CN102448440A

CN102448440A - 治疗呼吸道感染的医药调配物及方法

Info

Publication number: CN102448440A
Application number: CN2010800232634A
Authority: CN
Inventors: M·M·利普; R·W·克拉克; D·L·哈瓦; R·巴蒂奇; J·汉拉汉
Original assignee: Pulmatrix Inc
Current assignee: Pulmatrix Inc
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-05-09
Also published as: DK2315580T3; RS52239B; EP2315580B1; ES2379775T3; HK1156847A1; HRP20120262T1; US20140134251A1; MX2011009959A; ATE538774T1; EP2315580A1; CA2754680A1; RU2011137961A; IL215275A0; AU2010229724A1; WO2010111644A1; JP2012522011A; KR20120002981A; AU2010229724B2; PL2315580T3; BRPI1014783A2

Abstract

本发明是关于适合用于治疗呼吸道感染或肺病之医药调配物，包含钙离子与钠离子为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)之钙盐及钠盐。本发明也关于治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染的方法、治疗(包括预防性治疗)肺病传染和肺病急性恶化的方法，以及，降低肺病恶化的传播的方法，其包括投予含有钙盐及钠盐的医药调配物。

Description

治疗呼吸道感染的医药调配物及方法

相关的申请

本申请主张2009年3月26日提交的美国临时申请案61/163,772、2009年3月26日提交的美国临时申请案61/163,763、2009年3月26日提交的美国临时申请案61/163,767、2009年10月28日提交的美国临时申请案61/255,764、2010年1月25日提交的美国临时申请案61/298,092以及2010年2月18日提交的美国临时申请案61/305,819。上述申请的全部教示在以参考方式纳入本文中。

背景技术

上呼吸道感染(例如：鼻、耳、鼻窦及喉咙)及下呼吸道感染(例如：气管、支气管及肺)为常见的呼吸道感染。呼吸道感染可能为原发性或续发性感染。

上呼吸道疾病的症状包括，流鼻水、鼻塞、过敏、躁动、食欲不振、活动力下降、咳嗽及发烧。病毒引起或与病毒相关的上呼吸道疾病，举例来说，为咽喉炎、感冒、喉炎及流感(flu)。所述可引发上呼吸道感染的病毒包括鼻病毒及流感病毒。细菌引起或与细菌相关的上呼吸道疾病，举例来说，为百日咳及链球菌急性咽喉炎。导致上呼吸道感染的细菌包括化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)及百日咳博得氏菌(Bordatella pertussis)。

下呼吸道感染出现的临床症状包括浅咳嗽、肺部产生痰、发烧及呼吸困难。病毒感染下呼吸道的例子包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道融合病毒感染及细支气管炎。细菌感染下呼吸道的例子包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(引起细菌性肺炎)及结核杆菌(引发肺结核)。

由真菌引起的下呼吸道感染包括念珠菌菌血症(systemic candidiasis)、芽生霉菌病(Blastomycosis)、隐球菌病(Crytococcosis)、球霉菌症(coccidioidomycosis)及曲菌症(aspergillosis)。

流行性感冒俗称流感，是由正粘液病毒科(流行性感冒病毒)的RNA病毒所引起的鸟类及哺乳类的传染疾病。通常，流行性感冒藉由含有病毒的飞沫及受感染的鸟类的粪便传播。流行性感冒也可以藉由唾液、鼻腔分泌物、粪便及血液传播。透过接触体液或受污染的表面而传染。

人类副流感病毒(hPIV)是属于4种单股RNA病毒中的副黏液病毒家族中的一种。人类副流感病毒是引发幼童下呼吸道流感的第二常见的原因。总之，约75％喉炎为副流感病毒所引起的。同一宿主发生重复感染的机会并不少见。后来的突发包括有感冒及喉咙痛的上呼吸道疾病。免疫抑制的人，例如，移植病患受到副流感病毒感染时，有时可能致命。

的感冒可能人类鼻病毒为小核醣核酸病毒科的属，且咸信引起30％至50％之间的常见感冒感染。已发现超过100多种的人类鼻病毒的血清型上不同(serotypicallydistinct)的菌株。由于各血清型之间的交叉保护，因此无全面性的血清型疫苗可供使用。鼻病毒对于在中耳炎的致病机制及气喘恶化扮演着重要的角色。鼻病毒的感染也导致发炎媒介物的释放及支气管反应增加。

人类呼吸道融合瘤病毒(RSV)会引起呼吸道感染。主要藉由婴儿和幼儿时期进出医院时感染。目前没有RSV的疫苗，且治疗局限于支持性照护(以流体及气体的方式，直到在患病过程结束)。

肺炎为由高多样性传染媒介所引起的一种常见的疾病，其负责全世界极高的发病率及死亡率。肺炎为世界排名第三的主要的致死病，所述致死因是由于工业化国家的传染性疾病。细菌是最常引起成人肺炎的原因。大多数为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)及霉浆菌肺炎(Mycoplasma pneumoniae)所引起(Lancet.，362：1991-200(2003)及Curr Opin Pulm Med.，6：226-233(2000)。多数与迟发型呼吸器相关的肺炎是由金黄色葡萄球菌所引起的，包括假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、克雷白氏菌属(Klebsiella spp.)、不动杆菌属(Acitenobacter spp.)等抗药性亚型(Crit Care，9：459-464(2005)。

目前呼吸道感染的疗法涉及以抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂的投予治疗、预防、或控制病毒、细菌或真菌感染呼吸道。不幸的是，某些情况下，没有有用的治疗方法可用，或证实对治疗有抵抗力的感染，或副作用的发生大过投予治疗药物的益处。利用抗菌剂治疗细菌引发的呼吸道感染可能产生副作用或造成抗药性菌株。投予抗真菌的药物可能造成肾功能衰竭或骨随功能失常，且也可能无法有效地对抗免疫抑制病人的真菌感染。此外，引起感染的微生物(例如，病毒、细菌或真菌)可能具耐药性，或对投予的治疗药物或组合的治疗药物发展耐药性。事实上，对投以治疗药物发展抗药性的微生物通常会发展多效性抗药性或多重抗药性，亦即，对以与不同于投予的药剂如何作用的机制的治疗药物的作用机制的抗性。因此，由于会产生耐药性的结果，很难制定一套广泛适用的标准治疗方法。因此，必需发展一套治疗、预防、管理和/或改善呼吸道感染及症状的新疗法。

根据美国专利申请公开案第2007/0053844号所描述的含有钙盐的导电调配物(例如：1.29％CaCb溶解于0.9％NaCl)。所述调配物可改变气道粘膜衬里的物理条件(例如：气道粘膜衬里的表面张力、表面弹性及整体粘度)及抑制呼出的微粒。举例来说，由含有1.29％CaCb溶于0.9％等张生理食盐水所组成的调配物可抑制超过1000倍的呼出的微粒。

发明内容

于一态样，本发明是关于包括钙盐及钠盐的医药调配物，其用于治疗个体的呼吸道感染或肺炎，其中Ca²⁺与Na⁺的比例为4∶1(莫耳∶莫耳)至16∶1(莫耳∶莫耳)。本文中提供的数据显示，当Ca²⁺与Na⁺的比为4∶1(莫耳∶莫耳)至16∶1(莫耳∶莫耳)，两种盐类的组合提供发挥良好的增效效应来减少流行病感冒传染的细胞培养模式中的病毒的复制。再者，调配剂能非常有效地减少流行病病毒多株的病毒复制(例如：A型流感H1N1、A型流感H3N2、B型流感)。而后活体内实验证实，Ca²⁺与Na⁺的8∶1的比率的药剂也非常有效，因所述调配物显示于患流行病感冒的雪貂模式中，(1)可延迟开始发烧或减低发烧严重性，(2)预防体重减轻及(3)减少鼻腔发炎细胞的数量。同样地，在患流行病感冒的小鼠模式中，调配物显示能提高动物的存活率。此外，医药调配物的治疗效果为本文描述与病原体无关，因调配物显示有效于(1)在培养细胞模式中减少人类副流感病毒的传染性，(2)在培养细胞模式中减少鼻病毒的传染性，及(3)小鼠模式中治疗受肺炎链球菌感染。

在某些具体例中，Ca²⁺与Na⁺的比为约4∶1(莫耳∶莫耳)、约4.5∶1(莫耳∶莫耳)、约5∶1(莫耳∶莫耳)、约5.5∶1(莫耳∶莫耳)、约6∶1(莫耳∶莫耳)、约6.5∶1(莫耳∶莫耳)、约7∶1(莫耳∶莫耳)、约7.5∶1(莫耳∶莫耳)、约8∶1(莫耳∶莫耳)、约8.5∶1(莫耳∶莫耳)、约9∶1(莫耳∶莫耳)、约9.5∶1(莫耳∶莫耳)、约10∶1(莫耳∶莫耳)、约10.5∶1(莫耳∶莫耳)、约11∶1(莫耳∶莫耳)、约11.5∶1(莫耳∶莫耳)、约12∶1(莫耳∶莫耳)、约12.5∶1(莫耳∶莫耳)、约13∶1(莫耳∶莫耳)、约13.5∶1(莫耳∶莫耳)、约14∶1(莫耳∶莫耳)、约14.5∶1(莫耳∶莫耳)、约15∶1(莫耳∶莫耳)、约15.5∶1(莫耳∶莫耳)或约16∶1(莫耳∶莫耳)。

某些具体例中，医药调配物为液体配置。某些具体例中，液体调配物的Ca²⁺离子浓度为约0.115M至1.15M或约0.575M至约1.15M。

某些具体例中，医药调配物为液体配置。某些实施例中，液体调配物的Na⁺离子浓度为约0.053M至约0.3M或约0.075M至约0.3M。

所述医药调配物可为低张、等张或高张溶液。举例来说，本文中所述任何医药调配物可有约0.1X渗透压、约0.25X渗透压、约0.5X渗透压、约1X渗透压、约2X渗透压、约3X渗透压、约4X渗透压、约5X渗透压、约6X渗透压、约7X渗透压、约8X渗透压、约9X渗透压、约10X渗透压、最小约1X渗透压、最小约2X渗透压、最小约3X渗透压、最小约4X渗透压、最小约5X渗透压、最小约6X渗透压、最小约7X渗透压、最小约8X渗透压、最小约9X渗透压、最小约10X渗透压，或介于约0.1X至约1X、介于约0.1X至约0.5X、介于约0.5X至约2X、介于约1X至约4X、介于约1X至约2X、介于约2X至约10X或介于约4X至约8X。

某些具体例中，医药调配物包括选自下列所组成的群组的钙盐：氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。此外，例示性具体例中，钙盐为氯化钙或乳酸钙。另ㄧ例示性具体例中，钙盐为柠檬酸钙、乳酸钙或硫酸钙。

某些具体例中，医药调配物含有选自下列所组成的群组的钠盐：氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、山梨酸钠、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。此外，例示性具体例中，钠盐为氯化钠。另ㄧ例示性具体例中，钙盐为柠檬酸钠、乳酸钠、硫酸钠。

在某些具体例中，医药调配物是以干燥粉体存在。在某些具体例中，干燥粉体调配物中的钙盐是以约19.5％至约90％(w/w)的浓度存在。

在某些具体例中，干燥粉体调配物中的钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙、氯化钙或其调配物。

在某些实施例中，干燥粉体调配物中的钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠、硫酸钠、氯化钠或其调配物。

在某些具体例中，医药调配物提供0.001mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量的钙剂量到肺部。在某些具体例中，医药调配物提供0.001mg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钠剂量到肺部。在某些实施例中，所述医药调配物以提供0.001mg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钙剂量到鼻腔。在某些具体例中，医药调配物具体0.001mg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钠剂量到鼻腔。

在某些具体例中，医药调配物进一步包括额外的治疗剂。

在某些具体例中，医药调配物进一步包括赋形剂。例示性赋形剂包含乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、异白氨酸、海澡糖、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸钠、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麦芽糊精、人类血清白蛋白、重组人类血清白蛋白及生物可降解的聚合物。

在某些具体例中，医药调配物为单位剂量调配物。

在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染的方法，包括对具有呼吸道感染、呈现呼吸道感染症状或有罹患呼吸道感染的风险的个体投予有效量的包括钙盐和钠盐的医药调配物，其中Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。

在另一态样，本发明提供一种减少呼吸道感染蔓延的方法，包括对具有呼吸道感染、呈现呼吸道感染症状或有罹患呼吸道感染的风险的个体投予有效量的包括钙盐和钠盐的医药调配物，其中Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。

在某些具体例中，呼吸道感染为细菌感染，例如，细菌性肺炎。在某些具体例中，细菌感染是选自下列组成群组的细菌所造成的感染：肺炎链球菌(也简称为肺炎球菌(pneumococcus))、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、克雷白氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎披衣菌(Chlamydophilapneumoniae)、肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、适肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、粘质沙雷氏杆菌(Serratia marcescens)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、类寄疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、仙人掌芽孢杆菌(Bacillus cereus)、百日咳伯得氏菌(Bordatellapertussis)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、枸橼酸杆菌属(citrobacter)的细菌、不动菌属(Acinetobacter)的细菌及结核分枝杆菌。

