KR20120002981A - 호흡기 감염 치료를 위한 약제 제형 및 방법 - Google Patents

호흡기 감염 치료를 위한 약제 제형 및 방법 Download PDF

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마이클 엠. 립
로버트 더블유. 클라크
데이비드 엘. 하바
리차드 바티키
존 한라한
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풀매트릭스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 개체에서 호흡기 감염 또는 폐 질환을 치료하기 위한 약제 제형에 관련되며, 이 제형은 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하며, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다. 본 발명은 또한 호흡기 감염을 치료(예방적 치료 포함)하고, 전파를 감소시키는 방법, 폐 질환 또는 폐 질환의 급성 악화를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법 그리고 폐 질환의 급성 악화의 확산을 감소시키는 방법에 또한 관한 것으로, 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 약제 제형을 투여하는 것을 포함한다.

Description

호흡기 감염 치료를 위한 약제 제형 및 방법{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING RESPIRATORY TRACT INFECTIONS}
관련 출원
본 출원은 2009년 3월 26일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/163,772, 2009년 3월 26일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/163,763, 2009년 3월 26일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/163,767, 2009년 10월 28일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/255,764, 2010년 1월 25일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/298,092 및 2010년 2월 18일자로 제출된 61/305,819을 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체적인 교시는 전문이 참고문헌에 통합된다.
호흡기 감염은 상부 호흡기 (가령, 코, 귀, 공동, 그리고 목구멍)와 하부 호흡기 (가령, 호흡관, 기관지, 및 폐)의 보통 감염이다. 호흡기 감염은 1차 또는 2차 감염일 수 있다.
상부 호흡기 감염의 증상은 콧물 또는 코막힘, 과민성, 불면, 식욕부진, 활동 부진, 기침 및 열을 포함한다. 상부 호흡기의 바이러스 감염은 예를 들면, 인후염, 감기, 위막성 후두염, 그리고 인플루엔자의 원인이거나 이와 관련있다. 상부 호흡기 감염의 원인이 되는 바이러스의 예는 리노바이러스 및 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 상부 호흡기의 세균 감염은 예를 들면, 백일해 및 폐혈성 인두염의 원인이거나 이와 관련있다. 상부 호흡기 감염의 예시적인 세균은 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 및 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis)를 포함한다.
하부 호흡기 감염의 임상적 현시는 폐에서 담, 열을 발생시키는 얕은 기침 및 호흡곤란을 포함한다. 하부 호흡기의 바이러스 감염의 예는 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 ("PIV") 감염, 호흡기 합포체 바이러스 ("RSV") 감염, 및 세기관지염을 포함한다. 하부 호흡기 감염을 일으키는 세균의 예는 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) (폐렴 구균 폐렴의 원인임) 및 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) (폐결핵의 원인임)을 포함한다.
곰팡이가 원인이 되는 호흡기 감염은 전신 칸디다증, 블라스토미코시스 크립토코코시스(blastomycosis crytococcosis), 밸리열기(coccidioidomycosis), 그리고아스페르길루스증(aspergillosis)을 포함한다.
흔히 플루로 알려진 인플루엔자는 오르소믹소비리데 족의 RNA 바이러스(인플루엔자 바이러스)에 의한 조류 및 포유동물의 감염성 질환이다. 전형적으로, 인플루엔자는 감염된 포유동물로부터 바이러스를 포함하는 대기중 물방울 및 에어로졸을 통하여, 그리고 감염된 조류의 배설물로부터 전염된다. 인플루엔자는 또한 침, 코 분비물, 배설물 및 혈액에 의해 전염될 수 있다. 감염은 이들 신체 유체와의 접촉 또는 오염된 표면과의 접촉을 통하여 발생한다.
인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIVs)는 파라믹소바이러스 족에 속하는 단일-가닥 RNA 바이러스의 4개 별개 혈청형중 한 군이다. 이들은 어린 아이들에서 하부 호흡기 감염중 둘째로 흔한 원인이다. 동시에, 파라인플루엔자 바이러스는 위막성 후두염 원인중 ~75%가 이 바이러스 때문이다. 숙주의 삶을 통하여 반복적인 감염은 흔하다. 나중에 만연되는 증상으로는 감기 및 인후염에서 상부 호흡기 질환을 포함한다. 이식 환자와 같은 면역억제된 사람에서, 파라인플루엔자 바이러스 감염은 심각한 폐렴의 원인이 될 수 있으며, 일부 경우는 치명적일 수 있다.
인간 리노바이러스는 피코르나비리데(Picornaviridae) 족의 속(genus)으로, 일반 감기 감염의 30 내지 50%가 이 때문인 것으로 보고 있다. 100종 이상의 혈청학적으로 별개의 인간 리노바이러스 균주들이 확인되었다. 혈청형 간에 교차-보호가 거의 없기 때문에 이용가능한 범-혈청형 백신은 없다. 리노바이러스는 또한 중이염 및 천식 악화의 병인에 상당한 역할을 한다. 리노바이러스에 의한 감염은 염증 중개물질의 방출과 기관지 반응의 증가로 이어진다.
인간 호흡기 합포체 바이러스 (RSV)는 호흡기 감염의 원인이 되는 바이러스다. 이 바이러스는 태아 및 어린 시절 하부 호흡기 감염 및 병원 방문의 주요 원인이다. RSV에 대한 백신이 없고, 치료는 보조적인 관리로 제한된다(병이 자연적으로 소멸될 때까지 유체 및 산소와 함께).
매우 다양한 감염성 물질에 의한 흔한 질환인 폐렴은 전세계적인 발병률 및 치사율의 원인이다. 폐렴은 전세계적으로 3번째 주요 사망원인이며, 선진국에서 감염 질환으로 인한 주요 사망 원인이다. 세균은 성인에게서 폐렴의 가장 흔한 원인이다. 대부분의 지역사회 획득 폐렴은 S. 뉴모니에, 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 그리고 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae)에 의한 감염 때문이다(Lancet., 362:1991-200 (2003); Curr Opin Pulm Med., 6:226-233 (2000)). 후기 발병 환풍기-관련 폐렴의 대부분은 항생제-저항성 아류형을 포함하는 S. 아우레우스(S. aureus), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp .), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp .), 그리고 아시테노박터 종(Acitenobacter spp). Crit Care., 9:459-464 (2005))에 의한 것이다.
호흡기 감염의 현재 치료법은 바이러스, 세균 및 곰팡이 호흡기 감염의 치료, 예방 또는 개선을 위하여 차례로 항-바이러스제, 항균제, 또는 항-곰팡이제의 투여를 포함한다. 불행하게도, 일부 경우, 이용가능한 치료법이 없거나, 또는 치료가 잘되지 않는 것으로 확인된 감염이 있거나, 또는 부작용이 치료제의 투여로 얻는 이점을 능가한다. 세균성 호흡기 감염 치료용 항균 물질의 사용으로 부작용을 낳거나 또는 저항성 세균 균주를 야기할 수 있다. 항-곰팡이 물질을 투여하면 신부전의 원인이 되거나, 골수 기능이상의 원인이 될 수 있고, 그리고 억제된 면역계 환자에서 곰팡이 감염에 효과가 없을 수도 있다. 추가적으로, 감염을 일으키는 미생물(가령, 바이러스, 세균 또는 곰팡이)은 투여된 치료제 또는 치료제 복합물에 저항성이거나 또는 저항성을 발달시킬 수 있다. 사실, 투여된 치료제에 저항성을 발달시키는 미생물은 흔히 다면발현성 약물(pleiotropic drug) 또는 다중약물 저항성을 발달시키는데, 즉, 투여된 물질이 작용하는 기전과 상이한 기전에 의해 작용하는 치료제에 저항성이다. 따라서, 약물 저항성으로 인하여, 많은 감염은 광범위한 표준 치료 프로토콜에 난치성으로 알려져있다. 따라서, 호흡기 감염 및 이의 증상을 치료, 예방, 관리 및/또는 개선을 위한 새로운 치료법이 요구된다.
U.S. 출원 공개 2007/0053844는 염 용액에 칼슘 염을 포함하는 전도성 제제를 설명한다(가령, 0.9% NaCl에 용해된 1.29% CaCl2). 이 제제는 기도의 점막 내층의 생물물리학적 성질(예를 들면, 표면 장력, 표면 탄성 및/또는 점성, 대량 점성)을 변경시킬 수 있고, 그리고 방출 입자들을 억제한다. 예를 들면, 0.9% 등장성 염에 용해된 1.29% CaCl2로 구성된 제제는 1000배 이상 방출 입자를 억제하였다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 개체에서 호흡기 감염 또는 폐 질환 치료에 유용한 약제학적 제형에 관계하는데, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)다. 여기에서 제공된 데이터는 Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)일 때, 두 염의 조합은 인플루엔자 감염의 세포 배양 모델에서 바이러스 복제를 감소시키는데 우수한 공조 효과를 제공한다는 것을 보여준다. 더욱이, 제형은 인플루엔자 (가령, 인플루엔자 A H1N1, 인플루엔자 A H3N2, 인플루엔자 B)의 다중 균주의 바이러스 복제를 감소시키는데 매우 효과적이다. 후속 생체 연구에서 8:1 비율의 Ca+2 대 Na+을 가진 제형은 인플루엔자 감염 치료에 매우 효과적이라는 것을 확인하는데: (1) 개시의 지연 및 심각한 열 발생 감소, (2) 체중 감소 예방, 그리고 (3) 흰 족제비 인플루엔자 모델에서 비강 염증 세포 수의 감소. 유사하게, 인플루엔자의 생체내 마우스 모델에서, 제형은 동물 생존률을 개선시켰다. 추가로, 여기에서 설명하는 약제 제형의 치료 활성은 병인균과는 독립적인데, 제형은 (1) 세포 배양 모델에서 인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV) 전염성을 감소시키고, (2) 세포 배양 모델에서 리노바이러스 전염성을 감소시키고, 그리고 (3) 마우스 모델에서 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) 감염을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났기 때문이다.
특정 구체예들에서, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 4:1 (mole:mole), 약 4.5:1 (mole:mole), 약 5:1 (mole:mole), 약 5.5:1 (mole:mole), 약 6:1 (mole:mole), 약 6.5:1 (mole:mole), 약 7:1 (mole:mole), 약 7.5:1 (mole:mole), 약 8:1 (mole:mole), 약 8.5:1 (mole:mole), 약 9:1 (mole:mole), 약 9.5:1 (mole:mole), 약 10:1 (mole:mole), 약 10.5:1 (mole:mole), 약 11:1 (mole:mole), 약 11.5:1 (mole:mole), 약 12:1 (mole:mole), 약 12.5:1 (mole:mole), 약 13:1 (mole:mole), 약 13.5:1 (mole:mole), 약 14:1 (mole:mole), 약 14.5:1 (mole:mole), 약 15:1 (mole:mole), 약 15.5:1 (mole:mole), 또는 약 16:1 (mole:mole)이다.
특정 구체예에서, 약제 제형은 액체 제형이다. 특정 구체예들에서, 액체 제형내 Ca2 + 이온의 농도는 약 0.115 M 내지 약 1.15 M, 또는 약 0.575 M 내지 약 1.15 M이다.
특정 구체예들에서, 액체 제형내 Na+ 이온의 농도는 약 0.053 M 내지 약 0.3 M, 또는 약 0.075 M 내지 약 0.3 M이다.
여기에서 설명한 약제 제형은 필요에 따라 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 여기에서 설명한 임의의 약제 제형은 약 0.1×장력, 약 0.25×장력, 약 0.5×장력, 약 1×장력, 약 2×장력, 약 3×장력, 약 4×장력, 약 5×장력, 약 6×장력, 약 7×장력, 약 8×장력, 약 9×장력, 약 10×장력, 최소한 약 1×장력, 최소한 약 2×장력, 최소한 약 3×장력, 최소한 약 4×장력, 최소한 약 5×장력, 최소한 약 6×장력, 최소한 약 7×장력, 최소한 약 8×장력, 최소한 약 9×장력, 최소한 약 10×장력, 약 0.1×내지 약 1×, 약 0.1× 내지 약 0.5×, 약 0.5× 내지 약 2×, 약 1× 내지 약 4×, 약 1× 내지 약 2×, 약 2× 내지 약 10×, 또는 약 4× 내지 약 8×의 장력을 가질 수 있다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 염화 칼슘, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 인산 칼슘, 알긴산 칼슘, 스테아르산 칼슘, 소르베이트 칼슘, 황산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 젖산 칼슘 및 구연산 칼슘으로 구성된 군으로부터 선택된 칼슘 염을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 칼슘 염은 염화 칼슘 또는 젖산 칼슘이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 칼슘 염은 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 또는 황산 칼슘이다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 염화 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 벤조산 나트륨, 이인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 구연산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 메타규산 나트륨, 및 젖산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 나트륨염을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 나트륨 염은 염화 나트륨이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 나트륨 염은 구연산 나트륨, 젖산 나트륨, 또는 황산 나트륨이다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 건분말 제형이다. 특정 구체예들에서, 칼슘 염은 약 19.5% 내지 약 90% (w/w)의 양으로 건분말 제형에 존재한다.
예시적인 구체예에서, 건분말 제형의 칼슘 염은 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 황산 칼슘, 염화 칼슘, 또는 이의 조합이다.
예시적인 구체예에서, 건분말 제형의 나트륨 염은 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 황산 나트륨, 염화 나트륨, 또는 이의 조합이다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 약 0.001 ㎎/㎏ 체중/약량 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/약량의 칼슘 약량을 폐로 운반하도록 조제한다. 특정 구체예들에서, 약제 제형은 폐로 약 0.001 ㎎/㎏ 체중/약량 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/약량의 나트륨 약량을 제공하도록 조제한다. 특정 구체예들에서, 약제 제형은 비강으로 약 0.001 ㎎/㎏ 체중/약량 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/약량의 칼슘 약량을 운반하도록 조제한다. 특정 구체예들에서, 약제 제형은 비강으로 약 0.001 ㎎/㎏ 체중/약량 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/약량의 나트륨 약량을 제공하도록 조제한다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 추가 치료제를 더 포함한다. 예시적인 부형제는 락토즈, 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 트레할로즈, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85), 글리코콜레이트, 설펙틴, 틸옥사폴, 인산 나트륨, 덱스트란, 덱스트린, 만니톨, 말토덱스트린, 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 혈청 알부민 또는 생물분해가능한 폴리머를 포함한다.
특정 구체예들에서, 약제 제형은 단위 약량 제형일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 호흡기 감염 치료 방법(예방학적 치료 포함)에 관한 것으로, 이 방법은 칼슘 및 나트륨염을 포함하는 약제 제형의 유효량을 호흡기 감염 개체 또는 호흡기 감염 증상을 나타내는, 또는 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체에게 투여하는 것을 포함하는데, 이때 Ca+2 대 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 호흡기 감염의 전파를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 칼슘 및 나트륨염을 포함하는 약제 제형의 유효량을 호흡기 감염 개체 또는 호흡기 감염 증상을 나타내는, 또는 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체에게 투여하는 것을 포함하는데, 이때 Ca+2 대 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다.
특정 구체예들에서, 호흡기 감염은 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae, 폐렴쌍 구균이라고도 함), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클렙스엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 대장균, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모피라(Legionella pneumophila), 세라티아 마르세센(Serratia marcescens), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis), 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophilia), 시트로박터 족의 세균, 에시네토박터 족의 세균 및 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)로 구성된 군으로부터 선택된 세균이 원인이다.
특정 구체예에서, 호흡기 감염은 인플루엔자 또는 바이러스성 폐렴과 같은 바이러스성 감염이다. 특정 구체예에서, 바이러스성 감염은 인플루엔자 바이러스 (가령, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B), 호흡기 합포체 바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 사이토메갈로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 (가령, hPIV-1, hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), 리노바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, SARS-코로노바이러스, 및 천연두로 구성된 군으로부터 선택된 바이러스가 원인이다.
특정 구체예에서, 호흡기 감염은 곰팡이 감염이다. 특정 구체예에서, 곰팡이 감염은 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 뉴모시스티스 지로베치(Pneumocystis jiroveci), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 그리고 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii)(뉴모시스티스 폐렴 (PCP)의 원인, 폐감염이라고도 함)로 구성된 군으로부터 선택된 곰팡이가 원인이다.
특정 구체예들에서, 호흡기 감염은 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 기생충 감염은 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)와 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis)로 구성된 군으로부터 선택된 기생충이 원인이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 폐 질환(가령, 폐 질환을 가지거나, 폐 질환 증상을 나타내는 또는 폐질환에 걸리기 쉬운)이 있는 개체의 치료 방법(예방학적 치료 포함)에 관한 것으로, 이 방법은 칼슘 및 나트륨염을 포함하는 약제 제형의 유효량을 호흡기 감염 개체 또는 호흡기 감염 증상을 나타내는, 또는 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체에게 투여하는 것을 포함하는데, 이때 Ca+2 대 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 개체에서 만성 폐 질환의 급성 악화를 치료하는 방법(예방학적 치료 포함)에 관한 것으로, 이러한 치료를 요하는 개체(가령, 폐 질환의 급성 악화가 있거나, 폐 질환의 급성 악화 증상을 나타내는 또는 폐질환의 급성 악화에 걸리기 쉬운)이 있는 개체의 치료 방법(예방학적 치료 포함)에 관한 것으로, 이 방법은 칼슘 및 나트륨염을 포함하는 약제 제형의 유효량을 호흡기 감염 개체 또는 호흡기 감염 증상을 나타내는, 또는 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체에게 투여하는 것을 포함하는데, 이때 Ca+2 대 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다. 예시적인 폐 질환은 천식 (가령, 알레르기/아토피, 아동기, 후발성, 기침-이형, 또는 만성 폐쇄성), 호흡기 과민성, 알레르기 비염 (계절성 또는 비-계절성), 기관지확장, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 유아기 쌔끈거림, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
본 발명은 여기에서 설명하는 약제 제형을 치료 요법에 용도, 그리고 호흡기 감염 치료, 호흡기 감염의 전파 감소, 폐 질환의 치료, 또는 만성 폐 질환의 급성 악화 치료를 위한 약물 제조용으로 여기에서 설명하는 약제 제형의 용도에 관한 것이다.
