumab SCHERING)(Schering-Plough Corp); MEDI528(IL-9, AstraZeneca, MedImmune, Inc); IL-13 및 IL-13 수용체 길항제/억제제: TNX650 GENENTECH(Genentech), CAT-354(AstraZeneca PLC, MedImmune), AMG-317(Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105(Merck & Co Inc), IMA-026(Wyeth), IMA-638 안루킨주맙(Wyeth), MILR1444A/레브리키주맙(Lebrikizumab)(Genentech), QAX576(Novartis), CNTO-607(Centocor), MK-6105(Merck, CSL); 이중 IL-4 및 IL-13 억제제: AIR645/ISIS369645(ISIS Altair), DOM-0910(GlaxoSmithKline, Domantis), 리트라킨라/AER001/아에로반트(Aerovant)™(Aerovance Inc), AMG-317(Amgen) 등을 포함한다. CXCR2 길항제는, 예를 들면, 레파릭신(Dompe S.P.A.), DF2162(Dompe, S.P.A.), AZ-10397767(AstraZeneca), SB656933(GlaxoSmithKline PLC), SB332235(GlaxoSmithKline PLC), SB468477(GlaxoSmithKline PLC) 및 SCH527123(Schering-Plough Corp)을 포함한다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형에서, 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 작고, 고밀도 질량이며 분산성이다. 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 측정하기 위하여, 레이저 회절 시스템은, 예를 들면, 스프레이텍 시스템(입자 크기 분석 기구, Malvern Instruments) 및 HELOS/RODOS 시스템(건조 조제 유닛이 장착된 레이저 회절 센서, Sympatec GmbH)을 사용할 수 있다. 제형 I 내지 V의 호흡가능 건조 입자는 HELOS/RODOS 시스템을 사용하는 1.0bar의 분산 압력 설정에서 레이저 회절에 의해 측정된 바, 약 10미크론 이하(예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛), 약 5미크론 이하(예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 4㎛), 약 3㎛ 이하(예를 들면, 약 0.5㎛ 내지 약 3㎛), 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 1.5㎛ 내지 약 3.5㎛, 약 2㎛ 내지 약 5㎛, 약 2㎛ 내지 약 4㎛, 또는 약 2㎛ 내지 약 3㎛의 VMGD를 갖는다. 바람직하게는 VMGD는 약 5미크론 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 5㎛), 또는 약 4㎛ 이하(예를 들면, 약 1㎛ 내지 약 4㎛)이다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 분산성이고, 약 2.0 미만(예를 들면, 약 0.9 내지 약 2 미만), 약 1.7 이하(예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.7) 약 1.5 이하(예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.5), 약 1.4 이하(예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.4), 또는 약 1.3 이하(예를 들면, 약 0.9 내지 약 1.3)의 1bar/4bar 및/또는 0.5bar/4bar 비율을 갖고, 바람직하게는 약 1.5 이하(예를 들면, 약 1.0 내지 약 1.5) 및/또는 약 1.4 이하(예를 들면, 약 1.0 내지 약 1.4)의 1bar/4bar 및/또는 0.5bar/4bar를 갖는다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 0.45g/㎤ 이상(예를 들면, 약 0.45g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤), 약 0.5g/㎤ 이상(예를 들면, 약 0.5g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤), 약 0.55g/㎤ 이상(예를 들면, 약 0.55g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤), 약 0.6g/㎤ 이상(예를 들면, 약 0.6g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤), 또는 약 0.6g/㎤ 이상 내지 약 1.0g/㎤의 탭 밀도를 갖는다.
또한, 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 0.4g/㎤ 이상의 탭 밀도, 0.4g/㎤ 초과의 탭 밀도, 또는 0.4g/㎤ 초과 내지 약 1.2g/㎤의 탭 밀도를 가질 수 있다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 10미크론 미만(예를 들면, 약 0.5미크론 내지 10미크론 미만)의 MMAD, 바람직하게는 약 5미크론 이하(예를 들면, 약 1미크론 내지 약 5미크론), 약 2미크론 내지 약 5미크론, 또는 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD를 갖는다. 바람직한 양태에서, MMAD는 캡슐 기반의 수동형 건조 분말 흡입기(RS01 모델 7, High resistance Plastiape S.p.A.)를 사용하여 측정되고, 이는 분 당 0.036sqrt(㎪)/리터의 비저항을 갖고, 60LPM에서 측정된 바, 바람직한 MMAD 범위는 약 2.9미크론 내지 약 4.0미크론이고, 가장 바람직한 MMAD 범위는 약 2.9미크론 내지 약 3.5미크론이다.
또 다른 바람직한 양태에서, MMAD는 캡슐 기반의 수동형 건조 분말 흡입기 RS01 UHR2(RS01 모델 7, Ultrahigh resistance 2(UHR2) Plastiape S.p.A.)를 사용하여 측정되고, 이는 분 당 0.048sqrt(㎪)/리터의 비저항을 갖고, 39LPM에서 측정된 바, 바람직한 MMAD 범위는 약 3.0미크론 내지 약 5.0미크론이고, 가장 바람직한 MMAD 범위는 약 3.8미크론 내지 약 4.3미크론이다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 35% 이상, 바람직하게는 약 45% 이상, 약 60% 이상, 약 45% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%의 총 용량의 약 5.6미크론 미만 FPF(FPF<5.6㎛)를 갖는다.
추가로, 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 20% 이하, 바람직하게는 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 40% 이하, 약 25% 내지 약 60%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 총 용량 약 3.4미크론 미만 FPF(FPF<3.4㎛)를 갖는다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램, 또는 약 2.0마이크로그램 내지 약 5.0마이크로그램의 약 4.4미크론 미만 FPD(FPD<4.4㎛)를 갖는다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 또는 60% 이상의 총 용량의 백분율로서 약 4.4미크론 미만 FPD(FPD<4.4㎛)를 갖는다.
일부 측면에서, 본 발명은 건조 분말로서 티오트로피움의 용량을 유효하게 전달하는 방법을 제공한다. 티오트로피움 용량의 전달 효율은 표준 건조 분말 제형, 예를 들면, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 낮은 캡슐 내로 충전된 명목상 용량으로 유효량의 티오트로피움을 폐로 전달하는 것을 기반으로 특정될 수 있고, 이는 18마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 갖는다. 티오트로피움 용량의 전달 효율은 추가로 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 캡슐의 것과 유사한 미립자 용량을 캡슐 내로 충전된 낮은 명목상 용량으로 전달하는 것을 특징으로 할 수 있다. 티오트로피움 용량의 전달 효율은 추가로 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 캡슐의 것과 유사한 약 4.4미크론 미만 미립자 용량(FPD<4.4㎛)을 캡슐 내로 충전된 낮은 명목상 용량으로 전달하는 것을 특징으로 할 수 있다.
티오트로피움 용량의 전달 효율은 유효량의 티오트로피움을 폐에 전달하여 폐 기능에서 유사한 개선을 달성하는 것을 기반으로 하는 본 발명의 측면에서, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)보다 낮은 명목상 용량으로, 바람직하게는, 유사한 1초 강제 호기량(FEV1) 변화 또는, 보다 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 같은 정상 상태에서 최저 FEV1 반응의 유사한 변화를 특징으로 할 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명에서 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자가 투여 중인 환자에서 측정되는 경우; 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자 중의 티오트로피움 명목상 용량이 티오트로피움 18마이크로그램인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량의 70% 이하, 50% 이하, 또는 바람직하게는 35% 이하, 25% 이하, 또는 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 경우; FEV1 변화는 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 FEV1 변화의 약 80% 이상, 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 FEV1에서 변화의 약 85% 이상, 보다 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 FEV1 변화의 약 90% 이상, 또는 가장 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 FEV1 변화의 약 95% 이상이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에서 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자가 투여 중인 환자에서 측정되는 경우; 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자 중의 티오트로피움 명목상 용량이 티오트로피움 18마이크로그램인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량의 70% 이하, 50% 이하, 또는 바람직하게는 35% 이하, 25% 이하, 또는 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 경우; 최저 FEV1 반응의 변화는 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 80% 이상, 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 85% 이상, 보다 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 90% 이상, 또는 가장 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 95% 이상이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에서 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자가 투여 중인 환자에서 측정되는 경우; 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자 중의 티오트로피움 명목상 용량이 티오트로피움 18마이크로그램인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량의 70% 이하, 50% 이하, 또는 바람직하게는 35% 이하, 25% 이하, 또는 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 경우; 정상 상태에서 최저 FEV1 반응의 변화는 약 80㎖ 이상, 약 90㎖ 이상, 바람직하게는 약 100㎖ 이상, 약 110㎖ 이상, 약 120㎖ 이상이다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 호흡가능 건조 분말 질량의 약 15㎎, 10㎎, 7.5㎎, 5㎎, 2.5㎎, 또는 1㎎을 수용하는 용기 내에 수용될 수 있다. 이러한 용기는 약 3 내지 약 12마이크로그램, 약 3 내지 약 9마이크로그램, 또는 약 3 내지 약 6마이크로그램 범위의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다. 특정한 양태에서, 용기는 약 3마이크로그램, 약 6마이크로그램, 약 9마이크로그램, 또는 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다. 용기는 건조 분말 흡입기 내에 수용될 수 있거나, 개별적으로 포장되거나 판매될 수 있다.
추가로, 용기는 약 1.5마이크로그램 및 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다. 특정한 양태에서, 용기는 약 2마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다.
추가로, 용기는 약 0.5마이크로그램 내지 약 6마이크로그램, 또는 약 0.5마이크로그램 내지 약 3마이크로그램, 또는 약 1마이크로그램 내지 약 3마이크로그램 범위의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다. 특정한 양태에서, 용기는 약 0.5마이크로그램, 약 1마이크로그램, 약 1.5마이크로그램, 또는 약 2.5마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 호흡가능 건조 분말 또는 입자의 중량의 약 15% 이하의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다. 예를 들면, 물 또는 용매 함량은 약 10% 이하, 약 5% 이하, 또는 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.01% 내지 1%이거나, 실질적으로 물 또는 기타 용매를 함유하지 않거나 무수물일 수 있다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 낮은 흡입 에너지로 투여될 수 있다. 상이한 흡입 유속, 용적에서, 상이한 저항의 흡입기로부터의 분말 분산에 관하여, 흡입 조작을 수행하는데 필요한 에너지가 계산될 수 있다. 흡입 에너지는 방정식 E=R2Q2V로 계산될 수 있고, 여기서 E는 흡입 에너지(주울)이고, R은 흡입기 저항(㎪1/2/LPM)이고, Q는 정상 유속(L/분)이고, V는 흡입된 공기 용적(L)이다.
제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는, 약 5주울 미만, 약 3.5주울 미만, 약 2.4주울 미만, 약 2주울 미만, 약 1주울 미만, 약 0.8주울 미만, 약 0.5주울 미만, 또는 약 0.3주울 미만의 총 흡입 에너지가 건조 분말 흡입기에 적용되는 경우, 높은 건조 분말 흡입기로부터의 방출된 용량(예를 들면, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95%의 CEPM)을 특징으로 한다. 예를 들면, 건조 분말 흡입기 중에, 적절한 제형의 약 4㎎ 이상, 약 6㎎ 이상, 약 11㎎ 이상, 약 15㎎ 이상, 약 20㎎ 이상, 약 30㎎ 이상, 또는 약 4㎎ 내지 약 6㎎, 약 6㎎ 내지 약 11㎎, 약 11㎎ 내지 약 15㎎, 또는 약 15㎎ 내지 약 20㎎을 함유하는, 단위 용량 컨테이너에 함유된 제형 I 내지 V 중 임의의 하나의 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 CEPM의 방출된 용량은 약 5주울 미만, 약 3.5주울 미만, 약 2주울 미만, 약 1주울 미만, 약 0.8주울 미만, 약 0.5주울 미만, 또는 약 0.3주울 미만의 총 흡입 에너지가 건조 분말 흡입기에 적용되는 경우에 달성될 수 있다.
하나의 측면에서, 제형 I 내지 V 및/또는 확장된 티오트로피움 제형의 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는, 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 캡슐 방출된 분말 질량을 특징으로 하고; 상기 총 질량은 제형 I 내지 V 중 임의의 하나의 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하이다.
건조 분말은 단위 용량 컨테이너를 충전할 수 있거나, 단위 용량 컨테이너는 전체 2% 이상, 전체 5% 이상, 전체 10% 이상, 전체 20% 이상, 전체 30% 이상, 전체 40% 이상, 전체 50% 이상, 전체 60% 이상, 전체 70% 이상, 전체 80% 이상, 또는 전체 90% 이상일 수 있다. 단위 용량 컨테이너는 캡슐(예를 들면, 각각 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕ 및 200㎕의 용적측정 수용량을 갖는 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 및 4)일 수 있다. 캡슐은 바람직하게는 전체 약 2% 내지 전체 약 10%, 전체 약 10% 내지 전체 약 20%이다. 단위 용량 컨테이너는 블리스터일 수 있다. 블리스터는 단일 블리스터로서, 또는 블리스터 세트, 예를 들면, 7개의 블리스터, 14개의 블리스터, 28개의 블리스터, 또는 30개의 블리스터의 부분으로서 포장될 수 있다. 하나 이상의 블리스터는 바람직하게는 전체 30% 이상, 전체 50% 이상, 또는 전체 70% 이상이다.
건강한 성인 집단은 클라크 외[참조: Clarke et al., Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993]에 따라 측정된 최고 흡기 유속(PIFR)의 값을 사용하여, 0.02 및 0.055㎪1/2/LPM의 두 흡입기 저항으로부터 유속 Q에 대하여, 건조 분말 흡입기에 대한 두 FDA 안내 문서 및 여러 가지 DPI를 통해 2.2L 흡입된 용적이 성인 평균임을 찾아낸 티덴스 외[참조: Tiddens et al., Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006]의 작업을 기반으로 2L의 흡입 용적으로, 편안한 흡입에 대하여 2.9주울 내지 최대 흡입에 대하여 22주울의 범위인 흡입 에너지를 달성할 수 있는 것으로 예상된다.
경증, 중등증 및 중증의 성인 COPD 환자는 각각 5.1 내지 21주울, 5.2 내지 19주울 및 2.3 내지 18주울의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있는 것으로 예상된다. 이는 다시 흡입 에너지에 대한 방정식에서 유속 Q에 대하여 측정된 PIFR 값의 사용을 기반으로 한다. 각각의 군에서 달성가능한 PIFR은 이를 통해 흡입되는 흡입기 저항과 관련이 있다. 브로에더스 외[참조: Broeders et al., Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001]의 작업은 각각에 대하여 내성 0.021 및 0.032㎪1/2/LPM의 2개의 건조 분말 흡입기를 통해 최대 및 최소 달성가능한 PIFR을 예상하는데 사용되었다.
유사하게, 성인 천식 환자는 COPD 집단 및 브로에더스 외로부터의 PIFR 데이터와 동일한 추정을 기반으로 하여 7.4 내지 21주울의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있는 것으로 예상된다.
건강한 성인 및 아동, COPD 환자, 5세 이상 천식 환자, 및 CF 환자는, 예를 들면, 본 발명의 건조 분말 제형을 비우고 분산시키는데 충분한 흡입 에너지를 제공할 수 있다.
본 발명의 장점은 광범위한 유속에서 잘 분산되고 비교적 유속에 비의존성인 분말의 제조이다. 본 발명의 호흡가능 건조 입자 및 호흡가능 건조 분말은 광범위한 환자 집단에 대해 단순한 수동형 DPI의 사용을 가능하게 한다.
특정한 측면에서, 본 발명은 제형 I 내지 V 중 임의의 하나의 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말이다. 추가의 특정한 측면에서, 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말은 i) 약 79.5% 내지 약 80.5% 염화나트륨, ii) 약 19.5% 내지 약 20.5% 류신, 및 iii) 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드를 포함하고, 모든 값은 중량 백분율이다. 추가의 특정한 측면에서, 본 발명은 확장된 티오트로피움 제형을 함유하는 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말이다.
이전 단락에서 제형 중 임의의 하나 또는 이전 단락에서 제형 범위 중 임의의 하나에 속하는 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말은 하기를 특징으로 한다:
1. HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 측정된 바, 1bar에서 VMGD는 약 10미크론 이하, 바람직하게는 약 1미크론 내지 약 5미크론, 약 1미크론 내지 약 4.0미크론, 또는 약 1.5미크론 내지 약 3.5미크론;
2. 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 또는 약 1 내지 약 1.5, 또는 약 1 내지 약 1.4의 1bar/4bar;
3. 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 또는 약 1 내지 약 1.5, 또는 약 1 내지 약 1.4의 0.5bar/4bar;
4. 약 0.45g/㎤ 이상, 약 0.45g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤, 0.5g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤, 0.55g/㎤ 내지 약 1.1g/㎤, 또는 0.6g/㎤ 내지 약 1g/㎤의 탭 밀도;
5. 약 10미크론 이하, 바람직하게는 약 1미크론 내지 약 5미크론, 또는 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD;
6. 약 45% 이상, 약 60% 이상, 또는 약 60% 내지 약 80%의 FPF<5.6;
7. 약 35% 이상, 약 50% 이상, 또는 약 50% 내지 약 70%의 FPF<4.4;
8. 약 25% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 40% 내지 약 60%의 FPF<3.4;
9. 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램, 또는 티오트로피움 약 2.0마이크로그램 및 약 5.0마이크로그램의 FPD<4.4; 및/또는
10. 약 0.50 미만, 약 0.35 미만, 또는 약 0.25 미만의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율.
상기 기재된 호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자는 추가로 15중량% 미만, 바람직하게는 10중량% 미만, 5중량% 미만, 또는 가장 바람직하게는 1중량% 미만의 물 함량을 특징으로 할 수 있다. 추가로, 제형 I 내지 V 중 임의의 하나의 호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자는, 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 캡슐 방출된 분말 질량을 특징으로 하되; 상기 총 질량은 제형 I 내지 V 중 임의의 하나의 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하이다.