在某些具体例中，呼吸道感染为病毒感染，例如，流行性感冒或病毒性肺炎。在某些具体例中，病毒感染是选自下列组成群组的病毒所造成的感染：流感病毒(例如：A型流感病毒、B型流感病毒)、呼吸道融合瘤病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、巨细胞病毒、副流感病毒(例如，hPIV-1、hPIV-2、hPIV-3及hPIV-4)、鼻病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、人肠道孤儿病毒、冠状病毒、SARS-冠状病毒、及天花病毒。

在某些具体例中，呼吸道感染为真菌感染。在某些具体例中，真菌感染是选自下列组成群组的真菌所造成的感染：荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、新型隐球酵母菌(Cryptococcus neoformans)、杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)、粗球霉菌(Coccidioides immitis)、白色念珠菌(Candida albicans)、肺囊虫(Pneumocystisjirovecii，其能引发肺囊虫肺炎，又称为肺囊虫病)。

在某些具体例中，呼吸道感染为寄生虫感染。在某些具体例中，寄生虫感染是选自下列组成群组的寄生虫所产生的感染，包括弓虫(Toxoplasma gondii)及粪拟圆虫(Strongyloides stercoralis)。

在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)具有肺病的个体(例如，具有肺病、表现肺病症状或可感染到肺病的个体)的方法，包括对个体投予有效量的包括钙盐与钠盐的医药调配物，其中Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)的。

在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)个体的慢性肺病的急性恶化的方法，包括对其需要的个体的呼吸道(例如：肺病急性恶化、表现肺病的急性恶化的症状或易患肺病的急性恶化的个体)投予有效量的包括钙盐与钠盐的医药调配物，其中Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。例示性肺病包括气喘(例如，过敏性/异位性、童年、迟发型、咳嗽变异性、或慢性阻塞性)_、气道敏感性，过敏性鼻炎(季节性或非季节性)、支气管扩张症、慢性气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊肿纤维化、早期喘鸣，等等。

本发明亦关于本文中所述用于治疗的医药调配物，及本文中所述制备用于治疗呼吸道感染的治疗药物、减少呼吸道感染的蔓延、治疗肺病及治疗慢性肺病的急性恶化的医药剂的用途。

附图说明

图1显示改变钠离子及钙离子浓度对流行性感冒病毒A/WSN/33/1的病毒复制的影响的等值线图。为了使多次实验的结果标准化，相较于盐浓度为零的条件，在各处理条件所改变病毒的复制速率是在各实验中测定。X轴描述增加的CaCl₂浓度，以及Y轴描述增加的NaCl浓度。每一个点代表每个试验中以三重复的方式测试一种调配物。减少的病毒感染力以图上黑色部分加深(例如：数字更高色调更深则代表药剂对减少的流行性感冒病毒复制的影响有更大的作用)。

图2A显示具有Ca²⁺与Na⁺的比率为8∶1(莫耳∶莫耳)的液体调配物的剂量反应效果。图2B显示具有Ca²⁺与Na⁺的比率为16∶1(莫耳∶莫耳)液体药剂的剂量反应效果。在这两种情况下，将细胞于感染前1小时以液体调配物处理。

图3显示在正常的人类支气管上皮(NHBE)细胞中调配物减少流行性感冒的感染力。NHBE细胞来自四个不同的捐赠者，其以指定的调配物治疗，并且经过流行性感冒病毒A/Panama/2007/99感染后。从感染后24小时的尖端顶端清洗物决定病毒的力价(viral titers)。数据经过未处理(空气)的控制组标准化，以log₁₀为控制组的TCID₅₀/mL改变表示。数据为每个条件的2至3重复的平均值±SD为。N.D.＝未侦测到。

图4显示在Calu-3细胞内调配物以剂量-反应的方式减少流行性感冒病毒的多种菌株的感染力。以Ca²⁺与Na⁺的比率为8∶1之0.5X、2X及8X不同张力(1X＝等张)的调配物处理Calu-3细胞。病毒的力价于处理后24小时测定，且计算每个病毒株的病毒的力价相较于未处理的控制组的减少倍数。这个例子所使用的病毒株皆于表2和说明中显示。

图5显示钙：钠调配物的处理使感染流行性感冒的雪貂延迟开始发烧或降低体温。描述控制组雪貂(实心圆)的体温改变(平均值±SEM)、以调配物A处理的雪貂(空心圆)、以4X处理的雪貂(实心方形)或以8X处理的雪貂(空心方形)。图5A显示在整个研究过程中经过处理的雪貂展现延迟开始发烧及具有较低体温(p＜0.0001，二因子ANOVA)。图5B显示控制组的动物的发烧高点时，经处理的雪貂具有较低的体温(感染后36小时，^*p＜0.05、^**p＜0.01Mann-Whitney U分析，控制组n＝9、调配物A处理组n＝9、4X及8X的处理n＝10)。

图6显示以钙∶钠调配剂预防受流感病毒感染的雪貂的体重流失。体重流失百分比从控制组的雪貂(实心圆)为时间0开始，，以调配物A处理的雪貂(空心圆)，4X的处理雪貂(实心方形)或8X处理的雪貂(空心方形)。图6A显示在整个研究过程中经过处理的雪貂展现较少的体重流失(p＜0.0001，二因子ANOVA)。图6B显示相较于控制组动物的最高点流失时，经处理的雪貂具有较少的体重流失(感染后48小时，^*p＜0.05、^**p＜0.01Mann-Whitney U分析，除了调配剂An＝9外，所有组别为n＝10，)。

图7显示以钙∶钠调配物减轻受流行性感冒病毒感染雪貂的发炎反应。每天一次于固定时间进行鼻腔清洗，并计数鼻腔清洗物中的发炎细胞细胞。将具有明显的血含量的鼻腔清洗物样本丢弃，以于每个时间点进行分析。控制组雪貂(实心圆)，以调配物A处理的雪貂(空心圆)，4X处理的雪貂(实心方形)或8X处理的雪貂(空心方形)。图7A显示钙∶钠调配物的处理随时间显着降低鼻腔清洗物样本中的发炎细胞的数量(p＜0.0001，二因子ANOVA)。图7B显示相较于控制组的动物，经处理的动物的发炎细胞浸润在高点减少(72小时，^*p＜0.01，^**p＜0.001Mann-Whitney U分析，控制组n＝5、调配物A和4X的处理n＝6及在72小时时间点以8X的处理n＝7)。图7C显示经处理的动物于感染后第120小时发炎细胞的减少(^*p＜0.05Mann-Whitney U分析，控制组n＝6、调配物A处理n＝5、4X的处理n＝6、及8X的处理n＝7)。

图8显示钙∶钠调配物以剂量-反应方式减少在Calu-3细胞或正常的人类支气管上皮(NHBE)细胞的hPIV-3感染。于第Ⅲ型人类副流行性感冒病毒(hPIV-3)感染1小时前，以钙∶钠调配物(0.5X、2X、8X张力；Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)处理Calu-3细胞(实心圆)及NHBE细胞(空心圆)。病毒的力价是使用MK-2细胞，以TCID₅₀测定法测定感染后24小时的细胞的顶端清洗物而得。以剂量-反应方式减少副流感病毒的力价。以单因子ANOVA与Tukey的多重比较分析不同细胞的数据。

图9显示钙∶钠调配物减少受鼻病毒感染的Calu-3细胞。Calu-3细胞以钙∶钠药剂(8X张力；Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)处理。一小时后，细胞被鼻病毒感染，且3小时之后，清洗细胞并洗出未粘附的病毒。病毒的力价以感染24小时后，以TCID₅₀测定法测定培养液的顶端表面而定。每一个数据点为二重复孔的平均值±SD，且代表两个独立实验。

图10显示钙∶钠调配物(Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)以剂量-反应的方式减少肺细菌负荷。小鼠使用PariLC Sprint喷雾器以指定的调配物处理，紧接着以肺炎链球菌感染。每个实验动物的肺细菌负荷如下所示。每一个圆点表示来自单一动物的数据，条状物表示95％信赖区间的几何平均数。氯化钠、0.5X及1X组别的数据是由2至3次独立实验共同计算而来。2X及4X组别的数据是由单一实验得到。

图11显示随雾化时间加长而增加钙的剂量对于治疗无显着影响。小鼠使用Pari LC Sprint雾化剂以生理食盐水(NaCl)或钙∶钠调配物(1X张力＝等张；Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)处理，紧接着以肺炎链球菌感染。显示每个实验动物的肺细菌负荷。每一个圆点表示几何平均数来自单一动物的数据，条状物表示。剂量时间为3分钟或以上显著地减少相较于控制组的细菌负荷(单因子ANOVA；Tukey的多重比较后分析)。

图12显示钙∶钠调配物有效地处理小鼠模式的流行性感冒病毒感染。小鼠BALB/c(每组n＝7至8)被流感病毒A/PR/8(H1N1)感染前，以指定药剂处理3小时。小鼠于处理3小时后，紧接着以BID处理共11天。追踪21天的动物存活率、动物体温的改变以及体重的变化。将展现低于95℉的体温的动物安乐死。

具体实施方式

概述

如本文所述，进行含有钙盐及钠盐的吸入的盐的活体内及活体外的治疗活性的研究。在研究过程中，发现盐调配物中的钙与钠的相对比率影响调配物的治疗效果。从活体内及活体外的研究结果发现，小范围的钙与钠的比率提供优越的治疗效果。特别是发现碳与钠的比率为约4∶1至约16∶1(莫耳∶莫耳)提供优越的治疗效果。

如本文所述，已证实具有碳∶钠比为约4∶1至约16∶1(莫耳∶莫耳)的调配物在许多临床模式中有治疗活性。举例来说，除其它外，调配物在减少流行性感冒的细胞模式中病毒复制、减少多种流行性感冒病毒株(例如：流感病毒A HIN1、流感AH3N2及流感病毒B)的病毒复制、减少活体内雪貂流行性感冒模式中的发炎细胞数量及发烧严程度、增加活体外小鼠流行性感冒模式中的动物存活率、减少在细胞培养模式中人类副流感病毒(hPIV)的复制、减少在细胞培养模式中鼻病毒的复制及减少小鼠肺炎模式中肺炎链球菌引起的肺细菌负载方面有优越的效果。从这些研究获得的数据证实调配物对于治疗(或预防性治疗)广泛的病原体(例如：流行性感冒病毒的多种菌株、人类副流感病毒及肺炎链球菌)所引起的呼吸道感染是有用的。所述调配物也能用于降低呼吸道感染的蔓延、治疗肺病、或治疗慢性肺炎急性恶化。

定义

由本文中使用的术语″空气动力学光粒子″是指粒子具有敲紧密度小于0.4g/cm³。干燥粉体的粒子的敲紧密度是依据标准USP敲紧密度测量而得。紧包密度是一常见的外包体质量密度的测量。同向性粒子的外包体质量密度定义为粒子质量除以最小外包体体积。低敲紧密度的特点包括不规则表面纹理及多孔结构。

本文中使用的术语”气溶胶”是指任何细水雾(fine mist)的粒子的制剂(包括：液体及非液体粒子，例如干燥粉体)，通常其几何直径约为0.1至约30微米或质量中位数空气动力学直径介于约0.5至10微米之间。较佳地，气溶胶粒子的体积中位数几何直径小于约10微米。较佳的气溶胶粒子的体积中位数几何直径小于5微米。举例来说，气溶胶可以包括体积中位数几何直径在介于约0.1至约30微米、约0.5至约20微米、约0.5至约10微米、约1.0至约3.0微米、约1.0至约5.0微米、约1.0至约10.0微米、约5.0至约15.0微米之粒子。较佳地，质量中位数几何直径在介于约0.5至约10微米、约1.0至约3.0微米或约1.0至约5.0微米。

本文中使用的术语”肺炎”在本领域中是指肺的发炎疾病的术语。肺炎可能为包括肺的细菌、病毒、真菌、寄生虫的感染、肺的化学伤害或物理伤害之各种原因所引起。肺炎典型的症状包括咳嗽、胸部疼痛、发烧及呼吸困难。肺炎的临床诊断常用的技术包括X-射线照射及/或痰的检查。

本文中使用的术语“细菌性肺炎”是指由细菌感染所引起之肺炎，举例来说包括，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌或适肺性退伍军人杆菌之呼吸道感染。

本文中使用的术语“病毒性肺炎”是指病毒感染引起的肺炎。常见引起病毒性肺炎的病毒包括，例如，流行性感冒病毒、呼吸道融合瘤病毒(RSV)、腺病毒及间质肺炎病毒。一般人群中因单纯疱疹病毒所引起的肺炎较罕见，但在新生儿较为常见。一般人在免疫系统较虚弱时，容易由巨细胞病毒(CMV)引起肺炎。

本文中使用的术语“呼吸道”是包括上呼吸道(例如：鼻道、鼻腔、咽喉及咽)、呼吸气道(例如：喉、气管、支气管及细支气管)及肺部(例如：呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡)。

本文中使用的术语“呼吸道感染”在本领域中是指是指上呼吸道感染的术语(例如：鼻腔、咽或喉的感染)、下呼吸道感染(例如：气管、主支气管或肺的感染)及其组合。与呼吸道感染有关的典型症状包括鼻塞，咳嗽，流鼻水，喉咙痛，发热，面部的压力，打喷嚏，胸口疼痛和呼吸困难。