도 1은 인플루엔자 A/WSN/33/1 바이러스성 복제에서 나트륨 및 칼슘 농도 변화의 효과를 보여주는 윤곽 플롯이다. 몇 가지 실험 데이터를 표준화시키기 위하여, 제로 염 조건과 비교하여, 각 처리 조건에서 바이러스성 복제률의 변화를 각 실험에서 결정하였다. X-축은 CaCl2 농도의 증가를 나타내고, 그리고 Y-축은 NaCl 농도의 증가를 나타낸다. 각 점은 테스트당 최소한 3회 반복하여 테스트한 제형을 나타낸다. 암도(가령, 더 많은 수의 그리고 더 짙은 음영은 인플루엔자 바이러스성 복제 감소에 더 큰 효과를 가진다)의 증가에 의해 바이러스 전염성이 감소됨을 볼 수 있다.
도 2A는 Ca2 +:Na+ 비율이 8:1 (mole:mole)인 액상 제형의 약량 반응성 효과를 나타낸다. 도 2B는 Ca2+:Na+ 비율이 16:1 (mole:mole)인 액상 제형의 약량 반응성 효과를 나타낸다. 이 두 가지 모두, 감염 한 시간 전 액상 제형으로 세포를 처리하였다.
도 3에서 제형은 인간 기관지 상피 (NHBE) 정상 세포들에서 인플루엔자 전염성을 감소시켰다는 것을 보여준다. 4명의 다른 기증자의 NHBE 세포들을 표시된 제형으로 처리하고, 인플루엔자 A/Panama/2007/99로 감염시켰다. 바이러스 역가는 감염후 24시간에 정점 세척으로 결정하였다. 데이터는 처리안된(공기) 기준에 대해 표준화하였고, 그리고 기준으로부터 TCID50/㎖에서 log10의 변화로 나타내었다. 데이터는 조건당 2 내지 3개 사본에 대해 평균± SD이다. N.D. = 결정되지 않음.
도 4에서 제형은 약량-반응 방식으로 Calu-3 세포에서 다중 인플루엔자 바이러스 균주의 전염성을 감소시켰다는 것을 보여준다. Calu-3 세포들은 8:1 몰비의 Ca2 +:Na+를 가진, 0.5×, 2×및 8×장력(1× = 등장성)의 제형으로 처리하였다. 바이러스 역가는 처리후 24시간에 결정하였고, 각 바이러스 균주에 대해 처리안된 기준과 비교하여 바이러스 역가의 감소 배수를 계산하였다. 이 실시예에서 테스트된 인플루엔자 바이러스 균주는 범례 및 표 2에 나타낸다.
도 5에서 칼슘:나트륨 제형으로 처리는 인플루엔자 감염된 흰족제비에서 발열 개시를 지연시켰고, 체온을 감소시켰다는 것을 보여준다. 기준 흰족제비 (●)의 체온 변화(평균± SEM), FORMULATION A 처리된 흰족제비 (○), 4× 처리된 흰족제비 (■), 또는 8× 처리된 흰족제비 (□)를 나타낸다. 도 5A에서 처리된 흰족제비는 발열 개시가 지연되었고, 연구 과정동안 체온이 더 낮았다는 것을 보여준다(p<0.0001 Two-way ANOVA). 도 5B에서 처리된 흰족제비는 기준 동물에서 정점 발열 시점에서 체온이 더 낮았다는 것을 보여준다(감염후 36시간; *p<0.05, **p<0.01 Mann-Whitney U test; 기준용 n=9, FORMULATION A 처리된 동물용 n=9, 그리고 n=10 4× 및 8× 처리된 동물용 n=10).
도 6은 칼슘:나트륨 제형으로 저리하면 인플루엔자 감염된 흰족제비에서 체중 감소를 방지하였다는 것을 보여준다. 기준 흰족제비 (●), FORMULATION A 처리한 흰족제비 (○), 4×처리된 흰족제비 (■), 또는 8×처리된 흰족제비 (□)에서 0 시간대부터 체중 감소 비율을 나타낸다. 도 6A에서는 처리된 흰족제비는 연구 과정에 걸쳐 체중 감소가 덜하였다는 것을 보여준다(p<0.0001 Two-way ANOVA). 도 6B에서는 처리된 흰족제비는 기준 동물에서 정점 감소 시점에서 체중 감소가 덜하였다는 것을 보여준다(감염후 48시간; *p<0.05, **p<0.01 Mann-Whitney U test; FORMULATION A, n=9을 제외하고 모든 군에서 n=10).
도 7에서는 칼슘:나트륨 제형의 처리로 흰족제비에서 인플루엔자 감염에 대한 염증 반응을 억제하였다는 것을 보여준다. 지정된 시간에 매일 한 차례 비강 세척을 실행하였고, 각 비강 세척액에서 염증 세포 수를 헤아렸다. 각 시점에서 눈에 띄는 양의 혈액이 포함된 비강 세척 시료는 분석에서 제외시켰다. 평균 (± SEM) 기준 흰족제비 (●), FORMULATION A 처리된 흰족제비 (○), 4×처리된 흰족제비 (■), 또는 8×처리된 흰족제비 (□)를 나타낸다. 도 7A에서는 칼슘:나트륨 제형의 처리는 비강 세척 시료에서 염증 세포의 수를 시간이 경과함에 따라 통계학적으로 유의적인 수준으로 감소시켰다는 것을 보여준다(p<0.0001 Two way ANOVA). 도 7B에서는 기준 동물과 비교하였을 때, 처리된 동물에서 염증 세포 침윤 피크에서 감소를 보여준다(72 시간; **p<0.01 and ***p<0.001 Mann-Whitney U test; 72시간 시점에서 기준의 경우 n=5, FORMULATION A 및 4×처리된 경우 n=6, 그리고 8×처리된 경우 n=7). 도 7C에서는 감염후 120시간에서 처리된 동물에서 염증 세포 감소를 보여준다(*p<0.05 Mann-Whitney U test; 기준의 경우 n=6, FORMULATION A 처리된 경우 n=5, 4×처리된 경우 n=6, 그리고 8×처리된 경우 n=7).
도 8에서는 칼슘:나트륨 제형은 약량-반응 방식으로 Calu-3 또는 인간 기관지 상피 (NHBE) 정상 세포들에서 hPIV-3 감염을 감소시켰다는 것을 보여준다. Calu-3 (●) 또는 NHBE (○) 세포들은 인간 파라인플루엔자 3 (hPIV-3)으로 감염 1시간 전 칼슘:나트륨 제형(0.5×, 2× 또는 8× 장력; 8:1 몰비의 Ca2 +:Na+)으로 처리하였다. 바이러스성 역가는 MK-2 세포들을 이용하여 TCID50 분석을 이용하여 감염후 24시간 후 세포의 정점 세척액에서 결정하였다. 정점 세척액에서 파라인플루엔자의 역가는 약량 반응 방식으로 감소하였다. 각 세포 유형으로부터 얻은 데이터는 one-way ANOVA 및 Tukey의 다중 비교 테스트를 이용하여 분석하였다.
도 9에서는 칼슘:나트륨 제형이 Calu-3 세포들에서 리노바이러스 감염을 감소시켰다는 것을 보여준다. Calu-3 세포들은 칼슘:나트륨 제형(8× 장력; 8:1 몰비의 Ca2 +:Na+)으로 처리하였다. 1시간 후, 세포들을 리노바이러스로 감염시키고, 3시간 후, 세포들을 세척하여 부착안된 바이러스를 제거하였다. 바이러스성 역가는 TCID50 분석을 이용하여 감염 후 24시간 후 배양물의 정점 표면에서 결정하였다. 각 데이터 포인트는 중복 웰의 평균 + SD 이며, 두 가지 독립 실험을 대표한다.
도 10에서는 칼슘:나트륨 제형(Ca2 +:Na+ 8:1 몰비)은 약량 반응적인 방식으로 폐의 세균 부하를 감소시켰다는 것을 보여준다. 마우스는 PariLC Sprint 네불라이져를 이용하여 표시된 제형으로 처리하고, 후속적으로 S. 뉴모니에를 감염시켰다. 각 동물에서 폐 세균 부하를 나타낸다. 각 원은 단일 동물에서 얻은 데이터를 나타내고, 막대는 95% 신뢰 구간에서 기하학적 평균을 나타낸다. NaCl, 0.5×및 1× 군의 데이터를 2개 또는 3개의 별개 실험으로부터 모집한다. 2×및 4× 군의 데이터를 단일 실험으로부터 모집한다.
도 11에서는 더 긴 분무 시간으로 칼슘 약량을 증가시키도 치료 활성에 유의적인 강력한 영향을 주지 않는다는 것을 보여준다. 마우스는 염수(NaCl) 또는 칼슘:나트륨 제형(1×장력 = 등장성; Ca2+:Na+, 8:1 몰비)으로 Pari LC Sprint 네불라이져를 이용하여 처리하였고, 후속적으로 S. 뉴모니에로 감염시켰다. 각 동물에서 폐 세균 부하를 나타낸다. 각 원은 단일 동물에서 얻은 데이터를 나타내고, 막대는 기하학적 평균을 나타낸다. 3분 또는 그 이상의 투여 시간은 기준과 비교하여 세균 부하를 상당히 감소시켰다(one-way ANOVA; Tukey’s multiple comparison post-test).
도 12에서는 칼슘:나트륨 제형이 마우스 인플루엔자 모델에서 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유효하였다는 것을 보여준다. BALB/c 마우스(군당 n=7-8 )는 인플루엔자 A/PR/8 (H1N1)로 감염 3시간 전 표시된 각 제형으로 처리하였다. 마우스는 후속적으로 감염 3시간 후 처리하였고, 그 다음 총 11일간 BID로 처리하였다. 동물 생존, 체온의 변화 및 체중의 변화를 21일간 추적하였다. 95℉ 미만의 체온을 나타내는 동물은 안락사시켰다.
1. 개요
여기에서 설명되는 것과 같이, 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 흡입된 염 제형의 치료 활성에 대한 생체내 그리고 시험관 연구를 실행하였다. 이들 연구 과정에서, 염 제형내 칼슘 대 나트륨의 상대적 비율은 제형의 치료 활성에 영향을 끼친다는 것을 발견하였다. 시험관 및 생체 연구 결과에서 칼슘 대 나트륨의 좁은 비율 범위는 더 우수한 치료 활성을 제공하였다는 것이 밝혀졌다. 특히, 칼슘 대 나트륨의 비율이 약 4:1 내지 약 16:1 (mole:mole)인 경우 우수한 치료 활성을 제공하였다는 것을 발견하였다.
여기에서 설명한 것과 같이, 약 4:1 내지 약 16:1 (mole:mole)의 칼슘:나트륨 비율을 가지는 제형의 치료 활성을 몇 가지 전임상 모델에서 설명하였다. 예를 들면, 제형은 특히 그 중에서도 인플루엔자의 세포 배양 모델에서 바이러스 복제 감소에 우수한 효과를 가지며, 다중 인플루엔자 균주의 바이러스 복제를 감소시키고(가령, 인플루엔자 A H1N1, 인플루엔자 A H3N2, 인플루엔자 B), 흰족제비 생체내 인플루엔자 모델에서 발열 심각성 및 비강 염증 세포 수를 감소시켜고, 생체내 마우스 인플루엔자 모델에서 동물 생존율을 개선시키고, 세포 배양 모델에서 인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV)의 바이러스 복제를 감소시키고, 세포 배양 모델에서 리노바이러스의 바이러스 복제를 감소시키고, 그리고 마우스 폐렴 모델에서 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)의 세균 부하를 감소시킨다. 이들 연구로부터 수득한 데이터는 제형이 광범위한 병인균(가령, 다중 인플루엔자 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, S. 뉴모니에 균주)에 의한 호흡기 감염 치료(예방적 치료 포함)에 유용하다는 것을 설명한다. 제형은 또한 호흡기 감염의 확산을 감소시키고, 폐 질환을 치료하고, 또는 만성 폐 질환의 급성 악화를 치료하는데 유용하다.
2. 정의
여기에서 사용된 것과 같이, "공기역학적으로 가벼운 입자"는 약 0.4 g/㎤ 미만의 탭 밀도(tap density)를 가지는 입자를 말한다. 건분말 입자의 탭 밀도는 표준 USP 탭 밀도 측량으로 구할 수 있다. 탭 밀도는 외피 질량 밀도(envelope mass density)의 공통 계량(common measure)이다. 등방성 입자의 외피 질량 밀도는 입자의 질량을 이를 에워싸고 있는 최저 구체(sphere) 외피 용적으로 나눈 것으로 정의한다. 낮은 탭 밀도에 기여하는 특징은 불규칙적인 표면 결(texture) 및 다공성 구조를 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "에어로졸"은 약 0.1 내지 약 30 미크론(microns)의 볼륨 평균 기하학 직경 또는 약 0.5 내지 약 10 미크론 사이의 질량 중앙 공기역학적 직경을 가진, 입자(가령, 액체 및 비-액체 입자, 가령, 건분말)의 미세한 안개로 된 임의의 조제물을 말한다. 바람직하게는, 에어로졸 입자의 체적중앙 기하학적 직경은 약 10 미크론 미만이다. 에어로졸 입자의 바람직한 체적 중앙 기하학적 직경은 약 5 미크론이다. 예를 들면, 에어로졸은 약 0.1 내지 약 30 미크론, 약 0.5 내지 약 20 미크론, 약 0.5 내지 약 10 미크론, 약 1.0 내지 약 3.0 미크론, 약 1.0 내지 5.0 미크론, 약 1.0 내지 10.0 미크론, 약 5.0 내지 15.0 미크론 사이의 체적 중앙 기하학적 직경을 가지는 입자를 포함할 수 있다. 바람직하게는 질량 중앙 공기역학적 직경은 약 0.5 내지 약 10 미크론, 약 1.0 내지 약 3.0 미크론, 또는 약 1.0 내지 5.0 미크론이다.
“폐렴”은 폐의 염증성 질환을 지칭하는 당업계 용어다. 폐렴은 폐에 세균, 바이러스, 곰팡이, 또는 기생충의 감염, 및 화학적 또는 물리적 손상을 포함하는 다양한 원인으로 일어날 수 있다. 폐렴과 관련된 일반적인 증상은 기침, 가슴 통증, 열 및 호흡 곤란을 포함한다. 폐렴의 임상 진단은 당업계에 공지되어 있으며, x-레이 및/또는 객담 검사를 포함할 수 있다.
“세균성 폐렴”은 세균성 감염에 의한 폐렴을 말하며, 예를 들면, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 클렙스엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 대장균(대장균), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 클라미도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모피라(레지오넬라 pneumophila)에 의한 호흡기 감염을 포함한다.
“바이러스성 폐렴”은 바이러스성 감염에 의한 폐렴을 말한다. 바이러스성 폐렴의 흔한 원인이 되는 바이러스는 예를 들면, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 아데노바이러스, 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 헤르페스 심플렉스 바이러스는 일반 사람들에서는 아주 드문 폐렴의 원인이지만, 그러나 신생아에서는 훨씬 흔한 원인이다. 면역이 약한 사람들은 또한 사이토메갈로바이러스 (CMV)에 의한 폐렴에 위험하다.
여기에서 사용한 것과 같이, 용어“호흡기”는 상부 호흡기 (가령, 비강 통로, 비강 공동, 목구멍, 인두), 기도(가령, 후두, 기관(tranchea), 기관지, 세기관지) 및 폐(가령, 호흡 세기관지, 폐포 덕트, 폐포 낭, 치조)를 포함한다.
"호흡기 감염"은 상부 호흡기 감염 (가령, 비강, 인두, 후두의 감염) 및 하부 호흡기 감염 (가령, 호흡관, 주요 기관지, 폐의 감염) 및 이의 조합을 지칭하는 당업계 용어다. 호흡기 감염과 관련된 일반적인 증상은 코 막힘, 기침, 콧물 흘림, 목이 따가움, 열, 얼굴 압력, 재채기, 가슴 통증 및 호흡 곤란을 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, “1×”장력(tonicity)은 정상 인간 혈액 및 세포에 대해 등장인 용액을 말한다. 정상 인간 혈액 및 세포와 비교하여 저장성(hypotonic) 또는 고장성(hypertonic) 용액은 적절한 승수를 이용하여 1×용액에 대해 나타낸다. 예를 들면, 저장성 용액은 0.1×, 0.25× 또는 0.5×장력을 가질 수 있으며, 고장성 용액은 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8×, 9× 또는 10×장력을 가질 수 있다.
“건분말”은 여기에서 사용된 것과 같이, 흡입 장치에서 분산되어, 개체가 흡입할 수 있는 호흡가능한 미세한 건 입자를 포함하는 조성물을 말한다. 이러한 건분말 또는 건조 입자는 최대 약 15% 물 또는 기타 용매를 포함하는, 또는 실질적으로 물 또는 다른 용매가 없는, 또는 무수일 수 있다.
3. 약제 제형
한 측면에서, 본 발명은 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 약제 제형에 관한 것이며, 여기서 Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다. 약제 제형은 흡입에 적합하며, 이를 필요로 하는 개체의 호흡기 감염의 치료, 호흡기 감염의 확산 감소, 폐 질환의 치료, 또는 만성 폐 질환의 급성 악화를 치료에 이용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부시키지 않고, 여기에서 설명하는 염 제형에 의해 제공되는 치료 효과는 염 제형의 투여 이후 호흡기 (가령, 폐 점액 또는 기도 안 액체)내에서 양이온(Ca2 +, Na+, 또는 Ca2 + 및 Na+)의 양의 증가로 인한 것으로 본다.