또 다른 특정 측면에서, 본 발명은 하기 범위 중 하나에 속하는 제형 또는 특정하게 확인된 제형의 호흡가능 건조 입자를 함유하는 호흡가능 건조 분말이다:
약 60% 내지 약 90% 염화나트륨, 약 10% 내지 약 40% 류신, 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제;
약 65% 내지 약 86% 염화나트륨, 약 10% 내지 약 35% 류신, 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제;
바람직하게는, 약 67% 내지 약 84% 염화나트륨, 약 12% 내지 약 28% 류신, 약 0.01 내지 약 0.5% 티오트로피움, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제;
보다 바람직하게는, 약 75% 내지 약 82% 염화나트륨, 약 15% 내지 약 25% 류신, 약 0.01 내지 약 0.5% 티오트로피움, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제; 또는
가장 바람직하게는, 약 79.5% 내지 약 80.5% 염화나트륨, 약 19.5% 내지 약 20.5% 류신, 약 0.01 내지 약 0.5% 티오트로피움; 또는 제형 I-V, 여기서 각 성분의 중량 퍼센트는 하기 표 1A에 열거된다:
표 1A. 티오트로피움 제형
Figure pct00002
여기서 모든 값은 중량 백분율이고, 임의의 특정 제형의 모든 성분은 합하여 100%가 되고; 티오트로피움은 바람직하게는 건조 중량 기준으로 약 0.02% 내지 0.25%의 양으로 존재하고, 하나 이상의 추가 치료제는 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 10%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 추가 치료제는 흡입된 코르티코스테로이드(ICS)이다. 보다 바람직하게는, ICS는, 예를 들면, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 패키지 부속물에서 지시된 바와 같이, 1일 1회(QD) 투여되는 티오트로피움의 투약 계획에 맞도록 선택된다. 바람직한 흡입된 코르티코스테로이드는 플루티카손, 예를 들면, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 예를 들면, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드 등이고; 보다 바람직한 흡입된 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 또는 시클레소니드이다. 이들 흡입된 코르티코스테로이드의 건조 기준으로 바람직한 중량 백분율은 플루티카손 푸로에이트에 대하여 약 0.2% 내지 약 4%, 모메타손 푸로에이트에 대하여 약 0.4% 내지 약 10%, 및 시클레소니드에 대하여 약 0.2% 내지 약 5%이다. 바람직한 측면에서, 하나의 ICS만이 제형에서 사용된다.
하나의 측면에서, 염화나트륨과 류신의 중량비는 약 4:1이다. 하나의 측면에서, 호흡가능 건조 분말은 호흡가능 건조 입자로 이루어진다. 또 다른 측면에서, 제형은 티오트로피움 이외에 또 다른 치료제를 함유하지 않는다.
이전 단락에서 임의의 범위로 기재되거나 특정하게 기재된 제형의 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 하기를 특징으로 한다:
1. HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 측정된 바, 1bar에서 VMGD는 약 10미크론 이하, 바람직하게는 약 1미크론 내지 약 5미크론, 약 1.0미크론 내지 약 4.0미크론, 또는 약 1.5미크론 내지 약 3.5미크론, 또는 2미크론 내지 5미크론, 또는 2.5미크론 내지 4.5미크론;
2. 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 약 1.3 이하, 또는 약 1 내지 약 1.5, 또는 약 1 내지 약 1.4, 또는 약 1 내지 약 1.3의 1bar/4bar;
3. 약 1.5 이하, 약 1.4 이하, 약 1.3 이하, 또는 약 1 내지 약 1.5, 또는 약 1 내지 약 1.4, 또는 약 1 내지 약 1.3의 0.5bar/4bar;
4. 0.4g/㎤ 초과, 0.4g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤, 약 0.45g/㎤ 이상, 약 0.45g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤, 0.5g/㎤ 내지 약 1.2g/㎤, 0.55g/㎤ 내지 약 1.1g/㎤, 또는 0.6g/㎤ 내지 약 1g/㎤의 탭 밀도;
5. 약 10미크론 이하, 바람직하게는 약 1미크론 내지 약 5미크론, 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론, 또는 3.0미크론 내지 5.0미크론의 MMAD;
6. 약 45% 이상, 약 60% 이상, 또는 약 60% 내지 약 80%의 FPF<5.0;
7. 약 35% 이상, 약 50% 이상, 또는 약 50% 내지 약 70%의 FPF<4.4;
8. 약 25% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 40% 내지 약 60%의 FPF<3.4;
9. 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램, 티오트로피움 약 2.0마이크로그램 내지 약 5.0마이크로그램, 또는, 바람직하게는, 2.0마이크로그램 및 4.0마이크로그램의 FPD<4.4;
10. 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램, 티오트로피움 약 2.0마이크로그램 내지 약 5.0마이크로그램, 또는, 바람직하게는, 2.0마이크로그램 및 4.0마이크로그램의 FPD<5.0;
11. 약 0.50 미만, 약 0.35 미만, 약 0.30 미만; 바람직하게는, 약 0.25 미만, 약 0.20 미만, 약 0.18 미만, 또는 약 0.15 이하의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율;
12. 약 0.50 미만, 약 0.35 미만, 약 0.30 미만; 바람직하게는, 약 0.25 미만, 약 0.20 미만, 약 0.18 미만, 또는 약 0.15 이하의 5.0미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율;
13. 중량 기준으로, 15% 미만, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 또는 가장 바람직하게는 1% 미만의 물 함량;
14. 이전 단락에서 임의의 범위 또는 특정하게 기술된 제형에 의해 기재된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말의 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 CEPM; 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 VMGD는 5미크론 이하이고;
15. 이전 단락에서 임의의 범위 또는 특정하게 기술된 제형에 의해 기재된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말의 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 또는 85% 이상의 방출된 용량; 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 VMGD는 5미크론 이하이고;
16. 이전 단락에서 임의의 범위 또는 특정하게 기술된 제형에 의해 기재된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말의 총 질량 5㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 20LPM에서 흡입 에너지 1.8주울의 조건 하에, 분 당 약 0.048sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 CEPM; 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 VMGD는 5미크론 이하이고;
17. 이전 단락에서 임의의 범위 또는 특정하게 기술된 제형에 의해 기재된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말의 총 질량 5㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하는 유속 20LPM에서 흡입 에너지 1.8주울의 조건 하에, 분 당 약 0.048sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 또는 85% 이상의 방출된 용량; 여기서 흡입기로부터 방출된 호흡가능 건조 입자의 VMGD는 5미크론 이하이다.
이전 단락에서 특정된, 임의의 범위 또는 특정하게 기술된 유형에 의해 기재된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 용기, 예를 들면, 캡슐 또는 블리스터 내로 충전될 수 있다. 용기가 캡슐인 경우, 캡슐은, 예를 들면, 크기 2 또는 크기 3 캡슐이고, 바람직하게는 크기 3 캡슐이다. 캡슐 물질은, 예를 들면, 겔라틴 또는 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)일 수 있고, 바람직하게는 HPMC이다.
상기 기재되고 특정된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 건조 분말 흡입기(DPI)에 수용될 수 있다. DPI는 캡슐-기반 DPI 또는 블리스터-기반 DPI일 수 있고, 바람직하게는 캡슐-기반 DPI이다. 보다 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 건조 분말 흡입기의 RS01 패밀리(Plastiape S.p.A., 이탈리아)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR 또는 RS01 UHR2로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 UHR2이다. 하나의 측면에서, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR이 아니다.
상기 기재되고 특정된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말이 용기 내에 수용되는 경우, 용기는 약 8㎎ 내지 약 12㎎, 약 5.5㎎ 내지 약 9.5㎎, 약 3.5㎎ 내지 약 6.5㎎, 약 1.5㎎ 내지 4.5㎎, 또는 0.5㎎ 내지 2.5㎎; 바람직하게는, 약 3.5㎎ 내지 약 6.5㎎; 또는 약 15 밀리그램, 약 10 밀리그램, 약 7.5 밀리그램, 약 5 밀리그램, 약 2.5 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램; 바람직하게는, 약 5 밀리그램 질량의 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말을 수용할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말이 용기 내에 수용되는 경우, 용기는 약 1.5마이크로그램 내지 약 12마이크로그램, 약 3 내지 약 12마이크로그램, 약 3 내지 약 6마이크로그램; 바람직하게는 약 0.5마이크로그램 내지 약 6마이크로그램, 또는 약 0.5마이크로그램 내지 약 3마이크로그램, 또는 약 1마이크로그램 내지 약 3마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량; 또는 약 12마이크로그램, 약 9마이크로그램, 바람직하게는, 약 6마이크로그램, 약 4마이크로그램; 또는, 보다 바람직하게는 약 3마이크로그램, 약 2마이크로그램 또는 약 1마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용할 수 있다.
상기 기재되고 특정된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말이 환자에게 투여되는 경우; 티오트로피움 명목상 용량이 티오트로피움 18마이크로그램인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량의 70% 이하, 50% 이하, 또는 바람직하게는 35% 이하, 25% 이하; 또는 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 경우; 정상 상태에서 최저 FEV1 반응의 변화는 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 80% 이상, 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 85% 이상, 보다 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 90% 이상, 또는 가장 바람직하게는, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 취하는 환자에서 관찰된 정상 상태에서 최저 FEV1 반응 변화의 약 95% 이상이다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 기재되고 특정된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말이 환자에게 투여되는 경우; 티오트로피움 명목상 용량이 티오트로피움 18마이크로그램인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량의 70% 이하, 50% 이하, 또는 바람직하게는 35% 이하, 25% 이하; 또는 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 경우; 정상 상태에서 최저 FEV1 반응의 변화는 약 80㎖ 이상, 약 90㎖ 이상, 바람직하게는 약 100㎖ 이상, 약 110㎖ 이상, 약 120㎖ 이상이다. 상기 기재된 환자는 호흡기 질환, 예를 들면, COPD, 만성 기관지염, 폐기종, 천식, 낭포성 섬유증, 또는 비-낭포성 섬유증 기관지확장증이 있는 환자일 수 있다. 바람직하게는, 호흡기 질환은 COPD, 만성 기관지염 및/또는 폐기종이다. 상기 기재되고 특정된 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 환자에게 투여되어 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 감소시키고/감소시키거나 호흡기 질환의 증상을 경감시키고/경감시키거나 호흡기 질환 환자의 폐 기능을 개선시킬 수 있다.
건조 분말 및 건조 입자의 제조 방법
호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 호흡가능 건조 분말 및 입자를 제조하는 많은 적합한 방법이 당해 분야에서 통상적이고, 단일 및 이중 에멀젼 용매 증발, 스프레이 건조, 스프레이-동결 건조, 분쇄(예를 들면, 제트 분쇄), 블렌딩, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리, 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation), 계면 중합, 초임계 이산화탄소(CO2)의 사용과 연관된 적합한 방법, 소노결정화(sonocrystallization), 나노입자 응집체 형성 및 기타 적합한 방법, 및 이들의 조합을 포함한다. 호흡가능 건조 입자는 당해 분야에 공지된 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐의 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 방법은 목적하는 공기역학적 성질(예를 들면, 공기역학적 직경 및 기하학적 직경)을 갖는 호흡가능 건조 입자의 형성을 야기하는 조건 하에 사용될 수 있다. 원하는 경우, 목적하는 성질, 예를 들면, 크기 및 밀도를 갖는 호흡가능 건조 입자는 적합한 방법, 예를 들면, 체질을 사용하여 선별될 수 있다.
목적하는 성질, 예를 들면, 크기 및 밀도를 갖는 호흡가능 건조 입자의 적합한 선택 방법은 체질, 건조 체질, 공기역학적 분류기(예를 들면, 사이클론)을 포함한다.
호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 스프레이 건조된다. 적합한 스프레이-건조 기술은, 예를 들면, 문헌[참조: K. Masters, "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York (1984)]에 기재된다. 일반적으로, 스프레이-건조 동안, 가열된 공기 또는 질소와 같은 뜨거운 기체로부터의 열은 연속 액체 공급을 분무화(atomizing)함으로써 형성된 액적으로부터 용매를 증발시키는데 사용된다. 뜨거운 공기를 사용하는 경우, 공기 중의 수분은 이의 사용 전에 적어도 부분적으로 제거된다. 질소가 사용되는 경우, 질소 기체는 추가의 수증기가 기체에 배합되지 않음을 의미하는 "건조"로 수행될 수 있다. 원하는 경우, 질소 또는 공기의 수분 수준은 스프레이 건조 수행 시작 전에 "건조" 질소를 고정된 값으로 설정될 수 있다. 원하는 경우, 건조 입자 제조에 사용되는 스프레이 건조 또는 기타 기구, 예를 들면, 제트 분쇄 기구는 이들이 제조됨에 따라 호흡가능 건조 입자의 기하학적 직경을 결정하는 인라인 기하학적 입자 정립기, 및/또는 이들이 제조됨에 따라 호흡가능 건조 입자의 공기역학적 직경을 결정하는 인라인 공기역학적 입자 정립기를 포함할 수 있다.
스프레이 건조를 위하여, 적합한 용매(예를 들면, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 에멀젼) 중에서 제조되는 건조 입자의 성분을 함유하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 분무화 장치를 통해 건조 베슬(vessel)로 분배된다. 예를 들면, 노즐 또는 회전 분무기(atomizer)는 건조 베슬에 용액 또는 현탁액을 분배하는데 사용될 수 있다. 노즐은 2-유체 노즐일 수 있고, 이는 내부 혼합 구성 또는 외부 혼합 구성이다. 대안적으로, 4- 또는 24-베인 휠을 갖는 회전 분무기가 사용될 수 있다. 회전 분무기 또는 노즐이 장착될 수 있는 적합한 스프레이 건조기의 예는 모바일 마이너 스프레이 드라이어(Mobile Minor Spray Dryer) 또는 모델 PSD-1를 포함하고, 둘 다 GEA 니로사(GEA Niro, Inc.)(덴마크)에 의해 제작된다. 실제 스프레이 건조 조건은, 어느 정도, 스프레이 건조 용액 또는 현탁액 및 물질 유속에 따라 매우 다양할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 스프레이 건조되는 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 조성, 목적하는 입자 성질 및 기타 인자를 기반으로 적절한 조건을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 스프레이 건조기로의 입구 온도는 약 90℃ 내지 약 300℃이고, 바람직하게는 약 220℃ 내지 약 285℃이다. 또 다른 바람직한 범위는 130℃ 내지 약 200℃이다. 스프레이 건조기 출구 온도는 공급 온도 및 건조되는 물질의 성질과 같은 인자에 따라 매우 다양할 것이다. 일반적으로, 출구 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 120℃, 또는 약 98℃ 내지 약 108℃이다. 또 다른 바람직한 범위는 65℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃이다. 원하는 경우, 제조되는 호흡가능 건조 입자는, 예를 들면, 체를 사용하여, 용적 크기로 분획화될 수 있고/있거나, 예를 들면, 사이클론을 사용하여, 공기역학적 크기로 분획화될 수 있고/있거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 밀도에 따라 추가로 분리될 수 있다.
스프레이 건조기의 추가의 예는 프로셉트(ProCepT) 포르매트릭스(Formatrix) R&D 스프레이 건조기(ProCepT nv, 벨기에 젤제이트에 소재), 뷰키(
Figure pct00003
) B-290 미니 스프레이 드라이어(MINI SPRAY DRYER)(
Figure pct00004
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌에 소재)를 포함한다. 스프레이 건조기로의 입구 온도의 추가의 바람직한 범위는 약 180℃ 내지 약 285℃이다. 스프레이 건조기로부터의 출구 온도에 대한 추가의 바람직한 범위는 약 40℃ 내지 약 110℃, 보다 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃이다.
본 발명의 호흡가능 건조 입자를 제조하기 위하여, 일반적으로, 건조 분말의 목적하는 성분을 함유하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액(즉, 공급원료)은 적합한 조건 하에 제조되고 스프레이 건조된다. 바람직하게는, 공급원료 중에 용해되거나 현탁된 고체 농도는 약 1g/L 이상, 약 2g/L 이상, 약 5g/L 이상, 약 10g/L 이상, 약 15g/L 이상, 약 20g/L 이상, 약 30g/L 이상, 약 40g/L 이상, 약 50g/L 이상, 약 60g/L 이상, 약 70g/L 이상, 약 80g/L 이상, 약 90g/L 이상 또는 약 100g/L 이상이다. 공급원료는 적합한 성분(예를 들면, 염, 부형제, 기타 활성 성분)을 적합한 용매 중에 용해시키거나 현탁시켜 단일 용액 또는 현탁액을 제조함으로써 제공될 수 있다. 용매, 에멀젼 또는 현탁액은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 건조 및/또는 액체 성분의 벌크 혼합 또는 배합물을 형성하는 액체 성분의 정적 혼합을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 친수성 성분(예를 들면, 수성 용액) 및 소수성 성분(예를 들면, 유기 용액)을 정적 혼합기를 사용하여 배합하여 배합물을 형성할 수 있다. 그 다음, 배합물을 분무화하여 액적을 제조할 수 있고, 이를 건조시켜 건조되어 호흡가능 건조 입자를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 분무화 단계는 성분이 정적 혼합기에서 배합된 직후 수행된다. 대안적으로, 분무화 단계는 벌크 혼합된 용액에 대해 수행된다.
공급원료, 또는 공급원료의 성분은 임의의 적합한 용매, 예를 들면, 유기 용매, 수성 용매 또는 이의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 유기 용매는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 기타 유기 용매는 퍼플루오로카본, 디클로로메탄, 클로로폼, 에터, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에터 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 공용매는 수성 용매 및 유기 용매를 포함하고, 예를 들면, 상기 기재된 유기 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 수성 용매는 물 및 완충 용액을 포함한다.
공급원료 또는 공급원료의 성분은 임의의 목적하는 pH, 점도 또는 기타 성질을 가질 수 있다. 원하는 경우, pH 버퍼는 용매 또는 공용매, 또는 형성된 혼합물에 가해질 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH 범위는 약 3 내지 약 8이다.
호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 제작된 후, 예를 들면, 여과 또는 사이클론을 사용한 원심분리에 의해 분리되어 미리 선택된 크기 분포의 입자 샘플을 제공할 수 있다. 예를 들면, 샘플 중의 호흡가능 건조 입자의 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과는 선택된 범위의 직경을 가질 수 있다. 호흡가능 건조 입자의 특정한 백분율이 속한 선택된 범위는, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 3미크론 VMGD과 같은 본 명세서에 기재된 임의의 크기 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 공급원료 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 제조하고, 공급원료를 본 명세서에 기재된 방법에 따라 스프레이 건조시켜 제조한 호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자에 관한 것이다. 공급원료는 (a) (예를 들면, 공급원료 제조에 사용된 총 용질의) 약 79.5% 내지 약 80.5중량% 양의 염화나트륨 및 (b) (예를 들면, 공급원료 제조에 사용된 총 용질의) 약 19.5% 이상 내지 약 20.5중량% 양의 류신 및 (예를 들면, 공급원료 제조에 사용된 총 용질의) 약 0.01% 내지 약 0.5중량% 양의 티오트로피움 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다. 모든 중량 백분율은 건조(무수) 기준으로 제공된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자는 (1) (a) 총 건조 용질의 중량 퍼센트로 약 79.5% 내지 약 80.5% 염화나트륨, 약 19.5% 내지 약 20.5% 류신 및 약 0.01% 내지 약 0.5% 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 건조 용질, 및 (b) 용질의 용해 및 공급원료의 형성에 적합한 하나 이상의 용매를 포함하는 공급원료를 제조하고, (2) 공급원료를 스프레이 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 다양한 방법(예를 들면, 정적 혼합, 벌크 혼합)이 용질과 용매를 혼합하여 공급원료를 제조하는데 사용될 수 있고, 이는 당해 분야에 공지되어 있다. 원하는 경우, 기타 적합한 혼합 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 혼합을 유발하거나 촉진하는 추가 성분이 공급원료에 포함될 수 있다. 예를 들면, 이산화탄소는 거품발생 또는 발포를 생성하고, 따라서 용질 및 용매의 물리적 혼합을 촉진하는데 도움이 될 수 있다.