本文所使用的“1X”张力是指相对于正常人类细胞及血液的渗透压的溶液。相较于人类血液及细胞的低张及高张的溶液是描述为相对于1X溶液的适当倍数。举例来说，低张溶液可具有0.1X、0.25X或0.5X的张力，高张溶液包括2X、3X、4X、5X、6X、7X、8X、9X或10X张力的张力。

本文中使用的术语“干燥粉体”是指含有混合分散可吸入的干燥粒子，所述干燥粒子可分散于吸入装置中并紧接着被各体吸入的组成物。此种干燥粉体或干燥颗粒可含有高达约15％的水或溶剂，或实质上不含水或溶剂，或无水。

3.医药调配物

在一态样，本发明有关包括钙盐及钠盐的医药调配物，其中，Ca²⁺及Na⁺的比率为4∶1(莫耳∶莫耳)至6∶1(莫耳∶莫耳)。医药调配物适合吸入，在其需要的个体中，可用于治疗呼吸道感染、减少呼吸道疾病的蔓延、治疗肺病、或治疗慢性肺炎的急性恶化。不希望受限于任何特别理论，咸信本文中所述盐调配物提供的疗效是由呼吸道(例如：肺粘液或气道衬液)中的阳离子含量(Ca²⁺、Na⁺或Ca²⁺和Na⁺)的增加而造成。

医药调配物可含有Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。举例来说，调配物可含有Ca²⁺与Na⁺的比率为约5∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约6∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约7∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约8∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约9∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约10∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约11∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约12∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约13∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)、约14∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)或约15∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。

另外或此外，调配物可含有Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约5∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约6∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约7∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约8∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约9∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约10∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约11∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约12∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约13∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约14∶1(莫耳∶莫耳)、约4∶1(莫耳∶莫耳)至约15∶1(莫耳∶莫耳)。

另外或此外，调配物的Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约12∶1(莫耳∶莫耳)、约5∶1(莫耳∶莫耳)至约11∶1(莫耳∶莫耳)、约6∶1(莫耳∶莫耳)至约10∶1(莫耳∶莫耳)、约7∶1(莫耳∶莫耳)至约9∶1(莫耳∶莫耳)。

另外或此外，调配物的Ca²⁺与Na⁺的比率为约4∶1(莫耳∶莫耳)、约4.5∶1(莫耳∶莫耳)、约5∶1(莫耳∶莫耳)、约5.5∶1(莫耳∶莫耳)、约6∶1(莫耳∶莫耳)、约6.5∶1(莫耳∶莫耳)、7∶1(莫耳∶莫耳)、约7.5∶1(莫耳∶莫耳)、约8∶1(莫耳∶莫耳)、约8.5∶1(莫耳∶莫耳)、约9∶1(莫耳∶莫耳)、约9.5∶1(莫耳∶莫耳)、约10∶1(莫耳∶莫耳)、约10.5∶1(莫耳∶莫耳)、约11∶1(莫耳∶莫耳)、约11.5∶1(莫耳∶莫耳)、约12∶1(莫耳∶莫耳)、约12.5∶1(莫耳∶莫耳)、约13∶1(莫耳∶莫耳)、约13.5∶1(莫耳∶莫耳)、约14∶1(莫耳∶莫耳)、约14.5∶1(莫耳∶莫耳)、约15∶1(莫耳∶莫耳)、约15.5∶1(莫耳∶莫耳)或约16∶1(莫耳∶莫耳)。

于例示性具体例中，Ca²⁺与Na⁺的比率为约8∶1(莫耳∶莫耳)或约16∶1(莫耳∶莫耳)。

适合的钙盐包括，举例来说，氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙及其类似物或调配物。

某些钙盐经水解时，每莫耳钙盐提供二或更多莫耳的Ca²⁺。这种钙盐特别适合制造含有稠密的钙的液体或干燥粉体调配物，也因此，可提供有效剂量的阳离子(例如：Ca²⁺、Na⁺或Ca²⁺及Na⁺)。举例来说，1莫耳柠檬酸钙溶解时，提供3莫耳钙离子。这也是通常较佳为钙盐为低分子量及/或含低分子量阴离子的盐。低分子量钙盐，例如，含钙离子及低分子量阴离子的钙盐，相较于高分子量盐及含有高分子量阴离子的钙盐是钙稠密的。通常较佳为的钙盐分子量小于约1000g/mol、小于约950g/mol、小于约900g/mol、小于约850g/mol、小于约800g/mol、小于约750g/mol、小于约700g/mol、小于约650g/mol、小于约600g/mol、小于约550g/mol、小于约510g/mol、小于约500g/mol、小于约450g/mol、小于约400g/mol、小于约350g/mol、小于约300g/mol、小于约250g/mol、小于约200g/mol、小于约150g/mol、小于约125g/mol或小于约100g/mol。此外或者，通常优先用的钙盐会提供相较于总钙盐量的大部分钙离子。通常优先用的钙离子重量至少占总钙盐重量的10％、16％、20％、24.5％、26％、31％、35％或至少38％。

另外或此外，医药调配物包含提供钙的适合的钙盐，其中钙与所述钙盐总重量比率为约介于0.1至约0.5。举例来说，钙与所述钙盐的重量比率约介于约0.15至约0.5、约0.18至约0.5、约0.2至约5、约0.25至约0.5、约0.27至约0.5、约0.3至约5、约0.35至约约0.5、约0.37至约0.5或约0.4至约0.5之间。

适合的钠盐包括，举例来说，氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、山梨酸钠、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、以及偏硅酸钠。

除了钙盐及钠盐以外，本发明的医药调配物可包括元素钠、钾、镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银及类似原子的无毒形式。适合的镁盐包括，举例来说，碳酸镁、硫酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、氯化镁或其类似物。适合的钾盐包括，例如，碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、硼酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾、海藻酸钾、苯甲酸钾或其类似物。额外的适合盐类包括，硫酸铜、氯化铬、氯化锡，及其类似的盐类。其它适合的盐类包括，氯化锌、氯化铝及氯化银。

医药调配物可以任何所需形式存在，如液体溶液、乳液、悬浮液、或干燥粉体。

医药调配物通常制备，或包括生理上可接受的载体或赋形剂。液态溶液、悬浮液或乳液形式的医药调配物，适合的载体包括，举例来说，水、酒精性/水及酒精性溶液，乳液或悬浮液，包括含有醇/水溶液、醇溶液、缓冲介质、推进剂或其类似物的水、盐、或悬浮液。

对于干燥粉体形式的调配物，其适合的载体或赋形剂包括，举例来说，糖(例如，乳糖或海藻糖)、糖醇(例如，甘露醇、木糖醇及山梨糖醇)、胺基酸(例如，甘胺酸、丙胺酸、白胺酸及异白胺酸)、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂、烷基化糖、磷酸钠、麦芽糊精、人类血清白蛋白(如重组人类血清白蛋白)、生物可降解的聚合物(例如，PLGA)、右旋糖酐及其类似物。若需要，盐调配物亦可含有添加剂、防腐剂、液体、营养剂或电解质补充剂(一般参见Remingting’s Pharmaceutical Sciences，17^th Edition，Mack Publishing Co.，PA，1985)。

医药调配物较佳调配为投予至呼吸道，如气溶胶。

如需要，医药调配物可包括多重剂量或为单位剂量组成物调配物。

医药调配物较佳含有允许方便投予有效量的调配物至呼吸道的钙和钠浓度。举例来说，通常希望液体调配物并不会太过稀释以至在雾化的时候需要大量的调配物大量，以提供有效量至个体的呼吸道。并不赞成拉长投予时间，通常调配物应浓缩为允许有效量被投予至呼吸道(例如，藉由雾化调配物的吸入，如雾化液体或雾化干燥粉体)或鼻腔，时间不超过约120分钟、不超过约90分钟、不超过约60分钟、不超过约45分钟、不超过约30分钟、不超过约25分钟、不超过约20分钟、不超过约15分钟、不超过约10分钟、不超过约7.5分钟、不超过约5分钟、不超过约4分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟、不超过约45秒及不超过约30秒。

举例来说，液体医药调配物可含有从约0.115M至1.15M的Ca_²⁺离子、约0.116M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.23M至1.15M的Ca_²⁺离子、从约0.345M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.424M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.46M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.575M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.69M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.805M至1.15M的Ca²⁺离子、从约0.849M至1.15M的Ca²⁺离子或从约1.035M至1.15M的Ca²⁺离子。某些钙盐溶解后(例如，碳酸钙及柠檬酸钙)可限制溶液的制备。在这种情况下，液体调配物可为悬浮液形式，所述悬浮液含有达到期望的莫耳浓度所需的等量的钙盐。

医药调配物的Na⁺离子浓度将取决于液体调配物中Ca²⁺离子的以及所期望的Ca²⁺∶Na⁺比率。举例来说，液体调配物中可能包含从约0.053M至0.3M的Na⁺离子、从约0.075M至0.3M的Na⁺离子、从约0.106M至0.3M的Na⁺离子、从约0.15M至0.3M的Na⁺离子、从约0.225M至0.3M的Na⁺离子、从约0.008M至0.3M Na⁺离子、从约0.015M至0.3M的Na⁺离子、从约0.016M至0.3M的Na⁺离子、从约0.03M至0.3M的Na⁺离子、从约0.04M至0.3M的Na⁺离子、从约0.08M至0.3M的Na⁺离子、从约0.01875M至0.3M的Na⁺离子、从约0.0375M至0.3M的Na⁺离子、从约0.075M至0.6M的Na⁺离子、从约0.015M至0.6M的Na⁺离子或从约0.3M至0.6M的Na⁺离子。

本文中所述医药调配物依需要可能为低张、等张或高张溶液。水性液体调配物可能因为存在于调配物中钙盐及钠盐的浓度而可使张力改变。

本文中所述医药调配物依需要可能为低张、等张或高张溶液。举例来说，任何在此所述之医药调配物可能有约0.1X张力、约0.25X张力、约0.5X张力、约1X张力、约2X张力、约3X张力、约4X张力、约5X张力、约6X张力、约7X张力、约8X张力，、约9X张力、约10X张力、至少约1X张力、、至少约2X张力、至少约3X张力、至少约4X张力、至少约5X张力、至少约6X张力、至少约7X张力、至少约8X张力、至少约9X张力、至少约10X张力、介于约0.1X至约1X、介于约0.1X至约0.5X、介于约0.5X至约2X、介于约1X至约4X、介于约1X至约2X、介于约2X至约10X或介于约4X至约8X。举例来说，例示性医药调配物可能包含约0.053M CaCl₂与约0.0066M氯化钠(0.5X张力，Ca²⁺∶Na⁺比率为为8∶1)、约0.106M CaCb与约0.013M氯化钠(1X张力(等张)，Ca²⁺∶Na⁺比率为8∶1)、约0.212M CaCb与约0.0265M氯化钠(2X张力，Ca²⁺∶Na⁺比率为8∶1)、约0.424MCaCb与约0.053M氯化钠(4X张力，Ca²⁺∶Na⁺比率为8∶1)或约0.849M CaCb与约0.106M氯化钠(8X张力，Ca²⁺∶Na⁺比率为8∶1)。

较佳的液体调配物的钙盐是包括，氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙及硫酸钙。较佳的液体调配物的钠盐是包括，氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠及硫酸钠。

干燥粉体医药调配物通常包括，至少约5％重量的钙盐、10％重量的钙盐、约15％重量的钙盐、至少约19.5％重量的钙盐、至少约20％重量的钙盐、至少约22％重量的钙盐、至少约25.5％重量的钙盐、至少约30％重量的钙盐、至少约37％重量的钙盐、至少约40％重量的钙盐、至少约48.4％重量的钙盐、至少约50％重量的钙盐、至少约60％重量的钙盐、至少约70％重量的钙盐、至少约75％重量的钙盐、至少约80％重量的钙盐、至少约85％重量的钙盐、至少约90％重量的钙盐或至少约95％重量的钙盐。

此外或另外，干燥粉体调配物可含有提供Ca²⁺的量为至少约5％重量的钙离子、至少约7％重量的钙离子、至少约10％重量的钙离子、至少约11％重量的钙离子、至少约12％重量的钙离子、至少约13％重量的钙离子、至少约14％重量的钙离子、至少约15％重量的钙离子、至少约17％重量的钙离子、至少约20％重量的钙离子、至少约25％重量的钙离子、至少约30％重量的钙离子、至少约35％重量的钙离子、至少约40％重量的钙离子、至少约45％重量的钙离子、至少约50％重量的钙离子、至少约55％重量的钙离子、至少约60％重量的钙离子、至少约65％重量的钙离子或至少约70％重量的钙离子的钙盐。

干燥粉体医药调配物的钠盐含量将取决于调配物中钙离子的浓度及所期望的钙∶钠比率。举例来说，干燥粉体调配物可能含有至少约1.6％重量的钠盐、至少约5％重量的钠盐、至少约10％重量的钠盐、至少约13％重量的钠盐、至少约15％重量的钠盐、至少约20％重量的钠盐、至少约24.4％重量的钠盐、至少约28％重量的钠盐、至少约30％重量的钠盐、至少约30.5％重量的钠盐、至少约35％重量的钠盐、至少约40％重量的钠盐、至少约45％重量的钠盐、至少约50％重量的钠盐、至少约55％重量的钠盐或至少约60％重量的钠盐。