약제 제형은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)의 Ca+2 대 Na+ 의 비율을 포함할 수 있다. 예를 들면, 제형은 Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 5:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 6:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 7:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 8:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 9:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 10:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 11:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 12:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 13:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 14:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole), 약 15:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)일 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 제형은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 5:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 6:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 7:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 8:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 9:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 10:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 11:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 12:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 13:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 14:1 (mole:mole), 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 15:1 (mole:mole)의 Ca+2 대 Na+ 의 비율을 포함할 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 제형은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 12:1 (mole:mole), 약 5:1 (mole:mole) 내지 약 11:1 (mole:mole), 약 6:1 (mole:mole) 내지 약 10:1 (mole:mole), 약 7:1 (mole:mole) 내지 약 9:1 (mole:mole)의 Ca+2 대 Na+ 의 비율을 포함할 수 있다.
대안으로 또는 추가로, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 4:1 (mole:mole), 약 4.5:1 (mole:mole), 약 5:1 (mole:mole), 약 5.5:1 (mole:mole), 약 6:1 (mole:mole), 약 6.5:1 (mole:mole), 7:1 (mole:mole), 약 7.5:1 (mole:mole), 약 8:1 (mole:mole), 약 8.5:1 (mole:mole), 약 9:1 (mole:mole), 약 9.5:1 (mole:mole), 약 10:1 (mole:mole), 약 10.5:1 (mole:mole), 약 11:1 (mole:mole), 약 11.5:1 (mole:mole), 약 12:1 (mole:mole), 약 12.5:1 (mole:mole), 약 13:1 (mole:mole), 약 13.5:1 (mole:mole), 약 14:1 (mole:mole), 약 14.5:1 (mole:mole), 약 15:1 (mole:mole), 약 15.5:1 (mole:mole), 또는 약 16:1 (mole:mole)이다.
예시적인 구체예에서, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 8:1 (mole:mole) 또는 약 16:1 (mole:mole)이다.
적합한 칼슘 염은 예를 들면, 염화 칼슘, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 인산 칼슘, 알긴산 칼슘, 스테아르산 칼슘, 소르베이트 칼슘, 황산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 및 이와 유사한 것들, 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 칼슘 염은 분해할 때 칼슘 염 몰당 2몰 이상의 Ca2 +을 제공한다. 이러한 칼슘 염은 칼슘이 농후한 액체 또는 건분말 제형을 만드는데 특히 적합할 수 있고, 따라서, 유효량의 양이온 (가령, Ca2+, Na+, 또는 Ca2 +및 Na+)을 운반할 수 있다. 예를 들면, 1몰의 구연산 칼슘은 분해할 때 3몰의 Ca2+을 제공한다. 또한 칼슘 염은 저분자량의 염 및/또는 저분자량의 음이온을 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 저분자량 칼슘 염, 가령 칼슘 이온과 저분자량 음이온을 포함하는 칼슘 염은 고분자량 음이온을 포함하는 칼슘 염 및 고분자 염에 비해 칼슘이 농후하다. 칼슘 염은 약 1000 g/mol 미만의 분자량, 약 950 g/mol 미만의 분자량, 약 900 g/mol 미만의 분자량, 약 850 g/mol 미만의 분자량, 약 800 g/mol 미만의 분자량, 약 750 g/mol 미만의 분자량, 약 700 g/mol 미만의 분자량, 약 650 g/mol 미만의 분자량, 약 600 g/mol 미만의 분자량, 약 550 g/mol 미만의 분자량, 약 510 g/mol 미만의 분자량, 약 500 g/mol 미만의 분자량, 약 450 g/mol 미만의 분자량, 약 400 g/mol 미만의 분자량, 약 350 g/mol 미만의 분자량, 약 300 g/mol 미만의 분자량, 약 250 g/mol 미만의 분자량, 약 200 g/mol 미만의 분자량, 약 150 g/mol 미만의 분자량, 약 125 g/mol 미만의 분자량, 또는 약 100 g/mol 미만의 분자량을 가지는 것이 일반적으로 바람직하다. 추가로 또는 대안으로, 칼슘 이온은 칼슘 염의 전체 중량에 대해 실질적인 중량 일부에 기여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 칼슘 이온은 전체 칼슘 염의 최소한 10%, 최소한 16%, 최소한 20%, 최소한 24.5%, 최소한 26%, 최소한 31%, 최소한 35%, 또는 최소한 38%의 무게가 나가는 것이 일반적으로 바람직하다.
대안으로 또는 추가로, 제형은 칼슘을 제공하는 적합한 칼슘 염을 포함하는데, 상기 칼슘 염의 전체 중량에 대해 칼슘의 중량비는 약 0.1 내지 약 0.5이다. 예를 들면, 상기 칼슘 염의 전체 중량에 대해 칼슘의 중량비는 약 0.15 내지 약 0.5 사이, 약 0.18 내지 약 0.5 사이, 약 0.2 내지 약 0.5 사이, 약 0.25 내지 약 0.5 사이, 약 0.27 내지 약 0.5 사이, 약 0.3 내지 약 0.5 사이, 약 0.35 내지 약 0.5 사이, 약 0.37 내지 약 0.5 사이, 또는 약 0.4 내지 약 0.5 사이다.
적합한 나트륨 염은 예를 들면, 염화 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 벤조산 나트륨, 이인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 구연산 나트륨, 젖산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 메타규산 나트륨, 및 이와 유사한 것들, 또는 이들의 조합을 포함한다.
칼슘 염 및 나트륨 염에 추가하여, 본 발명의 제형은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 실리콘, 스칸듐, 티타늄, 바나듐, 크롬, 코발트, 니켈, 구리, 망간, 아연, 주석, 은 및 유사한 원소들과 같은 임의의 비-독성 원소의 염을 포함할 수 있다. 적합한 마그네슘 염은 예를 들면, 탄산 마그네슘염, 황산 마그네슘염, 삼규산 마그네슘염, 염화 마그네슘 및이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 칼륨 염은 예를 들면, 중탄산 칼륨염, 염화 칼륨, 구연산 칼륨, 붕산 칼륨, 중아황산 칼륨, 이인산 칼륨, 알긴산 칼륨염, 벤조산 칼륨, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 추가 적합한 염은 황산구리, 염화 크롬, 염화 주석, 및 유사한 염을 포함한다. 기타 적합한 염은 염화 아연, 염화 알루미늄 및 염화 은을 포함한다.
약제 제형은 액체, 유상액, 현탁액 또는 건분말과 같은 임의의 원하는 형태일 수 있다.
염 제형은 생리학적으로 용인되는 운반체 또는 부형제로 제조되거나 또는 이를 포함한다. 용액, 현탁액 또는 유제 형태의 염 제형에서, 임의의 적합한 운반체 또는 부형제는 예를 들면, 수성, 알코올성/수성, 및 알코올 용액, 용액을 포함하는 유상액 또는 현탁액, 물, 염수, 에탄올/물 용액, 에탄올 용액, 완충된 배지, 추진제 및 이와 유사한 것들을 포함하는 유상액 또는 현탁액을 포함한다. 건분말의 염 제형의 경우, 적합한 운반체 또는 부형제는 예를 들면, 슈가 (가령, 락토즈, 트레할로즈), 슈가 알코올(가령, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨), 아미노산 (가령, 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 표면 활성 지방, 산, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85), 글리코콜레이트, 설펙틴, 폴옥사머, 소르비탄 지방산 에스테르, 틸옥사폴, 인지질, 알킬화된 슈가, 인산 나트륨, 말토덱스트린, 인간 혈청 알부민 (가령, 재조합 인간 혈청 알부민), 생물분해가능한 폴리머 (가령, PLGA), 덱스트란, 덱스트린, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.바람직한 경우, 염 제형은 또한 첨가제, 보존제, 또는 유체, 영양제 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다(일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences , 17 th Edition , Mack Publishing Co ., PA , 1985 참고).
약제 제형은 호흡기 투여에 적합하도록 제조되는데, 예를 들면, 에어로졸로 제조된다.
약제 제형은 원하는 경우 다중 약량을 포함하거나 또는 단위 약량 조성물일 수 있다.
약제 제형은 호흡기로 제형의 유효량을 편리하게 투여하도록 칼슘 및 나트륨 농도를 바람직하게 포함한다. 예를 들면, 일반적으로 개체의 호흡기로 유효량을 전달하기 위하여 다량의 제형의 분무화를 요구하기 위하여 그렇게 묽지 않는 것이 바람직하다. 장기 투여 기간은 바람직하지 않고, 그리고 일반적으로 제형은 단지 약 120 분, 단지 약 90 분, 단지 약 60 분, 단지 약 45 분, 단지 약 30 분, 단지 약 25 분, 단지 약 20 분, 단지 약 15 분, 단지 약 10 분, 단지 약 7.5 분, 단지 약 5 분, 단지 약 4 분, 단지 약 3 분, 단지 약 2 분, 단지 약 1 분, 단지 약 45 초, 또는 단지 약 30 초 이내에 호흡기 (가령, 에어로졸화된 제형의 흡입에 의해, 가령, 분무화된 액체 또는 에어로졸화된 건분말) 또는 비강으로 유효량이 투여되는 것을 허용하도록 충분히 농축되어야 한다.
예를 들면, 액체로된 약제 제형은 약 0.115 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.116 M 내지 1.15 M의 Ca2+ 이온, 약 0.23 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.345 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.424 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.46 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.575 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.69 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.805 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 약 0.849 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온, 또는 약 1.035 M 내지 1.15 M의 Ca2 + 이온을 포함할 수 있다. 특정 칼슘 염(가령, 탄산 칼슘, 구연산 칼슘)의 용해도는 용액 조제를 제한시킬 수 있다. 이러한 상황에서, 액체 제형은 원하는 몰 농도를 얻는데 필요한 등가의 칼슘 염을 포함하는 현탁액 형태가 될 수 있다.
액체로 된 약제 제형에서 Na+ 이온의 농도는 액체 제형내 Ca2 + 이온 농도에 따라 달라질 것이며, 바람직하게는 Ca2 +: Na+ 비율에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 액체 제형은 약 0.053 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.075 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.106 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.15 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.225 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.008 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.015 M 내지 0.3 M Na+ 이온, 약 0.016 M 내지 0.3 M Na+ 이온, 약 0.03 M 내지 0.3 M Na+ 이온, 약 0.04 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.08 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.01875 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.0375 M 내지 0.3 M의 Na+ 이온, 약 0.075 M 내지 0.6 M 의 Na+ 이온, 약 0.015 M 내지 0.6 M의 Na+ 이온, 또는 약 0.3 M 내지 0.6 M의 Na+ 이온을 포함할 수 있다.
여기에서 설명하는 약제 제형은 필요에 따라 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 수성 액체 제형은 제형내 존재하는 칼슘 염 및 나트륨 염 농도 및 장력에서 다변할 수 있다.
여기에서 설명하는 약제 제형은 필요에 따라 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 약제 제형은 약 0.1×장력, 약 0.25×장력, 약 0.5×장력, 약 1×장력, 약 2×장력, 약 3×장력, 약 4×장력, 약 5×장력, 약 6×장력, 약 7×장력, 약 8×장력, 약 9×장력, 약 10×장력, 최소한 약 1×장력, 최소한 약 2×장력, 최소한 약 3×장력, 최소한 약 4×장력, 최소한 약 5×장력, 최소한 약 6×장력, 최소한 약 7×장력, 최소한 약 8×장력, 최소한 약 9×장력, 최소한 약 10×장력, 약 0.1×내지 약 1×, 약 0.1× 내지 약 0.5×, 약 0.5× 내지 약 2×, 약 1× 내지 약 4×, 약 1× 내지 약 2×, 약 2× 내지 약 10×, 또는 약 4× 내지 약 8×의 장력을 가질 수 있다. 예를 들면, 예시적인 약제 제형은 약 0.053M CaCl2 및 약 0.0066M NaCl (0.5×장력, 8:1의 Ca2 +:Na+ 비율), 약 0.106M CaCl2와 약 0.013M NaCl (1×장력 (등장성), 8:1의 Ca2 +:Na+ 비율), 약 0.212M CaCl2 와 약 0.0265M NaCl (2×장력, 8:1의 Ca2+:Na+ 비율), 약 0.424M CaCl2 와 약 0.053M NaCl (4×장력, 8:1의 Ca2 +:Na+ 비율), 또는 약 0.849 M CaCl2 와 약 0.106 M NaCl (8×장력, 8:1의 Ca2 +:Na+ 비율)을 포함할 수 있다.
액체 제형을 위한 바람직한 칼슘 염은 가령, 염화 칼슘, 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 또는 황산 칼슘을 포함한다. 액체 제형을 위한 바람직한 나트륨 염은 가령, 염화 나트륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 또는 황산 나트륨을 포함한다.
건분말 약제 제형은 일반적으로 최소한 약 5wt%의 칼슘 염, 10wt%의 칼슘 염, 약 15wt%의 칼슘 염, 최소한 약 19.5wt%의 칼슘 염, 최소한 약 20wt%의 칼슘 염, 최소한 약 22wt%의 칼슘 염, 최소한 약 25.5wt%의 칼슘 염, 최소한 약 30wt%의 칼슘 염, 최소한 약 37wt%의 칼슘 염, 최소한 약 40wt%의 칼슘 염, 최소한 약 48.4wt%의 칼슘 염, 최소한 약 50wt%의 칼슘 염, 최소한 약 60wt%의 칼슘 염, 최소한 약 70wt%의 칼슘 염, 최소한 약 75wt%의 칼슘 염, 최소한 약 80wt%의 칼슘 염, 최소한 약 85wt%의 칼슘 염, 최소한 약 90wt%의 칼슘 염, 또는 최소한 약 95wt%의 칼슘 염을 포함한다.
대안으로 또는 추가로, 건분말 제형은 최소한 약 5wt% Ca+2, 최소한 약 7wt% Ca+2, 최소한 약 10wt% Ca+2, 최소한 약 11wt% Ca+2, 최소한 약 12wt% Ca+2, 최소한 약 13wt% Ca+2, 최소한 약 14wt% Ca+2, 최소한 약 15wt% Ca+2, 최소한 약 17wt% Ca+2, 최소한 약 20wt% Ca+2, 최소한 약 25wt% Ca+2, 최소한 약 30wt% Ca+2, 최소한 약 35wt% Ca+2, 최소한 약 40wt% Ca+2, 최소한 약 45wt% Ca+2, 최소한 약 50wt% Ca+2, 최소한 약 55wt% Ca+2, 최소한 약 60wt% Ca+2, 최소한 약 65wt% Ca+2 또는 최소한 약 70wt% Ca+2 양의 Ca+2를 제공하기 위하여 칼슘염을 포함할 수 있다.
건분말 약제 제형내 나트륨 염의 양은 제형내 칼슘 염의 양 그리고 바람직한 칼슘:나트륨 비율에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 건분말 제형은 최소한 약 1.6wt%의 나트륨 염, 최소한 약 5wt%의 나트륨 염, 최소한 약 10wt%의 나트륨 염, 최소한 약 13wt%의 나트륨 염, 최소한 약 15wt%의 나트륨 염, 최소한 약 20wt%의 나트륨 염, 최소한 약 24.4wt%의 나트륨 염, 최소한 약 28wt%의 나트륨 염, 최소한 약 30wt%의 나트륨 염, 최소한 약 30.5wt%의 나트륨 염, 최소한 약 35wt%의 나트륨 염, 최소한 약 40wt%의 나트륨 염, 최소한 약 45wt%의 나트륨 염, 최소한 약 50wt%의 나트륨 염, 최소한 약 55wt%의 나트륨 염, 또는 최소한 약 60wt%의 나트륨 염을 포함할 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 건분말 제형은 최소한 약 0.1wt%의 Na+, 최소한 약 0.5wt%의 Na+, 최소한 약 1wt%의 Na+, 최소한 약 2wt%의 Na+, 최소한 약 3wt%의 Na+, 최소한 약 4wt%의 Na+, 최소한 약 5wt%의 Na+, 최소한 약 6wt%의 Na+, 최소한 약 7wt%의 Na+, 최소한 약 8wt%의 Na+, 최소한 약 9wt%의 Na+, 최소한 약 10wt%의 Na+, 최소한 약 11wt%의 Na+, 최소한 약 12wt%의 Na+, 최소한 약 14wt%의 Na+, 최소한 약 16wt%의 Na+, 최소한 약 18wt%의 Na+, 최소한 약 20wt%의 Na+, 최소한 약 22wt%의 Na+, 최소한 약 25wt%의 Na+, 최소한 약 27wt%의 Na+, 최소한 약 29wt%의 Na+, 최소한 약 32wt%의 Na+, 최소한 약 35wt%의 Na+, 최소한 약 40wt%의 Na+, 최소한 약 45wt%의 Na+, 최소한 약 50wt%의 Na+, 또는 최소한 약 55wt%의 Na+양의 Na+을 제공하기 위하여 나트륨 염을 포함할 수 있다.
건분말 제형을 위한 바람직한 칼슘 염은 가령 염화 칼슘, 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 또는 황산 칼슘을 포함한다. 건분말 제형을 위한 바람직한 나트륨 염은 가령, 염화 나트륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 또는 황산 나트륨을 포함한다.