호흡가능 건조 입자의 직경, 예를 들면, 이들의 VMGD는 전기 영역 감지 기구, 예를 들면, 멀티사이저(Multisizer) IIe(Coulter Electronic, 잉글랜드의 루턴베드에 소재), 또는 레이저 회절 기구, 예를 들면, HELOS 시스템(Sympatec, 뉴저지주의 프린스턴시에 소재) 또는 마스터사이저(Mastersizer) 시스템(영국 우스터셔주의 말번시에 소재)을 사용하여 측정될 수 있다. 입자 기하학적 직경을 측정하는 기타 기구는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 샘플 중의 호흡가능 건조 입자의 직경은 입자 조성물 및 합성 방법과 같은 인자에 따라 다양할 것이다. 샘플 중의 호흡가능 건조 입자의 크기 분포는 호흡계 내의 표적 부위에서 최적의 침착을 허용하도록 선택될 수 있다.
실험적으로, 공기역학적 직경은 흐름 시간(TOF: time of flight) 측정을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 에어로졸 입자 정립기(APS) 스펙트로미터(TSI Inc., 미네소타주의 쇼어뷰시에 소재)와 같은 기구를 사용하여 공기역학적 직경을 측정할 수 있다. APS는 개별적인 호흡가능 건조 입자가 2개의 고정된 레이저 빔 사이를 통과하는데 걸리는 시간을 측정한다.
공기역학적 직경은 또한 통상적인 중력 침강 방법을 직접적으로 사용하여 실험적으로 측정할 수 있고, 여기서 호흡가능 건조 입자의 샘플을 특정 거리로 침강시키는데 필요한 시간이 측정된다. 질량 중앙 공기역학적 직경을 측정하는 간접적인 방법은 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI), 차세대 충격기(NGI) 및 다단계 액체 임핀저(impinger)(MSLI) 방법을 포함한다. 입자 공기역학적 직경을 측정하는 방법 및 기구는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
탭 밀도는 입자를 특성화하는 엔벨로프(envelope) 질량 밀도의 측정이다. 탭 밀도는 당해 분야에서 입자의 엔벨로프 질량 밀도의 근사치로 인정된다. 통계적 등방성 모양의 입자의 엔벨로프 질량 밀도는 입자의 질량을 그 안에 동봉될 수 있는 최소 구형 엔벨로프 용적으로 나눈 것으로서 정의된다. 낮은 탭 밀도에 기여할 수 있는 특징들은 불균일한 표면 질감, 높은 입자 응집성 및 다공성 구조를 포함한다. 탭 밀도는 듀얼 프랫폼 마이크로프로세서 컨트롤드 탭 덴시티 테스터(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester, Vankel, 노스케롤라이나), 지오픽(GeoPyc)(상표명) 기구(Micrometrics Instrument Corp., 조지아주의 노르크로스), 또는 소탁스 탭 덴시티 테스터(SOTAX Tap Density Tester) 모델 TD2(SOTAX Corp., 펜실베니아주의 호르섬시에 소재)과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기구를 사용하여 측정할 수 있다. 탭 밀도는 미국약전(Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999)의 USP 벌크 밀도 및 탭 밀도 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
미립자 분획은 분산된 분말의 에어로졸 성능을 특성화하는 하나의 방식으로서 사용될 수 있다. 미립자 분획은 공기로 운반된 호흡가능 건조 입자의 크기 분포를 설명한다. 캐스케이드 충격기를 사용한 중량측정 분석은 공기로 운반된 호흡가능 건조 입자의 크기 분포, 또는 미립자 분획을 측정하는 하나의 방법이다. 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI)는 공기역학적 크기를 기반으로 에어로졸을 9개의 구별된 분획으로 분리할 수 있는 8-단계 충격기이다. 각 단계의 크기 컷오프는 ACI가 작동되는 유속에 따라 좌우된다. ACI는 일련의 노출(즉, 제트 플레이트) 및 충격 표면(즉, 충격 디스크)으로 이루어진 다단계로 만들어진다. 각 단계에서 에어로졸 스트림은 표면 상에 노즐 및 임핀지(impinge)를 통해 통과한다. 충분히 큰 관성을 갖는 에어로졸 스트림 중의 호흡가능 건조 입자는 플레이트 상에서 충돌할 것이다. 플레이트 상에서 충격에 충분한 관성을 갖지 않는 더 작은 호흡가능 건조 입자는 에어로졸 스트림 상에 남아 있을 것이고 다음 단계로 옮겨질 것이다. ACI의 각각의 연속된 단계가 노즐에서 더 높은 에어로졸 속도를 가질수록, 더 작은 호흡가능 건조 입자가 각각의 연속된 단계에서 수집될 수 있다. 특히, 8-단계 ACI는 단계 2 및 최종 수집 필터를 포함한 모든 더 낮은 단계에서 수집되는 분말의 분획이 4.4미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자로 구성되도록 보정된다. 이러한 보정에서 기류는 약 60L/분이다.
원하는 경우, 미립자 분획을 측정하는데 2-단계 붕괴 ACI를 또한 사용할 수 있다. 2-단계 붕괴 ACI는 단지 8-단계 ACI의 단계 0 및 2 뿐만 아니라 최종 수집 필터로 이루어지고, 2개의 개별적인 분말 분획의 수집을 허용한다. 특히, 2-단계 붕괴 ACI는 단계 2에서 수집되는 분말의 분획이 5.6미크론 미만 및 3.4미크론 초과의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자로 구성되도록 보정된다. 단계 2를 통과하고 최종 수집 필터에 침착되는 분말 분획은 따라서 3.4미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자로 구성된다. 이러한 보정에서 기류는 약 60L/분이다.
FPF(<5.6)는 환자의 폐 내로 들어가게 만들 수 있는 분말의 분획과 관련이 있는 것으로 입증되고, FPF(<3.4)는 환자의 폐 심부(deep lung)에 도달하는 분말의 분획과 관련이 있는 것으로 입증되었다. 이러한 상관관계는 입자 최적화에 사용될 수 있는 정량적 지표를 제공한다.
방출된 용량은 미국약전(Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007)의 USP 섹션 601 에어로졸, 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 전달-용량 균일성, 건조 분말 흡입기로부터의 전달된 용량의 샘플링 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당해 방법은 환자 투여를 모방하도록 설정된 시험관내 장치를 이용한다.
ACI는 방출된 용량을 근사치로 계산하는데 사용될 수 있고, 이는 본 명세서에서 중량측정 회수 용량 및 분석적 회수 용량으로 지칭된다. "중량측정 회수 용량"은 명목상 용량에 대한 ACI의 모든 단계 필터 상에 중량측정된 분말의 비율로서 정의된다. "분석적 회수 용량"은 명목상 용량에 대한 ACI의 모든 단계, 모든 단계 필터 및 인덕션 포트를 헹굼으로써 회수된 분말의 비율로서 정의된다.
방출된 용량을 근사치로 계산하는 또 다른 방식은 건조 분말 흡입기(DPI)의 작동 상에서 이의 컨테이너, 예를 들면, 캡슐 또는 블리스터를 이탈하는 분말의 양을 측정하는 것이다. 이는 캡슐을 이탈하는 백분율을 고려하지만, DPI 상에 침착된 임의의 분말을 고려하지 않는다. 방출된 분말 질량은 흡입기 작동 전 용량을 갖는 캡슐의 중량과 흡입기 작동 후 캡슐의 중량 사이의 차이이다. 당해 측정은 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM) 또는 때때로 "샷-중량(shot-weight)"이라는 용어로 지칭될 수 있다.
다단계 액체 임핀저(MSLI)는 미립자 분획을 측정하는데 사용될 수 있는 또 다른 장치이다. MSLI는 8 단계 대신에 5 단계를 갖지만, 다단계 액체 임핀저는 ACI와 동일한 원리로 작동된다. 추가로, 각각의 MSLI 단계는 고체 플레이트 대신에 에탄올-습윤 유리 프릿으로 이루어진다. 습윤 단계는 ACI 사용시 발생할 수 있는 입자 반동 및 재유입을 방지하는데 사용된다.
차세대 약제학적 충격기(NGI)는 정량, 건조-분말 및 유사한 흡입기 장치를 시험하기 위한 입자-분류화 캐스케이드 충격기이다.
기하학적 입자 크기 분포는 건조 분말 흡입기(DPI)로부터 방출된 후의 호흡가능 건조 분말에 대하여 레이저 회절 기구, 예를 들면, 맬번 스프레이텍을 사용하여 측정할 수 있다. 오픈-벤치(open-bench) 배열로 삽입된 흡입기로, DPI의 공기 입구 측면에 공기 밀봉을 만들고, 이는 외부 흐름으로서 레이저 빔을 통해 수직으로 통과하는 출구 에어로졸을 유발한다. 이러한 방식으로, 정압으로 DPI를 통해 공지된 유속을 불어 DPI를 비울 수 있다. 수득된 에어로졸의 기하학적 입자 크기 분포를 흡입 기간 동안 1000Hz에서 전형적으로 수득된 샘플로 광검출기에 의해 측정하였고, 흡입 기간 동안 Dv50, GSD, FPF<5.0㎛를 측정하고 평균내었다.
호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 물 함량은 칼 피셔(Karl Fisher) 적정 기계, 또는 열중량측정 분석 또는 열적 중량측정 분석(TGA)에 의해 측정될 수 있다. 칼 피셔 적정은 전량분석 또는 용적측정 적정을 사용하여 샘플 중의 미량의 물을 측정한다. TGA는 물질의 중량 변화가 온도의 함수(일정한 가열 속도 하에), 또는 시간의 함수(일정한 온도 및/또는 일정한 질량 손실 하에)로서 측정되는 열적 분석 방법이다. TGA를 사용하여 시험 중인 물질의 물 함량 또는 잔여 용매 함량을 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 방법을 사용하여 제조된 호흡가능 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자에 관한 것이다.
본 발명의 호흡가능 건조 입자는 또한 호흡가능 건조 입자가 포함하는 치료제 및 부형제의 화학적, 물리적, 에어로졸, 및 고체-상태 안정성을 특징으로 할 수 있다. 구성요소 염의 화학적 안정성은 반감기, 적절한 저장 조건, 및 투여에 허용되는 환경, 생물학적 혼화성, 및 염의 효율을 포함하는 호흡가능 입자의 중요한 특성에 영향을 미칠 수 있다. 화학적 안정성은 당해 분야에 잘 공지된 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 사용될 수 있는 기술의 하나의 예는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)이다.
치료학적 용도 및 방법
본 발명의 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 호흡기에 투여하기에 적합하다. 본 발명의 건조 분말 및 건조 입자는, 호흡기(예를 들면, 폐) 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, 폐 실질 염증성 상태 등의 치료, 및 이들 만성 질환의 급성 악화, 예를 들면, 바이러스성 감염(예를 들면, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스 등), 박테리아 감염(예를 들면, 일반적으로 뉴모코커스(pneumococcus)로 지칭되는 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 부르크홀데리스 에스에스피(Burkholderis ssp.), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 하에모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 하에모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 에스테리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 클라마이도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 세라티아 마르세스켄스(Serratia marcescens), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 등), 진균 감염(예를 들면, 히스토플라스마 카프술락툼(Histoplasma capsulatum), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 뉴모사이스티스 지로베키(Pneumocystis jiroveci), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 등) 또는 기생충 감염(예를 들면, 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 스트론가일로데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis 등), 또는 환경적 알레르기원 및 자극원(예를 들면, 화분 및 고양이 비듬을 포함한 공기알레르기원, 공기로 운반된 미립자 등)에 의해 유발된 악화의 치료, 발생 또는 중증도의 감소 및/또는 예방을 위하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 원하는 경우, 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 경구적으로 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
일부 측면에서, 본 발명은, 치료를 필요로 하는 대상의 호흡기에 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 폐 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 등의 치료 방법이다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 호흡기에 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 등의 급성 악화의 치료, 발생 또는 중증도의 감소, 또는 예방 방법이다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 호흡기에 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는 염증 감소 방법이다. 따라서, 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 급성 및/또는 만성 염증 및, 특히, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증(CF), 폐 실질 염증성 질환/상태 등을 포함하는 다수의 폐 질환 및 상태를 특징짓는 염증을 광범위하게 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 건조 입자 및 건조 분말은 투여되어 COPD, 천식 및 CF와 같은 질환에 내재된 염증 및 질환의 급성 악화에 의해 유발된 증가된 염증 둘 다를 예방하거나 치료할 수 있고, 이들은 둘 다 이들 질환의 발병에 1차적인 역할을 수행한다.
바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 호흡기에 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환 및/또는 만성 폐 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 등의 증상을 경감시키는 방법이다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 호흡기에 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환 및/또는 만성 폐 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 과민반응, 계절 알레르기성 알레르기, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 등을 갖는 환자의 폐 기능을 개선시키는 방법이다. 이론과 결부되기를 원하지 않고, 시간의 기간에 따른 환자의 폐 기능의 개선은 호흡기 질환의 치료 및 급성 악화의 예방을 위한 장기적인 방식이다. 바람직한 양태에서, 폐 질환은 만성 기관지염, 폐기종, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폐 질환은 천식이다.
호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 이를 필요로 하는 대상의 호흡기에 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 점적주입 기술 및/또는 흡입 장치, 예를 들면, 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 정량 흡입기(MDI)를 사용하여 투여될 수 있다. 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 기술된 흡입기, 스핀헤일러(Spinhaler)(등록상표)(Fisons, 영국 러프버러시에 소재), 로타헤일러스(Rotahalers)(등록상표), 디스크헤일러(Diskhaler)(등록상표) 및 디스커스(Diskus)(등록상표)(GlaxoSmithKline, 노스캐롤라이나주의 리서치 트라이앵글 테크놀로지 파크(Research Triangle Technology Park)에 소재), 플로우캡스(FlowCaps)(등록상표)(Hovione, 포르투갈 루레스에 소재), 인헤일레이터스(Inhalators)(등록상표)(Boehringer-Ingelheim, 독일), 아에로리저(Aerolizer)(등록상표)(Novartis, 스위스), 고저항 및 저저항 RS-01(Plastiape, 이탈리아) 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 것들과 같은 다수의 DPI가 이용가능하다.
하기 과학 잡지 기사는 하기 건조 분말 흡입기(DPI) 배열의 완전한 개관에 대하여 참조로서 인용된다: 1) 단일-용량 캡슐 DPI, 2) 다중-용량 블리스터 DPI, 및 3) 다중-용량 저장소 DPI. 문헌[참조: N. Islam, E. Gladki, "Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability and innovation", International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008):1-11]. 문헌[H. Chystyn, "Diskus Review", International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036]. 문헌[H. Steckel, B. Muller, "In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices", International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997):19-29]. 일부 대표적인 캡슐-기반 DPI 유닛은 RS-01(Plastiape, 이탈리아), 투르보스핀(Turbospin)(등록상표)(PH&T, 이탈리아), 브레즈헤일러(Brezhaler)(등록상표)(Novartis, 스위스), 아에로리저(Novartis, 스위스), 포드헤일러(Podhaler)(등록상표)(Novartis, 스위스), 핸디헤일러(등록상표)(Boehringer Ingelheim, 독일), 에어(AIR)(등록상표)(Civitas, Massachusetts), 도스 원(Dose One)(등록상표)(Dose One, Maine), 및 이클립스(Eclipse)(등록상표)(Rhone Poulenc Rorer)이다. 일부 대표적인 단위 용량 DPI는 코닉스(Conix)(등록상표)(3M, Minnesota), 크릭켓(Cricket)(등록상표)(Mannkind, California), 드림보트(Dreamboat)(등록상표)(Mannkind, California), 오코리스(Occoris)(등록상표)(Team Consulting, Cambridge, 영국), 솔리스(Solis)(등록상표)(Sandoz), 트리베어(Trivair)(등록상표)(Trimel Biopharma, Canada), 트윈캡스(Twincaps)(등록상표)(Hovione, 포르투갈 루레스에 소재)이다. 일부 대표적인 블리스터-기반 DPI 유닛은 디스커스(등록상표)(GlaxoSmithKline(GSK), 영국), 디스크헤일러(등록상표)(GSK), 테이퍼 드라이(Taper Dry)(등록상표)(3M, 미네소타주), 게미니(Gemini)(등록상표)(GSK), 트윈커(Twincer)(등록상표)(University of Groningen, 네덜란드), 아스피레어(Aspirair)(등록상표)(Vectura, 영국), 아큐-브레쓰(Acu-Breathe)(등록상표)(Respirics, 미국 미네소타주), 엑수브라(Exubra)(등록상표)(Novartis, 스위스), 가이로헤일러(Gyrohaler)(등록상표)(Vectura, 영국), 옴니헤일러(Omnihaler)(등록상표)(Vectura, 영국), 마이크로도스(Microdose)(등록상표)(Microdose Therapeutix, USA), 멀티헤일러(Multihaler)(등록상표)(Cipla, India), 프로헤일러(Prohaler)(등록상표)(Aptar), 테크노헤일러(Technohaler)(등록상표)(Vectura, 영국), 및 크셀로베어(Xcelovair)(등록상표)(Mylan, Pennsylvania)이다. 일부 대표적인 저장소-기반 DPI 유닛은 클릭헤일러(Clickhaler)(등록상표)(Vectura), 넥스트 DPI(Next DPI)(등록상표)(Chiesi), 이지헤일러(Easyhaler)(등록상표)(Orion), 노보리저(Novolizer)(등록상표)(Meda), 풀로제트(Pulmojet)(등록상표)(sanofi-aventis), 풀비날(Pulvinal)(등록상표)(Chiesi), 스카이헤일러(Skyehaler)(등록상표)(Skyepharma), 듀오헤일러(Duohaler)(등록상표)(Vectura), 타이펀(Taifun)(등록상표)(Akela), 플렉스헤일러(Flexhaler)(등록상표)(AstraZeneca, 스웨덴), 터르부헤일러(Turbuhaler)(등록상표)(AstraZeneca, 스웨덴), 및 트위스트헤일러(Twisthaler)(등록상표)(Merck), 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 것들이다.