此外或另外，干燥粉体调配物钠盐可含有提供Na⁺的量为，至少约0.1％重量的Na⁺、至少约0.5％重量的Na⁺、至少约1％重量的Na⁺、至少约2％重量的Na⁺、至少约3％重量的Na⁺、至少约4％重量的Na⁺、至少约5％重量的Na⁺、至少约6％重量的Na⁺、至少约7％重量的Na⁺、至少约8％重量的Na⁺、至少约9％重量的Na⁺、至少约10％重量的Na⁺、至少约11％重量的Na⁺、至少约12％重量的Na⁺、至少约14％重量的Na⁺子、至少约16％重量的Na⁺、至少约18％重量的Na⁺、至少约20％重量的Na⁺、至少约22％重量的Na⁺、至少约25％重量的Na⁺、至少约27％重量的Na⁺、至少约29％重量的Na⁺、至少约32％重量的Na⁺、至少约35％重量的Na⁺、至少约40％重量的Na⁺、至少约45％重量的Na⁺、至少约50％重量的Na⁺及至少约55％重量的Na⁺的钠盐。

较佳的干燥粉体医药调配物的钙盐包括，例如，氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙及硫酸钙。较佳的钠盐调配物是包括，例如，氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠及硫酸钠。

较佳的干燥粉体医药调配物的赋形剂(例如疏水性胺基酸白胺酸)可以存在于以50％或更少(w/w)的量存在于调配物中。举例来说，干燥粉体调配物可能含有约50％或更少重量百分比、约45％或更少重量百分比、约40％或更少重量百分比、约35％或更少重量百分比、约30％或更少重量百分比、约25％或更少重量百分比、约20％或更少重量百分比、约18％或更少重量百分比、约16％或更少重量百分比、约15％或更少重量百分比、约14％或更少重量百分比、约13％或更少重量百分比、约12％或更少重量百分比、约11％或更少重量百分比、约10％或更少重量百分比、约9％或更少重量百分比、约8％或更少重量百分比、约7％或更少重量百分比、约6％或更少重量百分比、约5％或更少重量百分比、约4％或更少重量百分比、约3％或更少重量百分比、约2％或更少重量百分比或约1％或更少重量百分比的量的胺基酸白胺酸。例示性的赋形剂包括，白胺酸、甘露醇、麦芽糊精、任何白胺酸、甘露醇及麦芽糊精的组合的调配物，或任何本文中所揭露的赋形剂。

制备有适合的颗粒大小、粗糙表面与紧敲密度的干燥粉体医药调配物，以依传递至呼吸道中的局部区域。举例来说，更高密度或更大颗粒可适合用于上呼吸道传递。同样地，可一次投予不同大小颗粒的混合物至肺中不同的目标位置。举例来说，现在已经发现干燥粉体包括空气动力学光粒子是适合吸入肺中的。

有较大粒子尺寸的干燥粉体调配物(DPFs)改善流动性的特点，例如较低聚集(Visser，J.，Powder Technology 58：1-10(1989))、更容易雾化及可能减少细胞吞噬作用(Rudt，S.及R.H.Muller.J.Controlled Release，22：263-272(1992)；Tabata Y.及YIkada.J.Biomed.Mater.Res.22：837-858(1988))。用于吸入治疗的干燥粉体气雾剂通常制造为具有平均直径约在5微米左右，尽管可产生具有任何期望的范围的空气动力学直径的燥粉体(Ganderton D.，J.Biopharmaceutical Sciences，3：101-105(1992)；Gonda，1.″Plysico-Chemical Principles in Aerosol Delivery.″in Topics inPharmaceutical Sciences 1991；Crommelin，D.1.and K.K.Midha，Eds.，MedpharmScientific Publishers，Stuttgart，pp.95-115(1992))。除其它好处外，较大”载体”颗粒(未包含医药调配物)的治疗性气溶胶可共传递，以帮助达成有效率的雾化(French，D.L.，Edwards，D.A.及Niven，R.W.，J.Aerosol Sci.27：769-783(1996))。现在的技艺可以设计及制造分解以及释放的时间可以从几秒到几个月不等的颗粒。

一般来说，为干燥粉体的医药调配物可藉由喷雾干燥、冷冻干燥、喷射流粉碎、单或双乳化溶剂蒸发及超临界流体制造。较佳是使用喷雾干燥的方式制造干燥粉体调配物，此法必需准备含盐或其它调配物的组分的溶液，将溶液喷洒入密闭腔室，后以加热燃气法去除溶剂。

含有在水中或有机溶剂中有溶解度的钙盐和钠盐的喷末干燥粉体为诸如，氯化钙、乳酸钙、氯化钠及柠檬酸钠，而柠檬酸钠可轻易地使用传统方法制备。有些盐类，例如柠檬酸钙及硫酸钙，在水或其它液体溶剂的溶解度低。含有所述盐的喷末干燥粉体可以任何适合方法制备。一种适合方法涉及使其它更多的盐于溶液中结合，且允许反应(沉淀反应)以制造所期望调配物的喷末干燥粉体的盐。举例来说，如果期望包括柠檬酸钙及碳酸钠的干燥粉体调配物必需，则可需制备含高溶解度的盐氯化钙及柠檬酸钠的溶液。产生柠檬酸钙的沉淀反应为3CaCl₂+2Na₃Cit→Ca₃Cit₂+6NaCl。此外，举例来说，若期望包含硫酸钙及氯化钠的干燥粉体调配物，则可制备含高溶解度盐氯化钙及硫酸钠的溶液。产生硫酸钙的沉淀反应为CaCl₂+Na₂SO₄→CaSO₄+2NaCl。较佳为是待钠盐完全溶解后在加入钙盐，且连续搅拌溶液。依需要允许沉淀反应完全或在完全前中止，如，藉由喷雾干燥溶剂。

另外，将两种饱和及半饱和溶剂送入静态混和器中，以得到饱和或过饱和溶剂静态后混合。较佳地，喷雾干燥后的溶液为饱和状态。两种溶液可为水溶液或有机溶剂，但较佳为实质上水性。将静态混合后的溶液送入喷雾干燥器的雾化为单元。于较佳的具体例中，静态混合后的溶液立即送入雾化单元。雾化单元的一些例子包含双流体喷嘴、旋转雾化器及压力喷嘴。较佳地，雾化器为双流体喷嘴。在一具体例中，双流体喷嘴为内部混合的喷嘴，表示气体于流体进料从最外面的孔离开前，向其冲击。另一具体例为双流体喷嘴为外部混合的喷嘴，表示气体于流体进料从最外面的孔离开后，向其冲击。

产生的溶液可能为完全溶解的盐，也能有产生沉淀。取决于反应条件，沉淀反应可能快速发生，也可能随时间的流失而产生。可喷雾干燥形成稳定的同质悬浮液的含有轻质沉淀的溶液，，。

干燥粉体调配物也可藉由将各种组分掺合入最终医药调配物而制备。举例来说，包含钙盐的第一干燥粉体可与含有与钠盐的第二干燥粉体混合，以制成含有钙盐及钠盐的医药调配物。如果有需要，可添加含赋形剂(如，乳糖)及/或其它活性成分(如，抗生素或抗病毒药物)的干燥粉体于掺合物中。掺合物可以含有钙盐、钠盐、赋形剂及其它成分(如，抗生素，抗病毒药物)的任何所需的相对量或比率。

如有需要，干燥粉体可调整以粒子的特性最佳化，包括：(i)提供欲传送的药剂(例如，盐、其它如抗生素或抗病毒活性成分)与聚合物之间的交互作用以于传送时提供药剂的安定性且活性的保留；(ii)聚合物的分解速率，及因而产生药物释放率；(iii)透过化学修饰的表面特性及定位能力，及(iv)粒子的孔隙率。聚合物颗粒的制备可能使用单及双乳化溶剂蒸发法、喷雾干燥、溶剂萃取法、溶剂蒸发相分离法、简单及复杂凝聚、界面聚合或喷射磨，本领域中具有通常知识者周知的其它方法。也可使用已知的方法如制造微球或微胶囊的方法制造颗粒。

如果需要的话，医药调配物可以包括一种或多种添加有助于CF慢性维持的治疗剂，例如，祛痰或化痰剂、表面活性剂、抗生素、抗病毒药物、抗组胺、止咳药、支气管扩张剂、抗发炎药剂、类固醇药物、疫苗、佐剂、祛痰或大分子治疗药剂。

适合的祛痰或化痰剂的例子包括MUC5AC及MUC5B黏蛋白、DNA-酶、N-乙酰半胱胺酸(NAC)、半胱氨酸、麸胺基硫前驱物(nacystelyn)、α链道酶、凝溶胶蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、P2Y2促效剂(例如UTP、INS365)、高张盐水、及甘露醇。

适合的表面活性剂包括，L-α-磷脂酰胆碱二软脂羟基(″DPPC″)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸类、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂、及烷基化糖。

若有需要，盐调配物可含有抗生素。举例来说，用于治疗细菌性肺炎或VAT的盐调配物，可进一步包括抗生素，例如巨内酯(macrolide)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)及红霉素(erythromycin))、四环素类抗生素(tetracycline)(例如，四环霉素(doxycycline)、老虎霉素(tigecycline))、氟化奎林酮类(fluoroquinolone)(例如，吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(mocifloxacin))、头芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如，头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻肟酸(defotaxime)、头孢噻甲羧肟(ceftazidime)、头孢吡肟(cefepime))、盘尼西林(penicillin)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉维酸钾(clavulanate)的阿莫西林、视需要含有β-内酰胺酶抑制剂(例如，舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及(clavulanic acid))的青霉素(ampicillin)、必达霉素(piperacillin)及替卡西林(ticarcillin)的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必达霉素-他佐巴坦及含有克拉维酸钾的替卡西林、氨基糖苷(aminoglycoside)(例如，氨丁卡霉素(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、见大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、红链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素(streptomycin)、托普霉素(tobramycin)及安痢霉素(apramycin))、青霉烯(penem)或类抗生素(carbapenem)(例如，多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)及美罗培南(meropenem))、卡巴青霉素(monobactam)(例如，氨曲南(aztreonam))、恶唑烷酮(oxazolidinone)(例如，奈唑胺(linezolid))、万古霉素(vancomycin)、糖肽(glycopeptide)抗生素(例如，万古霉素衍生物抗生素(telavancin))、结核-分枝杆菌抗生素及其类似物。

若有需要，盐调配物可含有治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)感染的药剂。适合用于治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)的药剂包括：氨基糖苷(例如，卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素、，链霉素)、氟化奎林酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin))、异烟肼(isozianid)及异烟肼类似物(例如，乙硫异烟胺(ethionamide))、氨基水杨酸盐(aminosalicylate)、环丝氨酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、福霉素(rifampin)及其类似物。

若有需要，盐调配物可含有适合的抗病毒试剂，例如：奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamavir)金刚胺或金刚乙胺(rimantadine)、利巴韦林(ribavirin)、丙氧鸟苷(gancyclovir)、缬更昔洛韦(valgancyclovir)、膦甲酸钠(foscavir)、Cytogam

(巨细胞病毒免疫球蛋白)、普乐康尼(pleconaril)、芦平曲韦(rupintrivir)、帕利珠单抗(palivizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二烷醇、地诺替韦(denotivir)、西多福韦(cidofovir)、及阿塞克楼佛(acyclovir)。所盐调配物可含有适合的抗流行性感冒药剂，例如：扎那米韦、奥司他韦、金刚胺、或金刚乙胺。

适合的抗组织胺包括：可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、罗拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)及其类似物。

适合的咳嗽抑止剂包括：苯佐那酯(benzonatate)、苯丙呱林(benproperine)、氯丁替诺(clobutinal)、苯海拉明(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan)、双甲乙基萘磺酸(dibunate)、非决酯(fedrilate)、海罂粟碱(glaucine)、奥索拉明(oxalamine)、二乙呱啶二酮(piperidione)、类罂粟碱(opiods)例如可待因(codine)及其类似物。

适合的支气管扩张剂包括：短效β₂促效剂、长效β₂促效剂(LABA)、长效毒蕈碱促效剂(LAMA)、LABA及LAMA的组合、甲黄嘌呤(methylxanthines)及其类似物。适合的短效β₂促效剂包括：阿布帖醇(albuterol)、肾上腺素、吡布特罗(pirbuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbnterol)、二羟苯基异丙氨基乙醇(metaproteronol)、吡布特罗(maxair)及其类似物。适合的LABA包括沙美特罗(salmeterol)、福莫特若(formoterol)及异构物(例如，福莫特罗(arformoterol))、双氯醇胺(clenbuterol)、妥洛特-加龙省-加龙省-加龙省罗(tulobuterol)、维兰特罗(vilanterol)(Revolair^TM)、茚达特罗(indacaterol)等。LAMA的实例包括：噻托铵(tiotroprium)、吡咯糖(glycopyrrolate)、阿地铵(aclidinium)、异丙托品(ipratropium)及其类似物。LABA及LAMA的组合的实施例包括：含有吡咯糖的茚达特罗、含有噻托铵的茚达特罗及其类似物。甲黄嘌呤的实例包括(theophylline)及其类似物。