건분말 약제 제형을 위한 바람직한 부형제 (가령 소수성 아미노산 류신)는 약 50% 또는 그 미만(w/w)의 양으로 제형내에 존재할 수 있다. 예를 들면, 건분말 제형은 약 50wt% 이하, 약 45wt% 이하, 약 40wt% 이하, 약 35wt% 이하, 약 30wt% 이하, 약 25wt% 이하, 약 20wt% 이하, 약 18wt% 이하, 약 16wt% 이하, 약 15wt% 이하, 약 14wt% 이하, 약 13wt% 이하, 약 12wt% 이하, 약 11wt% 이하, 약 10wt% 이하, 약 9wt% 이하, 약 8wt% 이하, 약 7wt% 이하, 약 6wt% 이하, 약 5wt% 이하, 약 4wt% 이하, 약 3wt% 이하, 약 2wt% 이하, 또는 약 1wt% 이하의 양으로 아미노산 류신을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 류신, 말토덱스트린, 만니톨, 류신, 말토덱스트린 및 만니톨의 임의의 조합 또는 여기에서 공개된 임의의 기타 부형제 또는 당분야에 통상적으로 이용하는 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 입자 직경, 표면 거침성, 그리고 호흡기의 선택된 부위로 국소 운반을 위한 밀도를 가지는 건분말 제형을 만든다. 예를 들면, 상부 호흡기 전달용으로 더 높은 밀도 또는 더 큰 입자를 이용할 수 있다. 유사하게, 상이한 크기의 입자들을 한 번 투여에서 폐의 상이한 부분들을 표적하도록 투여할 수 있다. 예를 들면, 공기역학적으로 가벼운 입자들을 포함하는 건분말이 폐로 흡입하는데 적합하다는 것을 알았다.
큰 입자 크기의 건분말 제형 ("DPFs")은 낮은 응집성(Visser , J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), 더 용이한 에어로졸화, 그리고 잠재적으로 낮은 식작용과 같은 개선된 유동성 특징을 가진다(Rudt , S. and R. H. Muller . J. Controlled Release , 22: 263-272 (1992); Tabata Y., and Y. Ikada. J. Biomed . Mater . Res . 22: 837-858 (1988)). 흡입 요법을 위한 건분말 에어로졸은 주로 10 미크론 미만의, 바람직하게는 5 미크론 미만의 범위의 용적 평균 기하학적 직경을 가지도록 만들지만, 공기역학 직경에서 임의의 바람직한 범위를 가지는 건분말을 만들 수 있다. Ganderton D., J. Biopharmaceutical Sciences , 3:101-105 (1992); Gonda , I. " Plysico - Chemical Principles in Aerosol Delivery ." in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin , D. J. and K. K. Midha, Eds ., Medpharm Scientific Publishers , Stuttgart , pp . 95-115 (1992). 큰 "운반체" 입자(염 제형을 포함하지 않는)는 다른 가능한 이점 가운데 유효한 에어로졸화를 얻는데 도움이 되는 치료요법적 에어로졸과 공동-전달할 수 있다. French , D. L., Edwards , D. A. and Niven , R. W., J. Aerosol Sci . 27: 769-783 (1996). 초단위부터 몇 개월까지 범위의 분해 및 방출 시간을 가지는 입자들을 기획하고, 당업계에 공지되어 있는 방법으로 만들 수 있다.
일반적으로, 건분말인 염 제형은 분무 건조, 동결건조, 제트 밀링(jet milling), 단일 및 이중 유제 용매 증발, 그리고 초-임계(super-critical) 유체에 의해 만들 수 있다. 바람직하게는, 염 제형은 분무 건조로 만드는데, 이는 염과 제형의 기타 성분들을 포함하는 액체 공급 원료를 만들고, 액체 공급 원료를 닫힌 쳄버에 분부하고, 그리고 가열된 기체 증기로 용매를 제거하는 것을 수반한다.
가령, 염화칼슘, 젖산 칼슘 그리고 염화 나트륨, 구연산 나트륨과 같은 물 또는 수성 용매에 충분한 용해도를 가진 칼슘 및 나트륨염을 포함하는 분무 건조된 분말은 통상적인 방법으로 용이하게 준비할 수 있다. 구연산 칼슘 및 황산 칼슘염과 같은 일부 염은 물 및 기타 수성 용매에서 상대적으로 낮은 용해도를 가진다. 이러한 염을 포함하는 분무 건조된 분말은 임의의 적합한 방법을 이용하여 준비할 수 있다. 한 가지 적합한 방법은 용액에 다른 더 가용성 염을 복합시키고, 그리고 건분말 제형에 바람직한 염을 만들도록 반응(침강 반응)을 허용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 구연산 칼슘 및 염화 나트륨을 포함하는 건분말 제형이 바람직한 경우, 높은 용해도의 염, 염화칼슘 및 구연산 나트륨을 포함하는 용액을 만들 수 있다. 구연산 칼슘으로 연결되는 침강 반응은 3 CaCl2 + 2 Na3Cit → Ca3Cit2 + 6 NaCl 이다. 추가로, 예를 들면, 황산 칼슘 및 염화 나트륨을 포함하는 건분말 제형이 바람직하다면, 높은 용해도 염, 염화 칼슘 및 황산 나트륨을 포함하는 용액을 준비할 수 있다. 황산 칼슘으로 연결되는 침강 반응은 CaCl2 + Na2SO4 → CaSO4 + 2 NaCl이다. 칼슘 염을 추가하기 전, 나트륨 염을 충분히 용해시키고, 그리고 용액은 계속 저어주는 것이 바람직하다. 침강 반응은 완료되도록 두거나 또는 원하는 경우 용액을 분무 건조시켜 완료되기 전 중단시킬 수 있다.
대안으로, 두 가지 포화된 또는 준-포화된 용액을 정전기 믹서로 공급하여 포화된 또는 과포화된 용액 포스트-정적 혼합(post-static mixing)을 얻는다. 바람직하게는, 포스트-분무 건조 용액은 과포화다. 두 가지 용액은 수성 또는 유기성일 수 있지만, 바람직하게는 실질적으로 수성이다. 그 다음 포스트-정적 혼합 용액은 분무 건조기의 분무화 유닛(atomizing unit)으로 공급한다. 바람직한 구체예에서, 포스트-정적 혼합 용액은 분무기 유닛으로 바로 공급한다. 분무기 유닛의 일부 예는 2개-유체 노즐, 회전 분무기, 또는 압력 노즐을 포함한다. 바람직하게는, 분무기 유닛은 2개-유체 노즐이다. 한 구체예에서, 2개-유체 노즐은 내부적으로 혼합 노즐인데, 이는 가스가 가장 바깥쪽 구멍으로 나가기 전 액체 공급과 충돌한다는 것을 말한다. 또 다른 구체예에서, 2개-유체 노즐은 외부적으로 혼합 노즐인데, 이는 가스가 가장 바깥쪽 구멍으로 나간 후 액체 공급과 충돌한다는 것을 말한다.
생성 용액은 충분히 용해된 염으로 맑아 보일 수 있거나 또는 침전물을 형성할 수 있다. 반응 조건에 따라, 침전물은 신속히 형성되거나 시간을 두고 형성될 수 있다. 안정적인 균질한 현탁액을 만들게 하는 가벼운 침전물을 포함하는 용액을 분무 건조할 수 있다.
건분말 제형은 또한 개별 성분들을 최종 제형에 혼합시켜 준비할 수 있다. 예를 들면, 칼슘 염을 포함하는 제 1 건분말은 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 건분말 염 제형을 만들기 위하여 나트륨 염을 포함하는 제 2 건분말과 혼합할 수 있다. 바람직하다면, 부형제 (가령, 락토즈) 및/또는 기타 활성 성분 (가령, 항생제, 항바이러스제)를 포함하는 추가 건분말을 혼합물에 포함할 수 있다. 혼합물은 염, 부형제 및 기타 성분들(가령, 항생제, 항바이러스제)의 임의의 원하는 상대적인 양을 포함할 수 있다.
원한다면, 건분말은 다음을 포함하는 입자 특징을 최적화하도록 만들어진 폴리머를 이용하여 준비할 수 있다: i) 운반시에 물질의 안정화와 활성의 유지를 제공하기 위하여 운반될 물질(가령, 염, 항생제 또는 항바이러스제와 같은 기타 활성 성분)과 폴리머 사이에 상호작용; ii) 폴리머 분해 속도 및 물질 방출 프로파일; iii) 화학적 변형을 통하여 표면 특징 및 표적화 능력; 그리고 iv) 입자 다공성. 폴리머 입자는 단일 및 이중 유제 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리 및 단순 및 복합 코아세르베이션, 계면 중합반응, 제트 밀링 그리고 당업계에 숙련자에 공지되어 있는 기타 방법들을 이용하여 준비할 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 미세구 또는 미세캡슐을 만드는 방법들을 이용하여 입자를 만들 수 있다.
원하는 경우, 약제 제형은 점막활성 또는 점액용해제, 계면활성제, 항생제, 항바이러스제, 항히스타민제, 기침 억제제, 기관지확장제, 항염증제, 스테로이드, 백신, 어쥬번트, 거담제, 거대분자, CF의 만성 유지에 도움이되는 치료제와 같은 하나 이상의 추가 물질을 포함할 수 있다.
적합한 점막활성 또는 점액용해제의 예는 MUC5AC 및 MUC5B 무친, DNA-ase, N-아세틸시스테인 (NAC), 시스테인, 나시스텔린(nacystelyn), 도르나즈 알파(도르나세 알파), 겔졸린(gelsolin), 헤파린, 헤파린 황산염, P2Y2 항진제 (가령 UTP, INS365), 고장성 염수, 및 만니톨을 포함한다.
적합한 계면활성제는 L-알파-포스파티딜콜린 디팔미토일 ("DPPC"), 디포스파티딜글리세롤 (DPPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린 (POPC), 지방 알코올s, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 표면 활성 지방, 산, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85), 글리코콜레이트, 설펙틴, 폴옥사머, 소르비탄 지방 산 에스테르, 틸옥사폴, 인지질, 및 알킬화된 슈가를 포함한다.
원하는 경우, 염 제형은 항생제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 세균성 폐렴 또는 VAT 치료를 위한 약제 제형은 항생제, 가령, 마크로리드 (가령, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및에리트로마이신), 테트라사이클린 (가령, 독시사이클린, 티게사이클린), 플루오로퀴놀론 (가령, 게미플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신 및 모시플록사신), 세팔로스포린(가령, 세프트리악손, 데포탁심, 세프타지딤, 세페피메), 페니실린 (가령, 암옥시실린, 크라불라네이트와 암옥시실린, 암피실린, 피페라실린 및 티카르실린)과 임의로 β-락타메이즈억제제 (가령, 술박탐, 타조박탐 및 클라불란 산), 가령, 암피실린-술박탐, 피페라실린-타조박탐 및 티카르실린과 클라불라네이트, 아미노글리코시드(가령, 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 및 아프라마이신), 페넴 또는 카르바페넴(가령 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴), 모노박탐(가령, 아르트레남), 옥사졸리디논(가령, 리네졸리드), 반코마이신, 글리코펩티드 항생제 (가령 테라반신), 튜베르쿨로시스-미코박테리움 항생제 및 이와 유사한 것들을 더 포함할 수 있다.
원한다면, 염 제형은 미코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 미코박테리아로 인한 감염 치료용 물질을 포함할 수 있다. 미코박테리아 (가령, M. 투베르불로시스)의 감염 치료용으로 적합한 물질은 아미노글리코시드(가령 카프레오마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신), 플루오로퀴놀론 (가령, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신), 이소지아니드 및 이소지아니드 유사체(가령, 에티온아미드), 아미노살리실산, 시클로세린, 디아릴퀴놀린, 에탐부톨, 피라진아미드, 프로티온아미드, 리팜핀, 및 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다.
필요한 경우, 염 제형은 오셀타미비르, 자나마비르 아만티딘 또는 리만타딘, 리바비린, 강시클로비르, 발강시클로비르, 포스카비르, Cytogam®(사이토메갈로바이러스 면역 글로불린), 플레코나릴, 루핀트리비르, 팔리비주마브, 모타비주마브, 시타라빈, 도코사놀, 데노티비르, 시도포비르, 및 아시클로비르와 같은 적합한 항바이러스 물질을 포함할 수 있다. 염 제형은 자나미비르, 오셀타미비르, 아만타딘 또는 리만타딘과 같은 적합한 항-인플루엔자 물질을 포함할 수 있다.
적합한 항히스타민제는 클레마스틴, 아살라스틴, 로라타딘, 페소페나딘 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 기침 억제제는 벤조나테이트, 벤프로페린, 클로부티날, 디펜하이드로아민, 덱스트로메토르판, 디부네이트, 페드릴레이트, 글라우신, 옥살아민, 피페리디온, 코딘과 같은 오피오이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 기관지확장제는 단기-작용 베타2 항진제, 장기-작용 베타2 항진제 (LABA), 장기-작용 무스카린 길항제 (LAMA), LABAs 및 LAMAs의 조합, 메틸산틴 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 단기-활성 베타2 항진제는 알부테롤, 에피네프린, 피르부테롤, 메타프로테로놀, 막사이르 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 LABAs는 살메테롤, 포르모테롤 및 이성체(가령, 아르포르모테롤), 클렌부테롤, 툴로부테롤, 비란테롤(Revolair™), 인타카테롤 및 이와 유사한 것들을 포함한다. LAMAs의 예는 티오트로피리움, 글리코피롤레이트, 아클리디니움, 이프라트로피움 및 이와 유사한 것들을 포함한다. LABAs 및 LAMAs의 예시적인 조합은 인다카테롤과 글리코피롤레이트, 인다카테롤과 티오프로피움 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 메틸산틴의 예는 테오필린 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 항염증제는 루코트리엔 억제제, PDE4 억제제, 기타 항염증제 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 루코트리엔 억제제는 몬테루카스트(시스티닐 루코트리엔 억제제), 마실루카스트, 자피르루카스트(루코트리엔 D4 및 E4 수용체 억제제), 지루톤(5-리폭시게나제 억제제) 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 PDE4 억제제는 키로미라스트, 로플루미라스트 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 기타 항염증제는 오말리주마브(항 IgE 면역글로블린), IL-13 및 IL-13 수용체 억제제 (가령, AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, 안루킨주마브, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 및 이와 유사한 것들), IL-4 및 IL-4 수용체 억제제 (가령, 피트라킨라, AER-003,AIR-645, APG-201, DOM-0919 및 이와 유사한 것들), IL-1 억제제 가령, 카나키누마브, CRTh2 수용체 길항제 가령, AZD1981 (AstraZeneca), 누트로필 엘라스타제 억제제 가령, AZD9668 (AstraZeneca), P38 키나제 억제제 가령, 로스마피메드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 스테로이드는 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드 및 LABAs의 조합, 코르티코스테로이드 및 LAMAs의 조합, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 코르티코스테로이드는 부데소니드, 플루티카손, 플루니졸리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소니드, 덱사메타손 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 코르티코스테로이드 및 LABAs의 조합은 살메테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 부데소니드, 포르모테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 모메타손, 인다카테롤과모메타손 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 거담제는 구아이페네신, 구아이아콜쿨포네이트, 염화 암모늄, 요오드화 칼륨, 틸옥사폴, 안티몬 펜타술파이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 백신은 비강으로 흡입되는 인플루엔자 백신 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 거대분자는 단백질, 거대 펩티드, 폴리사카라이드 및 올리고사카라이드, 그리고 DNA 및 RNA 핵산 분자 및 치료, 예방 또는 진단 활성을 가지는 이들의 유사체를 포함한다. 단백질은 단클론 항체와 같은 항체를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 유전자, 전사 또는 해독을 저해하기 위하여 상보 DNA, RNA 또는 리보좀에 결합하는 siRNA와 같은 안티센스 분자를 포함한다.
낭포성 섬유증의 만성 유지에 도움이 되는 선택된 치료제는 항생제/마크로리드 항생제, 기관지확장제, 흡입된 LABAs, 그리고 호흡기 배출 청소를 촉진시키는 물질들을 포함한다. 항생제/마크로리드 항생제의 적합한 예는 토브라마이신, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 코리스틴 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 기관지확장제의 적합한 예는 알부테롤과 같은 흡입된 단기-작용 베타2 항진제 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 흡입된 LABAs의 적합한 예는 살메테롤, 포르모테롤 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 호흡기 배출 청소를 촉진시키는 물질의 적합한 예는 도르나세 알파, 고장성 염수 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
본 발명의 약제 제형의 일부 비-제한적인 실시예는 표 1에서 볼 수 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002

4. 폐 질환 또는 호흡기 감염의 치료
본 발명은 폐 질환 가령, 천식 (가령, 알레르기/아토피, 아동기, 후발성, 기침-이형, 또는 만성 폐쇄성), 기도 과민성, 알레르기 비염 (계절성 또는 비-계절성), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 유아기 쌔끈거림, 및 이와 유사한 것들과 같은 폐질환의 치료(예방 치료 포함) 방법과, 바이러스 감염(가령, 인플루엔자 바이러스 가령, 인플루엔자 바이러스 A 또는 인플루엔자 바이러스 B, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 및 이와 유사한 것들), 세균성 감염 (가령, 흔히 폐렴균이라고 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 피오게네스, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모피라, 세라티아 마르세센스(Serratia macrescens), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 브르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스테노트로포모나스 말토필라, 시트로박터 패밀리의 세균, 에시네토박터 패밀리의 세균, 미코박테리움 투베르클로시스, 보르데텔라 페르투시스 및 이와 유사한 것들), 곰팡이 감염 (가령, 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 뉴모시스티스 지로베시(뉴모시스티스 폐렴 (PCP)의 원인, 폐감염이라고도 함), 및 이와 유사한 것들), 기생충 감염 (가령, 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis) 및 이와 유사한 것들), 또는 환경적인 알레르겐 및 자극물질(가령, 꽃가루, 집먼지 진드기, 고양이 비듬와 같은 동물 비듬, 곰팡이, 바퀴, 공기로 운반되는 미립자 및 이와 유사한 것들과 같은 공기중 알레르겐)에 의한 악화된 이러한 만성 질환의 급성 악화의 치료(예방 치료 포함) 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 호흡기의 세균성 감염 또는 호흡기의 세균성 감염 의 치료 방법(예방 치료 포함)을 더 제공한다.