일반적으로, 흡입 장치(예를 들면, DPI)는 단일 흡입으로 건조 분말 또는 건조 입자의 최대량을 전달할 수 있고, 이는 블리스터, 캡슐(예를 들면, 각각 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕ 및 200㎕의 용적측정 수용량을 갖는 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, 및 4) 또는 흡입기 내에 건조 입자 또는 건조 분말을 함유하는 기타 수단의 수용량과 관련된다. 바람직하게는, 블리스터는 약 360마이크로리터 이하, 약 270마이크로리터 이하, 또는 보다 바람직하게는, 약 200마이크로리터 이하, 약 150마이크로리터 이하, 또는 약 100마이크로리터 이하의 용적을 갖는다. 바람직하게는, 캡슐은 크기 2 캡슐 또는 크기 4 캡슐이다. 보다 바람직하게는, 캡슐은 크기 3 캡슐이다. 따라서, 목적하는 용량 또는 유효량의 전달은 2회 이상의 흡입을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상에 투여되는 각각의 용량은 유효량의 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말을 함유하고, 약 4회 이상의 흡입을 사용하여 투여된다. 예를 들면, 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말의 각각의 용량은 단일 흡입 또는 2, 3 또는 4회 흡입으로 투여될 수 있다. 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 바람직하게는 수동형 DPI를 사용하여 단일, 호흡-활성화 단계로 투여된다. 당해 유형의 장치가 사용되는 경우, 대상의 흡입 에너지는 호흡가능 건조 입자를 분산시키고 이들을 호흡기관으로 끌어들인다.
호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말은 바람직하게는, 원하는 경우, 호흡기관 내로 목적하는 영역으로 흡입에 의해 전달될 수 있다. 약 1미크론 내지 약 3미크론의 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 입자가 폐 심부에 전달될 수 있다는 것은 잘 공지되어 있다. 더 큰 MMAD, 예를 들면, 약 3미크론 내지 약 5미크론은 중심 및 상기도에 전달될 수 있다. 따라서, 이론과 결부되기를 원하지 않고, 본 발명은 약 1미크론 내지 약 5미크론, 바람직하게는, 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD를 갖고, 이는 바람직하게는 상기도 또는 폐 심부 보다는 중심 기도에 치료학적 용량을 침착시킨다.
건조 분말 흡입기에 있어서, 구강 침착은 관성 충돌에 의해 지배되고, 따라서 에어로졸의 스토크스 수(Stokes number)(DeHaan et al. Journal of Aerosol Science, 35(3), 309-331, 2003)에 의해 특성화된다. 동등한 흡입기 기하학에 있어서, 호흡 패턴 및 구강 기하학, 스토크스 수, 및 따라서 구강 침착은 주로 흡입된 분말의 공기역학적 크기에 영향을 받는다. 따라서, 분말의 경구 침착에 기여하는 인자는 개별적인 입자의 크기 분포 및 분말의 분산성을 포함한다. 개별적인 입자의 MMAD가 너무 큰 경우, 예를 들면, 5㎛ 초과인 경우, 분말의 증가된 백분율은 구강에 침착될 것이다. 이와 같이, 분말이 불량한 분산성을 갖는 경우, 입자는 건조 분말 흡입기를 이탈하여 응집물로서 구강에 들어갈 것을 의미한다. 응집된 분말은 응집물만큼 큰 개별적인 입자처럼 공기역학적으로 수행될 것이고, 따라서 심지어 개별적인 입자가 작은(예를 들면, 5미크론 이하의 MMAD) 경우에도, 흡입된 분말의 크기 분포는 5㎛를 초과하는 MMAD를 가질 수 있고, 이는 강화된 구강 침착을 야기한다.
따라서, 분말이 호흡기관의 목적하는 영역에 일정하게 침착되도록, 입자가 작고 밀도가 높으며 분산성인 분말을 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면, 호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 약 5미크론 이하, 약 1미크론 내지 약 5미크론, 바람직하게는 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD를 갖고; 밀도 높은 입자이며, 예를 들면, 약 0.45g/cc 이상, 약 0.45g/cc 내지 약 1.2g/cc, 약 0.5g/cc 이상, 약 0.55g/cc 이상, 약 0.55g/cc 내지 약 1.0g/cc 또는 약 0.6g/cc 내지 약 1.0g/cc와 같은 높은 탭 밀도 및/또는 엔벨로프 밀도를 갖는 것이 바람직하고; 고 분산성(예를 들면, 약 2.0 미만, 바람직하게는 약 1.5 이하 또는 약 1.4 이하의 1/4bar 또는 대안적으로, 0.5/4bar)이다. 탭 밀도 및/또는 엔벨로프 밀도 및 MMAD는 하기 식에 의하여 이론적으로 VMGD과 관련된다: MMAD=VMGD*sqrt(엔벨로프 밀도 또는 탭 밀도). 고정된 용적 투약 컨테이너를 사용하여 고질량의 치료제를 전달하는 것을 목적하는 경우, 더 높은 탭 밀도 및/또는 엔벨로프 밀도의 입자가 바람직하다.
호흡가능 건조 입자를 포함하는 호흡가능 건조 분말은 또한 약 0.4g/㎤ 이상의 탭 밀도, 0.4g/㎤ 초과의 탭 밀도, 또는 0.4g/㎤ 초과 내지 약 1.2g/㎤의 탭 밀도를 가질 수 있다.
본 발명의 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 호흡계를 통한 약물 전달에 적합한 조성물로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 본 발명의 호흡가능 건조 입자와 및 하나 이상의 다른 건조 입자 또는 분말, 예를 들면, 또 다른 활성제를 함유하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어지거나 필수적으로 이루어진 건조 입자 또는 분말의 혼합물을 포함할 수 있다. 호흡가능 건조 분말은 락토스, 예를 들면, 10미크론 초과, 20미크론 내지 500미크론, 바람직하게는 25미크론 내지 250미크론인 큰 락토스 캐리어 입자와 건조 입자의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용에 적합한 호흡가능 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 상기도(즉, 구인두 및 후두), 기관지와 세기관지로 분기되는 기관을 포함하는 하기도, 및 말단 세기관지를 통해 지나갈 수 있고, 이는 차례로 호흡 세기관지로 나뉘고, 이는 최종적인 호흡 지역, 폐포 또는 폐 심부로 이어진다. 본 발명의 하나의 양태에서, 호흡가능 건조 분말 또는 입자의 대부분의 질량은 폐 심부에 침착된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 주로 중심 기도에 전달된다. 또 다른 양태에서, 상기도에 전달된다. 바람직한 양태에서, 호흡가능 건조 분말 또는 입자의 대부분의 질량은 전도 기도(conducting airway)에 침착된다.
목적하는 치료학적 효과를 제공하는 적합한 투약 간격은 상태의 중증도, 대상의 전체적인 건강 및 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말에 대한 대상의 순응도 및 기타 고려사항을 기반으로 결정될 수 있다. 이들 및 기타 고려사항을 기반으로, 임상의는 적절한 투약 간격을 결정할 수 있다. 일반적으로, 호흡가능 건조 입자 및 호흡가능 건조 분말은, 필요한 경우, 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
원하는 경우 또는 지시된 경우에, 본 명세서에 기재된 호흡가능 건조 입자 및 호흡가능 건조 분말은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여될 수 있다. 기타 치료제는 임의의 적합한 경로로, 예를 들면, 경구적으로, 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입으로(예를 들면, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강내 점적), 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다. 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 기타 치료제의 투여 전에, 실질적으로 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말 및 기타 치료제는 이들의 약리학적 활성의 상당한 겹침을 제공하기 위하여 투여된다.
실시예
하기 실시예에 사용된 물질 및 이들의 공급원은 하기 열거된다. 염화나트륨, 및 L-류신은 시그마-알드리히 코(Sigma-Aldrich Co., 미주리주의 세인트루이스시에 소재), 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals, 캘리포니아주의 가데나시에 소재), 또는 머크(Merck, 독일 다름슈타트에 소재)로부터 입수하였다. 티오트로피움 브로마이드는 리아 인터내셔널(RIA International, 뉴저지주의 이스트하노버시에 소재)로부터 입수하였다. 초순수(ASTM II형)는 정수 시스템(Millipore Corp., 메사추세츠주의 빌레리카시에 소재), 또는 등가물로부터 입수하였다.
방법:
기하학적 또는 용적 직경. 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)으로도 지칭될 수 있는 용적 중앙 직경(x50 또는 Dv50)은 레이저 회절 기술을 사용하여 측정하였다. 장비는 HELOS 회절계 및 RODOS 건조 분말 분산기(Sympatec, Inc., 뉴저지주의 프린스턴시에 소재)로 구성되었다. RODOS 분산기는 입자 샘플에 전단력을 적용하고, 이는 들어오는 압축 건조 공기의 조절기 압력(전형적으로 최대 오르피스 링 압력 1.0bar로 설정됨)에 의해 조절된다. 압력 설정을 다양하게 하여 분말을 분산시키는데 사용되는 에너지량을 다양하게 할 수 있다. 예를 들면, 조절기 압력을 0.2bar 내지 4.0bar에서 변화시켜 분산 에너지를 조절할 수 있다. 분말 샘플은 마이크로스페튤라(microspatula)로부터 RODOS 깔때기로 분산된다. 분산된 입자는 레이저 빔을 통해 지나가고, 여기서 일련의 검출기에 의해, 전형적으로 R1 렌즈를 사용하여, 생성된 수득된 회절된 광 패턴이 수집된다. 그 다음, 총체적인 회절 패턴을 입자가 작을 수록 큰 각도로 광을 회절시키는 것을 기반으로 하는 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절 모델을 사용하여, 용적-기반 입자 크기 분포로 옮긴다. 당해 방법으로, 용적 직경에 대한 기하학적 표준 편차(GSD)를 또한 측정하였다.
용적 중앙 직경은 또한 분말이 건조 분말 흡입기 장치로부터 방출되는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 장비는 스프레이텍 레이저 회절 입자 크기 시스템(영국 우스터셔주의 말번시에 소재), "스프레이텍"으로 구성되었다. 분말 제형을 크기 3 HPMC 캡슐(Capsugel V-Caps) 내에 손으로 분석용 저울(Mettler Tolerdo XS205)을 사용하여 중량측정으로 측정된 충전 중량으로 충전하였다. 0.036㎪1/2LPM-1의 비저항을 갖는 캡슐 기반의 수동형 건조 분말 흡입기(RS01 모델 7, High resistance Plastiape S.p.A.)를 사용하였다. 유속 및 흡입된 용적은 타이머 조절된 솔레노이드 밸브를 유량 조절 밸브(TPK2000, Copley Scientific)와 함께 사용하도록 설정되었다. 캡슐을 건조 분말 흡입기 내에 놓고, 구멍 내고, 흡입기는 실린더 내부를 밀봉한다. 실린더는 질량 유량계로 측정된 시스템을 통해 일정한 기류를 갖는 정압 공기 공급원에 연결되었고, 이의 기간은 타이머 조절된 솔레노이드 밸브에 의해 조절되었다. 건조 분말 흡입기의 출구는 주위 압력에 노출되고, 수득된 에어로졸 제트는 진공 추출기에 의해 포획되기 전에 이의 오픈 벤치 배열로 회절 입자 정립기(스프레이텍)의 레이저를 통해 통과하였다. 시스템을 통한 일정한 공기 유속을 솔레노이드 밸브를 사용하여 개시하고, 입자 크기 분포를 1kHz에서 스프레이텍을 통해 최대 2 초의 단일 흡입 조작의 기간 동안 측정하였다. 계산된 입자 크기 분포 파라미터는 용적 중앙 직경(Dv50) 및 기하학적 표준 편차(GSD) 및 직경 5마이크로미터 미만의 입자의 미립자 분획(FPF)을 포함하였다. 흡입 기간 완료시, 건조 분말 흡입기를 열고, 캡슐을 제거하고, 다시 중량 측정하여 흡입 기간 동안 캡슐로부터 방출된 분말의 질량(캡슐 방출된 분말 질량 또는 CEPM)을 계산하였다.
미립자 분획. 흡입기 장치로부터 분산된 분말의 공기역학적 성질을 Mk-II 1 ACFM 안데르센 캐스케이드 충격기(Copley Scientific Limited, 영국 노팅엄)(ACI) 또는 차세대 충격기(Copley Scientific Limited, 영국 노팅엄)(NGI)로 평가하였다. ACI 기구는 18 내지 25℃ 및 상대 습도(RH) 25 내지 35%의 조절된 환경 조건에서 수행되었다. 기구는 관성 충돌을 기반으로 에어로졸 입자를 분리하는 8 단계로 구성된다. 각 단계에서, 에어로졸 스트림은 한 세트의 노즐을 통과하고, 상응하는 충격 플레이트 상에서 충돌한다. 작고 충분한 관성을 갖는 입자는 에어로졸 스트림과 함께 다음 단계로 계속 갈 것이고, 잔여 입자는 플레이트 상에서 충돌할 것이다. 각각의 연속 단계에서, 에어로졸은 더 높은 속도에서 노즐을 통해 통과하고, 공기역학적으로 더 작은 입자가 플레이트 상에서 수집된다. 에어로졸이 최종 단계를 통과한 후, 필터는 남은 가장 작은 입자를 수집하고, 이는 "최종 수집 필터"로 지칭된다. 그 다음, 중량측정 및/또는 화학적 분석을 수행하여 입자 크기 분포를 측정할 수 있다. 붕괴 캐스케이드 충격기라고도 지칭되는 쇼트 스택 캐스케이드 충격기를 또한 이용하여 감소된 노동 시간 동안 공기역학적 입자 크기 컷-포인트를 평가할 수 있다. 이러한 붕괴 캐스케이드 충격기와 함께, 미립자 및 거친 입자 분획을 확립하는데 필요한 것을 제외한 단계들이 제거된다.
이용된 충격 기술은 2 또는 8개의 개별적인 분말 분획의 수집을 허용하였다. 캡슐(HPMC, 크기 3; Capsugel Vcaps, 뉴저지주의 피팩시에 소재)을 손으로 특정한 중량의 분말로 충전하고, 핸드-헬드, 호흡-활성화 건조 분말 흡입기(DPI) 장치, 고 저항 RS01 DPI(Plastiape, 이탈리아 오스나고에 소재)에 놓았다. 캡슐을 구멍 내고, 분말을 2.0초 동안 60.0L/분의 유속으로 작동된 캐스케이드 충격기를 통해 끌어내었다. 당해 유속에서, 8 단계 동안 보정된 컷-오프 직경은 8.6, 6.5, 4.4, 3.3, 2.0, 1.1, 0.5 및 0.3미크론이고, 2 단계 동안 안데르센 캐스케이드 충격기를 기반으로 한, 쇼트 스택 캐스케이드 충격기와 함께 사용하고, 컷-오프 직경은 5.6미크론 및 3.4미크론이다. 필터를 장치에 놓고 HPLC 상에서 중량측정 측정 또는 화학적 측정에 의해 이들에 충돌을 주어 분말의 양을 측정함으로써 분획을 수집하였다. 충격기의 목적하는 단계로부터 회수된 분말 질량을 캡슐 내의 총 입자 질량으로 나누어 효과적인 컷-오프 공기역학적 직경 이하의 분말(FPFTD)의 총 용량의 미립자 분획을 계산하였다. 결과를 8-단계 노멀 스택 캐스케이드 충격기에 대하여 4.4미크론 미만 미립자 분획(FPFTD<4.4미크론) 및 2.0미크론 미만 미립자 분획(FPFTD<2.0미크론)으로서, 2-단계 쇼트 스택 캐스케이드 충격기에 대하여 5.6미크론 미만 미립자 분획(FPFTD<5.6미크론) 및 3.4미크론 미만 미립자 분획(FPFTD<3.4미크론)으로서 기록하였다. 미립자 분획은 대안적으로, 분말의 회수된 또는 방출된 용량에 관하여, 충격기의 목적하는 단계로부터 회수된 분말 질량을 충격기에서 회수된 총 분말 질량으로 나눔으로써 계산할 수 있다.
유사하게, NGI를 이용하는 FPF 측정에 있어서, NGI 기구는 18 내지 25℃ 및 상대 습도(RH) 25 내지 35%의 조절된 환경 조건에서 수행되었다. 기구는 관성 충돌을 기반으로 에어로졸 입자를 분리하는 7 단계로 구성되고, 공기 유속의 속도에서 작동될 수 있다. 각 단계에서, 에어로졸 스트림은 한 세트의 노즐을 통해 통과하고, 상응하는 충격 표면 상에서 충돌한다. 작고 충분한 관성을 갖는 입자는 에어로졸 스트림과 함께 다음 단계로 계속 갈 것이고, 잔여 입자는 표면 상에서 충돌할 것이다. 각각의 연속 단계에서, 에어로졸은 더 높은 속도에서 노즐을 통해 통과하고, 공기역학적으로 더 작은 입자가 플레이트 상에서 수집된다. 에어로졸이 최종 단계를 통과한 후, 마이크로-오리피스 수집기는 남은 가장 작은 입자를 수집하였다. 그 다음, 화학적 분석을 수행하여 입자 크기 분포를 측정할 수 있다. 캡슐(HPMC, 크기 3; Capsugel Vcaps, 뉴저지주의 피팩시에 소재)을 손으로 특정한 중량의 분말로 충전하고, 핸드-헬드, 호흡-활성화 건조 분말 흡입기(DPI) 장치, 고 저항 RS01 DPI(Plastiape, 이탈리아 오스나고에 소재)에 놓았다. 캡슐을 구멍내고, 흡입된 공기 2.0 리터에 대하여 특정한 유속에서 작동된 캐스케이드 충격기를 통해 분말을 끌어내었다. 특정한 유속에서, 단계들에 대하여 컷-오프 직경을 계산하였다. 습윤된 필터를 장치에 놓고 HPLC 상에서 화학적 측정에 의해 이들에 충돌을 주어 분말의 양을 측정함으로써 분획을 수집하였다. 충격기의 목적하는 단계로부터 회수된 분말 질량을 캡슐 내의 총 입자 질량으로 나누어 효과적인 컷-오프 공기역학적 직경 이하의 분말(FPFTD)의 총 용량의 미립자 분획을 계산하였다. 결과는 NGI에 있어서 5.0미크론 미만 미립자 분획(FPFTD<5.0미크론)으로서 기록한다.