适合的抗发炎试剂包括白三烯(leukotriene)抑制剂、PDE4抑制剂、其它抗发炎试剂等。适合的白三烯抑制剂包括孟鲁司特(montelukast)(半胱氨酸白三烯抑制剂)、马鲁司特(masilukast)、那氟斯特(zafirleukast)(白三烯D4及E4受体抑制剂)、齐留通(zileuton)(5-脂氧酶抑制剂)及其类似物。适合的PDE4抑制剂包括西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)及其类似物。其它抗发炎试剂包括奥马珠单抗(omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白)、IL-13及IL-13受体抑制剂(例如，AMG-317、MILR1444A、CAT-354、QAX576、IMA-638、安芦珠单抗(Anrukinzumab)、IMA-026、MK-6105、DOM-0910等)、IL-4及IL-4受体抑制剂(例如，Pitrakinra、AER-003、AIR-645、APG-201、DOM-0919等)、IL-1抑制剂例如单克隆抗体(canakinumab)、CRTh2受体拮抗剂例如AZD1981(购自AstraZeneca)、中心粒细胞弹性蛋白酶抑制剂例如AZD9668(购自AstraZeneca)、P38激酶抑制剂如异制残(losmapimed)及其类似物。

适合的类固醇包括皮质类固醇、皮质类固醇及LABA的组合、皮质类固醇及LAMA的组合及其类似组合。适合的皮质类固醇包括亚丁皮质醇(budesonide)、氟替皮质醇(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、特安皮质醇(triamcinolone)、贝可皮质醇(beclomethasone)、莫美他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、糖皮质固醇(dexamethasone)及其类似物。皮质类固醇与LABA的组合包括含有氟替皮质醇的沙美特罗(salmeterol)、含有亚丁皮质醇的福莫特若(formoterol)、含有氟替皮质醇的福莫特若、含有莫美他松的福莫特若、含有莫美他松的茚达特罗(indacaterol)及其类似物。

适合的祛痰剂包括呱芬那辛(guaifenesin)、愈创木酚横酸酯(guaiacolculfonate)、氯化铵、碘化钾、泰洛沙泊、五硫化二锑及其类似物。

适合的疫苗包括经鼻吸入用流行性感冒疫苗等。

适合的高分子包括蛋白质及大分子胜肽、多醣及寡醣、及DNA和RNA核酸分子及其具有治疗、预防或诊断活性的类似物。蛋白质可包括抗体，例如单株抗体。核酸分子包括基因、反意义分子(antisense molecules)例如结合至互补DNA、RNA或核糖体以抑制转录或转译的siRNA。

有助于慢性维持囊性纤维变性的经选择的治疗剂包括抗生素/巨环抗生素、支气管扩张剂、吸入式LABA、及用以促进呼吸道分泌物清除的药剂。适合的抗生素/巨环抗生素实例包括托普霉素、阿奇霉素、环丙沙星、可利斯汀(colistin)等。适合的支气管扩张剂实例包括吸入式短效β2促效剂例如阿布帖醇等。适合的吸入式LABA实例包括沙美特罗、福莫特若等。用以促进呼吸道分泌物清除的药剂的适合实例包括α脱氧核醣酶、高张盐水及其类似物。

本发明医药调配物的一些非限制性实例可见表一。

肺病或呼吸道感染的治疗

本发明提供用于治疗(包括预防性治疗)肺部疾病的方法，所述疾病例如哮喘(例如，过敏性/异位性、幼童性、迟发性、咳嗽变异性、或慢性阻塞性)、气道过度反应性、过敏性鼻炎(季节性或非季节性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维变性、初期喘鸣或其相似病症，以及治疗(包括预防性治疗)这些慢性疾病的急性发作的方法，例如由下列所致的恶化：病毒性感染(例如，流行性感冒病毒如A型流行性感冒病毒、B型流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、呼吸融合病毒、鼻病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、人肠道孤儿病毒、冠状病毒、单纯性疱疹病毒、巨细胞病毒等)、细菌性感染(例如，肺炎链球菌，其常称为肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉浆菌肺炎、嗜肺性退伍军人杆菌、粘质塞氏杆菌(Serratia marcescens)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、炭疽杆菌、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、革兰氏阴性杆菌、源自柠檬酸杆菌科(citrobacter family)的细菌、源自不动杆菌科(ecinetobacter family)的细菌、结核分枝杆菌、百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)或类似菌株)、真菌感染(例如，荚膜组织浆菌(Histoplasma capsulatum)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)、粗球芽生菌(Coccidioides immitis)、白色念珠菌(Candida albicans)、杰氏肺囊肺炎(其造成肺孢子菌肺炎(PCP)，亦称为肺囊虫病(pneumocystosis))等)、寄生虫感染(例如，弓型虫(Toxoplasma gondii)、粪拟圆虫(Strongyloides stercoralis)或其类似寄虫)、或环境过敏原及刺激物(例如，气源性致敏原包含花粉、居家尘螨、动物皮屑诸如猫皮屑、霉菌、蟑螂、空中悬浮颗粒或其类似物)。

本发明进一步提供治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染病症，例如，病毒性感染及细菌性感染的呼吸道感染。

例示性的呼吸道感染包括肺炎(包括社区获得性肺炎、院内获得性肺炎(医院内得到的肺炎(HAP)及卫生保健相关性肺炎，HCAP)及人工呼吸器相关肺炎感染(VAP))、人工呼吸器相关细支气管支气管炎感染(VAT)、支气管炎、哮吼(例如，插管后引起的哮吼及感染性哮吼)、肺结核、流行性感冒、一般性感冒、病毒感染(例如流行性感冒病毒(例如，A型流行性感冒病毒及B型流行性感冒病毒)、副流感病毒(hPIV-I、hPIV-2、hPIV-3及hPIV4)、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、柯萨奇病毒、人肠道孤儿孤儿病毒、冠状病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肠病毒、SARS-冠状病毒、天花及其类似病毒)、菌株感染(例如，肺炎链球菌也就是一般说的肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌、适肺性退伍军人杆菌、粘质沙雷氏杆菌、结核分枝杆菌、百日咳伯得氏菌、洋葱伯克氏菌、类寄疽伯克氏菌、炭疽杆菌、仙人掌芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌科的细菌及不动杆菌科的细菌)、真菌感染(例如，荚膜组织胞浆菌、新型隐球酵母菌、杰氏肺囊虫、粗球霉菌、白色念珠菌、肺囊虫(能引发肺囊虫肺炎(PCP)，又称为肺囊虫病)及其相似真菌)或寄虫感染(如弓虫、粪拟圆虫及类似寄虫)。

在某些具体例中，所述呼吸道感染是由细菌所引起的细菌性肺炎。在某些实施例中，所述细菌感染是选自下列组成群组的细菌所引起：肺炎链球菌(也简称为肺炎球菌)、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌、适肺性退伍军人杆菌、粘质沙雷氏杆菌、洋葱伯克氏菌、类寄疽伯克氏菌、炭疽杆菌、仙人掌芽孢杆菌、百日咳伯得氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌科的细菌、不动杆菌科的细菌及结核分枝杆菌。

在某些具体例中，所述呼吸道感染为病毒感染，例如，流行性感冒或病毒性肺炎。在某些具体例中，所述病毒感染是选自下列组成群组的病毒所引起：流行性感冒病毒(例如：A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒)、呼吸道融合瘤病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、巨细胞病毒、副流感病毒(例如，hPIV-1、hPIV-2、hPIV-3及hPIV-4)、鼻病毒、柯萨奇病毒、人肠道孤儿病毒、冠状病毒、SARS-冠状病毒、及天花病毒。

在某些具体例中，所述呼吸道感染为真菌感染。在某些具体例中，所述真菌感染是选自下列组成群组的真菌所引起：荚膜组织胞浆菌、新型隐球酵母菌、杰氏肺囊虫、粗球霉菌、白色念珠菌、肺囊虫(能引发肺囊虫肺炎(PCP)，又称为肺囊虫病)。

在某些具体例中，所述呼吸道感染为寄生虫感染。在某些实施例中，所述寄生虫感染是选自下列组成群组的寄生虫所引起，包括弓虫及粪拟圆虫。

在另一态样，本发明提供了一种治疗(包括预防性治疗)患有肺部疾病(例如，有肺部疾病、呈现肺部疾病的病征、或易患肺部疾病的个体)的个体的方法，包括对所述个体的呼吸道投予有效量的包括钙盐及钠盐作为活性成分的医药调配物，，其中，Ca²⁺与Na⁺的比率是从约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。

在另一方面，本发明提供了一种治疗(包括预防性治疗)个体中慢性肺部疾病的急性恶化的方法，包括对其有需要的个体(例如，有急性恶化的肺部疾病、呈现急性恶化肺部疾病的病征、或易患急性恶化肺部疾病的个体)的呼吸道投予有效剂量的包括钙盐及钠盐作为活性成分的医药调配物，，其中，Ca²⁺与Na⁺的比率是从约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。例示性肺部疾病包括哮喘(例如，过敏性/异位性、幼童性、迟发性、咳嗽变异性、或慢性阻塞性)、气道过度反应性、过敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维变性、初期喘鸣等。

在某些具体例中，流行性感冒是由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒所引起的。

在某些具体例中，轻微的类流感(influenza-like illness)(ILI)是由RSV、鼻病毒、腺病毒、副流行性感冒、人类冠状病毒(包括引起严重急性呼吸系统综合症的病毒)及偏肺病毒所引起的。

在某些具体例中，人工呼吸器相关肺炎感染(VAP)、人工呼吸器相关细支气管支气管炎感染(VAT)或医院内获得的肺炎(HAP)是由肺炎菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、非分型流感嗜血杆菌(NTHI)、绿脓杆菌、不动杆菌属、大肠杆菌、假丝酵母属(真菌)、沙雷氏菌属、肠产气杆菌属及革兰氏杆菌所导致的。或者，VAP或VAT的肺炎可能是由革兰氏阳性或革兰氏阴性杆菌所引起的。

在某些具体例中，社区获得性肺炎(CAP)是由至少一种选自下列的细菌引起：黏膜莫拉克氏菌、肺炎霉浆菌、肺炎披衣菌、肺炎披衣菌\、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、披衣菌属、枝原体属、及适肺性退伍军人杆菌。另外或此外，除了前述细菌外，CAP亦可由至少一种以下真菌所引起：球霉菌属(coccidiomycosis)、组织浆菌属(histoplasmosis)以及隐球菌属(cryptococcus)。或者，CAP可能是由革兰氏阳性或革兰氏阴性杆菌所引起的。

在某些具体例中，患有哮喘的病患的急性恶化是上呼吸道病毒感染或与肺炎(包括CAP)有关的革兰氏阳性或革兰氏阴性杆菌所导致的。另外或此外，急性恶化可以是由过敏原或环境因子例如居家尘螨、卵子或花粉所导致的。患有COPD的病患的急性恶化是由哮喘的相同原因所引起，且另外还有流感嗜血杆菌、肺炎球菌及摩氏菌(moraxella)所导致。CF的中度恶化可以是由上述全部者所导致的，除了机会性细菌病源体，例如绿脓杆菌、洋葱伯克氏菌、类鼻疽伯克氏菌及其类似病源菌，其特征为CF呼吸道移植，且也可由非典型的分枝杆菌及革兰氏菌所导致。

对个体(例如，哺乳动物，如人类或其它灵长类动物或家畜，如猪、牛、羊及鸡)的呼吸道投予有效量的本文中的医药调配物的。较佳的医药调配物是藉由吸入气雾剂而投予。

可投予医药调配物以改变呼吸道里的粘膜内衬(如，呼吸道衬液)及底组织(如，呼吸道上皮细胞)的生物物理和/或生物特性。这些特性包括，例如，在粘膜表面的粘液、粘膜衬里的表面张力、表面弹性和/或粘膜衬里的粘度、体弹性和/或粘膜衬里的粘度、气道保水度或纤毛搏动。

在一态样，本发明提供治疗(包括预防性治疗)有细菌性呼吸道感染的个体、呈现细菌性呼吸道感染的病征的个体或具有细菌性呼吸道感染风险的个体，包括对所述个体的呼吸道投予本文中所述有效量的医药调配物。

在某些具体例中，被治疗的个体或有被感染的风险的个体所被感染的细菌，是由于选自下列组成群组的细菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、黏膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌及适肺性退伍军人杆菌。特别具体例中，个体被化脓链球菌、克雷白氏肺炎杆菌或绿脓杆菌所感染或具有被前述细菌感染风险。更特别的具体例中，个体被化脓链球菌所感染或具有被前述细菌感染风险。

在另一态样，本发明提供治疗(包括预防性治疗)有病毒性呼吸道感染的个体、呈现病毒性呼吸道感染的病征的个体或具有病毒性呼吸道感染风险的个体的方法，包括对个体的呼吸道投予有效量的本文中所述医药调配物。

在某些具体例中，被治疗的个体或有被感染的风险的个体所被感染的病毒是由于选自下列组成群组的病毒，包括流感病毒(例如：A型流行性感冒病毒或B型行性流感冒病毒)、呼吸道融合瘤病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、巨细胞病毒、副流感病毒(例如，hPIV-1、hPIV-2、hPIV-3及hPIV-4)、鼻病毒、冠状病毒(如SARS-冠状病毒)、痘病毒(如天花病毒)、人肠道孤儿病毒、及单纯疱疹病毒。