예시적인 호흡기 감염은 폐렴 (지역사회-획득된 폐렴, 병원에서 감염된 폐렴 (병원에서 획득된 폐렴, HAP; 건강-관리 관련된 폐렴, HCAP 포함), 환풍기-관련된 폐렴 (VAP)), 환풍기-관련된 켄넬기침(VAT), 기관지염, 위막성 후두염 (가령, 포스트삽관법 위막성 후두염, 및 감염성 위막성 후두염), 결핵, 인플루엔자, 감기, 및 바이러스성 감염 (가령, 인플루엔자 바이러스 (가령, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B), 파라인플루엔자 바이러스 (가령, hPIV-1, hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 허피스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엔테로바이러스, SARS-코로나바이러스, 그리고 천연두, 및 이와 유사한 것들), 세균 감염 (가령, 흔히 폐렴쌍 구균으로 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모필라, 세라티아 마르세센스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 보르데텔라 페르투시스, 부르크홀데리아 세파시아, 브르크홀데리아 슈도말레이, 바실러스 안트라시스, 바실러스 세레우스, 스테노트로포모나스 말토필라, 시트로박터 패밀리의 세균, 에시네토박터 패밀리의 세균, 미코박테리움 투베르클로시스, 보르데텔라 페르투시스 및 이와 유사한 것들), 곰팡이 감염 (가령, 히스토플라스마 카프술라툼, 크립토코커스 네오포르만스, 뉴모시스티스 지로베시, 코시디오이데스 이미티스, 칸디다 알비칸스, 뉴모시스티스 지로베시(뉴모시스티스 폐렴 (PCP)의 원인, 폐감염이라고도 함), 및 이와 유사한 것들), 기생충 감염 (가령, 톡소플라스마 곤디, 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 호흡기 감염은 세균성 폐렴과 같은 세균성 감염이다. 특정 구체예에서, 세균성 감염은 스트렙토코커스 뉴모니에(폐렴 구균이라고도 함), 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 피오게네스, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모피라, 세라티아 마르세센스, 부르크홀데리아 세파시아, 부르크홀데리아 슈도말레이, 바실러스 안트라시스, 바실러스 세레우스, 보르다텔라 페르투스시스, 스테노트로포모나스 말토필라, 시트로박터 패밀리의 세균, 에시네토박터 패밀리의 세균 및 미코박테리움 투베르클로시스로 구성된 군으로부터 선택된 세균이 원인이다.
특정 구체예에서, 호흡기 감염은 인플루엔자 또는 바이러스성 폐렴과 같은 바이러스성 감염이다. 특정 구체예에서, 바이러스성 감염은 인플루엔자 바이러스 (가령, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B), 호흡기 합포체 바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 사이토메갈로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 (가령, hPIV-1, hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), 리노바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, SARS-코로노바이러스, 및 천연두로 구성된 군으로부터 선택된 바이러스가 원인이다.
특정 구체예에서, 호흡기 감염은 곰팡이 감염이다. 특정 구체예에서, 곰팡이 감염은 히스토플라스마 카프술라툼, 크립토코커스 네오포르만스, 뉴모시스티스 지로베치, 코시디오이데스 이미티스, 칸디다 알비칸스, 그리고 뉴모시스티스 지로베시(뉴모시스티스 폐렴 (PCP)의 원인, 폐감염이라고도 함)로 구성된 군으로부터 선택된 곰팡이가 원인이다.
특정 구체예에서, 호흡기 감염은 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 기생충 감염은 톡소플라스마 곤디와 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스로 구성된 군으로부터 선택된 기생충이 원인이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 폐 질환을 가진 개체 (가령, 폐 질환을 가진, 폐 질환의 증상을 나타내는, 또는 폐 질환에 민감한 개체)를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 활성 성분으로 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 유효량의 약제 제형을 개체의 호흡기로 투여하는 것을 포함하며, 이때 Ca+2와 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 개체의(가령, 폐 질환의 급성 악화를 가진, 폐 질환의 급성 악화 증상을 나타내는, 또는 폐 질환의 급성 악화에 민감한 개체) 만성 폐 질환의 급격한 악화를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 활성 성분으로 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는 유효량의 약제학적 제형을 개체의 호흡기로 투여하는 것을 포함하며, 이때 Ca+2와 Na+의 비율은 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)이다. 예시적인 폐 질환은 천식 (가령, 알레르기/아토피, 아동기, 후발성, 기침-이형, 또는 만성 폐쇄성), 호흡기 과민성, 알레르기 비염 (계절성 또는 비-계절성), 기관지확장, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 유아기 쌔끈거림, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
특정 구체예에서, 인플루엔자는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스가 원인이다.
특정 구체예에서, 인플루엔자-유사 질환은 RSV, 리노바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자, 인간 코로노바이러스(중증 급성 호흡기 증후군을 야기하는 바이러스 포함) 및 메타뉴모바이러스가 원인이다.
특정 구체예에서, 환풍기 관련 폐렴 (VAP), 환풍기 관련된 기관 및 기관지의 점막의 염증 (VAT), 또는 병원에서 걸린 폐렴 (HAP)은 뉴모니에, S. 뉴모니에, S. 아우레우스, 비-전형 헤모필러스 인플루엔자(NTHI), 슈도미나스 에루기노사, 아시네토박터 종, 대장균, 칸디다 종(곰팡이), 세라티아, 엔테로박터 종, 그리고 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas)가 원인이다. 대안으로, VAP 또는 VAT는 폐렴의 원인이 되는 그램-양성 또는 그램-음성 세균이 원인일 수 있다.
특정 구체예에서, 지역사회 획득 폐렴 (CAP)은 다음중 최소한 하나의 세균이 원인이다: 모락셀라 카타랄리스, 미코플라스마 뉴모니에, 클라미도필리아 뉴모니에, 또는 클라미디아 뉴모니에, 스트렙 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자, 클라미도피아, 미코플라스마, 및 레지오넬라. 대안으로, 또는 상기 언급한 세균에 추가하여, CAP는 다음중 최소한 하나의 곰팡이가 원인일 수 있다: 코시디오미코시스(Coccidiomycosis), 히스토플라스모시스(histoplasmosis), 및 크립토코코쿠스(cryptococcocus). 대안으로, CAP는 폐렴의 원인이 되는 그램-양성 또는 그램-음성 세균이 원인일 수 있다.
특정 구체예에서, 천식이 있는 환자의 급격한 악화는 상부 호흡기 바이러스성 감염 또는 CAP를 포함하는 폐렴과 연관된 그램-양성 또는 그램-음성 세균이 원인이다. 대안으로, 또는 추가로, 급성 악화는 집먼지 진드기, 알 또는 꽃가루와 같은 환경 인자가 원인일 수 있다. COPD 환자의 급격한 악화는 천식과 동일한 원인에 에 의한 것이며, 추가로 헤모필러스 인플루엔자, 폐렴구균, 및 모락셀라가 원인이다. CF의 가벼운 악화는 CF 호흡기 콜로니화를 특징으로 하는 기회감염 세균성 병원균, 가령 슈도모나스 에어루기노사, 부르크홀데리아 세파시아, 부르크홀데리아 슈도말레이, 및 이와 유사한 것들에 추가하여, 상기 모든 것이 원인일 수 있고, 또한 비전형적 미코박테리아 및 스테노트로포모나스가 원인일 수 있다.
여기에서 설명하는 약제학적 제형의 유효량은 이를 필요로 하는 개체(가령, 인간 또는 기타 영장류와 같은 포유동물, 또는 돼지, 소, 양, 닭과 같은 가축)의 호흡기에게 투여한다. 바람직하게는, 젖산 칼슘 또는 구연산 칼슘 제형은 에어로졸 흡입으로 투여한다.
약제 제형은 호흡기의 점막 내층(가령 기도 내면 유체) 및 하부 조직(가령, 호흡기 상피)의 생물물리학적 성질을 변경시키기 위하여 투여할 수 있다. 이러한 성질들은 예를 들면, 점막 표면의 겔화(gelation), 점막 내층의 표면 장력, 점막 내층의 표면 탄성 및/또는 점성, 점막 내층의 대량 탄성 및/또는 점성, 기도 수화 또는 섬모 비트를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 호흡기의 세균 감염된 개체, 호흡기의 세균 감염 증상을 나타내는 개체, 또는 호흡기의 세균 감염 접촉 위험에 처한 개체를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 개체의 호흡기로 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, 치료될 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 피오게네스, 헤모필러스 인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 및 레지오넬라 뉴모필라-이들 모두 폐렴의 원인이 될 수 있음-로 구성된 군으로부터 선택된 세균에 의해 감염된 또는 감염 위험에 처해있다. 특정 구체예에서, 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에, 클렙스엘라 뉴모니에 또는 슈도모나스 에어루기노사에 감염된, 또는 감염 위험에 처해있다. 더욱 특정 구체예에서, 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에에 감염된, 또는 감염 위험에 처해있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 호흡기의 바이러스 감염된 개체, 호흡기의 바이러스 감염 증상을 나타내는 개체, 또는 호흡기의 바이러스 감염 접촉 위험에 처한 개체를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 개체의 호흡기로 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 치료될 개체는 인플루엔자 바이러스 (가령, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B), 호흡기 합포체 바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 사이토메갈로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 (가령, hPIV-1, hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), 리노바이러스, 코로나 바이러스(가령, SARS-코로노바이러스) 폭스바이러스(가령,천연두) 및 헤르페스 심플렉스로 구성된 군으로부터 선택된 바이러스에 감염되거나 또는 감염 위험에 처해있다.
병원균(가령, 세균, 바이러스)에 의한 호흡기 감염 위험에 처한 개체는 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 투여함으로써 예방적으로 치료할 수 있다. 이 방법은 호흡기 감염의 원인이 되는 병원균(가령, 세균, 바이러스)에 의한 감염률 또는 감염 발생을 예방 또는 감소시키는데 이용할 수 있다.
일반적으로, 개체는 일반 집단보다 더 빈번하게 호흡기 감염의 원인이 되는 병원균(가령, 바이러스, 세균)에 노출될 때 이러한 병원균에 의한 감염 위험에 처해 있거나, 또는 감염에 저항하는 능력이 감소되어 있다. 이러한 감염의 위험에 처한 개체들은 예를 들면, 보건 종사자, 면역억제된 개체(가령, 다른 감염으로 또는 다른 이유로 인하여 의학적으로 면역억제된), 노인 및 어린(가령, 유아), 감염자의 가족 구성원 및 간병인을 포함한다.
예시적인 구체예에서, 호흡기 감염의 치료(예방적 치료 포함)에 이용되는 약제 제형은 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하는데, 이때 Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 8:1 (mole:mole), 또는 약 16:1 (mole:mole)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 폐 질환을 가진 개체 (가령, 폐 질환을 가진, 폐 질환의 증상을 나타내는, 또는 폐 질환에 민감한 개체)를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 개체의 호흡기로 투여하는 것을 포함한다. 치료할 수 있는 예시적인 폐 질환은 천식 (가령, 알레르기/아토피, 아동기, 후발성, 기침-이형, 또는 만성 폐쇄성), 유아기 쌔끈거림(early life wheezing), 알레르기 비염 (계절성 또는 비-계절성), 기도 과민성, 기관지확장, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 개체에서 만성 폐 질환의 급성 악화를 를 치료(예방적 치료 포함)하는 방법을 제공하는데, 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 개체(가령, 폐 질환의 급성 악화을 가진, 폐 질환의 급성 악화 증상을 나타내는, 또는 폐 질환의 급성 악화에 민감한 개체)의 호흡기로 투여하는 것을 포함한다. 치료할 수 있는 예시적인 폐 질환은 천식 (가령, 알레르기/아토피, 아동기, 후발성, 기침-이형, 또는 만성 폐쇄성), 유아기 쌔끈거림(early life wheezing), 알레르기 비염 (계절성 또는 비-계절성), 기도 과민성, 기관지확장, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
일반적으로 개인 또는 가족력, 또는 유전자 테스트에 의해 폐 질환 또는 폐 질환 악화 개시 또는 재발 가능성이 정상 보다 훨씬 높거나, 또는 일반 집단보다 폐 또는 호흡기 병원균에 노출되거나, 또는 감염 저항성에 대해 능력이 감소된 것으로 판단될 경우, 개체는 폐 질환 또는 폐 질환의 급성 악화에 민감하다. 이러한 병원균에 의한 감염의 위험에 처한 개체들은 예를 들면, 보건 종사자, 면역억제된 개체(가령, 다른 감염으로 또는 다른 이유로 인하여 의학적으로 면역억제된), 중환자실 환자들, 노인 및 어린(가령, 유아), 만성적으로 잠재된 호흡기 질환(가령, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증)을 가진 개체, 외과수술 또는 외상성 손상을 가진 개체, 및 감염자의 간병인과 가족 구성원을 포함한다.
여기에서 설명하는 임의의 치료 방법에 따라 투여되는 약제 제형은 필요에 따라 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 임의의 치료 방법에 따라 투여되는 약제 제형은 약 0.1×장력, 약 0.25×장력, 약 0.5×장력, 약 1×장력, 약 2×장력, 약 3×장력, 약 4×장력, 약 5×장력, 약 6×장력, 약 7×장력, 약 8×장력, 약 9×장력, 약 10×장력, 최소한 약 1×장력, 최소한 약 2×장력, 최소한 약 3×장력, 최소한 약 4×장력, 최소한 약 5×장력, 최소한 약 6×장력, 최소한 약 7×장력, 최소한 약 8×장력, 최소한 약 9×장력, 최소한 약 10×장력, 약 0.1×내지 약 1×, 약 0.1× 내지 약 0.5×, 약 0.5× 내지 약 2×, 약 1× 내지 약 4×, 약 1× 내지 약 2×, 약 2× 내지 약 10×, 또는 약 4× 내지 약 8×의 장력을 가질 수 있다.
5. 접촉전염의 감소
또다른 측면에서, 본 발명은 호흡기 감염 (가령, 바이러스 감염, 세균 감염)의 접촉전염의 감소(가령, 전염 또는 확산의 감소) 방법을 제공하는데, 이 방법은 호흡기 감염을 일으키는 병원균에 감염된 개체, 호흡기 감염의 증상을 나타내는 개체, 병원균(가령, 세균, 바이러스)에 의한 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체의 호흡기(가령, 폐, 비강)로 여기에서 설명하는 약제 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 개체는 세균에 의한 호흡기 감염을 가지거나, 세균에 의한 호흡기 감염 증상을 나타내거나, 또는 이러한 감염 위험에 처해있을 수 있다. 예를 들면, 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 헤모필러스 인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모필라, 바실러스 안트라시스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 보르데텔라 페르투시스, 부르크홀데리아 세파시아, 브르크홀데리아 슈도말레이, 바실러스 안트라시스, 바실러스 세레우스, 스테로트로포모나스 말토필리아, 시트로박터 족의 세균, 아시네토박터 족의 세균으로 구성된 군으로부터 선택된 세균에 의해 감염될 수 있거나, 또는 감염 위험에 처해있을 수 있다. 특정 구체예에서, 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에, 클렙스엘라 뉴모니에 또는 슈도모나스 에어루기노사에 의해 감염되거나 또는 감염 위험에 처해있다. 좀더 특별한 구체예에서, 개체는 스트렙토코커스 뉴모니에에 의해 감염되거나 또는 감염 위험에 처해있다.
다른 구체예들에서, 개체는 인플루엔자 바이러스 (가령, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B), 호흡기 합포체 바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 사이토메갈로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 (가령, hPIV-1, hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), 리노바이러스, 코로나 바이러스(가령, SARS-코로노바이러스) 폭스바이러스(가령,천연두) 및 헤르페스 심플렉스로 구성된 군으로부터 선택된 바이러스에 감염되거나 또는 감염 위험에 처해있을 수 있다.
예시적인 구체예들에서, 호흡기 감염의 접촉전염/확산을 감소시키는데 이용되는 약제 제형은 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하며, Ca+2 대 Na+ 의 비율은 약 8:1 (mole:mole), 또는 약 16:1 (mole:mole)이다.
여기에서 설명하는 접촉감염을 감소시키는 임의의 치료 방법에 따라 투여되는 약제 제형은 필요에 따라 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 임의의 치료 방법에 따라 투여되는 약제 제형은 약 0.1×장력, 약 0.25×장력, 약 0.5×장력, 약 1×장력, 약 2×장력, 약 3×장력, 약 4×장력, 약 5×장력, 약 6×장력, 약 7×장력, 약 8×장력, 약 9×장력, 약 10×장력, 최소한 약 1×장력, 최소한 약 2×장력, 최소한 약 3×장력, 최소한 약 4×장력, 최소한 약 5×장력, 최소한 약 6×장력, 최소한 약 7×장력, 최소한 약 8×장력, 최소한 약 9×장력, 최소한 약 10×장력, 약 0.1× 내지 약 1×, 약 0.1× 내지 약 0.5×, 약 0.5× 내지 약 2×, 약 1× 내지 약 4×, 약 1× 내지 약 2×, 약 2× 내지 약 10×, 또는 약 4× 내지 약 8×의 장력을 가질 수 있다.
6. 약제 제형의 투여
여기에서 설명하는 약제 제형은 호흡기 (가령, 호흡기의 점막 표면으로)로 투여하기 위하여 의도된 것이며, 그리고 용액, 현탁액, 스프레이, 미스트, 포말, 겔, 증기, 작은 물방울, 입자 또는 건분말 형태와 같은 임의의 적합한 형태로 투여할 수 있다. 바람직하게는 여기에서 설명하는 약제 제형은 투여하기 위하여 에어로졸화된다. 당분야에 공지된 편리한 많은 적합한 방법 및 장치들을 이용하여 제형을 에어로졸화시킬 수 있다.