공기역학적 직경. 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI)에 의해 수득된 정보를 사용하여 측정하였다. 단계 컷-오프 직경 하의 누적 질량을 각 단계에 대하여 계산하고, 분말의 회수된 용량에 의해 정규화한다. 그 다음, 50번째 백분위수를 브라켓(bracket)하는 단계 컷-오프 직경의 선형보간법으로 분말의 MMAD를 계산한다. MMAD를 측정하는 대안적인 방법은 차세대 약제학적 충격기(NGI)에 의한다. ACI와 같이, 각 단계에 대하여 단계 컷-오프 직경 하의 누적 질량을 계산하고 회수된 분말 용량으로 정규화함으로써, MMAD를 계산한다. 그 다음, 50번째 백분위수를 브라켓하는 단계 컷-오프 직경의 선형보간법으로 분말의 MMAD를 계산한다.
미립자 용량. ACI로부터 수득된 정보를 사용하여 미립자 용량(FPD)을 측정한다. 대안적으로, NGI로부터 수득된 정보를 사용하여 FPD를 측정한다. 미립자 용량은 특정한 크기 범위의 하나 이상의 치료제의 질량을 나타내고, 호흡기에서 특정 영역에 도달할 질량을 예상하는데 사용될 수 있다. 미립자 용량은 중량측정으로 또는 화학적으로 측정될 수 있다. 중량측정으로 측정되는 경우, 건조 입자가 균일한 것으로 추정되기 때문에, 각 단계 및 수집 필터에서 분말의 질량에 제형 중의 치료제의 분획을 곱하여 치료제 질량을 측정한다. 화학적으로 측정되는 경우, 각 단계 또는 필터로부터 분말을 수집하고, 분리하고, 예를 들면, HPLC 상에서 분석하여 치료제의 함량을 측정한다. ACI 내에서 작동된, 하나 이상의 캡슐에 수용된 분말의 단일 용량에 대한 최종 수집 필터, 및 단계 6, 5, 4, 3 및 2 상에 침착된 누적 질량은 4.4미크론 미만 미립자 용량(FPD<4.4미크론)과 동일하다. ACI 내에서 작동된, 하나 이상의 캡슐에 수용된 분말의 단일 용량에 대한 최종 수집 필터, 및 단계 6, 5, 및 4 상에 침착된 누적 질량은 2.0미크론 미만 미립자 용량(FPD<2.0미크론)과 동일하다. 이들 두 값의 몫은 FPD<2.0㎛/FPD<4.4㎛로서 표현된다. 비율이 높아질수록, 폐의 폐포 영역에 침투하는 것이 예상되는 폐로 들어가는 치료제의 백분율이 높아진다. 비율이 낮아질수록, 폐의 폐포 영역에 침투하는 것이 예상되는 폐로 들어가는 치료제의 백분율이 낮아진다. 중심 또는 전도 기도를 표적으로 하는 일부 치료제에 있어서, 낮은 비율, 예를 들면, 40% 미만, 30% 미만 또는 20% 미만이 바람직하다. 폐 심부를 표적으로 하는 다른 치료제에 있어서, 높은 비율, 예를 들면, 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상이 바람직하다. 유사하게, NGI를 이용하는 FPD 측정에 있어서, NGI 기구는 실시예 부문에서 미립자 분획 설명에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 특정한 유속에서 각 단계에서 침착된 누적 질량을 계산하고, 5.0마이크로미터 직경 입자에 해당하는 누적 질량을 보간한다. NGI 내에서 작동된, 하나 이상의 캡슐에 수용된 분말의 단일 용량에 대한 당해 누적 질량은 5.0미크론 미만 미립자 용량(FPD<5.0미크론)과 동일하다.
방출된 기하학적 또는 용적 직경. 건조 분말 흡입기로부터 방출된 후, 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)으로도 지칭될 수 있는, 분말의 용적 중앙 직경(Dv50)은 스프레이텍 회절계(Malvern, Inc.)를 통한 레이저 회절 기술을 사용하여 측정하였다. 분말을 크기 3 캡슐(V-Caps, Capsugel) 내에 충전하고, 캡슐 기반의 건조 분말 흡입기(RS01 모델 7, High resistance, Plastiape, 이탈리아), 또는 DPI 내로 놓고, DPI는 실린더 내부를 밀봉하였다. 실린더를 질량 유량계로 측정된 시스템을 통해 일정한 기류를 갖는 정압 공기 공급원에 연결하고, 이의 기간을 타이머 조절된 솔레노이드 밸브로 조절하였다. 건조 분말 흡입기의 출구를 주위 압력에 노출하고, 진공 추출기에 의해 포획되기 전에 이의 오픈 벤치 배열로 회절 입자 정립기(스프레이텍)의 레이저를 통해 수득된 에어로졸 제트를 통과시켰다. 솔레노이드 밸브를 사용하여 시스템을 통한 일정한 공기 유속을 개시하였다. 일정한 공기 유속을 DPI를 통해 전형적으로 60L/분에서 한 세트 기간, 전형적으로 2 초 동안 끌어냈다. 대안적으로, DPI를 통해 끌어낸 공기 유속은 때때로 15L/분, 20L/분, 또는 30L/분으로 수행되었다. 에어로졸의 수득된 기하학적 입자 크기 분포는 전형적으로 1000Hz에서 흡입 기간 동안 수득된 샘플로 광검출기 상에서 측정된 산란 패턴을 기반으로 한 소프트웨어로부터 계산하였다. 그 다음, 측정된 Dv50, GSD, FPF<5.0㎛를 흡입 기간에 대해 평균내었다.
방출된 용량(ED)은 발사 또는 분산 행사 후, 적합한 흡입기 장치를 이탈하는 치료제의 질량을 의미한다. ED는 미국약전(Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007)의 USP 섹션 601 에어로졸, 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 전달-용량 균일성, 건조 분말 흡입기로부터의 전달된 용량의 샘플링을 기반으로 한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 캡슐의 함량은 4㎪의 압력 강하 및 60LPM의 전형적인 유속에서 RS01 HR 흡입기를 사용하여 분산되고, 방출된 분말은 필터 홀더 샘플링 장치에서 필터 상에서 수집된다. 샘플링 장치를 적합한 용매, 예를 들면, 물로 헹구고, HPLC 방법을 사용하여 분석한다. 중량측정 분석을 위하여, 더 짧은 길이의 필터 홀더 샘플링 장치를 사용하여 장치 내에 침착을 감소시키는데 사용하고, DPI로부터 필터에 전달된 분말의 질량을 측전하기 전후에 필터의 중량을 측정한다. 그 다음, 전달된 분말 중의 치료제 함량을 기반으로 치료제의 방출된 용량을 계산한다. 방출된 용량은 DPI로부터 전달된 치료제의 질량 또는 충전된 용량의 백분율로서 기록할 수 있다.
캡슐 방출된 분말 질량. 분말의 방출 성질의 측정은 안데르센 캐스케이드 충격기 시험 또는 스프레이텍에 의한 방출된 기하학적 직경으로부터 수득된 정보를 사용하여 측정하였다. 충전된 캡슐 중량은 수행 시작 시 기록하고, 최종 캡슐 중량은 수행 완료 후 기록하였다. 중량 차이는 캡슐로부터 방출된 분말의 양(CEPM 또는 캡슐 방출된 분말 질량)을 나타냈다. CEPM은 분말의 질량으로서 또는 캡슐로부터 방출된 분말의 양을 캡슐 중의 총 초기 입자 질량으로 나눈 퍼센트로서 기록하였다. 표준 CEPM을 60L/분에서 측정하였고, 이를 또한 15L/분, 20L/분 또는 30L/분에서 측정하였다.
탭 밀도. USP <616>에 따라, 1.5cc 마이크로원심분리 튜브(Eppendorf AG, 독일 함브르크에 소재) 또는 양 말단이 캡핑되어 있고 분말이 들어 있는 폴리에틸렌 캡(Kimble Chase, 뉴저지주의 바인랜드시에 소재)이 있는 1회용 혈청학적 폴리스티렌 마이크로피펫(Grenier Bio-One, 노스캐롤라이나주의 먼로시에 소재)의 0.3cc 섹션으로 치환하여, 더 작은 분말 양을 필요로 하는 변경된 방법을 사용하여 탭 밀도를 측정하였다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 탭 밀도를 측정하기 위한 기구는 듀얼 프랫폼 마이크로프로세서 컨트롤드 탭 밀도 테스터(Vankel, 노스캐롤라이나주의 케리시에 소재) 또는 소탁스 탭 덴시티 테스터 모델 TD2(펜실베니아주의 호르섬시에 소재)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 탭 밀도는 엔벨로프 질량 밀도의 표준, 근사치 측정이다. 등방성 입자의 엔벨로프 질량 밀도는 입자의 질량을 그 안에 동봉될 수 있는 최소 구형 엔벨로프 용적으로 나눈 것으로서 정의된다.
벌크 밀도. 분말의 중량을, 용적 측정 장치를 사용하여 추정된 바와 같은 분말의 용적으로 나누어, 벌크 밀도를 탭 밀도 측정 과정 전에 추정하였다.
열중량측정 분석. 열중량측정 분석기 Q500(TA Istruments, 델라웨어의 뉴캐슬시에 소재)을 사용하여 열중량측정 분석(TGA)을 수행하였다. 기구에 의해 기록되기 전에, 샘플을 무부하 중량으로 개방된 알루미늄 DSC 팬에 놓았다. 하기 방법을 사용하였다: 주위 온도(~35℃)로부터 200℃로 10.00℃/분 증가시킨다. 중량 손실은 150℃ 이하의 온도의 함수로서 기록되었다. TGA는 건조 분말의 물 함량의 계산을 허용한다.
HPLC를 사용하는 티오트로피움 함량. 자외선(UV) 검출기와 함께 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 티오트로피움 함량을 측정하였다. 워터스(Waters) 엑스테라(Xterra) MS C18 컬럼(5㎛, 3×100mm; Waters, 메사추세츠주의 밀퍼드시에 소재)이 있는 UV 검출(HPLC-UV; Waters, 메사추세츠주의 밀퍼드시에 소재)과 함께 HPLC 시스템을 사용하여 HPLC 방법을 수행하여 0.03㎍/㎖ 내지 1.27㎍/㎖ 범위의 티오트로피움을 확인하고 정량하였다. HPLC-UV 시스템을 100㎕ 주사 용적, 40℃ 컬럼 온도, 240 nm 검출 파장, 및 0.1% 트리플루오로아세트산(Fisher Scientific, 펜실베니아주의 피츠버그시에 소재) 및 아세토니트릴(Fisher Scientific, 펜실베니아주의 피츠버그시에 소재)의 이동상(85:15)의 등용매 용리로 설정되어 티오트로피움 함량을 10분 수행 시간 동안 측정하였다. 결과는 티오트로피움 및 티오트로피움 브로마이드 함량 둘 다로서 기록된다.
스프레이 건조를 위한 액체 공급원료 제조. 관심있는 성분을 용액에 용해시키거나 균일하고 안정한 현탁액 중에 현탁시키기 위하여, 스프레이 건조 균일 입자가 필요하다. 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드는 적합한 스프레이 건조 용액을 제조하는데 충분하게 수용해성이다. 대안적으로, 에탄올 또는 또 다른 유기 용매를 사용할 수 있다.
니로(Niro) 스프레이 건조기를 사용하는 스프레이 건조. 사이클론, 생성물 필터 또는 둘 다로부터의 분말 수집으로, 니로 모바일 마이너 스프레이 건조기(GEA Process Engineering Inc., 메릴랜드주의 컬럼비아시에 소재)를 이용하는 스프레이 건조에 의해 건조 분말을 제조하였다. 다른 2-유체 노즐 설정이 또한 가능함에도 불구하고, 니로(GEA Process Engineering Inc., 메릴랜드주의 컬럼비아시에 소재)로부터의 병류 2-유체 노즐, 또는 기체 캡 67147 및 유체 캡 2850SS이 있는 스프레잉 시스템스(Spraying Systems)(일리노이주의 캐럴스트림시에 소재) 2-유체 노즐을 사용하여 액체 공급물의 분무화를 수행하였다. 일부 양태에서, 2-유체 노즐은 내부 혼합 설정 또는 외부 혼합 설정일 수 있다. 추가의 분무화 기술은 회전 분무화 또는 압력 노즐을 포함한다. 액체 공급물은 2-유체 노즐로 도입되기 직전에 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, 일리노이주의 버넌힐스시에 소재)를 사용하여 2-유체 노즐 또는 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, 뉴욕주의 하포그시에 소재)로 직접적으로 공급되었다. 추가의 액체 공급 기술은 가압 베슬로부터의 공급을 포함한다. 질소 또는 공기를 건조 기체로서 사용할 수 있고, 단 공기 중에 수분은 이의 사용 전에 적어도 부분적으로 제거된다. 가압된 질소 또는 공기를 2-유체 노즐로의 분무화 기체 공급물로서 사용할 수 있다. 공정 기체의 입구 온도는 70℃ 내지 300℃ 범위일 수 있고, 출구 온도는 30℃ 내지 120℃일 수 있으며, 액체 공급원료 속도는 10㎖/분 내지 100㎖/분이다. 기체 공급 2-유체 분무기는 노즐 선택에 따라 다양할 수 있고, 니로 병류 2-유체 노즐에 있어서 5 kg/hr 내지 50 kg/hr 범위일 수 있거나, 기체 캡 67147 및 유체 캡 2850SS이 있는 스프레잉 시스템스 2-유체 노즐에 있어서 30g/분 내지 150g/분 범위일 수 있다. 분무화 기체 속도는 액체 질량에 대한 특정한 기체 비율을 달성하도록 설정될 수 있으며, 이는 생성되는 액적 크기에 직접적으로 영향을 준다. 건조 드럼 내부의 압력은 +3 "WC 내지 -6 "WC 범위일 수 있다. 스프레이 건조된 분말은 사이클론의 출구에서 컨테이너, 카트리지 또는 백하우스 필터, 또는 사이클론 및 카트리지 또는 백하우스 필터 둘 다로부터 수집할 수 있다.
이들 설명에서 사용된 바와 같은 공정 기체는 건조 기체를 의미한다. 2-유체 스프레잉 시스템스 노즐은 1/4J 시리즈의 노즐이었다.
뷰키 스프레이 건조기를 사용하는 스프레이 건조. 표준 또는 고성능 사이클론으로부터의 분말 수집으로 뷰키 B-290 미니 스프레이 드라이어(
Figure pct00005
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌에 소재) 상에서 스프레이 건조에 의해 건조 분말을 제조하였다. 개회로(단일 경로) 방식으로 건조 및 분무화 기체로서 공기 또는 질소로 시스템을 수행하였다. 공기를 사용하여 수행하는 경우, 시스템은 스프레이 건조에 사용된 공기의 안정한 온도 및 습도를 보장하기 위하여 뷰키 B-296 제습기를 사용하였다. 추가로, 실내 상대 습도가 30% RH를 초과하는 경우, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 앵글우드시에 소재)를 꾸준하게 작동시켰다. 질소를 사용하여 수행하는 경우, 가압된 질소 공급원을 사용하였다. 추가로, 시스템의 흡인기를 조절하여 수주 -2.0"으로 시스템 압력을 유지하였다. 액체 공급물의 분무화는 1.5mm 직경의 뷰키 2-유체 노즐 또는 0.5mm 액체 인서트가 있는 슐리크(Schlick) 970-0 분무기(
Figure pct00006
-Schlick GmbH, 독일 코부르크에 소재)를 사용하였다. 공정 기체의 입구 온도는 100℃ 내지 220℃ 범위일 수 있고, 출구 온도는 30℃ 내지 120℃일 수 있으며, 액체 공급원료 유속은 3㎖/분 내지 10㎖/분이다. 2-유체 분무화 기체는 뷰키 2-유체 노즐에 대하여 25mm 내지 45mm(300 LPH 내지 530 LPH) 범위이고, 슐리크 분무기에 대하여 분무화 공기 압력은 0.3bar 이상이다. 흡인기 속도는 50% 내지 100% 범위이다.
프로셉트 포르매트릭스를 사용하는 스프레이 건조. 프로셉트 포르매트릭스 R&D 스프레이 건조기(ProCepT nv, 벨기에 젤제이트에 소재) 상에서 스프레이 건조에 의해 건조 분말을 제조하였다. 시스템은 개회로 배열로 실내 공기에서 <60%RH로 조절된 제작 세트에서 수행되었다. 건조 기체 유속은 0.2 내지 0.5 m3/분 범위일 수 있다. 2-유체 노즐은 0.15 내지 1.2mm의 액체 팁이 있는 분무화에 장착되었다. 분무화 기체 압력은 약 0.5bar 내지 6bar로 다양할 수 있다. 시스템은 소형 또는 중형 사이클론이 장착되었다. 스프레이 건조기의 입구 온도는 약 100℃ 내지 190℃ 범위일 수 있고, 출구 온도는 약 40℃ 내지 약 95℃ 범위일 수 있다. 액체 공급원료 유속은 약 0.1 내지 15㎖/분 범위일 수 있다. 공정 파라미터는 프로셉트 휴먼-머신 인터페이스(HMI)를 통해 조절되고, 모든 파라미터는 전자적으로 기록되었다.
임상적 측정. 하기 기록된 임상적 측정은 혈류 중의 티오트로피움의 최대 농도(Cmax), 혈류 중의 티오트로피움의 곡선하 면적(AUC), 및 환자의 1초 강제 호기량(FEV1)을 포함한다. Cmax는 혈류 중의 티오트로피움과 같은 치료제의 최대 농도이다. 이는 약동학(PK) 정보를 제공한다. 이는 밀리리터 당 피코그램(pg/㎖)으로서 측정된다. AUC는 언급된 기간에 걸친 티오트로피움과 같은 치료제의 총 전신 노출을 나타낸다. 본 명세서에서, AUC는 하기 기간, 0 내지 2시간, 0 내지 6시간 및 0 내지 24시간에 대해 측정되었다. AUC는 밀리리터 당 피코그램-시간(pg*hr/㎖)으로 측정된다. FEV1는 한 사람의 1초 강제 호기량이고, 환자에 대한 티오트로피움과 같은 치료제의 투여 효과를 측정하는데 사용될 수 있다. 이는 약역학(PD) 정보를 제공한다. FEV1는 리터(L)로 측정된다.
실시예 1. 티오트로피움 및 염-함유 건조 분말 제형.