可对具有被病原体(如细菌，病毒)感染呼吸道的风险的个体投予有效量的本文所述医药调配物处以预防性治疗。所述方法可用于引起呼吸道感染的病原体(例如，细菌，病毒)，以防止或减少或感染的发生率。

一般来说，个体接触到可能导致呼吸道感染的病源体的风险比一般人高。个体感染风险包括，例如，卫生保健工作者、正在进行免疫抑制的个体(例如，在医学上，由于其它感染或其它原因)、老人和小孩(例如，婴幼儿)、护理人员或感染者的家庭成员。

在典型的具体例中，用于治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染的医药调配物包括钙离子比钠离子，其中Ca²⁺与Na⁺为约8∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)。

在另一态样，本发明提供治疗(包括预防性治疗)肺炎(如具有肺部疾病的个体、呈现肺部疾病病征的个体或易患感染肺部疾病的个体)包括服用所述医药调配物的有效剂量如此所述。例示性肺炎为哮喘(例如，过敏性/异位性、幼童性、迟发性、咳嗽变异性或慢性阻塞性)、、早期喘鸣、过敏性鼻炎(周期性或非-周期性)、气道过度反应性、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维变性及其类似病症。

在另ㄧ态样，本发明提供用于治疗(包括预防性治疗)个体慢性肺部疾病的急性恶化的方法，包括以有效量的本文所述的医药调配物到有需要个体(例如，有肺部疾病急性恶化、呈现肺部疾病急性恶化病症、或易受肺部疾病急性恶化影响的个体)的呼吸道。例示性肺部疾病包括哮喘(例如，过敏性/异位性、幼童性、迟发性、咳嗽变异性或慢性阻塞性)、早期喘鸣、气道过度反应性、过敏性鼻炎(周期性或非周期性)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维变性及其类似病症。

一般来说，个体易患肺疾病或肺疾病急性恶化，当被诊断出，例如，由个人或家族病史，或基因检测，有一个显着高于正常发病或复发的概率肺疾病或肺疾病急性恶化，或他们比一般人更频繁接触到肺或呼吸系统的病原体，或有抵抗感染的能力减弱。举例来说，在这样病原体感染的风险下，包括医护人员、免疫抑制者(例如，由于其它感染或其它原因)、在加护病房的病人、老人和小孩(例如，婴幼儿)、慢性呼吸系统疾病(如，哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，囊肿性纤维化)、有过手术或外伤的个体及照顾者或感染者的家庭成员。

依本文所述的任何治疗方法投予的医药调配物，可能依需求为低张、等张或高张。举例来说，依本文所述的任何服用治疗方法投予的医药调配物具有包括约0.1X张力、约0.25X张力、约0.5X张力、约1X张力、约2X张力、约3X张力、约4X张力、约5X张力、约6X张力、约7X张力、约8X张力、约9X张力、约10X张力、至少约1X张力、至少约2X张力、至少约3X张力、至少约4X张力、至少约5X张力、至少约6X张力、至少约7X张力、至少约8X张力、至少约9X张力、至少约10X张力、介于约0.1X至约1X、介于约0.1X至约0.5X、介于约0.5X至约2X、介于约IX至约4X、介于约1X至约2X、介于约2X至约10X或介于约4X至约8X。

减少传染

本发明提供用于降低呼吸道感染(例如，病毒性感染、细菌性感染)的接触传染(例如，降低传染)的方法，包括服用有效量的所述医药调配物投予到被引起呼吸道(例如，肺、鼻腔)感染的病源体感染、呈现呼吸道感染的病征、具有病源体(例如，细菌、病毒)引起的呼吸道感染风险个体。

在一些具体例中，所述个体可能是具细菌感染所致的呼吸道感染、呈现呼吸道感染的病征或是处于被本文所揭露的感染的风险。举例来说，所述个体可能是被选自下列所组成群组的细菌所感染或是具有被选自下列所组成群组的细菌感染的风险的：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌、适肺性退伍军人杆菌、洋葱伯克氏菌、类寄疽伯克氏菌、炭疽杆菌、仙人掌芽孢杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌科的菌株及不动杆菌科(ecinetobacter)的其它菌株)及其组合。在特定的特定具体例中，所述个体是被肺炎链球菌、克雷白氏肺炎杆菌或绿脓杆菌感染或是处于被肺炎链球菌、克雷白氏肺炎杆菌或绿脓杆菌感染的风险。在更特定的具体例中，所述个体是被肺炎链球菌感染或具有被肺炎链球菌感染的风险。

在其它具体例中，所述个体可能是被选自下列所组成群组的病毒所感染或是处于被选自下列所组成群组的病毒感染的风险的个体：流感病毒(例如：A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒)，呼吸道融合瘤病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、巨细胞病毒、副流感病毒(例如，hPIV-1、hPIV-2、hPIV-3及hPIV-4)、鼻病毒、冠状病毒(如SARS-冠状病毒)、痘病毒(如天花病毒)、人肠道孤儿病毒及其类似病毒。

例示性的实施例，用于减少呼吸道感染的接触/传染的医药调配物包含钙盐及钠盐，其中Ca²⁺与Na⁺的比率为以8∶1(莫耳∶莫耳)至16∶1(莫耳∶莫耳)。

依本文所述的任何预防接触/传播方法投予的医药调配物可能为低张、等张或高张。举例来说，依本文所述的任何服用治疗方法投予的医药调配物可能具有有约0.1X张力、约0.25X张力、约0.5X张力、约1X张力、约2X张力、约3X张力、约4X张力、约5X张力、约6X张力、约7X张力、约8X张力、约9X张力、约10X张力、至少约1X张力、至少约2X张力、至少约3X张力、至少约4X张力、至少约5X张力、至少约6X张力、至少约7X张力、至少约8X张力、至少约9X张力、至少约10X张力、介于约0.1X至约IX、介于约0.1X至约0.5X、介于约0.5X至约2X、介于约1X至约4X、介于约1X至约2X、介于约2X至约10X或介于约4X至约8X。

医药调配物的投药方法

本文所述的医药调配物为了意图投药至呼吸道(例如，呼吸道粘膜表面)，可以以任何适合的形式存在去投药，例如，溶液、悬浮液、喷剂，水雾剂、泡沫、凝胶体、蒸气、液滴、颗粒或干燥粉体。较佳地，本文所述医药调配物是雾化以投药。可使用本领域中传统且已知的有许多适合用于雾化调配物的方法和设备。

举例来说，医药调配物可经雾化以使用具有或不具有间隔器或储药腔的剂量刻度吸入器(例如，包含HFA推进剂或非-HFA推进剂的压力式剂量刻度吸入器(pMDI))、喷雾器、喷注器、连续气压喷雾器、口用喷雾器或干燥粉体吸入器(DPI)而透过口呼吸道投予。医药调配物可经雾化以使用鼻用泵或喷雾器、具有间隔器或储药腔的剂量刻度吸入器(例如，包括HFA推进剂或非-HFA推进剂的压力式剂量刻度吸入器(pMDI))、具有或不具有鼻用接合器(adapter)或分支器(prongs)的喷雾器、喷注器、连续气压喷雾器、或干燥粉体吸入器(DPI)而透过鼻呼吸道投予。医药调配物也可传递至鼻粘膜表面(例如透过鼻腔清洗)及传递至口粘膜表面(例如透过口腔清洗)。医药调配物可传递至鼻窦的粘膜表面，例如透过具有鼻用接合器的喷雾器及具有振动式或脉动式气流的鼻用喷雾器。

当选择适合的方法以制造和传递医药调配物的喷雾到肺时，呼吸道的几何学是重要的考虑。肺是设计成捕获吸入异物的颗粒，例如灰尘。有三个沉积作用的基本机制：阻塞、沉降及布朗运动(J.M.Padfield.1987.In：D.Ganderton&T.Joneseds.Drug Delivery to the Respiratory，Ellis Harwood，Chicherster，U.K.)。颗粒不能在气流内停留，特别是气道分支时，会造成阻塞。经阻塞的颗粒被吸附到覆盖有粘液层的支气管壁，且最终通过粘液纤毛作用从肺清除。上气道中的阻塞大多发生在空气动力学直径超过5微米的颗粒。更小的颗粒(那些空气动力学直径小于3微米的颗粒)倾向在气流内停留且通过沈降经平流输送到肺。沉降通常发生在气流较慢的下呼吸系统。极小颗粒(那些小于0.6微米的颗粒)可藉由布朗运动而堆积。

为了投药，选择合适的方法(例如，喷雾法、干燥粉末吸入器)，以产生具适合颗粒大小的气溶胶，优先运送到所需的呼吸道位置，例如深层的肺(一般气溶胶颗粒大小直径为约0.6微米至5微米)，上呼吸道(一般的颗粒大小直径约3微米或更大)或更深层的肺及上呼吸道。

将有效量的本文所述有效量的医药调配物投予至其所需的个体，例如具呼吸道感染的个体、呈现呼吸道感染症状者、或有呼吸道感染风险的个体。住院的个体，尤其是那些使用呼吸器者，具易引起呼吸道感染的病原体感染的风险。

本文中所使用的术语″有效量″是指足以达到希望的治疗或预防的效果的量，如足以减少感染的症状(例如，发烧、咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、腹泻及类似症状)、减少痊愈的时间、减少个别的病原体、抑制病原体进入肺的粘液或呼吸道衬液、以减少病原体引起的呼吸道感染的发生或感染率及/或减少呼出掉落的含引起呼吸道感染病原体的粒子的量。更具体地说，有效量可以为足以增加(例如，气道衬液)表面和/或体粘弹性、增加呼吸道的粘液(例如，在表面及/或分散的胶化作用)，增加呼吸道粘液的表面张力、增加呼吸道的粘液的弹性(例如，表面弹性及/或体弹性)、增加呼吸道粘液(例如，表面粘度的粘度，表面及/或体粘度)、减少呼出的粒子量、减少病原体(如细菌，病毒)负担(例如，通过减少病原体进入人体、杀死或去活化现有在体内的病原体、增加从体内的清除机制，如通过增加气道保水度、纤毛搏动、增加粘液纤毛清除速率(Groth et al，Thorax，43(5)：360-365(1988)等)的量。因为医药调配物是被投予到呼吸道，通常藉由吸入器，所以投予的剂量是与调配物的组成(例如，钙盐及钠盐的浓度)、喷雾化的速率及效果(例如，喷雾速率及效果)以及暴露时间(例如，喷雾时间)有关。举例来说，实质上等效剂量可使用浓缩液态医药调配物且喷雾时间短(例如，5分钟)来投予，或使用稀释液态盐医药调配物且喷雾时间长(例如，30分钟或更长)来投予，或使用干燥粉体调配物及干燥粉体吸入器来投予。具有一般知识的临床医生可以根据这些考虑和其它因素决定适当的剂量，例如，个体的年龄、敏感性、容忍度和整体福利。本文中所述的医药调配物可以单一剂量或多剂量投予。

由于阳离子的量可取决于特选的钙盐及钠盐，因此可依所需要传递至肺的量来决定阳离子的量。举例来说，一莫耳的氯化钙(CaCl₂)可解离为一莫耳的Ca²⁺，但一莫耳的磷酸钙(Ca₃(PO₄)₂)提供三莫耳的Ca²⁺。

通常有效量的医药调配物将传递约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.002毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约60毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约50毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约40毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约30毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约20毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约5毫克C Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.03毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.04毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.05毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.18毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量或约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量。

传送至呼吸道的钠离子的量取决于存在于调配物中的钙盐的含量及所期望的钙∶钠比率。在某些具体例中，传送到呼吸道的Na⁺含量为约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约1.0毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.8毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.3毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.7毫克Na⁺/公斤体重/剂量或约0.4毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.6毫克Na⁺/公斤体重/剂量。

在某些具体例中，传送到呼吸道(例如，肺、呼吸气道)的钙离子含量为约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.002毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约60毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约50毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约40毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约30毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约20毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.03毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.04毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.05毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.18毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量或约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量。

在其它具体例中，钙传送到上呼吸道(如鼻腔)的量为约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.002毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约60毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约50毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约40毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约30毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约20毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克钙离子/公斤体重/剂量至约5毫克钙离子/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.03毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.04毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.05毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量至约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.18毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.001毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.005毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.01毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量、约0.02毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量或约0.5毫克Ca²⁺/公斤体重/剂量。

在某些具体例中，传送到呼吸道(例如，肺、呼吸气道)的钠离子含量为约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约1.0毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.8毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.3毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.7毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.4毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.6毫克Na⁺/公斤体重/剂量。

在其它具体例中，钠传送到上呼吸道(如鼻腔)的量为约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约1.0毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约10毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.001毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.01毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.1毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约1毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.2毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.8毫克Na⁺/公斤体重/剂量、约0.3毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.7毫克Na⁺/公斤体重/剂量、或约0.4毫克Na⁺/公斤体重/剂量至约0.6毫克Na⁺/公斤体重/剂量。