예를 들면, 약제 제형은 스페이스 또는 홀딩 쳄버, 네블라이져, 분무기, 연속 스프레이어, 경구 스프레이 또는 건분말 흡입기(DPI)와 함께, 또는 이러한 것들 없이, 계량된 용량 흡입기(가령, HFA 추진체 또는 비-HFA 추진체를 포함하는 가압 계량된 용량 흡입기(pMDI))를 이용하여 구강 기도를 통하여 투여하기 위하여 에어로졸화시킬 수 있다. 약제 제형은 스페이스 또는 홀딩 쳄버, 비강 어뎁터 또는 프롱(prong)이 있는 또는 없는 네블라이져, 분무기, 연속 스프레이어 또는 건분말 흡입기(DPI)와 함께, 또는 이러한 것들 없이, 비강 펌프 또는 스프레이어, 계량된 용량 흡입기(가령, HFA 추진체 또는 비-HFA 추진체를 포함하는 가압 계량된 용량 흡입기(pMDI))를 이용하여 비강 기도를 통하여 투여하기 위하여 에어로졸화시킬 수 있다. 또한, 약제 제형은 예를 들면, 비강 세척을 통하여 비강 점막 표면으로, 그리고 예를 들면, 구강 세척을 통하여 구강 점막 표면으로 운반할 수도 있다. 약제 제형은 비강 어뎁터가 있는 네블라이져와 진동 또는 박동 기류가 있는 네블라이져를 통하여 공동의 점막 표면으로 운반될 수 있다.
기도의 구조는 약제 제형의 에어로졸을 생산하고, 약제 제형의 에어로졸을 운반하기 위한 적합한 방법을 선택할 때 중요한 고려사항이다. 폐는 먼지와 같이 들여마신 외부 물질 입자를 거르도록 설계되어 있다. 침착의 세 가지 기본적인 기전: 밀착(impaction), 침강(sedimentation) 및 브라운 운동(Brownian motion:액제 속의 미립자의 불규칙 운동)(J. M. Padfield . 1987. In : D. Ganderton & T. Jones eds. Drug Delivery to the Respiratory , Ellis Harwood , Chicherster , U.K.)이 있다. 밀착은 입자가 기류내 특히, 기도 가지에서 머무를 수 없을 때 발생한다. 꽉 채워진 입자는 기관지 벽을 덮고 있는 점막 층에 흡수되고, 결국 점액섬모 작용에 의해 폐로부터 제거된다. 상부 기도내 매복은 공기역학적 직경이 5 이상인 입자에서 일어난다. 더 작은 입자들(공기역학적 직경이 약 3 미만인 것들)은 기류내에 유지하는 경향이 있고, 침강에 의해 폐로 깊숙이 이류(advected)되는 경향이 있다. 침강은 흔히 기류가 더 느린 하부 호흡기 시스템에서 일어난다. 매우 작은 입자들(약 0.6 미만인 것들)은 브라운 운동에 의해 침착할 수 있다.
투여를 위하여, 심폐(일반적으로 직경이 약 0.6 미크론 내지 5 미크론의 입자), 상부 기도(일반적으로 직경이 약 3 미크론 이상의 입자), 또는 심폐 및 상부 기도와 같이, 호흡기내 원하는 부분에 선호적 운반을 위한 적합한 입자 크기를 가진 에어로졸을 만들기 위하여 적합한 방법(가령, 분무(nebulization), 건분말 흡입기)을 선택한다.
여기에서 설명하고 있는 것과 같이, 약제 제형의 유효량은 호흡기 감염을 가진 개체, 호흡기 감염의 증상을 나타내는 개체, 또는 호흡기 감염 접촉 위험에 처한 개체와 같이, 필요로 하는 개체에게 투여한다. 입원 환자, 그리고 특히 산소 공급을 받는 환자는 호흡기 감염을 일으키는 병원균에 의한 감염 위험에 처해 있다.
"유효량"은 원하는 치료 또는 예방 효과를 얻는데 충분한 양을 말하는데, 가령, 감염 증상(가령, 발열, 기침, 재채기, 콧물, 설사 및 이와 유사한 것들)을 감소시키고, 회복 시간을 감소시키고, 개체내 병원균을 감소시키고, 폐 점액 또는 기도 내층 유체를 통한 병원균 통과를 억제시키고, 호흡기 감염을 일으키는 병원균에 의한 감염 범위 또는 감염율을 감소시키고, 및/또는 호급기 감염을 일으키는 병원균을 포함하는 내쉰 입자들의 흘림(shedding)을 감소시키는데 충분한 양이다. 구체적으로, 유효량은 호흡기 점액(가령, 기도 내면 유체)의 표면 및/또는 대량 점탄성을 증가시키기 위하여, 호흡기 점액의 겔화를 증가시키기 위하여(가령, 표면 및/또는 대량 겔화), 호흡기 점액의 표면 장력을 증가시키기 위하여, 호흡기 점액의 탄성을 증가시키기 위하여(가령, 표면 탄성 및/또는 대량 탄성), 호흡기 점액의 표면 점성을 증가시키기 위하여(가령, 표면 점성 및/또는 대량 점성), 내쉰 입자들의 양을 감소시키기 위하여, 병원균(가령, 세균, 바이러스) 부하를 감소시키기 위한(가령 신체로 흡입되는 병원균을 감소시키고, 신체내에서 발견되는 기존 병원균을 죽이거나 비활성화시키고, 기도 수화, 섬모 비트를 증가시키거나, 점액섬모 청소(Groth et al, Thorax, 43(5):360-365 (1988) 및 이와 유사한 것들을 증가시키는 것과 같이, 신체로부터 병원균의 제거를 증가시킴으로써) 충분한 양일 것이다. 약제 제형은 호흡기로 투여, 일반적으로 흡입에 의한 투여하기 때문에, 투여하는 용량은 제형의 조성물 (가령, 칼슘 염 농도, 나트륨 염 농도), 에어로졸화(가령, 분무 속도 및 효율) 속도 및 효율, 그리고 노출 시간(가령, 분무 시간)과 관련있다. 예를 들면, 농축된 액체 제형과 짧은 (가령, 5 분) 분무 시간을 이용하여, 또는 묽은 액체 제형 제형과 긴 (가령, 30 분이상) 분무 시간을 이용하여, 또는 건분말 제형 및 건분말 흡입기를 이용하여 실질적인 동등한 용량을 투여할 수 있다. 통상의 기술을 가진 임상의는 이러한 고려사항 및 기타 인자들, 예를 들면, 개체의 나이, 감응성, 내성 및 전체적인 건강에 근거하여 적합한 용량을 결정할 수 있다. 약제 제형은 지시된 것과 같이 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다.
제공되는 양이온의 양은 선택된 특정 칼슘 염 또는 나트륨 염에 따라 가변적일 수 있기 때문에, 용량은 폐로 전달되는 양이온의 원하는 양에 근거할 것이다. 예를 들면, 1 mole의 염화 칼슘 (CaCl2)은 해리되어 1 mole의 Ca2 +을 제공하지만, 1 mole의 삼인산 칼슘 (Ca3(PO4)2)은 3 moles의 Ca2 +를 제공한다.
일반적으로, 약제 제형의 유효량은 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.002 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 60 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 50 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 40 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 30 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 20 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.03 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.04 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.05 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.18 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량, 또는 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량을 운반할 것이다.
호흡기로 운반되는 나트륨의 양은 제형내 존재하는 칼슘 염의 양과 원하는 칼슘:나트륨 비율에 따라 달라진다. 일부 구체예들에서, 호흡기로 운반되는 나트륨의 양은 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 1.0 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.8 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.3 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.7 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.4 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.6 mg Na+/체중 kg/약량이다.
일부 구체예들에서, 호흡기(가령, 폐, 호흡 기도)로 운반되는 칼슘 양은 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.002 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 60 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 50 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 40 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 30 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 20 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.03 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.04 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.05 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.18 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량, 또는 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량이다.
다른 구체예들에서, 상부 호흡기 (가령, 비강)로 운반되는 칼슘의 양은 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.002 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 60 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 50 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 40 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 30 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 20 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.03 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.04 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.05 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 2 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Ca+2/체중 kg/약량 내지 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.18 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.001 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.005 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.01 mg Ca+2/체중 kg/약량, 약 0.02 mg Ca+2/체중 kg/약량, 또는 약 0.5 mg Ca+2/체중 kg/약량이다.
일부 구체예들에서, 호흡기 (가령, 폐, 호흡 기도)로 운반되는 나트륨의 양은 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 1.0 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.8 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.3 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.7 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.4 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.6 mg Na+/체중 kg/약량이다.
다른 구체예들에서, 상부 호흡기 (가령, 비강)로 운반되는 나트륨의 양은 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 1.0 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 10 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.001 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.01 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.1 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 1 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.2 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.8 mg Na+/체중 kg/약량, 약 0.3 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.7 mg Na+/체중 kg/약량, 또는 약 0.4 mg Na+/체중 kg/약량 내지 약 0.6 mg Na+/체중 kg/약량이다.
약제 제형은 상부 호흡기 (가령, 비강 통로, 비강 공동, 목구멍, 인두), 기도(가령, 후두, 기관(tranchea), 기관지, 세기관지) 또는 폐(가령, 호흡 세기관지, 폐포 덕트, 폐포 낭, 치조)로 운반될 수 있다.
일반적으로, 흡입 장치(가령, DPIs)는 단일 흡입으로 여기에서 설명하는 조성물의 치료 유효량을 운반할 수 있어야만 한다. 그러나, 일부 경우, 의도된 치료 결과를 얻기 위하여, 다수 흡입 및/또는 빈번한 투여를 요구할 수 있다. 예를 들면, 칼슘 및 나트륨의 원하는 약량은 2회 이상의 흡입(가령, 캡슐형 또는 블리스터-유형 흡입기)으로 운반될 수 있다. 바람직하게는, 필요로 하는 개체로 투여되는 각 약량은 여기에서 설명하는 조성물의 유효량을 포함하고, 단지 약 4회 흡입을 통하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 조성물의 각 약량은 단일 흡입 또는 2, 3, 또는 4 회 흡입으로 투여할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 호흡-활성화된 DPI를 이용하여, 단일, 호흡-활성화된 단계에서 바람직하게 투여된다.
원하는 치료 효과를 제공하는 투약 간의 적당한 간격은 상태(가령, 감염)의 심각성, 개체의 전반적인 건강, 약제 제형에 대한 개체의 내성 및 기타 고려사항에 근거하여 결정할 수 있다. 이러한 고려사항 및 기타 고려사항에 근거하여 임상의는 투약간의 적당한 간격을 결정할 수 있다. 일반적으로 약제 제형은 필요에 따라 일일 1회, 2회 또는 3회 투여할 수 있다.
원하는 또는 지시된 경우, 약제 제형은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 다른 치료제는 임의의 적합한 경로, 가령, 경구, 장관외(가령, 정맥, 동맥, 근육 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입(가령, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강 드롭), 직장, 질, 및 이와 유사한 것들에 의해 투여할 수 있다. 약제 제형은 기타 치료제의 투여 전, 실질적으로 동시에 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 약제 제형 및 기타 치료제는 이들의 약리 활성이 실질적인 중첩되도록 투여한다.
실시예
본 발명은 일반적으로 설명되지만, 다음의 실시예를 참고하여 더 용이하게 이해할 수 있으며, 이러한 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 구체예의 설명을 위하여 제공되며, 본 발명을 이에 한정시키고자 함은 아니다.
실시예 1: 칼슘 대 나트륨 비율
본 실시예에서, 상이한 비율의 칼슘 및 나트륨을 포함하는 제형을 테스트하여, 특정 농도 및 비율이 우수한 치료 활성(가령, 바이러스 역가의 감소)를 제공하는 지를 결정하였다. Ca+2:Na+ 비율이 약 4:1 내지 약 16:1 (mole:mole)인 제형이 우수한 치료 활성을 가지는 것으로 확인되었다.
방법:
인플루엔자 감염의 세포 배양 모델을 이용하여 바이러스성 감염에서 상이한 분무 용액의 효과를 연구하였다. Calu-3 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)는 투과성 막(12mm Transwells; 0.4㎛ 포어 크기, Corning, Lowell, MA)에서 합류(세포가 완전하게 막을 덮을 때)될 때까지 배양하였고, 공기-액체 계면(ALI) 배양물은 정점 배양물을 제거하고, 그리고 37℃/5% CO2에서 배양하여 만들었다. 세포는 각 실험전 ALI에서 2주 넘게 배양하였다.
각 실험전, 각 Transwell의 정점 표면은 3×PBS로 세척하였다. 그 다음 세포를 침강 쳄버 및 Series 8900 네블라이져에서 분무된 제형에 노출시켰다. 노출된 직후, 바닥측면 배지(Transwell의 바닥측면에 있는 배지)는 새로운 배지로 대체하였다. 3중 웰은 각 테스트에서 각 제형에 노출시켰다. 제 2 세포 배양 플레이트는 동일한 제형에 노출되어, 세포로 전체 염 또는 칼슘의 전달량을 정량화하였다.
노출 한 시간 후, 세포는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 인플루엔자 A/WSN/33/1로 감염시켰다. 에어로졸 처리후 4시간 뒤, 정점 표면을 세척하여 과량의 제형 및 미부착된 바이러스를 제거하였고, 세포는 37℃/5% CO2에서 추가 20시간동안 배양하였다. 다음 날(에어로졸 처리후 24시간) 감염된 세포의 정점 표면상에 방출된 바이러스는 배양 배지 또는 PBS에서 수거하였고, 정점 세척액에 있는 바이러스의 농도는 TCID50(50% Tissue Culture Infectious Dose) 분석으로 정량화하였다. TCID50 분석은 표준 엔드포인트 희석 분석으로 샘플에 주어진 바이러스를 정량화하는데 이용한다.
결과:
(a) 칼슘 대 나트륨 비율
기존 시험관 연구에서 나트륨 염 및 칼슘 염을 포함하는 제형은 발산된 입자를 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. 두 양이온 및/또는 염의 특정 농도가 우수한 치료 활성을 제공할 수 있는 지를 판단하기 위하여, 다양한 농도의 염화 칼슘 및 염화 나트륨을 포함하는 제형들의 패널을 인플루엔자 바이러스성 복제를 감소시키는 이들의 각 활성에 대해 테스트하였다. 테스트한 제형의 총 농도는 0.115M 내지 1.3M 범위다. 처리안된(대기) 기준도 각 연구에 포함하였고, 처리된 웰의 바이러스 역가(Log TCID50/㎖)는 각 연구의 대기 기준에 대해 표준화시켰다.
도 1은 바이러스 복제에 있어서 다양한 나트륨 및 칼슘 농도의 효과를 나타낸다. 모든 실험의 데이터를 표준화시키기 위하여, 제로 염 조건과 비교하여 각 처리된 조건에서 바이러스 복제 변화율을 각 실험에서 결정하였다. 바이러스 복제가 식: Nt=N0*e( kt ) (여기서 N0는 0 시간에서 바이러스 입자의 고유 수를 나타내고, k는 복제율 상수를, 그리고 Nt는 t 시점에서 바이러스 입자 수를 나타낸다)에 따라 진행된다고 가정하였을 때, t를 고정하고(t에서 모든 실험이 종료된다) 그리고 k’는 새로운 복제율 상수일 때(가령, 특정 염 제형 존재에서 복제율 상수), t(k-k’)를 결정할 수 있다. 이러한 분석을 통하여 더 큰 값은 더 작은 k’를 나타내고, 따라서 바이러스성 전염성 속도는 더 크게 감소한다(바이러스성 감염을 감소시키는데 더 큰 활성). JMP 분석 소프트웨어로 윤곽 플랏을 만들었다. X-축은 CaCl2 농도 증가를 나타내고, 그리고 Y-축은 NaCl 농도 증가를 나타낸다. 각 점은 테스트당 최소한 3개 웰로 테스트한 제형을 나타낸다. 음영이 증가되면 바이러스성 전염성이 감소됨을 보여준다(가령, 더 많은 수와 더 짙은 음영은 인플루엔자 바이러스성 복제 감소에 더 큰 효과를 가진 제형을 나타낸다).
칼슘 농도가 증가될 때 바이러스성 전염성이 상응하게 감소됨을 관찰하였고, 이 모델에서 칼슘의 약량-반응적 효과를 설명하는 기존 연구와 일치한다. 추가로, 이들 연구는 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 칼슘 대 나트륨 농도 범위를 강조하였다. 칼슘 농도는 0.575M 내지 1.15M이며, 나트륨 농도는 0.075M 내지 0.3M이고, 결과적으로 칼슘 대 나트륨 비율은 약 4:1 내지 약 16:1 (mole:mole)이며, 중간점은 8:1 (mole:mole)이다.
(b) 8:1 비율 또는 16:1 비율의 칼슘 대 나트륨을 가진 제형은 약량 반응적 방식으로 바이러스 전염성을 감소시켰다.
상이한 비율의 칼슘 및 나트륨을 포함하는 다수의 상이한 제형의 테스트로부터, Ca+2:Na+ 비율이 8:1 또는 16:1(mole:mole)의 제형이 바이러스 복제를 감소시키는데 특히 효과적인 것으로 확인되었다. 이러한 비율의 제형이 상당한 염 농도에서 효과적인지를 판단하기 위하여, 약량 반응 연구를 실시하였다. 염화 칼슘 농축 용액은 염화 나트륨에 대한 비율을 8:1 또는 16:1의 비율로 조제하고, 후속적으로 물에 희석하였다. 이 방법을 통하여, 나트륨에 대한 칼슘 비율은 일정하게 유지하였지만, 각 이온의 농도는 감소되었다. 이들 두 비율의 제형 모두는 약량 의존적 방식으로 바이러스 감염을 감소시켰고(도 2A, 2B), 그리고 유사한 농도의 칼슘에서는 필적할 수준의 효과를 나타내었다. 두 경우 모두에서, 액체 제형의 장력을 증가시켜 약량을 증가시켰고, 1회분 투약 시간은 일정하게 유지하였다.