A. 분말 제조.
공급원료 용액을 제조하고, 티오트로피움 브로마이드, 염화나트륨, 및 류신을 함유하는 무수, 건조 입자를 포함하는 건조 분말의 제조에 사용하였다. 분말은 3중으로 제조하였다. 표 2는 건조 입자를 포함하는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료 제형의 성분을 열거한다. 중량 백분율은 건조 기준으로 제공된다.
표 2. 공급원료 조성물
Figure pct00007
스프레이 건조 입자에 사용되는 사용된 공급원료 용액을 하기와 같이 제조하였다. 제형 I에 있어서, 액체 공급원료는 배취(batch) 혼합되고, 총 고체 농도는 30g/L이고, 용액 중의 티오트로피움 브로마이드의 양은 0.012g/L이고, 용액 중의 염화나트륨의 양은 23.990g/L이고, 용액 중의 류신의 양은 5.998g/L이고, 최종 수성 공급원료는 투명하였다. 제형 V에 있어서, 액체 공급원료는 배취 혼합되고, 총 고체 농도는 30g/L이고, 용액 중의 티오트로피움 브로마이드의 양은 0.066g/L이고, 용액 중의 염화나트륨의 양은 23.947g/L이고, 용액 중의 류신의 양은 5.989g/L이고, 최종 공급원료는 투명하였다. 공급원료 용적은 0.720 내지 1.800L 범위였고, 이는 2 내지 5시간의 제작 캠페인을 지지하였다.
제형 I 및 V의 건조 분말을 사이클론 분말 수집과 함께 뷰키 B-290 미니 스프레이 드라이어(
Figure pct00008
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌에 소재) 상에서 스프레이 건조로 이들 공급원료로부터 제조하였다. 건조 및 분무화 기체로서 질소를 사용하여 시스템을 개회로(단일 경로) 방식으로 수행하였다. 액체 공급물의 분무화는 0.5mm 액체 인서트가 있는 슐리크 970-0 분무기를 이용하였다. 시스템의 흡인기를 조절하여 시스템 압력을 수주 -2.0"으로 유지하였다.
하기 스프레이 건조 조건에 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 I 및 V에 있어서, 액체 공급원료 고체 농도는 30g/L이고, 공정 기체 입구 온도는 178℃ 내지 182℃이고, 공정 기체 출구 온도는 77℃이고, 건조 기체 유속은 18.0 kg/hr이고, 분무화 기체 유속은 1.824 kg/hr이고, 분무기 입구에서 분무화 기체 배압은 34 psig 내지 37 psig이고, 액체 공급원료 유속은 6.0㎖/분이었다. 수득된 건조 분말 제형은 표 3에 기록된다.
표 3. 건조 분말 조성물, 건조 기준
Figure pct00009
B. 분말 특성화.
크기 및 밀도 특성은 표 4에서 확인된다. 1bar의 분산 에너지에서 RODOS를 사용하는 제형 I 및 V의 VMGD는 둘 다 2.30마이크로미터이고, 각각의 표준 편차는 0.04 및 0.03이고, 이는 공정이 3중 스프레이 건조 제조에서 재현가능함을 나타낸다. 제형 I 및 V에 있어서, 1bar에서 각각 1.45 및 1.47의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 I 및 V에 있어서, 각각 1.21 및 1.22의 1bar/4bar 분산성 비율 및 두 제형 모두에 있어서, 1.29의 0.5bar/4bar 분산성 비율은 비교적 비의존성인 분산 에너지를 갖는 것을 나타내고, 이는 다양한 환자 집단에 투여되는 비교적 유사한 용량을 허용하는 바람직한 특성이다.
분 당 60 리터(LPM) 및 20LPM 모의 환자 유속에서 측정 및/또는 계산된 기하학적 입자 크기 및 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM)을 2 제형에 대하여 측정하고 표 4에 기록하였다. 제형 I 및 V는 둘 다 60LPM에서 100% 및 20LPM에서 97%의 CEPM를 가졌다. 제형 I은 60LPM에서 2.43미크론 및 20LPM에서 2.63미크론의 Dv50를 갖고, 제형 V는 60LPM에서 2.39미크론 및 20LPM에서 2.62미크론의 Dv50를 가졌다. 60LPM 내지 20LPM에서 CEPM 및 기하학적 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 환자 흡기 유속에 비교적 비의존성임을 나타내고, 이는 다양한 유속에서 환자의 호흡이 비교적 유사한 치료제 용량을 수용할 것임을 나타낸다.
2-단계 및/또는 8-단계 안데르센 캐스케이드 충격기(ACI-2 및 ACI-8)에 의해 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미립자 분획 및 미립자 용량을 4에 기록한다. 제형 I에 있어서 2.0, 3.4, 4.4 및 5.6미크론 미만의 총 용량의 미립자 분획은 각각 14%, 44%, 56.7% 및 72%이고, 제형 V에 있어서 각각 14%, 45%, 58.8% 및 73%였다. ACI-2는 건조 분말 약 10㎎을 수용하는 정확히 1개의 캡슐로 수행되고, ACI-8은 건조 분말 합계가 20㎎인 2개의 캡슐로 수행됨을 주의하여야 한다. 제형 I 및 V에 있어서 4.4마이크로미터 미만 미립자 용량(FPD<4.4)은 각각, 각각 분말 10㎎의 캡슐 2개로부터 전달된, 티오트로피움 3.77마이크로그램 및 티오트로피움 21.65마이크로그램, 또는 캡슐 당 1.89마이크로그램 및 10.82마이크로그램이었다.
제형 I 및 V에 있어서 미립자 용량은 둘 다 캡슐 내에 충전된 명목상 용량의 높은 백분율이 충격기 단계에 도달하는 것(57% 및 59%)을 나타내고, 따라서 폐로 전달되는 것을 예상할 수 있다. 이는 상업적으로 이용가능한 락토스 혼합물-기반 건조 분말 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 제품에 비해 본 발명의 제형의 효율에서 유의미한 개선을 반영한다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 제품은 각각의 캡슐 용량 내로 충전된 티오트로피움 18마이크로그램의 명목상 용량을 갖지만, 문헌[참조: AAPS Journal, 2012 and Chodosh et al., Journal of Aerosol Medicine, 2001]으로부터 계산된 바, 각각 충전된 캡슐 당 2.5 내지 3.7마이크로그램의 미립자 용량(FPD<4.4)을 전달한다.
제형 I 및 V의 MMAD는 각각 3.20미크론 및 3.17미크론이었고, 이는 중심 및 전도 기도에서 침착을 나타낸다. 제형 I 및 V에 있어서 "FPD<2.0미크론/FPD<4.4미크론" 비율은 각각 25% 및 24%였고, 이는 각각 4.4미크론 미만 FPD의 75% 및 76%이 2.0미크론 이상의 FPD를 갖는 것을 나타내고, 또한 대부분의 건조 분말이 중심 및 전도 기도에 침착되어야 하는 것을 나타낸다.
제형의 벌크 및 탭 밀도에 관한 성질을 표 4에 기록한다. 두 제형의 벌크 밀도는 0.26g/cc이고, 제형 I의 탭 밀도는 0.68g/cc이고, 제형 V의 탭 밀도는 0.69g/cc이었다. 제형 I 및 V에 있어서, 하우스너 비율은 각각 2.58 및 2.70이고, 카 인덱스(Carr Index)는 각각 61.22 및 62.57이었다.
제형 I 및 V의 물 함량을 TGA로 측정하였고 표 4에 기록한다. 이들은 각각 0.07% 및 0.08%이다.
제형 I 및 V의 티오트로피움 브로마이드 함량을 HPLC-UV로 측정하였고 표 4에 기록한다. 이들은 각각 0.040% 및 0.221%이다.
표 4. 제형 I 및 V 크기 및 밀도 특성
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 2. 제형 V는 건강한 마우스에서 메틸콜린 부하에 따른 기도 비저항을 감소시킨다.
제형 V에 존재하는 티오트로피움 브로마이드의 효능을 측정하기 위하여, 제형 V로 처리 1시간 후, 건강한 마우스에서 폐 기능 시험을 수행하였다. 처리는 캡슐 기반의 건조 분말 흡입기 시스템을 사용하는 전신 노출 챔버에서 수행되었다. 용량은 각각의 노출에 대하여 사용된 캡슐의 수를 변경함으로써 다양화하였고, 당해 경우에 2 또는 3개이고, 이는 각각 티오트로피움 브로마이드 4.4㎍ 또는 6.6㎍의 추정 예상 용량을 갖는 90㎎이다. 폐 기능 시험은 이중 챔버 체적변동기록법을 통해 마우스에서 기도 비저항(sRaw)을 측정함으로써 수행하였다. 기초선 sRaw 측정을 5분 동안 수행한 후, 헤드 챔버로 0.9% 염화나트륨 중에 용해된 메틸콜린 클로라이드(MCh) 0㎎/㎖ 및 100㎎/㎖ 연무화(nebulization)한 후, 5분 동안 측정하였다.
결과를 표 5에 나타낸다. 티오트로피움 브로마이드 4.4㎍ 및 6.6㎍ 처리는 둘 다 미처리 마우스와 비교하여 sRaw에서 40% 이상 감소를 야기하였고, 100㎎/㎖ MCh 부하 후, 각각 p=0.035 및 p=0.032이다. 기초선에서 또는 0㎎/㎖ MCh 부하 후, sRaw에서 유의미한 변화는 없었다. MCh를 인식하고 최종적으로 기관지수축을 야기하는 M3 무스카린 수용체에 티오트로피움 브로마이드가 길항작용을 함으로써 MCh 부하 동안 개선된 폐 기능을 야기하는 것은 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: "Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma", Clinical and Experimental Allergy 40:1266-1275]에 공지되어 있다. 추가로, 티오트로피움 브로마이드 개선된 폐 기능은 0.9% 염화나트륨 중의 흡입된 MCh로 부하된 동물 및 인간에 있어서 낮은 sRaw 값을 야기하는 것이 입증되었다. 결과는 표 5에 기록되고, 특히 100㎎/㎖ MCh 부하 후, sRaw의 유의미한 감소와 함께 기초선 및 0㎎/㎖에서 변하지 않은 sRaw값이 기록된다. 제형 V는 건강한 마우스에서 MCh 부하 후에 sRaw를 감소시킨다.
표 5. 건강한 마우스에서 MCh 부하 후 제형 V 처리
Figure pct00012
데이터는 평균±SD로서 표시된다; *p<0.05
실시예 3. 추가의 약제학적 활성제와 조합으로 티오트로피움을 함유하는 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나트륨 염, 비-염 부형제, 티오트로피움 및 임의로 추가의 약제학적 활성제를 함유하는 건조 입자를 포함하는 건조 분말을 제조하기 위하여 공급원료 용액을 제조하였다. 표 6에 건조 입자를 포함하는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료 제형의 성분이 열거된다. 중량 백분율은 건조 기준으로 제공된다.
표 6. 다른 약제학적 활성제와 조합으로서 티오트로피움을 갖는 나트륨-염의 공급원료 조성물
Figure pct00013
표 7 및 8의 파라미터에 따라 공급원료 용액을 제조하였다.
표 7. 제형 조건
Figure pct00014
표 8. 제형 조건
Figure pct00015
모든 제형에 있어서, 액체 공급원료는 배취 혼합되었다.
제형 VI 내지 VIII 건조 분말을 60㎖ 유리 베슬에서 고성능 사이클론으로부터 분말 수집하에 뷰키 B-290 미니 스프레이 드라이어(
Figure pct00016
Labortechnik AG, 스위스의 플라윌에 소재)에서 스프레이 건조로 제조하였다. 뷰키 B-296 제습기 및 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, 뉴저지주의 앵글우드시에 소재)에 사용된 시스템을 꾸준하게 작동시켰다. 액체 공급물의 분무화는 1.5mm 직경을 갖는 뷰키 2-유체 노즐을 이용하였다. 2-유체 분무화 기체는 40mm(667 LPH)로 설정하였다. 흡인기 속도는 제형 VI에 있어서 80%(32 m3/h); 제형 VII 및 VIII에 있어서 70%로 설정하였다. 건조 기체 및 분무화 기체로서 공기를 사용하였다. 하기 표 9는 스프레이 건조 조건에 대한 세부사항을 포함한다.
표 9. 스프레이 건조 공정 조건
Figure pct00017
B. 분말 특성화.
분말 물리적 및 에어로졸 성질은 하기 표 10 내지 14에 요약된다. ±가 있는 값은 기록된 값의 표준 편차를 나타낸다. 2-단계 ACI-2 결과는 FPFTD<3.4㎛ 및 FPFTD<5.6㎛에 대하여 표 10에 기록된다. 제형 VI 내지 VIII은 20% 초과의 FPFTD<3.4㎛ 및 30% 초과의 FPFTD<3.4㎛를 가졌다. 제형 VI은 45% 초과의 FPFTD<3.4㎛를 가졌다. 제형 VI 내지 VIII은 40% 초과의 FPFTD<5.6㎛ 및 60% 초과의 FPFTD<5.6㎛를 가졌다.
표 10. 공기역학적 성질
Figure pct00018
제형 VI 내지 VIII은 0.35g/cc 초과의 탭 밀도를 갖고, 제형 VI 및 VII은 0.40g/cc 초과의 탭 밀도를 가졌다. 제형 VI 및 VII는 0.50g/cc 초과의 탭 밀도를 가졌다. 제형 VI 내지 VIII은 1.5 이상의 하우스너 비율을 가졌다. 제형 VII 및 VIII은 2.0 초과의 하우스너 비율을 가졌다. 제형 VII는 3.07의 하우스너 비율을 가졌다(표 11 참조).
표 11. 밀도 성질
Figure pct00019
표 12는 제형 VI 내지 VIII이 60LPM에서 2.0미크론 미만의 Dv50를 가졌음을 보여준다. 제형 VI 내지 VIII은 15LPM에서 6.0㎛ 미만의 Dv50를 가졌다. 제형 VII는 15LPM에서 5.0㎛ 미만의 Dv50를 가졌다.
표 12. 기하학적 직경
Figure pct00020
표 13은 제형 VI 내지 VIII이 60LPM에서 96% 초과의 캡슐 방출된 입자 질량(CEPM)을 가졌음을 보여준다. 제형 VI 내지 VIII은 15LPM에서 90% 초과의 CEPM을 가졌다.
표 13. 분산성 성질
Figure pct00021
표 14는 제형 VI 내지 VIII이 1.0bar 설정에서 RODOS 사용시 2.0㎛ 미만의 Dv50를 가졌다는 것을 보여준다. 제형 VI 내지 VIII은 1.4 미만의 0.5bar/4bar인 RODOS 비율을 갖고, 제형 VI 및 VIII은 1.3 미만의 0.5bar/4bar인 RODOS 비율을 가졌다. 제형 VI 내지 VIII은 약 1.1 이하의 1bar/4bar인 RODOS 비율을 갖는다.
표 14. 분산성 성질(RODOS를 사용하는 기하학적 직경)
Figure pct00022
실시예 4. 알레르기성 천식의 난백알부민 마우스 모델에서 기도 과민반응에 대한 티오트로피움 브로마이드(제형 VI)의 1가 양이온계 건조 분말의 효과
알레르기성 천식의 난백알부민 마우스 모델, 민감화 및 후속적인 OVA 부하를 위한 프로토콜, 폐 기능 시험은 PCT 공보 제WO 2012/044736호(발명의 명칭: "Monovalent Cation Dry Powders")의 실시예 6 내지 8에 기재되어 있고, 이는 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다.
흡입으로 0.9% 염화나트륨 중의 메타콜린 클로라이드(MCh)에 의해 부하된 동물 및 인간에 대하여, 티오트로피움 브로마이드(TioB)가 폐 기능을 개선시키고, 이는 낮은 sRaw 값을 야기함이 문헌에 공지되어 있다[참조: Ohta, S. et al., (2010), "Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma", Clinical and Experimental Allergy 40:1266-1275].
sRaw에 대한 TioB의 효과는 문헌에 공지되어 있지만, TioB 제형과 나트륨 염의 공-제형의 효과는 공지되어 있지 않다. 제형 VI(34.47% 류신, 65.42% NaCl 및 0.113% 티오트로피움 브로마이드, 건조 기준으로 w/w)을 시험하고, 위약-B 건조 분말(98% 류신, 2% NaCl, 건조 기준으로 w/w)과 비교하였다. 폐 기능 시험의 결과는 표 15에 나타낸다.
표 15. 제형 VI의 기도 비저항에 대한 효과
Figure pct00023
이들 데이터는 위약-B와 비교하여 MCh 부하 동안 sRaw를 상당히 감소시켰음을 보여준다(p<0.00001).
실시예 5. 티오트로피움 브로마이드의 1가 양이온계 건조 분말(제형 I-IV)의 약동학(PK) 및 약역학(PD) 효과
예비 연구에서, 제형 I-IV의 티오트로피움 브로마이드의 1가 양이온계 건조 분말의 4종의 투약(집단 당 2종)을 평가하였다. 티오트로피움 브로마이드의 혈장 수준을 시간에 따라 측정하고(도 1), 기관지확장 효과를 측정하였다(도 2). 대상은 중등증 내지 중증 COPD 환자이었다. 제형 I-IV의 단일-용량 및 적절한 위약을 이중맹검 인터-리빙(inter-leaving) 교차 설계로 투여하였다. 연구는 총 24명의 COPD 대상을 12명의 두 집단으로 무작위로 등록하고 각각은 2 방식 투약 계획에 참여하도록 설계된다. 각 집단에서 10명 이하의 대상은 활성제(티오트로피움 브로마이드를 포함하는 제형 I-IV)를 제공받고, 2명은 위약을 제공받았다. 표 16에 기재된 바와 같이, 제형 I은 3㎍의 명목상 용량을 제공하고, 제형 II는 6㎍의 명목상 용량을 제공하고, 제형 III은 9㎍의 명목상 용량을 제공하고, 제형 IV는 12㎍의 명목상 용량을 제공한다.
표 및 도면을 포함하여 당해 실시예에서 사용된 데이터는 임상 실험으로부터의 미검증 데이터를 의미한다. 당해 실시예에서 사용된 제형은 프로셉트 포르매트릭스 R&D 스프레이 건조기에 의해 제조되었다.
표 16. 제형 I-IV 및 위약.