医药调配物可传递至上呼吸道(例如，鼻道、鼻腔、喉咙、咽)、呼吸气道(例如，喉、气管、支气管、细支气管)或肺(例如，呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。

通常吸入器(如，DPI)应该可以提供在本文中描述的单一吸入的医疗上有效剂量的量。然而，在某些情况下，为了达到意图治疗的结果，可能需要多种吸入及/或频繁的投药。举例来说，所期望的剂量的钙盐及钠盐可能藉由两次或更多次的(例如，自胶囊型或水泡型吸入器)。较佳是对个体投予含有的有效量本文中所述的组成物的各剂量，并且使用不超过4次吸入投予。举例来说，本文中所述的组成物可以以单次吸入或2、3或4次吸入投予。最好是使用呼吸激活(breath-activated)DPI，以单次、呼吸激活步骤吸入投予，以作。

提供所期望的治疗效果的剂量之间的适合的时间间隔是以状态的严重程度(如，感染)、个体的整体情况及个体的耐受性及其它考虑。临床医生可以以这些或其它因素，决定剂量适当的时间间隔。一般来说所述医药调配物可依需求一天服用，一次、两次或三次。

若有需要或依指示，医药调配物也可与一种或多种其它治疗药物一起投予。其它治疗药物可以适当的途径投予，例如，口服、非口服(parenterally)(例如，静脉、动脉、肌肉或皮下注射)、外用、吸入(例如，支气管内、鼻腔或口腔吸入、鼻内滴剂)、直肠、阴道及其类似方法。医药调配物可以在投予前、实质上同时投予或投予后紧接着投予其它治疗药物。较佳是投予医药调配物与其它药物，以便提供实质上重迭的药理活性。

实施例

本发明现在被一般性描述，且将藉由参考以下实施例而更容易理解本发明更容易。前述实施例的包含仅为了阐释某些态样和具体，而不是意欲限制本发明。

实施例1：钙与钠的比率

在本实施例中，包括不同比率的钙及钠的调配物用以测试是否在某些浓度及比率会提供卓越的治疗效果(如，减少病毒的力价)。并辨识调配物于钙∶钠比率从4∶1至16∶1(莫耳∶莫耳)有卓越的治疗效果。

方法：

以受流行性感冒病毒感染的细胞模式研究不同雾化溶剂对于病毒感染的影响。将Calu-3细胞培养于可渗透的膜(12mm穿孔(Transwell)，0.4μm孔径，Corning，Lowell，MA)上直到细胞长满(膜完全被细胞覆盖)，移除顶培养基并在37℃与5％CO₂中培养以建立气-液界面(ALI)培养液。在各实验之前，使细胞在ALI中培养＞2周。

在实验前，每个穿孔的顶端表面以PBS清洗3次。细胞随即使用沉淀室和8900系列喷雾器，以暴露于雾化的制剂。在暴露后，随即以新鲜培养基置换基底侧的培养基(穿孔底部侧面的培养基)。在每个测试中，将孔暴露在各调配物做三重复。使第二个细胞培养盘暴露于相同调配物，来定量传递至细胞的总盐或钙的量。

暴露一小时后，以10μL的流行性感冒病毒A/WSN/33/1在0.1至0.01的感染复数(每个细胞0.1至0.01病毒粒子)感染。喷雾剂治疗后四小时，清洗顶端表面以移除过量调配物及未附着的病毒，且细胞额外在37℃与5％CO2培养20小时。隔天(感染24小时后)，在培养基或PBS中收集到被释放至感染细胞顶端表面的病毒，且顶端清洗中的病毒浓度是藉由TCID₅₀(50％组织培养感染剂量)分析来定量。TCID₅₀分析是标准终点稀释分析，且用于定量样品中的病毒。

结果：

(a)钙与钠的比率

上述活体外实验结果显示含钙及钠的调配物可抑制呼出的粒子。要测定是否在两种阳离子及/或盐的某些浓度及/或比率能提供优越的治疗效果，测试包括各种浓度的氯化钙及氯化钠的调配物组在减少流行性感冒病毒的复制时其个别活性。所测试的调配物的总盐浓度范围介于0.115M至1.3M。各研究中包含未处理的控制组(空气)，并将来自经处理的孔的病毒的力价(Log TCID₅₀/mL)相对于各研究的空气控制组标准化。

图1是显示各种钠及钙浓度对病毒复制的效果。为了标准化来自所有实验的数据，测定相较于盐浓度为零的条件的各经处理的条件中的病毒复制的改变速率。假设病毒复制根据方程式，N_t＝N₀*e^(kt)(其中N₀是代表在0时间时病毒颗粒的原始数量，k为复制速率常数，N_t为在t时间时病毒颗粒的数量)进行，则可测定t(k-k’)，其中t是固定的(所有实验结束的时间为t时间)及k’为新的复制速率常数(例如，在特定盐调配物的存在下病毒的复制速率常数)。透过上述分析，较高的值代表较小的K′，并因此在大幅减少病毒传染率(或有更大的减少病毒感染的活性)。以JMP分析软件产生的等高线图。X轴表示CaCl₂浓度，Y轴表示NaCl的浓度。每一个点代表每个试验中以至少三个孔测试一种调配物。随着病毒的感染力减少，图上黑色部分逐渐加深(例如：更高数字及较深色调则代表调配物对减少流感病毒复制影响作用较大)。

由于钙浓度增加，观察到相对应减少病毒感染力的，与证实在此个模式中的钙的剂量-反应效果的先前研究一致。此外，这些研究强调了表现出卓越的抗病毒活性的大范围的钙与钠浓度。钙的浓度范围介于0.575M至1.15M及钠浓度范围介于0.075M至0.3M，造成钙与钠比率为4∶1至16∶1(莫耳∶莫耳)，中间点为8∶1(莫耳∶莫耳)。

(b)具有钙比钠比例为8∶1或16∶1的调配物以剂量反应方式减少病毒传染力

从测试一些包括不同钙及钠的比率的不同医药调配物显示，辨认出具有Ca²⁺与Na⁺比率为8∶1或16∶1(莫耳∶莫耳)的调配物在减少病毒复方面特别有效。为测定这些比率的调配物是否在一个盐浓度范围中有效，进行剂量反应研究。氯化钙与氯化钠为8∶1的比率或16∶1的比率以浓制备缩溶液，随后在加水稀释。透过此方法，钙与钠的比例不会改变，但各离子浓度则会减低。两种比率的调配物以取决于剂量的方式减低病毒的复制(图2A、2B)，且显示与含类似的钙含量的调配物有相似的效果。在这两种情况下，藉由增加液体调配物的张力而增加剂量，同时投药时间保持不变。

实施例2：钙∶钠调配物在活体外减少多种流行性感冒病毒株的感染

在这个例子中，在活体外测试钙∶钠调配物(Ca²⁺与Na⁺比率为8∶1(莫耳∶莫耳))对多种流行性感冒病毒株的治疗效果。调配物不同于其张力(等张溶液的张力的0.5X、2X或8X)。显示调配物有效地减少大量的流行性感冒病毒的感染。

方法：

将Calu-3细胞培养于可渗透的膜(12mm穿孔，0.4μm孔径，Corning，Lowell，MA)上直到细胞长满(膜完全被细胞覆盖)，移除顶培养基并在37℃/5％CO₂中培养，以建立气-液界面(ALI)培养液。在各实验之前，使细胞在ALT中培养＞2周。在覆盖液体的条件中，将正常人类上支气管(NHBE)细胞在继代接种于可渗透的膜(12mm穿孔，0.4μm孔径，Corning，Lowell，MA)并培养(37℃/5％CO₂，95％RH)直到细胞长满。一旦满盘，移除顶培养基，并建立(ALI)培养液。在各实验之前，使细胞在ALT中培养≥4周。

每次实验前，每株细胞株以PBS清洗顶表面3次。细胞紧接着使用沉淀室和8900系列喷雾器，以暴露在雾化的调配物下。在Calu-3细胞进行的实验中，将穿孔以三重复的方式，暴露于具8∶1莫耳比率(0.5X、2X或8X张力；1X为等张)的调配物。

NHBE细胞进行的实验涉及将整个Millicell暴露在雾化的具8∶1莫耳比(0.5X、2X或8X张力；1X为等张)的钙∶钠调配物下。在与暴露后，立即以新鲜培养基置换基底侧的培养基(穿孔或millicell底部的培养基)。

对于Calu-3细胞及NHBE细胞进行的实验，每种细胞类型以三重复孔的方式暴露在各试验中的各调配物。第二细胞培养盘暴露在相同调配物下，以定量传送至细胞的总盐及钙含量。暴露一小时后，将细胞以5至10μL的流行性感冒病毒，以0.1至0.01(每个细胞0.1至0.01病毒粒子)的感染复数感染。喷雾剂处理后四小时，清洗顶端表面以移除过量调配物及未附着的病毒，将细胞额外在37℃与5％CO₂下培养20小时。隔天，在培养基或PBS中收集释放至被感染细胞的顶端表面的病毒，且在顶部清洗中的病毒浓度是藉由TCID₅₀(50％组织培养感染剂量)分析来定量。TCID₅₀分析(一种标准终点稀释分析法，用于定量病毒力价)。所使用的流行性感冒病毒株列于表2。

表2.实施例2所使用流感病毒株

A型流行性感冒H1N1	A型流行性感冒H3N2	B型流行性感冒
			A/WSN/33	A/Aichi/2/68	B/Mass/3/66
A/Puerto Rico/8/34	A/Panama/2007/99
			A/FM/1/47	A/Port Chalmers/1/73
A/Weiss/43
			A/Swine/IA/40776/92

结果：

(a)钙∶钠调配物在活体外减少流行性感冒病毒株H3N2的感染力

实施例1显示钙∶钠调配物有效地减少流感病毒A/WSN/33/1(H1N1)的复制。在本实施例中，吾等测试调配物对不同流行性感冒病毒株的活性，A/Panama/2007/99(H3N2)。此外，由Calu-3细胞为来自肺的无限增殖化细胞(immortalized cell)，故吾等也测试初代正常人类上支气管(NHBE)细胞。测试之前，这些培养物是多细胞，且是在活体外进行继代培养。

NHBE细胞被暴露在不同张力(Ca∶Na为8∶1莫耳比率)的钙：钠调配物下，紧接着使其被流感病毒A/Panama/2007/99感染。由于NHBE细胞为初代细胞，培养物受到不存在于Calu-3细胞中的捐赠者-至-捐赠者的可变性的影响。因考虑到此种可变性，因此也对来自四位不同捐赠者的NHBE培养液试验。捐赠者NHBE细胞培养物的治疗造成所有测试的捐赠者的流行性感冒病毒的力价减少，在各种情况下的最大减少为超过100倍以上。因此，钙∶钠调配物有效地减少Calu-3细胞及初代NHBE细胞培养物中的病毒复制。进一步的支持调配物在治疗(包括预防性治疗)流行性感冒病毒感染的治疗价值。

(b)钙∶钠调配物在活体外减少多种流感病毒株的感染

钙∶纳调配物在Ca²⁺∶Na⁺比率为8∶1莫耳比时显示减少多种H1N1病毒株及一种H3N2病毒株的感染(实施例1及2(a)，额外的数据未显示)。吾等随后测试两株另外的H3N2及B型流行性感冒病毒。此外，吾等测试另外四种H1N1病毒株的实验，包括一株分离自猪的H1N1病毒株。吾等发现钙∶钠调配物以剂量-反应方式减少所有所测试的病毒的感染力(图4)。观察到使用8X调配物产生病毒力价最大的减少，取决于所测试的特定病毒株，所述调配物减少病毒力价至介于有32至12589倍之间。因此，钙∶钠调配物(Ca²⁺∶Na⁺莫耳比为8∶1)可有效减少大量的病毒的感染力。

实施例3：雪貂流行性感冒的模式中钙∶钠调配物对流行性感冒病毒感染力的活体内治疗活性

在本实施例中，使用流行性感冒的雪貂模型测试Ca²⁺∶Na⁺比为8∶1(莫耳∶莫耳)的两种液体的活体内治疗活性。调配物为高张溶液(等张溶液的4X或8X)。显示治疗改善流行性感冒病毒感染的临床病程，且抑制流行性感冒病毒感染所引起的发炎反应。

方法：

流行性感冒的雪貂模式为评估流行性感冒疫苗或抗病毒药物评估的标准模式。使用以此模式，吾等测试在活体外对抗流行性感冒病毒复制有加强的活性的调配物A与两种8∶1莫耳比调配物。所测试的调配物显示于表3。在同样的时间(6.5分钟)及相同的暴露条件价，控制组的雪貂吸入雾化等级的水。气雾剂调配物产生自二台Pari LCSprint喷雾器，及使用FlowPast曝光系统(TSE系统)将雪貂暴露在雾化的调配物。雪貂感染前一小时投药、感染后四小时及经BID 6天直到研究结束。本研究的鼻腔清洗物样本于第1天起每日采集，，体温及体重从研究第0天开始两天测定一次，直到实验结束。藉由洗鼻腔清洗物样本中的病毒力价决定发炎细胞的量及病毒力价。