실시예 2: 칼슘:나트륨 제형은 시험관에서 다중 인플루엔자 균주의 전염성을 감소시켰다.
본 실시예에서, 칼슘:나트륨 제형(Ca2 +:Na+ 비율은 8:1 (mole:mole))의 시험관 치료 활성은 다중 인플루엔자 바이러스 균주를 이용하여 테스트하였다. 제형의 장력을 다양하게 하였다(등장성 용액의 0.5×, 2× 또는 8×장력). 제형은 광범위한 인플루엔자 바이러스의 전염성을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다.
방법:
Calu-3 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)는 투과성 막(12mm Transwells; 0.4㎛ 포어 크기, Corning, Lowell, MA)에서 합류(세포가 완전하게 막을 덮을 때)될 때까지 배양하였고, 공기-액체 계면(ALI) 배양물은 정점 배양물을 제거하고, 그리고 37℃/5% CO2에서 배양하여 만들었다. 세포는 각 실험전 ALI에서 2주 넘게 배양하였다. 인간 기관지 상피 (NHBE) 정상 세포들은 투과성 막 (12mm Millicell, 0.4포어 크기; Millipore Billerica, MA)위에 계대 2에서 접종하였고, 액체-피복된 배양 조건하에서 합류될 때까지 배양하였다(37°C, 5% CO2, 95% RH). 일단 합류되면, 정점 배지를 제거하였고, ALI 배양물을 확립하였다. 각 실험 전 세포들은 4주 이상 ALI 배양하였다.
각 실험전, 각 세포 유형의 정점 표면은 3×PBS로 세척하였다. 그 다음 세포를 침강 쳄버 및 Series 8900 네블라이져에서 분무된 제형에 노출시켰다. Calu-3 세포들에서 실행한 실험에서, Transwells은 8:1 molar 비율 (0.5×, 2×, 및 8×장력; 1× = 등장성)에서 3중으로 칼슘:나트륨 제형에 노출시켰다.
NHBE 세포들에서 실행한 실험들은 8:1 molar 비율 (0.5×, 2×, 또는 8×장력; 1× = 등장성)의 분무된 칼슘:나트륨 제형에 Millicell를 노출시키는 것을 포함한다. 노출후 바로, 바닥측면 배지(Transwell의 바닥측면에 있는 배지)는 새로운 배지로 대체하였다. 3중 웰은 각 테스트에서 각 제형에 노출시켰다. 제 2 세포 배양 플레이트는 동일한 제형에 노출되어, 세포로 전체 염 또는 칼슘의 전달량을 정량화하였다. 노출 한 시간 후, 세포는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 5-10㎕의 인플루엔자 A/WSN/33/1로 감염시켰다. 에어로졸 처리후 4시간 뒤, 정점 표면을 세척하여 과량의 제형 및 미부착된 바이러스를 제거하였고, 세포는 37℃/5% CO2에서 추가 20시간동안 배양하였다. 다음 날(에어로졸 처리후 24시간) 감염된 세포의 정점 표면상에 방출된 바이러스는 배양 배지 또는 PBS에서 수거하였고, 정점 세척액에 있는 바이러스의 농도는 TCID50(50% Tissue Culture Infectious Dose) 분석(표준 엔드포인트 의석 분석으로 샘플에 주어진 바이러스를 정량화하는데 이용)으로 정량화하였다. 본 연구에 이용된 인플루엔자 균주를 표 2에 열거하였다.
Figure pct00003
결과
(a) 칼슘:나트륨 제형은 시험관에서 H3N2 인플루엔자 균주의 전염성을 감소시켰다.
실시예 1은 인플루엔자 균주 A/WSN/33/1 (H1N1)의 바이러스 복제를 효과적으로 감소시켰다는 것을 보여준다. 이 실시예에서, 우리는 상이한 인플루엔자 균주A/Panama/2007/99 (H3N2)에서 제형의 활성을 테스트하였다. 더욱이, Calu-3 세포들은 폐 기원 불사화된 세포들이기 때문에, 우리는 또한 인간 기관지 상피 (NHBE) 정상 세포 배양물을 주로 테스트하였다. 이러한 배양물은 다중 세포이며, 테스트하기 전에 시험관에서 최소로 계대하였다.
NHBE 세포들은 상이한 장력에서 칼슘:나트륨 제형(8:1 비율의 Ca:Na)에 노출되었고, 그리고 그 다음 인플루엔자 A/Panama/2007/99에 감염시켰다. NHBE 세포들은 1차 세포들이기 때문에, 배양물은 Calu-3 배양물에 존재하지 않는 제공자-대-제공자(donor-to-donor variability) 가변성을 겪게 하였다. 이러한 가변성을 설명하기 위하여, 4가지 상이한 제공자의 NHBE 배양물을 테스트하였다. NHBE 세포 배양물의 처리로 테스트한 모든 제공자에서 인플루엔자 역가가 감소되었고, 각 경우 100배 이상 최대 감소하였다(도 3). 따라서, 칼슘:나트륨 제형은 Calu-3 세포들 뿐만 아니라 1차 NHBE 세포 배양물에서 바이러스 감염성 감소에 효과적이었으며, 이는 제형의 인플루엔자 감염 치료(예방 치료 포함)의 치료 가치를 뒷받침한다.
(b) 칼슘:나트륨 제형은 시험관에서 다중 인플루엔자 균주의 전염성을 감소시켰다.
8:1의 Ca2 +: Na+ 몰 비율의 칼슘:나트륨 제형은 다수의 H1N1 인플루엔자 균주 및 한 가지 H3N2 인플루엔자 균주의 전염성을 감소시킨 것으로 나타났다(실시예 1 과 2(a), 추가 데이터는 제공하지 않음). 그 다음 우리는 추가 2가지 H3N2 균주 및 한 가지 인플루엔자 B 균주를 테스트하였다. 추가적으로, 우리는 돼지로부터 분리된 한 가지 균주를 포함하여 4개의 추가 H1N1 균주를 테스트하였다. 우리는 칼슘:나트륨 제형이 약량 반응 방식으로 테스트된 모든 바이러스의 전염성을 감소시켰다는 것을 알았다(도 4). 8× 제형을 이용하였을 때 바이러스 역가의 최대 감소가 있었는데, 테스트되는 특정 바이러스 균주에 따라 32 내지 12,589배 바이러스 역가를 감소시켰다. 따라서, 칼슘:나트륨 제형(Ca2 +:Na+ 몰 비율, 8:1)은 광범위한 배열의 인플루엔자 바이러스의 전염성을 효과적으로 감소시킬 수 있다.
실시예 3: 흰족제비 인플루엔자 모델에서 인플루엔자 바이러스의 전염성 감소에 있어서 칼슘:나트륨 제형의 생체내 치료 활성
본 실시예에서, Ca2 +:Na+ 비율이 8:1 (mole:mole)인 두 가지 액체 제형의 생체내 치료활성은 흰족제비 인플루엔자 모델을 이용하여 테스트하였다. 제형은 고장성이었다(등장성 용액의 4×또는 8×등장성). 이러한 처리는 인플루엔자 감염의 임상 과정을 개선시켰고, 흰족제비에서 인플루엔자 감염에 대한 염증 반응을 꺽은 것으로 나타났다.
방법:
흰족제비 인플루엔자 모델은 인플루엔자 백신 또는 항바이러스성을 평가하기 위한 표준 모델이다. 이 모델을 이용하여 우리는 FORMULATION A와 시험관에서 인플루엔자 복제에 대해 강화된 활성을 나타낸 8:1 몰 비율의 2 가지 제형의 치료 활성을 테스트하였다. 테스트한 제형은 표 3에 나타낸다. 기준 흰족제비는 동일한 시간(6.5분) 및 동일한 노출 조건하에 흡입 등급의 물에 노출시켰다. 2개의 PariLC Sprint 네불라이져로부터 에어로졸 제형을 만들었고, 흰족제비는 FlowPast 노출 시스템(TSE systems)을 이용하여 분무화된 제형에 노출시켰다. 흰족제비는 감염 1시간 전, 감염후 4시간 투약하였고, 그리고 연구가 종료될 때까지 6일간 BID시켰다. 비강 세척 시료는 연구 1일째 부터 매일 1회 수거하였고, 체온과 체중은 연구 0일째부터 하루에 2회 측정하였다. 비강 세척 시료내 염증 세포의 수와 바이러스 역가를 결정하였다.
Figure pct00004
결과:
(a) 칼슘:나트륨 제형은 발열 개시를 예방하고, 발열 심각성을 감소시켰다.
기준 흰족제비와 비교하여, 4×및 8×처리된 흰족제비는 기준군과 비교하였을 때, 발열 개시가 지연되었고, 정점 체온도 감소하였다(도 5). 정점 발열 시점(감염 후 36시간)에서, 4×처리 군은 기준군과 비교하였을 때 체온이 상당히 감소되었다(4×군에서 0.4℃와 비교하여 기준 군에서 평균 3.4℃ 증가; p<0.05 및p<0.01, Mann-Whitney U test; 도 5). 8×처리군 또한 기준 동물과 비교하여 체온 감소를 나타내었다(평균 1.45℃ 증가). 이들 데이터는 흰족제비에서 인플루엔자 감염 후 발열 개시를 지연시키고, 심각성을 감소시켰다는 것을 보여준다.
(b) 칼슘:나트륨 제형은 체중 감소를 방지하였다.
처리된 동물과 비교하였을 때, 기준 흰족제비는 좀더 빠르게 체중이 감소하였고, 감염후 48시간에 체중 감소 비율이 더 컸다(도 6). 4×군 및 8×군과 기준 군 사이에 체중 감소 차이는 통계학적으로 유의적이었다(기준 군에서 4.0% 체중 감소, 4×군 및 8×군에서 차례로 3.1% 및 2.4%; 도 6). 이들 데이터는 8×처리된 동물의 체중 감량이 가장 적었기 때문에 체중 감소는 약량-반응성 예방을 보여주었다.
(c) 칼슘:나트륨 제형은 비강 염증 세포수를 감소시켰다.
상부 기도에서 인플루엔자 감염은 염증 세포의 침윤과 관련있다. 이러한 염증은 또한 감염과 연관된 임상 징후의 주요 원인이다. 인플루엔자 감염 후 칼슘:나트륨 제형으로의 처리로 염증이 감소되었는 지를 판단하기 위하여, 기존 또는 처리된 흰족제비의 각 비강 세척액에 있는 염증 세포의 수를 결정하였다. 염증 세포 수는 연구 과정에서 기준 군과 비교하였을 때 처리된 군에서 상당히 낮았다(도 7; p<0.0001 Two-way ANOVA). 4×및 8×처리된 흰족제비로부터 회수한 염증 세포의 총 수는 감염후 72시간 시점에서 기준 흰족제비보다 상당히 낮았다(4×처리의 경우 p<0.01; 8×처리의 경우 p<0.001; Mann-Whitney U test). 더욱이, 4×및 8×처리는 감염후 120시간 시점에서 염증 세포 수를 통계학적으로 유의적인 차이를 초래하였다(p<0.05 Mann-Whitney U test). 대조적으로, FORMULATION A는 감염후 120시간 시점에서 염증 세포 수의 감소에 효과가 덜 하였다(도 7C). 이 결과들은 더 높은 약량에서 더 긴 시간 동안 염증이 억제될 수 있다는 것을 보여준다. 집합적으로, 이들 데이터에서 칼슘:나트륨 제형은 임상 증상을 감소시켰고, 그리고 인플루엔자 감염과 관련된 염증 반응을 꺾었다는 것을 설명한다.
이러한 생체내 데이터는 칼슘:나트륨 제형 처리가 흰족제비에서 인플루엔자 감염의 임상 과정을 개선시키고, 인플루엔자 감염에 대한 염증 반응(가령, 체중 감소의 감소, 염증 세포 수의 감소 등)을 꺾었다는 것을 보여주었다.
인플루엔자 감염은 인플루엔자 특이적 항바이러스 약물/물질에 의해 일반적으로 치료되는 또는 인플루엔자 백신에 의해 예방적으로 치료되는 통상의 호흡기 감염이다. 인플루엔자의 특정 진단이 요구되고, 치료는 효과가 있기 위해서 감염 또는 증상 개시후 곧 시작해야만 한다는 항바이러스가 제한된다. 추가적으로, 인플루엔자 감염과 유사한 증상을 야기하는 기타 바이러스에 의한 집합적으로 소위 유사 인플루엔자 질환(ILI)인 다수의 호흡기 감염이 있으며, 이로 인하여 정확한 진단을 어렵게 한다. 인플루엔자 백신은 해당 년도에 주민들에게 제공되는 인플루엔자 바이러스의 부분 집합만을 표적으로 하기 때문에 매년 제한된 범위만 보장된다. 항바이러스 및 백신 모두의 경우, 난치성 저항 바이러스 출현도 또한 우려된다.
여기에서 설명하는 제형은 감염 물질의 정확한 진단 없이 증상의 첫 개시에 투여할 수 있고, 및/또는 호흡기 감염 노출에 위험에 처한 개체에게 예방적으로 투여할 수 있다.
실시예 4: hPIV 전염성의 감소에 있어서 칼슘:나트륨 제형의 활성
이 실시예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV) 전염성의 감소에 있어서 8:1 칼슘:나트륨 제형의 효과를 검사하였다. 이러한 데이터에서 8:1 칼슘:나트륨 제형은 Calu-3 및 NHBE 세포들 모두에서 hPIV-3 바이러스 복제를 감소시켰다는 것을 보여주었다.
인간 파라인플루엔자 바이러스는 인플루엔자와는 구별되는 단일 가닥 RNA 외피 바이러스다. 이들 바이러스는 직경이 150-300nm이며, 헤마글루티닌-뉴라미니다제(HN) 스파이크 및 융합 단백질에 의해 덮혀있다. 인플루엔자 바이러스와는 달리, 이 게놈은 분절되지 않고, HN 테트라머를 통하여 표적 세포에 바이러스의 부착 후, 바이러스는 혈장 막에 직접 융합되는 것으로 본다(Moscona , A. (2005). " Entry of parainfluenze virus into cells as a target for interrupting childhood respiratory disease ." J Clin Invest 115(7): 1688-98). hPIV-3은 상부 및 하부 호흡기 질환 그리고 흔히 유사 인플루엔자 질환(ILI)과 연관된다.
방법:
인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (hPIV-3) 감염의 세포 배양 모델을 이용하여 바이러스성 감염에서 상이하게 분무된 용액의 효과를 연구하였다. Calu-3 세포 는 투과성 막(12mm Transwells; 0.4㎛ 포어 크기, Corning, Lowell, MA)에서 합류(세포가 완전하게 막을 덮을 때)될 때까지 배양하였고, 공기-액체 계면(ALI) 배양물은 정점 배양물을 제거하고, 그리고 37℃/5% CO2에서 배양하여 만들었다. 세포는 각 실험전 ALI에서 2주 넘게 배양하였다. 인간 기관지 상피 (NHBE) 정상 세포들은 투과성 막 (12mm Millicell, 0.4포어 크기; Millipore Billerica, MA)위에 계대 2에서 접종하였고, 액체-피복된 배양 조건하에서 합류될 때까지 배양하였다(37°C, 5% CO2, 95% RH). 일단 합류되면, 정점 배지를 제거하였고, ALI 배양물을 확립하였다. 각 실험 전 세포들은 4주 이상 ALI 배양하였다. 각 실험전, 각 세포 유형의 정점 표면은 3×PBS로 세척하였다.
그 다음 세포를 침강 쳄버 및 Series 8900 네블라이져에서 분무된 제형에 노출시켰다. Calu-3 세포들에서 실행한 실험에서, Transwells은 8:1 molar 비율 (0.5×, 2×, 및 8×장력)에서 3중으로 칼슘:나트륨 제형에 노출시켰다. NHBE 세포들에서 실행한 실험들은 8:1 molar 비율 (0.5×, 2×, 또는 8×장력)의 분무된 칼슘:나트륨 제형에 Millicell를 노출시키는 것을 포함한다. 노출후 바로, 바닥측면 배지(Transwell의 바닥측면에 있는 배지)는 새로운 배지로 대체하였다. 3중 웰은 각 테스트에서 각 제형에 노출시켰다. 제 2 세포 배양 플레이트는 동일한 제형에 노출되어, 세포로 전체 염 또는 칼슘의 전달량을 정량화하였다. 노출 한 시간 후, 세포는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 hPIV-3(C242 균주)로 감염시켰다. 에어로졸 처리후 4시간 뒤, 정점 표면을 세척하여 과량의 제형 및 미부착된 바이러스를 제거하였다. 다음 날(에어로졸 처리후 24시간) 감염된 세포의 정점 표면상에 방출된 바이러스는 배양 배지 또는 PBS에서 수거하였고, 정점 세척액에 있는 바이러스의 농도는 TCID50(50% Tissue Culture Infectious Dose) 분석으로 정량화하였다.
결과:
기존 실시예에서 인플루엔자 바이러스의 복제는 칼슘:나트륨 제형에 의해 약량 반응 방식으로 상당히 감소하였고, 바람직한 Ca+2:Na+ 몰 비율은 8:1이라는 것을 확인하였다. 바이러스성 역가 감소에 칼슘:나트륨 제형의 치료 활성을 추가 검사하고, 시험관에서 광범위한 약효 범위 성질을 판단하기 위하여, 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (hPIV-3) 복제에서 칼슘:나트륨 제형의 효과를 테스트하였다.