Figure pct00024
집단 1은 제1 처리 기간 동안 제형 I 또는 위약을 제공 받고(대상 12명: 위약 2명, 제형 I 10명), 그 후 최소 7일의 워시 아웃(wash out) 기간을 가졌다. 안전성 검토 후, 집단 2는 제1 처리 기간 동안 제형 I 또는 위약을 제공 받고(대상 12명: 위약 2명, 제형 II 10명), 그 후 최소 7일의 워시 아웃 기간을 가졌다. 안전성 검토 및 워시 아웃 기간 후, 집단 1은 다시 제2 처리 기간 동안 제형 III 또는 위약을 제공 받았다(대상 11명: 위약 2명, 제형 III 9명). 최종 안전성 검토 및 워시 아웃 기간 후, 집단 2는 다시 제2 처리 기간 동안 제형 IV 또는 위약을 제공 받았다(대상 10명: 위약 2명, 제형 IV 8명).
당해 분야에 잘 공지된, 예를 들면, 문헌[참조: Nilsson et al. PLoS One, 5(7):e11411(2010)]에 기재된 바와 같은, LC-MS/MS(액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광계) 방법을 사용하여 티오트로피움 브로마이드의 혈청 수준을 측정하였다. 하기 분해물질이 검출되었다:
표 17. 티오트로피움 분해물질.
Figure pct00025
표준 조정 폐활량계를 사용하여 폐 기능 시험을 수행하였다. 인간 대상에서 제형 I-IV의 기관지확장 효과의 척도로서, FEV1(1초 강제 호기량)을 사용하였다. 인종, 성별 및 연령에 대하여 ERS(European Respiratory Society) 조절에 의한 정상적인 예측 방정식을 사용하여 예상 FEV1를 수득하였다[참조: Quanjer et al. "Lung volume and forced ventilatory flows." Eur Respir J. 6: Suppl. 16, 5-40(1993)]. 폐활량 측정을 ATS/ERS(American Thoracic Society/European Respiratory Society) 2005 가이드라인에 따라 수행하였다. 허용가능하고 반복가능한 조작으로부터의 단일 최고 FEV1 및 단일 최고 FVC(강제 폐활량) 값을 기록하고, FEV1/FVC 비율을 측정하였다.
예비 연구로부터 수득된 미검증 데이터는 제형 I-IV으로 예시화된 티오트로피움 브로마이드가 1가 양이온계 건조 분말로서 폐로 효과적으로 전달되었고, 티오트로피움 브로마이드가 혈액 내에서 측정될 수 있음을 제시한다. 도 1A는 6시간의 기간 동안 각 명목상 용량 수준(제형 I-IV, 각각 3㎍, 6㎍, 9㎍ 및 12㎍)의 기하학적 평균 PK 프로파일을 도시한다. 티오트로피움(Cmax)에 대한 최대 농도는 투여 약 5분에 검출되었다. 당해 프로파일은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 PK 프로파일과 일치한다. 도 1B는 각각의 제형, I-IV에 대하여 곡선하 평균 면적(AUC0-2h)을 도시한다. 비교하면, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 단일 용량의 공지된 프로파일은 회색 박스 영역에 의해 나타난다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한 데이터는 FDA 웹사이트: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/로부터 입수할 수 있다. 제형 I-IV에 대한 AUC0-2h은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 프로파일을 같은 범주로 본다.
도 2는 제형 I-IV가 모두 폐 기능을 개선시키고, 투여 후 처음 6h 동안 증가된 최고 FEV1 및 투여 후 24시간에 증가된 최저 FEV1로 측정된 바와 같이, 각각 측정가능한 기관지확장 효과를 행사하는 것을 제시하는 약역학 데이터를 도시한다. 제형 I(3㎍의 티오트로피움 명목상 용량)은 FEV1에서 측정가능하고 지속적인 증가를 야기하였다. 제형 II-IV(각각 6, 9, 및 12㎍의 티오트로피움 명목상 용량)는 FEV1에서 제형 I에 비해 더 큰 개선을 야기하였다. 제형 II-IV로부터 수득된 프로파일은 상당히 유사하였다. 예를 들면, 문헌[참조: Maesen et al., "Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamics study in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)" Eur. Respir. J, 8:1506-13(1995)]에 기재된 바와 같이, 제형 I-IV의 폐 기능에서 단일 용량 개선은 단일 용량 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 폐 기능 개선과 비슷하다. 그러나, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 제품과 비교시 상당히 낮은 명목상 용량에서 개선이 수득될 수 있다.
실시예 6. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 티오트로피움 브로마이드 제형 II의 공기역학적 입자 크기를 비교하는 시험관내 시험
공기역학적 입자 크기 분포(aPSD) 시험이라고도 지칭되는 시험관내 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 시험을 수행하여 제형 II와 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 비교하였다. 당해 연구의 목표는 i) COPD 환자와 관련된 유속 범위에서 유사한 미립자 용량 전달을 달성하는 제형의 개발을 알리는 것 및 ii) 모든 제형 I-IV의 대표인 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 환자의 흡기속도에 덜 의존하는지 여부를 측정하는 것이었다. 당해 MMAD 시험은 의도된 COPD 환자 집단과 관련된 유속 범위에서 수행되었다.
제형 II를 제조하고, RS01 건조 분말 흡입기에서 분산을 위하여 크기 3 HPMC 캡슐 내에 충전하였다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드)를 입수하고, 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)로부터 분산시켰다. 다단계 차세대 충격기(NGI)를 사용하여 다양한 공기역학적 직경에서 분포된 질량, 직경 5마이크로미터 미만 미립자 분획(FPF), 및 직경 5마이크로미터 미만 미립자 용량(FPD)을 측정하였다. 두 건조 분말 흡입기의 상이한 기류 저항으로 인하여, 제형은 동일한 공기 유속 보다는 흡입기에 적용된 유사한 압력 강하에서 비교되었다. 분포는 각각의 건조 분말 흡입기에 적용된 4㎪ 압력 강하에서 나타낸다(하기 도 3 및 표 18 참조). RS01 HR 장치를 사용하는 제형 II에 있어서, 당해 압력 강하는 60LPM의 흡기속도와 관계가 있다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 있어서, 당해 압력 강하는 39LPM의 흡기속도와 관계가 있다. n=5는 RS01 HR 흡입기를 사용하는 제형 II에 대하여, n=3은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여, 시험을 2중으로 수행하였다. 심지어 제형 II의 명목상 용량이 5.8마이크로그램이고 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량이 18마이크로그램임에도 불구하고, 두 제품에 대하여 유사한 공기역학적 입자 크기 분포가 관찰되고, RS01 흡입기를 사용하는 제형 II 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 미립자 용량(FPD<5.0㎛)이 비슷한 것으로 확인되었다. 이는 RS01 흡입기를 사용하는 제형 II의 전달 효율이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 3배 이상 효과적임을 의미한다. 이러한 결과는 명목상 용량에 관한 미립자 분획(FPF<5.0㎛)에서의 차이에 의해 추가로 설명되고, 이는 RS01 HR 중의 제형 II의 경우 54.8%이고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 경우 15.0%이다(하기 표 19 참조). 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 약물 제품의 손실은 캡슐, 장치, 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 예비-분리기에 남은 치료제의 비교적 높은 양 때문이었다(하기 도 4 및 표 20 참조). 캐리어 입자가 스프레이-건조된 제형에 존재하지 않았기 때문에, 예비-분리기는 RS01 흡입기에 의한 제형 II의 NGI 시험에는 포함되지 않았다.
표 18. 티오트로피움 명목상 용량 5.8㎍ 당 RS01 흡입기를 사용하는 제형 II 및 명목상 용량 18마이크로그램(㎍) 당 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 둘 다에 대하여 4㎪에서 NGI 단계에 의한 티오트로피움 질량 분포.
Figure pct00026
표 19. RS01 흡입기 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한, 티오트로피움 명목상 용량 및 명목상 용량의 백분율로서의 5.0미크론 미만 FPF.
Figure pct00027
표 20. RS01 흡입기를 사용하는 제형 II 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 둘 다에 대한, 4㎪에서 NGI 단계로 도입 전에 다양한 성분에 대한 티오트로피움 질량 분포.
Figure pct00028
에어로졸 시험을 의도된 COPD 환자 집단과 관련된 최고 흡기 흐름(PIF)의 범위에서 수행하였다. 중간점이 39L/분인 유속 범위 20L/분 내지 55L/분을 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 시험하기 위하여 선택하였고, 이는 제품과 관련된 COPD 환자에 대하여 측정된 PIF 범위를 포괄하고 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한 미국 제품 패키지 부속물에 의해 특정된다. 제형 II에 있어서, 상응하는 유속 범위는 DPI의 상이한 저항을 기반으로 한 차압을 맞춤으로써 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 범위로부터 계산하였고, 이는 중간점이 60LPM인 28L/분 내지 84L/분의 PIF 범위를 야기한다. 제형 II를 위하여 사용된 DPI는 RS01 HR 흡입기였고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 제품을 위하여 사용된 DPI는 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)였다.
제형 II를 제조하고, RS01 건조 분말 흡입기에서 분산을 위하여 크기 3 HPMC 캡슐에 충전하였다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드)를 입수하고, 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)로부터 분산시켰다. 미립자 용량(FPD<5.0미크론)은 NGI를 사용하여 측정된 바, 제형 II를 위한 건조 분말 흡입기 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 적용된 1, 4 및 8㎪ 압력 강하에서 나타난다. 미립자 용량은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 비교하여 제형 II에 있어서 유속에 덜 민감한 것으로 확인되었다. 두 제품에 있어서 미립자 용량(5마이크로미터 미만)의 유속 의존성은 도 5 및 표 21에 나타낸다(n=3-5 2중; 표시된 값은 평균±표준 편차이다). RS01 HR 흡입기를 사용하는 제형 II는, 심지어 1㎪의 낮은 DPI 압력 강하에서, 환자의 모의 흡기속도에 덜 민감한 것으로 확인되었다. 이들 결과는 RS01을 사용하는 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 비교하여 명목상 용량의 전달에서 둘 다 개선된 효율, 및 매우 저항력이 낮은 폐로 인하여 낮은 PIF를 갖는 이들을 포함한 환자 집단에서 보다 일관된 폐 전달 둘 다를 제공할 수 있음을 나타낸다.
표 21. RS01을 사용하는 제형 II 대 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 유속 의존성
Figure pct00029
주의: 4㎪ 조건에서 RS01에 대하여 N=5를 제외하고, 모든 조건에서 두 호흡기에 대하여 N=3 2중.
실시예 7. 티오트로피움 브로마이드의 1가 양이온계 건조 분말(제형 I 내지 III)의 약동학(PK) 및 약역학(PD) 효과.
상 Ib 연구에서, 제형 I 내지 III의 티오트로피움 브로마이드의 1가 양이온계 건조 분말의 3종의 투약 강도를 평가하였다. 당해 연구는 무작위 이중 맹검 5-방식 단일-용량 교차 연구로 40명 이하의 COPD 환자를 등록하도록 설계되었다. 제형 I 내지 III, 위약, 및 개방 표지 비교 제품이 연구의 5 암(arm)이었다. 투약 사이에 7일의 최소 워시 아웃 기간이 존재하였다. 티오트로피움 브로마이드의 혈장 수준은 시간에 따라 측정하였고(도 6 및 표 23 참조), 기관지확장 효과를 측정하였다(도 7). 대상은 중등증 내지 중증의 COPD 환자이었다. 표 22에 나타낸 바와 같이, 제형 I은 3㎍의 명목상 용량을 제공하고, 제형 II는 6㎍의 명목상 용량을 제공하고, 제형 III은 9㎍의 명목상 용량을 제공한다.
표 22. 제형 I 내지 III, 위약 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 하중.
Figure pct00030
표 23. 다양한 기간에 걸친 Cmax 및 AUC 값에서 혈청 PK 값
Figure pct00031
주의: 모든 시간점 및 Cmax는 pg/㎖이고, AUC는 pg*hr/㎖이다.
예를 들면, 문헌[참조: Nilsson et al. PLoS One, 5(7):e11411(2010)]에 기재된 바와 같이, 당해 분야에 잘 공지된 LC-MS/MS(액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광계) 방법을 사용하여 티오트로피움 브로마이드의 혈청 수준을 측정하였다. 하기 분해물질이 검출되었다(표 24):
표 24. 티오트로피움 분해물질.
Figure pct00032
표준 조정 폐활량계를 사용하여 폐 기능 시험을 수행하였다. 인간 대상에서 제형 I 내지 III의 기관지확장 효과의 척도로서, FEV1(1초 강제 호기량)을 사용하였다. 인종, 성별 및 연령에 대하여 ERS(European Respiratory Society) 조절에 의한 정상적인 예측 방정식을 사용하여 예상 FEV1를 수득하였다[참조: Quanjer et al. "Lung volume and forced ventilatory flows." Eur Respir J. 6: Suppl. 16, 5-40(1993)]. 폐활량 측정을 ATS/ERS(American Thoracic Society/European Respiratory Society) 2005 가이드라인에 따라 수행하였다. 허용가능하고 반복가능한 조작으로부터의 단일 최고 FEV1 및 단일 최고 FVC(강제 폐활량) 값을 기록하고, FEV1/FVC 비율을 측정하였다. 데이터는 도 7에 기록된다.
상 Ib 연구로부터 수득된 미검증 데이터는 제형 I 내지 III으로 예시화된 티오트로피움 브로마이드가 1가 양이온계 건조 분말로서 폐로 효과적으로 전달되었고, 티오트로피움 브로마이드가 혈액 내에서 측정될 수 있음을 제시한다.
도 6은 6시간 기간 동안 각각의 명목상 용량 수준(제형 I 내지 III, 각각 3㎍, 6㎍, 9㎍), 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 기하학적 평균 PK 프로파일을 도시한다. 티오트로피움(Cmax)의 최대 농도는 투여 후 약 5분에 검출되었다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기). 제형 I 내지 III의 혈청 수준은 용량에 따라 증가하고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 유사한 동역학을 나타냈다. Cmax 및 AUC0-2h는 제형 I과 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)가 유사하다. AUC0-24h는 제형 II와 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)가 유사하다.
도 7은 제형 I 내지 III이 모두 폐 기능을 개선시키고, 투여 후 처음 6h 동안 증가된 최고 FEV1 및 투여 후 24시간에 증가된 최저 FEV1로 측정된 바와 같이, 각각 측정가능한 기관지확장 효과를 행사하는 것을 제시하는 약역학 데이터를 도시한다. 제형 I 내지 III은 각각 FEV1에서 측정가능하고 지속된 증가를 야기하고, 데이터는 위약와 비교하여 FEV1에서 유의미하고 지속된 증가를 나타낸다. 제형 I은, "최고" 및 "최저" 개선 둘 다에서, FEV1의 변화를 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 맞추었다. 제형 II 및 III은 폐 기능에서 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 우수한 개선을 야기한다.
이러한 임상 데이터는 상당히 낮은 명목상 용량으로 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 폐 용량을 맞출 수 있는 능력을 입증한다. 제형 I은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 다중 파라미터가 비슷하고, 상당히 낮은 전신 노출로 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 폐 기능에서 유사한 개선을 달성한다. AUC0-24h에 의해 나타난 바와 같이, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 유사한 전신 노출을 갖는 제형 II는 동일한 노출 용량에서 더 우수한 폐 기능 개선을 야기한다.
A. 검증된 임상 데이터
당해 실시예에서 상기 언급된 바와 같이, 나타낸 결과는 상 Ib 연구로부터 수득된 미검증 데이터로부터 왔다. 하기는 당해 실시예에서 상기 나타낸 바와 같이 동일한 상 Ib 연구로부터의 검증된 데이터의 대표이고, 이는 상기 기재된 관찰 및 결론을 지지한다. 상기 데이터는 미검증 임상 데이터를 나타낸다. 표 23 및 25 및 도 6에서 데이터는 기하학적 평균 값이고, 표 26 및 도 7에서 데이터는 평균 값임을 주의한다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)는 임상 실험에서 제형 I 내지 III에 대한 비교임을 주의하여야 한다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)는 18마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 갖고, 이는 락토스 일수화물 5.5㎎과 혼합되고, 기본적으로 5.5㎎ 캡슐 충전 용량을 갖는다.
표 25. Cmax 및 AUC 값에서 혈청 PK 값(값은 기하학적 평균 값으로서 기록되었다. SD = 표준 편차)
Figure pct00033
주의: 모든 시간점 및 Cmax는 pg/㎖이고, AUC는 pg*hr/㎖이다.
표 25에 투여 후 24시간 이하의 상이한 시간 기간 동안 혈청 PK 값(Cmax 및 AUC)에 대한 검증된 임상 데이터를 기록한다. 제형 I의 Cmax 값은 7.85pg/㎖±6.84pg/㎖이고, 이는 7.22pg/㎖±6.85pg/㎖인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 것과 매우 비슷하다. 제형 II 및 III의 Cmax 값은 각각 15.9pg/㎖±13.4pg/㎖ 및 29.6pg/㎖±18.9pg/㎖이었고, 이는 둘 다 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 Cmax를 초과하였다. 제형 I의 AUC0-24은 8.77±7.00pg*hr/㎖이고, 이는 24.7±12.8pg*hr/㎖인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 AUC0-24h의 약 1/3이었다. 이는 제형 I의 전신 노출이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 것의 약 1/3이었음을 의미한다. 제형 II의 AUC0-24h는 21.2±12.0pg*hr/㎖이고, 이는 24.7±12.8pg*hr/㎖인 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 AUC0-24h와 거의 동일하였다. 이는 제형 II의 전신 노출이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 것과 거의 동일하였음을 의미한다. 제형 III의 AUC0-24h는 38.0±18.4pg*hr/㎖이고, 이는 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 AUC0-24h를 초과하였다. 이는 제형 III의 전신 노출이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 것을 초과하였음을 의미한다.
표 25에 나타낸 검증된 임상 데이터는 표 23 및 도 6에 나타낸 미검증 데이터로부터 만들어진 결론을 확인시켜 주었다.
표 26. 투약 후 6시간 및 24시간에서 기초선으로부터 FEV1 및 FEV1 변화에서 절대 값(값은 평균 값으로서 기록되었다. SD = 표준 편차)
Figure pct00034
표 26에 24시간 이하 다양한 시간점에서 FEV1 값에 대하여 검증된 임상 데이터를 기록한다. 6시간 시간점에서, 제형 I의 투여는 0.239L±0.163L의 FEV1 변화를 야기하였고, 이는 0.240L±0.189L의 FEV1 변화를 야기한 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 관찰된 결과와 매우 비슷하고, 이는 6시간에서 유사한 폐 기능 개선을 나타낸다. 제형 II 및 III은 각각 0.294L±0.166L 및 0.292L±0.168L의 FEV1 변화를 야기하였고, 이는 둘 다 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에서 관찰된 0.240L±0.189L의 FEV1 변화를 초과하고, 이는 6시간에서 폐 기능의 더 큰 개선을 나타낸다. 24시간 시간점에서, 이는 최저 FEV1 관찰점이었고, 제형 I의 투여는 0.169L±0.157L의 FEV1 변화를 야기한 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 관찰된 결과보다 약간 작은 0.151L±0.120L의 FEV1 변화를 야기하였고, 이는 제형 I이 24시간에서 폐 기능 개선을 야기함을 나타내지만, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 관찰된 것보다 약간 작았다. 제형 II 및 III은 각각 0.218L±0.145L 및 0.198L±0.164L의 FEV1 변화를 야기하였고, 이는 둘 다 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 관찰된 0.169L±0.157L의 FEV1 변화를 초과하고, 이는 24시간에 폐 기능의 더 큰 개선을 나타낸다.