칼슘:나트륨 제형이 hPIV-3 감염을 효과적으로 감소시킬 수 있는 지를 결정하기 위하여, Calu-3 세포들 또는 NHBE 세포들을 상이한 등장성(0.5×, 2×, 또는 8×장력)에서 8:1 칼슘:나트륨 제형에 노출시켰다. 처리안된 세포들은 기준으로 사용하였다. 인플루엔자에서 발견한 것과 유사하게, hPIV-3 감염은 약량 반응성 방식으로 칼슘:나트륨 제형에 의해 감소하였다(도 8). Calu-3 및 NHBE 세포들에서, 8×Ca2 +:Na+ 제형으로 처리하면 처리안된 기준과 비교하였을 때 역가가 최대로 감소하였지만(p<0.001, 각 처리안된 기준과 비교하였을 때; one-way ANOVA와 Tukey 다중 비교 포스트-테스트), 그러나, 세가지 처리 모두 감염에 상당한 영향을 주었다. 0.5×제형은 Calu-3 및 NHBE 세포들에서 차례로 hPIV-3 감염을 15.8배 및 79.4 배 감소시켰고, 2×제형은 hPIV-3 감염을 차례로 631배 및 5011배 감소시켰다.
이들 데이터는 인플루엔자에서 얻은 발견으로 연장되어, 칼슘:나트륨 제형은 무관한 바이러스에 의한 바이러스 감염 감소에 광범위하게 유효하다는 것을 설명한다.
실시예 5: 리노바이러스 전염성의 감소에서 칼슘:나트륨 제형의 활성
기존 실시예에서 인플루엔자 바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스 (hPIV)의 복제가 칼슘:나트륨 제형에 의해 약량 반응 방식으로 상당히 감소하였고, 바람직한 Ca+2:Na+ 몰 비율은 8:1이라는 것을 확인하였다. 바이러스 역가 감소에 있어서 칼슘:나트륨 제형의 치료 활성을 더 검사하고, 그리고 시험관에서 광범위한 치료 약효를 결정하기 위하여 인간 리노바이러스 전염성 감소에 있어서 8:1 칼슘:나트륨 제형의 효과를 검사하였다. 데이터에서 8:1 칼슘:나트륨 제형은 Calu-3 세포들에서 리노바이러스의 복제를 감소시킨 것으로 나타났다.
Calu-3 세포들은 8×칼슘:나트륨 제형(8:1 몰 비율의 Ca2 +:Na+ )에 노출시켰다. 처리안된 세포들을 기준으로 이용하였다. 8×제형으로 세포를 처리하면 처리안된 세포와 비교하였을 때, 1.5 Log10 TCID50/㎖으로 리노바이러스 감염이 감소되었다(도 9; p<0.01 처리안된 기준과 비교하였을 때; t-test).
이들 데이터는 인플루엔자 및 파라인플루엔자에서 얻은 발견으로 연장되어, 칼슘:나트륨 제형은 리노바이러스와 같은 비-외피형 바이러스에 의한 바이러스 감염 감소에 광범위하게 유효하다는 것을 설명한다. 인플루엔자 및 파라인플루엔자 모델에서 칼슘:나트륨 제형으로부터 얻은 데이터와 함께, 이 결과는 칼슘:나트륨 제형은 다중, 무관한 호흡기 바이러스에 의한 바이러스 전염성 감소에 광범위하게 유효하다는 것을 설명한다.
실시예 6: 세균 감염 치료에서 칼슘:나트륨 제형의 치료 활성
본 실시예에서, 세균 감염 치료에서 칼슘:나트륨 제형의 치료 활성을 마우스 모델을 이용하여 검사하였다. 데이터는 마우스 모델에서 칼슘:나트륨 제형은 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae) 감염 치료에 유효하다는 것을 보여주었다.
방법:
세균은 37℃/5% CO2에서 하룻밤동안 트립신 대두 한천(TSA)에서 배양물을 성장시켜 준비하였다. 단일 콜로니는 멸균 PBS에서 OD600 ~ 0.3으로 재현탁시키고, 멸균 PBS에서 후속적으로 1:4로 희석시켰다[~2×107 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖]. 마우스에게 마취동안 호흡관내 주입에 의해 50㎕의 세균성 현탁액(~1×106 CFU)으로 감염시켰다.
C57BL6 마우스는 최대 11 마리의 동물을 개별적으로 수용하는 파이 쳄버 우리에 연결된 Pari LC Sprint 네블라이져를 이용하여 전체 노출 시스템에서 분부된 액체 제형에 노출시켰다. 처리는 Serotype 3 스트렙토코커스 뉴모니에로 감염 전 2시간에 실행하였다. 다른 언급이 없는 한, 노출 시간은 기간내 3분이었다. 감염후 24시간에, 마우스는 펜토바르비탈 주사로 안락사시키고, 폐를 수거하여 멸균 PBS에서 균질화시켰다. 폐 균질 시료는 멸균 PBS에서 연속 희석시키고, TSA 혈액 한천 플레이트에 도말하였다. 다음날 CFU를 헤아렸다.
결과:
(a) 칼슘:나트륨 제형(Ca2 +:Na+ 8:1 몰 비율)은 약량 반응 방식으로 세균 부하를 감소시켰다.
칼슘:나트륨 제형의 치료 활성은 동일 모델에서 광범위한 약량 범위에서 평가하였다. 분무되는 약량 시간을 일정하게 유지시키면서, Ca2 +:Na+ 의 상이한 농도 비율로 구성되어, 장력이 상이한 제형들을 이용하여 상이한 약량을 전달하였다. 8:1 Ca2 +:Na+ 제형은 약량 반응 방식으로 세균 부하를 감소시켰고, 칼슘 (0.32 mg Ca2 +/kg 및 0.5×등장성에서 약 4배 감소, 그리고 0.72mg Ca2 +/kg 및 1.0×등장성에서 약 5배 감소)의 낮은 약량에서 최대 감소가 관찰되었다(도 10). 흥미로운 것은, 이러한 감소는 FORMULATION A에서 확인한 감소에 필적하지만, 더 낮은 약량에서 유의적이었다. 장력에서 FORMULATION A 와 등가인 2×장력 제형은 1.58 mg Ca2 +/kg의 약량으로 투여하였을 때 세균 역가 감소에 있어서 상대적으로 적당한 효과를 가졌다(~1.6배 감소).
(b) 더 긴 분무(nebulizations)를 통하여 약량을 증가시키도 칼슘:나트륨 제형의 치료 활성에 유의적인 영향을 주지 않았다.
도 10에서는 8:1 몰비의 칼슘:나트륨 제형이 1.58 mg Ca2 +/kg 미만의 약량에서 세균 감염 심각성을 감소시켰다는 것을 보여주었다. 특히, 테스트한 모든 제형이 유효하였고, 1×제형(~0.72 mg Ca2+/kg)은 최대 치료 활성을 나타내었다. 도 10에 나타낸 이 연구 결과는 3분의 투약 시간을 테스트하였다. 약량의 효과를 더 검사하기 위하여, 우리는 투약 기간을 증가시키면서 Ca2 + 약량 범위를 테스트하였다. 동물은 상이한 시간 동안(1.5분 내지 12분) Ca2 +:Na+ 제형(1×장력 = 등장성; 8:1 몰 비율)으로 처리하였다. 이러한 투약 시간은 1.5, 3, 6, 및 12 분의 투약 시간 동안 차례로 약 0.36, 0.72, 1.44, 및 2.88mg Ca2 +/kg으로 Ca2 +를 투약하였다. 도 11에서 볼 수 있는 것과 같이, 최대 짧은 투약 시간에서 기준 동물(염으로 3분간 투약)과 비교하여 세균 역가 감소가 관찰되지 않았고, 반면 3, 6, 및 12 분 투약에서 세균 역가는 각각 유의적인 수준으로 감소하였다.
실시예 7: 마우스 인플루엔자 모델에서 인플루엔자 바이러스의 전염성 감소에 있어서 칼슘:나트륨 제형의 생체내 치료 활성
본 실시예에서, Ca2 +:Na+ 비율이 8:1 (mole:mole)인 4가지 액체 체형의 생체내 치료 활성을 마우스 인플루엔자 모델을 이용하여 테스트하였다. 제형은 등장성 또는 고장성이다(1×, 2×, 4× 또는 8× 등장 용액의 장력). 처리는 마우스에서 인플루엔자 감염의 임상 과정을 개선시켰다는 것을 나타내었다.
방법:
마우스(Balb/c)는 감염전 3시간, 감염후 3시간 그리고 최대 11일간 BID로 표시된 제형으로 처리하였다. 인플루엔자 감염을 위하여, 마우스에 케타민/크실라진(xylazine)으로 가볍게 마취시키고, 치사량의 바이러스(인플루엔자 A/PR/8)를 비강으로 제공하였다. 연구의 1차 엔드포인트는 감염후 최대 21일간 동물의 생존이었다. 연구 동안 동물 체중 및 체온을 모니터하였다. 95℉ 미만의 체온을 가진 동물들은 안락사시켰다.
결과:
실시예 3과 6은 여기에서 설명하는 칼슘:나트륨 제형이 마우스 모델에서의 세균성 폐렴 및 흰족제비 모델에서 인플루엔자의 치료에 유효하다는 것을 설명하였다. 세균 모델에서, 1×제형과 1.5mg Ca2+/kg 미만의 약량이 가장 효과적이었다. 흰족제비 인플루엔자 모델에서, 감염 과정의 개선에 더 높은 약량이 더 효과적이었다. 여기에서 우리는 마우스 인플루엔자 모델에서 Ca2 +:Na+ 몰비율이 8:1인 1×, 2×, 4× 또는 8×의 약량 범위를 테스트하였다.
인플루엔자 감염에서 칼슘:나트륨 제형의 효과를 연구하기 위하여, 생존 연구를 실행하였다. 치사량의 인플루엔자 바이러스를 마우스에게 투여하고, 상이한 장력에서 칼슘:나트륨 제형으로 처리하였다. 각 제형의 투약 시간은 일정하게 하였고, 제형의 장력이 증가되었을 때 칼슘의 약량은 증가되었다. 염으로 처리한 동물은 기준으로 이용하였다. 도 12는 시간에 따른 각 군의 생존 데이터를 나타낸다. 이 연구에서, 기준 동물의 75%는 21일 연구 종료 전에 죽었다. 대조적으로 4× 처리된 동물의 50%와 8×처리된 동물의 42.9%가 죽었고, 이는 4× 및 8× 제형으로 처리하면 동물 생존율을 개선시킨다는 것을 설명한다.
명세서는 명세서내에 언급한 참조문헌의 교시에 의하여 더 철저하게 이해된다. 명세서내의 구체예들은 본 발명의 구체예를 설명하기 위하여 제공된 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 당업자는 기타 많은 구체예들이 본 발명에 포함된다는 것을 바로 인지할 것이다. 본 내용에서 언급된 모든 공개 및 특허는 전문이 참고문헌에 통합된다. 참고문헌에 통합된 재료들이 명세서에 반하거나 또는 일치하지 않는 경우, 명세서는 임의의 이러한 물질을 대체할 것이다. 여기에서 언급된 임의의 참고문헌의 언급이 이러한 문헌이 본 발명의 선행 기술이라고 인정하는 것은 아니다.
당업자는 통상의 실험을 이용하여 여기에서 설명하는 본 발명의 특정 구체예들에 등가인 많은 것들을 인지하고, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 전술한 구체예에 포함되는 것으로 본다.

Claims (53)

  1. 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함하며, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 4:1 (mole:mole) 내지 약 16:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  2. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 4:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 5:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  4. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 6:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  5. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 7:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  6. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 8:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  7. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 9:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  8. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 10:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  9. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 11:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  10. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 12:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  11. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 13:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  12. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 14:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  13. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 15:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  14. 청구항 1에 있어서, Ca+2 대 Na+ 의 비율이 약 16:1 (mole:mole)인 약제 제형.
  15. 청구항 1-14중 임의의 한 항에 있어서, 약제 제형은 액체 제형인 약제 제형.
  16. 청구항 15에 있어서, Ca2 + 이온은 약 0.115 M 내지 약 1.15 M의 농도로 존재하는 약제 제형.
  17. 청구항 15에 있어서, Ca2 + 이온은 약 0.575 M 내지 약 1.15 M의 농도로 존재하는 약제 제형.
  18. 청구항 15-17중 임의의 한 항에 있어서, Na+ 이온은 약 0.053 M 내지 약 0.3 M의 농도로 존재하는 약제 제형.
  19. 청구항 15-17중 임의의 한 항에 있어서, Na+ 이온은 약 0.075 M 내지 약 0.3M의 농도로 존재하는 약제 제형.
  20. 청구항 15-19항중 임의의 한 항에 있어서, 칼슘 염은 염화 칼슘, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 인산 칼슘, 알긴산 칼슘, 스테아르산 칼슘, 소르베이트 칼슘, 황산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 젖산 칼슘 및 구연산 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 약제 제형.
  21. 청구항 20에 있어서, 칼슘 염은 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 또는 황산 칼슘인 약제 제형.
  22. 청구항 20에 있어서, 칼슘 염은 염화 칼슘 또는 젖산 칼슘인 약제 제형.
  23. 청구항 15-22항중 임의의 한 항에 있어서, 나트륨 염은 염화 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 벤조산 나트륨, 이인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 구연산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 메타규산 나트륨, 및 젖산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제 제형.
  24. 청구항 23에 있어서, 나트륨 염은 염화 나트륨인 약제 제형.
  25. 청구항 23에 있어서, 나트륨 염은 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 또는 황산 나트륨인 약제 제형.
  26. 청구항 1-14 및 16-25중 임의의 한 항에 있어서, 약제 제형은 건분말인 약제 제형.
  27. 청구항 26에 있어서, 칼슘 염은 약 19.5% 내지 약 90% (w/w)의 양으로 존재하는 약제 제형.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서, 칼슘 염은 염화 칼슘, 탄산 칼슘, 아세트산 칼슘, 인산 칼슘, 알긴산 칼슘, 스테아르산 칼슘, 소르베이트 칼슘, 황산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 젖산 칼슘 및 구연산 칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제 제형.
  29. 청구항 28에 있어서, 칼슘 염은 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 황산 칼슘, 또는 염화 칼슘인 약제 제형.
  30. 청구항 26-29항중 임의의 한 항에 있어서, 나트륨 염은 염화 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 벤조산 나트륨, 이인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 구연산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루콘산 나트륨, 메타규산 나트륨, 및 젖산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 약제 제형.
  31. 청구항 30에 있어서, 나트륨 염은 염화 나트륨인 약제 제형.
  32. 청구항 30에 있어서, 나트륨 염은 젖산 나트륨, 구연산 나트륨, 또는 황산 나트륨인 약제 제형.
  33. 청구항 1-32항중 임의의 한 항에 있어서, 호흡기로 약 0.001 ㎎/㎏ 체중/약량 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/약량의 Ca+2 약량을 전달하도록 조제된 약제 제형.
  34. 청구항 1-33항중 임의의 한 항에 있어서, 추가 치료제를 더 포함하는 약제 제형.
  35. 청구항 1-34항중 임의의 한 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 약제 제형.
  36. 청구항 35에 있어서, 부형제는 락토즈, 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 트레할로즈, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85), 글리코콜레이트, 설펙틴, 틸옥사폴, 인산 나트륨, 덱스트란, 덱스트린, 만니톨, 말토덱스트린, 인간 혈청 알부민, 재조합 인간 혈청 알부민, 및 생물분해가능한 폴리머로 구성된 군으로부터 선택된 약제 제형.
  37. 청구항 36에 있어서, 부형제는 류신, 말토덱스트린 또는 만니톨인 약제 제형.
  38. 청구항 1-37중 임의의 한 항에 있어서, 약제 제형은 단위 약량 제형인 약제 제형.
  39. 호흡기 감염을 치료하는 방법에 있어서, 호흡기 감염을 가진 개체, 호흡기 감염 증상을 나타내는 개체, 또는 호흡기 감염과 접촉 위험에 있는 개체에게 청구항 1-38중 임의의 한 항에 따른 약제 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 호흡기 감염의 확산을 감소시키는 방법에 있어서, 호흡기 감염을 가진 개체, 호흡기 감염 증상을 나타내는 개체, 또는 호흡기 감염과 접촉 위험에 있는 개체에게 청구항 1-38중 임의의 한 항에 따른 약제 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 청구항 39 또는 40에 있어서, 호흡기 감염은 인플루엔자인 방법.
  42. 청구항 41에 있어서, 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스 A 또는 인플루엔자 바이러스 B로 인한 방법.
  43. 청구항 41에 있어서, 인플루엔자는 인간 파라인플루엔자 바이러스로 인한 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 인간 파라인플루엔자 바이러스는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (hPIV-3)인 방법.
  45. 청구항 39 또는 40에 있어서, 호흡기 감염은 리노바이러스가 원인인 방법.
  46. 청구항 39 또는 40에 있어서, 호흡기 감염은 호흡기 합포체 바이러스 (RSV)가 원인인 방법.
  47. 청구항 39 또는 40에 있어서, 호흡기 감염은 폐렴인 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 폐렴은 세균성 폐렴인 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 세균성 폐렴은 S. 뉴모니에(S. pneumoniae)로 인한 방법.
  50. 폐 질환을 치료하는 방법에 있어서, 폐 질환을 가진 개체, 폐 질환 증상을 나타내는 개체, 또는 폐 질환에 걸리기 쉬운 개체에게 청구항 1-38중 임의의 한 항에 따른 약제 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  51. 폐 질환의 급성 악화를 치료하는 방법에 있어서, 폐 질환의 급성 악화를 가진 개체, 폐 질환의 급성 악화 증상을 나타내는 개체, 또는 폐 질환의 급성 악화에 걸리기 쉬운 개체에게 청구항 1-38중 임의의 한 항에 따른 약제 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 청구항 50 또는 51에 있어서, 폐 질환은 천식, 기도 과민성, 계절성 알레르기 비염, 기관지확장, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 또는 낭포성 섬유증인 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 만성 폐 질환의 급성 악화는 바이러스성 감염, 세균성 감염, 곰팡이 감염, 기생충 감염, 환경 알레르겐 또는 환경 자극 물질이 원인인 방법.
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