표 26에 나타낸 검증된 임상 데이터는 도 7에 나타낸 미검증 데이터로부터 만들어진 결론을 확인시켜 주었다.
상 Ib 연구로부터 수득된 미검증 및 검증된 데이터는 둘 다 제형 I 내지 III에 의해 예시화된 티오트로피움 브로마이드가 1가 양이온계 건조 분말로서 폐에 효과적으로 전달되었고, 티오트로피움 브로마이드가 혈액 중에서 측정될 수 있었음을 제시한다. 검증된 임상 데이터는 미검증 임상 데이터와 매우 비슷하였고, 미검증 데이터로부터 끌어낸 결론에 대한 확인을 제공하였다.
이들 임상 데이터는 상당히 낮은 명목상 용량으로 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 폐 용량을 맞출 수 있는 능력을 입증한다. 제형 I은 24시간 기간에 대해 폐 기능 개선에서 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 비슷하였고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)는 6시간 시간점 및 24시간 최저 시간점에서 FEV1에서 유사한 개선에 의해 입증된 바와 같다. 이러한 유사한 폐 기능 개선은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 관찰된 것의 약 1/3인 AUC0-24h 결과에 나타난 바와 같이, 상당히 낮은 전신 노출로 유사한 Cmax 값으로 달성되었다. AUC0-24h에서 나타난 바와 같이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 유사한 전신 노출을 갖는 제형 II는 동일한 노출 용량에서 더 우수한 폐 기능 개선, 예를 들면, 6시간 및 24시간 최저 시간점에서 FEV1 변화를 야기한다.
실시예 8. 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 RS01 UHR2로부터의 티오트로피움 브로마이드 제형 II의 공기역학적 입자 크기를 비교하는 시험관내 시험
상기 실시예는 제형 II를 전달하는 상이한 건조 분말 흡입기의 모델로 실시예 6에 기재된 바와 같이 실질적으로 반복되었다. 실시예 6에서, 제형 II는 RS01 HR 건조 분말 흡입기를 사용하여 전달되었고, 당해 실시예에서, 제형 II는 RS01 HR 모델 보다 더 높은 기류 저항을 갖는 RS01 UHR2 건조 분말 흡입기로부터 전달되었다. 시험관내 공기역학적 입자 크기 분포(aPSD) 시험은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 RS01 UHR2 건조 분말 흡입기로부터 전달된 제형 II의 비교를 수행하였다. 당해 연구의 목표는 i) COPD 환자와 관련된 유속 범위에서 유사한 미립자 용량 전달을 달성하는 제형의 개발을 알리는 것 및 ii) 모든 제형 I-IV의 대표인 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 환자의 흡기속도에 덜 의존하는지 여부를 측정하는 것이었다. 당해 aPSD 시험은 의도된 COPD 환자 집단과 관련된 유속 범위에서 수행되었다.
제형 II를 제조하고, RS01 UHR2 건조 분말 흡입기에서 분산을 위하여 크기 3 HPMC 캡슐 내에 충전하였다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드)를 입수하고, 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)로부터 분산시켰다. 다단계 차세대 충격기(NGI)를 사용하여 질량 중앙 공기역학적 직경, 직경 5마이크로미터 미만 미립자 분획(FPF), 및 직경 5마이크로미터 미만 미립자 용량(FPD)을 측정하였다. RS01 UHR2 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 건조 분말 흡입기가 둘 다 유사한 기류 저항을 갖기 때문에, 제형은 동일한 공기 유속 및 따라서 흡입기에 적용된 유사한 압력 강하에서 비교되었다. 입자 크기 분포는 각각의 건조 분말 흡입기에 적용된 4㎪ 압력 강하에서 나타내고, 이는 각각의 건조 분말 흡입기를 통해 39LPM에 상응한다(하기 도 8 및 표 27 참조). n=3은 RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II에 대하여, n=3은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여, 시험을 2중으로 수행하였다. 심지어 제형 II의 명목상 용량이 5.8마이크로그램이고 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 명목상 용량이 18마이크로그램임에도 불구하고, 세 제품에 대하여 유사한 공기역학적 입자 크기 분포가 관찰되고, RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대하여 미립자 용량(FPD<5.0㎛)이 비슷한 것으로 확인되었다. 이는 RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II의 전달 효율이 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 보다 3배 이상 효과적임을 의미한다. 이러한 결과는 명목상 용량에 관한 미립자 분획(FPF<5.0㎛)에서의 차이에 의해 추가로 설명되고, 이는 RS01 UHR2 중의 제형 II의 경우 51.4%이고, 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 경우 15.0%이다(하기 표 28 참조). 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 약물 제품의 손실은 캡슐, 장치, 마우스피스 어댑터, 인덕션 포트 및 예비-분리기에 남은 치료제의 비교적 높은 양 때문이었다(하기 도 9 및 표 29 참조). 캐리어 입자가 스프레이-건조된 제형에 존재하지 않았기 때문에, 예비-분리기는 RS01 UHR2 흡입기에 의한 제형 II의 NGI 시험에는 포함되지 않았다.
표 27. 티오트로피움 명목상 용량 5.8㎍ 당 RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II 및 명목상 용량 18㎍ 당 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한, 4㎪에서 NGI 단계에 의한 티오트로피움 질량 분포.
Figure pct00035
표 28. RS01 UHR2 흡입기 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)를 사용하는, 티오트로피움 명목상 용량 및 명목상 용량의 백분율로서의 5.0미크론 미만 FPF.
Figure pct00036
표 29. RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한, 4㎪에서 NGI로 도입 전에 다양한 성분에 대한 티오트로피움 질량 분포.
Figure pct00037
에어로졸 시험을 의도된 COPD 환자 집단과 관련된 최고 흡기 흐름(PIF)의 범위에서 수행하였다. 중간점이 39L/분(1, 4 및 8 ㎪에 대응함)인 유속 범위 20L/분 내지 55L/분을 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기) 및 RS01 UHR2로부터의 제형 II를 시험하기 위하여 선택하였고, 이는 제품으로 COPD 환자에 대하여 측정된 PIF 범위를 포괄하고 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 대한 미국 제품 패키지 부속물에 의해 특정된다.
제형 II를 제조하고, RS01 UHR2 건조 분말 흡입기에서 분산을 위하여 크기 3 HPMC 캡슐에 충전하였다. 스피리바(티오트로피움 브로마이드)를 입수하고, 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)로부터 분산시켰다. 미립자 용량(FPD<5.0미크론)은 NGI를 사용하여 측정된 바, RS01 흡입기로부터의 제형 II를 위한 건조 분말 흡입기 및 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)에 적용된 1, 4, 및 8㎪ 압력 강하에서 나타난다. 미립자 용량은 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 비교하여 RS01 UHR2 흡입기 중의 제형 II에 있어서 유속에 덜 민감한 것으로 확인되었다. 두 제품에 있어서 미립자 용량(5마이크로미터 미만)의 유속 의존성은 도 10 및 표 30에 나타낸다(n=3 2중; 표시된 값은 평균±표준 편차이다). RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II는, 심지어 1㎪의 낮은 DPI 압력 강하에서, 환자의 모의 흡기속도에 덜 민감한 것으로 확인되었다. 이들 결과는 RS01 UHR2 흡입기를 사용하는 제형 II가 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)와 비교하여 명목상 용량의 전달에서 둘 다 개선된 효율, 및 매우 저항력이 낮은 폐로 인하여 낮은 PIF를 갖는 이들을 포함한 환자 집단에서 보다 일관된 폐 전달 둘 다를 제공할 수 있음을 나타낸다.
표 30. RS01 UHR2를 사용하는 제형 II 대 스피리바(티오트로피움 브로마이드) 핸디헤일러(건조 분말 흡입기)의 유속 의존성
Figure pct00038

Claims (77)

  1. 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말로서, 상기 염화나트륨이 67% 내지 84%이고, 상기 류신이 12% 내지 28%이며, 상기 티오트로피움 브로마이드가 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 모든 백분율이 건조 기준으로 중량 백분율이며, 상기 호흡가능 건조 입자의 모든 성분이 합하여 100%이 되는, 호흡가능 건조 분말.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염화나트륨이 75% 내지 82%이고, 상기 류신이 15% 내지 25%인, 호흡가능 건조 분말.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염화나트륨이 약 79.5% 내지 약 80.5%이고, 상기 류신이 약 19.5% 내지 약 20.5%인, 호흡가능 건조 분말.
  4. 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드로 이루어진 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말로서, 상기 류신에 대한 염화나트륨의 비율이 2.5:1 내지 8:1(w/w)이고, 상기 티오트로피움 브로마이드가 약 0.01% 내지 약 0.5%이며, 모든 백분율이 건조 기준으로 중량 백분율이고, 상기 호흡가능 건조 입자의 모든 성분이 합하여 100%가 되는, 호흡가능 건조 분말.
  5. 제1항 내지 제4항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신에 대한 염화나트륨의 비율이 3:1 내지 6:1(w/w)인, 호흡가능 건조 분말.
  6. 제1항 내지 제5항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류신에 대한 염화나트륨의 비율이 약 4:1인, 호흡가능 건조 분말.
  7. 제1항 내지 제6항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 치료제가 생략되는, 호흡가능 건조 분말.
  8. 제1항 내지 제7항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 약 0.01% 내지 약 10%의 양으로 존재하는, 건조 분말.
  9. 제1항 내지 제8항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 하나 이상의 코르티코스테로이드, 하나 이상의 장기-작용 베타 작용제, 하나 이상의 단기-작용 베타 작용제, 하나 이상의 소염제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 건조 분말.
  10. 제1항 내지 제9항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티오트로피움 브로마이드가 약 0.02% 내지 약 0.25%인, 호흡가능 건조 분말.
  11. 제1항 내지 제10항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가 약 10마이크로미터 이하의 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  12. 제1항 내지 제11항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가 약 1마이크로미터 내지 약 4마이크로미터의 용적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  13. 제1항 내지 제12항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가 약 0.45g/cc 이상의 탭 밀도를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  14. 제1항 내지 제13항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 1미크론 내지 약 5미크론의 MMAD를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  15. 제1항 내지 제14항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  16. 제1항 내지 제15항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 티오트로피움 약 1마이크로그램 내지 약 5마이크로그램의 4.4미크론 미만 미립자 용량을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  17. 제1항 내지 제16항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 티오트로피움 약 2.0마이크로그램 내지 약 5.0마이크로그램의 4.4미크론 미만 미립자 용량을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  18. 제1항 내지 제17항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 0.35 미만의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  19. 제1항 내지 제18항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 입자가, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 약 1.5 미만의 1/4bar 분산성 비율(dispersibility ratio)(1/4bar)을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  20. 제1항 내지 제19항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 입자가, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 약 1.4 이하의 1/4bar 분산성 비율(1/4bar)을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  21. 제1항 내지 제20항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 입자가, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 약 1.5 이하의 0.5/4bar 분산성 비율(0.5/4bar)을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  22. 제1항 내지 제21항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 25% 이상의 3.4미크론 미만 총 용량 FPF를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  23. 제1항 내지 제22항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가, 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하여 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울(Joule)의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 캡슐 방출된 분말 질량을 갖되; 상기 총 질량은 상기 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 상기 흡입기로부터 방출된 상기 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하인, 호흡가능 건조 분말.
  24. 호흡기 질환의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자의 호흡기에 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환의 치료 방법.
  25. 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도의 치료 또는 감소 방법으로서, 상기 치료 또는 감소를 필요로 하는 환자의 호흡기에 유효량의 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 호흡가능 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하는, 방법
  26. 개체에서 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 호흡가능 건조 분말로서, 상기 사용이 상기 개체의 호흡기에 유효량의 상기 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 상기 호흡기 질환이 치료되는, 호흡가능 건조 분말.
  27. 개체에서 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도의 치료 또는 감소에서 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 호흡가능 건조 분말로서, 상기 사용이 상기 개체의 호흡기에 유효량의 상기 호흡가능 건조 분말을 투여하는 것을 포함하고, 상기 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도가 치료되거나 감소되는, 호흡가능 건조 분말.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 질환이 COPD인, 방법 또는 호흡가능 건조 분말.
  29. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 질환이 천식, 낭포성 섬유증, 또는 비-낭포성 섬유증 기관지확장증인, 방법 또는 호흡가능 건조 분말.
  30. 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 상기 호흡가능 건조 분말을 수용하는 건조 분말 흡입기.
  31. 제30항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 분말 흡입기가 캡슐-기반 건조 분말 흡입기인, 건조 분말 흡입기.
  32. 제30항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 분말 흡입기가 블리스터-기반 건조 분말 흡입기인, 건조 분말 흡입기.
  33. 제30항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 분말 흡입기가 저장소-기반 건조 분말 흡입기인, 건조 분말 흡입기.
  34. 제1항 내지 제23항 및 제38항 중 어느 한 항의 호흡가능 건조 분말을 포함하는 용기(receptacle).
  35. 제34항에 있어서, 상기 용기가 캡슐 또는 블리스터인, 용기.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 용기가 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항의 건조 분말 흡입기에 적합한, 용기.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 15㎎ 이하를 수용하는, 용기.
  38. 염화나트륨, 류신 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 호흡가능 건조 입자, 및 임의로 약 20% 이하의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 호흡가능 건조 분말로서, 상기 염화나트륨이 약 60% 내지 약 90%이고, 상기 류신이 약 10% 내지 약 40%이며, 상기 티오트로피움 브로마이드가 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 모든 백분율이 건조 기준으로 중량 백분율이며, 상기 호흡가능 건조 입자의 모든 성분이 합하여 100%이 되는, 호흡가능 건조 분말.
  39. 제38항에 있어서, 상기 염화나트륨이 약 65% 내지 약 86%이고, 상기 류신이 약 10% 내지 약 35%이며, 상기 티오트로피움 브로마이드가 약 0.01% 내지 약 0.5%이고, 상기 임의의 하나 이상의 추가 치료제가 약 4% 내지 약 5%인, 호흡가능 건조 분말.
  40. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 20㎎을 수용하는, 용기.
  41. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 15㎎을 수용하는, 용기.
  42. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 10㎎을 수용하는, 용기.
  43. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 7.5㎎을 수용하는, 용기.
  44. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 5㎎을 수용하는, 용기.
  45. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 2.5㎎을 수용하는, 용기.
  46. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 건조 분말 약 1㎎을 수용하는, 용기.
  47. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 3 내지 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  48. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 3 내지 약 9마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  49. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 3 내지 약 6마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  50. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 3마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  51. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 6마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  52. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 9마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 함유하는, 용기.
  53. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  54. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말 흡입기가 제34항 내지 제36항 및 제40항 내지 제53항 중 어느 한 항의 용기를 수용하는, 건조 분말 흡입기.
  55. 제34항 내지 제36항 및 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 2마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  56. 제34항 내지 제36항 및 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 1마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  57. 제34항 내지 제36항 및 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가 0.4g/cc 초과의 탭 밀도를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 2.5미크론 내지 약 4.5미크론의 MMAD를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 3.0미크론 내지 약 5.0미크론의 MMAD를 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 티오트로피움 약 1마이크로그램 및 약 5마이크로그램의 5.0미크론 미만 미립자 용량을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 티오트로피움 약 2마이크로그램 및 약 4마이크로그램의 5.0미크론 미만 미립자 용량을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  63. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 0.25 미만의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  64. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 0.20 미만의 4.4미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  65. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 0.25 미만의 5.0미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  66. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말이 약 0.20 미만의 5.0미크론 미만 미립자 용량에 대한 2.0미크론 미만 미립자 용량의 비율을 갖는, 호흡가능 건조 분말.
  67. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 1.5마이크로그램 내지 약 12마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  68. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 0.5마이크로그램 내지 약 6마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  69. 제34항 내지 제36항 또는 제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기가 약 0.5마이크로그램 내지 약 3마이크로그램의 티오트로피움 명목상 용량을 수용하는, 용기.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 하나 이상의 코르티코스테로이드인, 건조 분말.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제가 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 건조 분말.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료제가 플루티카손 푸로에이트인 경우, 상기 호흡가능 건조 입자 중의 플루티카손 푸로에이트의 중량 백분율이 건조 기준으로 약 0.2% 내지 약 4%인, 건조 분말.
  73. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료제가 모메타손 푸로에이트인 경우, 상기 호흡가능 건조 입자 중의 모메타손 푸로에이트의 중량 백분율이 건조 기준으로 약 0.4% 내지 약 10%인, 건조 분말.
  74. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료제가 시클레소니드인 경우, 상기 호흡가능 건조 입자 중의 플루티카손 푸로에이트의 중량 백분율이 건조 기준으로 약 0.2% 내지 약 5%인, 건조 분말.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가, 총 질량 5㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하여 유속 20LPM에서 흡입 에너지 1.8주울의 조건 하에, 분 당 약 0.048sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 캡슐 방출된 분말 질량을 갖되, 상기 총 질량은 상기 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 상기 흡입기로부터 방출된 상기 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하인, 호흡가능 건조 분말.
  76. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가, 총 질량 10㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하여 유속 30LPM에서 흡입 에너지 2.3주울의 조건 하에, 분 당 약 0.036sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 방출된 분말 질량을 갖되, 상기 총 질량은 상기 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 상기 흡입기로부터 방출된 상기 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하인, 호흡가능 건조 분말.
  77. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡가능 건조 입자가, 총 질량 5㎎을 수용하는 크기 3 캡슐을 사용하여 유속 20LPM에서 흡입 에너지 1.8주울의 조건 하에, 분 당 약 0.048sqrt(㎪)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출되는 경우, 적어도 80%의 방출된 분말 질량을 갖되, 상기 총 질량은 상기 호흡가능 건조 입자로 이루어지고, 레이저 회절에 의해 측정된 바, 상기 흡입기로부터 방출된 상기 호흡가능 건조 입자의 용적 중앙 기하학적 직경은 5미크론 이하인, 호흡가능 건조 분말.
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