表3于流行性感冒的雪貂模式上测试的：钙∶钠调配物

^*以仅鼻部的曝光系统的采样口得到的测量测定投递剂量，及及以HPLC法测量钙离子浓度。

结果：

(a)钙∶钠调配物防止发病和降低发烧的严重性

与对照组的雪貂相比，经4X及8X处理的雪貂显示有延迟发烧及降低高峰体温，相较于对照组(图5)。发烧高峰(感染后36小时)时，4X的处理组相较于对照组，体温有显着地降低(相较于4X的处理组增加0.4℃，控制组平均增加3.4℃；p＜0.05及p＜0.01，Mann-Whitney U分析；图5)。8X处理组也显示相较于控制组动物，有降低体温的效果(指增加1.45℃)。这些数据显示，钙∶钠调配物对雪貂感染流行性感冒后有效地减少发烧的严重性或延迟发烧的发生。

(b)钙∶钠调配物防止体重减轻

在感染后48小时，控制组的雪貂相较于处理组的动物，体重流失更快速且显示更大量的体重流失大幅的流失(图6)。4X及8X处理组和控制组的体重流失的差异在统计学上有显著性(控制组有4.0％体重流失，相较于4X及8X处理组分别为3.1％及2.4％；图6)。数据也显示剂量-反应预防体重流失，因8X处理组的动物的体重流失量为最少。

(c)钙∶钠调配物减少发炎细胞量

上呼吸道的流行性感冒感染与发炎细胞的渗浸有关。所述发炎是与感染有关的临床症状的主原。为了测定使用钙∶钠调配物的治疗是否能在感染后减少发炎，从比较采自控制组及处理组雪貂的鼻腔清洗物样本中测定发炎细胞的量。在本研究中，相较于控制组，处理组的发炎细胞的量显着较低(图7；p＜0.0001；二因子ANOVA)。在感染后72小时，自4X及8X处理组回收的总发炎细胞数量相较于控制组雪貂，有显着较低(4X为p＜0.01；8X处理组为p＜0.001；Mann-Whitney U分析)。此外，感染后120小时，4X与8X处理组的发炎细胞数量在统计上有显着差异(p＜0.05，Mann-Whitney U分析)。相较之下，在感染120小时后，调配物A对于减少发炎细胞数量是最没有效果的(图7C)。结果显示，较高剂量能抑制的发炎期间较长。总而言之，这些数据证实钙∶钠调配物减少临床症状，及抑制与流行性感冒感染相关的发炎反应。

在活体内实验数据显示钙∶钠调配物改善流感病毒感染的临床病程，及抑制雪貂的流行性感冒感染所引起的发炎反应(例如，减少体重流失及减少发炎细胞数量等)。

流行性感冒感染是一般的呼吸道感染，典型的治疗方法是使用流行性感冒专一性抗病毒药物/药剂或以流行性感冒疫苗做预防性治疗。抗病毒药物是有限的，因为流行性感冒需要特定诊断，且需在感染后或症状出现不久马上治疗才有效。此外，下述有些的呼吸道感染是由产生症状类似流感病毒感染的症状的其它病毒引起的感染，其统称为类流行性感冒疾病(ILI)，难以做出精确诊断。流行性感冒疫苗每年所涵盖的范围较有限，因为其仅针对某一年曾流通于人口的流行性感冒病毒一个子集(subset)。对于抗病毒剂及疫苗，出现难以治疗的抗药性病毒也备受关注。

本文中所述的调配物可在首次发病症状尚未经过精确诊断染感染介质投药及/或预防性投药至有呼吸道感染的风险的个体。

实施例4：钙∶钠调配物对减少hPIV病毒感染力的活性

在本实施例中，测试为8∶1的钙∶钠调配物减少人类副流感病毒(hPIV)的感染力的成效。数据显示8∶1的钙∶钠调配物可以有效减少Calu-3及NHBE细胞中hPIV-Ⅲ病毒的复制。

与流行性感冒病毒不同，人类副流感病毒为具外套模的单股RNA病毒。这些病毒株为此直径为150至300毫微米，且被血球凝集素-神经胺糖酸苷酶(HN)尖端(hemagglutinin-neuraminidase(HN))及融合蛋白所覆盖。与流感病毒不同，其基因组未分段(non-segmented)，且病毒随后是以HN四聚体附着至目标细胞，咸信所述细胞与细胞膜直接融合(Moscona，A.(2005).“Entry of parainfluenza virus into cellsas a target for interrupting childhood respiratory disease.″J Clin Invest 115(7)：1688-98)。hPIV-3与上及下呼吸道疾病相关，及常为的类流感(ILI)病症的主因的。

方法：

使用第Ⅲ型人类副流感病毒(hPIV-3)的细胞培养模式，以测试不同雾化溶剂对病毒感染的影响。Calu-3细胞株培养于可渗透的膜(12mm穿孔，0.4μm孔径，Corning，Lowell，MA)上直到细胞长满(膜完全被细胞覆盖)，移除顶培养基并在37℃/5％CO₂中培养以建立气-液界面(ALI)培养液。在各实验之前，使细胞在ALT中培养＞2周。正常人类上支气管(NHBE)细胞继代接种于可渗透的膜(12mm穿孔，0.4μm孔径，Corning，Lowell，MA)，并培养(37℃/5％CO₂，95％RH)直到细胞长满(覆盖各实验之前，使细胞在ALT中培养≥4周。每次实验前，每株细胞株以PBS清洗顶端表面3次。

细胞随即使用沉淀室和8900系列喷雾器暴露在雾化的制剂。在Calu-3细胞进行的实验中，以三重复的方式，将穿孔暴露至钙∶钠调配物为8∶1莫耳比(0.5X、2X及8X)的调配物。NHBE细胞的实验涉及将Millicell暴露在8∶1莫耳比(0.5X、2X及8X)的雾化的钙∶钠调配物。在暴露后，以新鲜培养基置换基底侧的培养基(穿孔或millicell底部的培养基)。在各试验中，将三重复的孔暴露在每一种调配物。将第二细胞培养盘暴露在相同调配物，以定量传送至细胞的总盐及钙含量。暴露一小时后，将细胞以10μL的hPIV-3(C2472株)，以0.3至0.1(每个细胞0.3至0.1病毒粒子)的感染复数感染。经过喷雾剂处理后四小时，清洗顶端表面以移除过量调配物及未附着的病毒。隔天(暴露在调配物后24小时)，在培养基或PBS中收集到释放至被感染的细胞顶端表面的病毒，且在顶部清洗中的病毒浓度是藉由TCID₅₀(50％组织培养感染剂量)分析来定量。

结果：

前面的实施例，以剂量反应方式显示钙离子∶钠离子比率为8∶1时有显着的减少流行性感冒病毒的复制，且辨别出较佳的Ca²⁺∶Na⁺莫耳比为8∶1。为了进一步检视钙∶钠调配物在减少病毒力价的治疗活性，及测定活体外治疗的广泛性特性，试验钙∶钠调配物对第Ⅲ型人类副流感病毒(hPIV-3)复制的影响。

为测定钙∶钠调配物是否能减少hPIV-3病毒的感染，将Calu-3细胞或NHBE细胞暴露在不同张力(0.5X、2X及8X)的8∶1的钙∶钠调配物。未经处理的细胞作为控制组。与流感病毒的发现相似，钙∶钠调配物以剂量反应方式减少hPIV-3的感染力(图8)。在Calu-3与NHBE两者中，以8X的Ca²⁺∶Ca⁺调配物的处理组相较于未经处理的控制组造成病毒力价效力的最大减少(p＜0.001，相较于个别为经处理的控制组；Tukey多种比较后检验的ㄧ因子ANOVA)，然而三个处理组皆对病毒的感染力有显着的影响。在Calu-3及NHBE细胞，0.5X调配物分别减少hPIV-3感染15.8及79.4倍，而2X调配物减少hPIV-3感染分别为631倍及5011倍。

这些数据延伸流行性感冒病毒的发现，并证明钙∶钠调配物能广泛有效地减少由无关的病毒所引起的病毒感染。

实施例5：钙∶钠调配物对减少鼻病毒感染力的活性

先前的实施例显示钙∶钠调配物以剂量反应方式显着减少流行性感冒病毒及副流感病毒(hPIV)的复制，并辨别出最好的Ca²⁺∶Na⁺莫耳比为8∶1。为了进一步研究钙∶钠调配物在减少病毒力价的治疗活性及测定活体外治疗的广泛性特性，检视8∶1钙∶钠调配物对降低人类鼻病毒(hPIV-3)感染力的成效。数据显示8∶1钙∶钠调配物减少Calu-3细胞中鼻病毒的复制。

Calu-3细胞暴露在8X钙∶钠调配物(Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)。未经处理的细胞作为控制组。相较于未处理的控制组，以8X调配物处理的细胞减少鼻病毒感染1.5Log10TCID₅₀/mL(图9；相较于未治疗的控制组p＜0.01；t-检验)。

这些数据延伸发现流行性感冒病毒和副流感病毒的发现，证明钙∶钠调配物也有效地减少无外套膜病毒引起的病毒感染。与流行性感冒病毒和副流感病毒模式中的钙∶钠调配物获得的数据一起，结果证明所述钙∶钠调配物广泛有效地减少多种无关的呼吸道病毒的感染力。

实施例6：钙∶钠调配物治疗细菌性感染的治疗活性

在本实施例中，使用小鼠模式检视钙∶钠调配物对细菌性感染的治疗活性。数据显示钙∶钠调配物对治疗小鼠模式的肺炎链球菌感染有效。

方法：

细菌藉由在胰蛋白酶大豆琼脂(tryptic soy agar)(TSA)加血培养基，在37℃加上5％CO₂生长而制备。将单一菌落于无菌PBS中再悬浮使其OD₆₀₀为约0.3，并随后以无菌PBS稀释为1∶4(约2×10⁷菌落形成单位CFU/mL)。小鼠在麻醉下藉由气管内滴注50μL的细菌悬浮液(约1×10⁶CFU)而感染。

使用连接至独立捉住至多11只动物的圆室笼的Pari LC Sprint喷雾器的，使C57BL6小鼠暴露在全身暴露系统中的雾化液体调配物。在感染前2小时，以血清型3肺炎链球菌感染。除非特别描述，否则暴露时间为持续3分钟。感染后二十四小时，小鼠以戊巴比妥注射牺牲并将肺收集，及于无菌PBS中均质化。将肺均质样品连续稀释于无菌PBS中，并于TSA血琼脂平板上平板培养。隔日计数CFU。

结果：

(a)钙∶钠调配物(Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比)以剂量反应方式减少细菌负荷

钙∶钠调配物的治疗效果以相同模式评估且宽范围剂量范围下评估。雾化投药的时间不变，利用由不同浓度的Ca²⁺∶Na⁺浓度组成的调配物传递不同剂量，也因此其张力不同。8∶1Ca²⁺∶Na⁺调配物以剂量反应方式减少细菌负载，及观察到在钙含量较低时有最大的减少(在0.32毫克Ca²⁺/公斤且0.5X的张力下约减少4倍，及0.72毫克钙离子/公斤且1.0X的张力下约减少5倍)(图10)。有趣的是，这些减少量与调配物A所见的减少相当，然而在明显较低的剂量。2X张力调配物的张力相当于调配物A所具者，且在投与1.58毫克Ca²⁺/公斤剂量时对细菌力价(减少约1.6倍)的减少有相对平缓的效果。

(b)通过较长的雾化时间而增加的剂量没明显影响钙∶钠调配物的治疗效果

图10显示剂量少于1.58毫克Ca²⁺/公斤的钙∶钠为8∶1莫耳比的钙∶钠调配物减少细菌性感染的严重程度。具体来说，所有测试的调配物皆有效，1X调配物(约0.72毫克Ca²⁺/公斤)显示最高的治疗活性。图10显示彼等于3分钟的剂量时间测试的研究的结果。为了进一步检测剂量的效应，吾等测试藉由增加投药期间的Ca²⁺剂量范围。动物以Ca²⁺∶Na⁺调配物(1X张力＝等张；8∶1莫耳比)在不同时间量(1.5剂量范围。动物以Ca²⁺∶Na⁺调配物(1X张力＝等张；8∶1莫耳比)在不同时间量(1.5分钟至12分钟)治疗。投药时间造成在1.5、3、6及12分钟的投药时间时，Ca²⁺剂量分别约为0.36、0.72、1.44及2.88毫克Ca²⁺/公斤。如图11所示，在最短的投药时间，相较于控制组动物(其投予生理食盐水3分钟)，细菌力价没有观察到减少，而3、6、及12分钟剂量各减少细菌力价至统计学上有显着性水平。

实施例7：钙∶钠调配物减少小鼠流行性感冒模式的流行性感冒病毒感染力在活体内治疗效果

在本实施例中，以流行性感冒的小鼠模式测试4种Ca²⁺∶Na⁺比为8∶1(莫耳∶莫耳)的液体调配物在活体内的治疗活性。调配物为等张或高张溶(等张溶液的张力的1X、2X、4X或8X)。治疗结果显示改善小鼠Ca²⁺∶Na⁺感染的临床病程。

方法：

感染前3小时，以指定调配物处理小鼠(Balb/c)，感染3小时后BID长达11天。对于流行性感冒感染，小鼠以氯胺酮/甲苯噻嗪(xylazine)轻微麻醉后滴入致死剂量的病毒(流感病毒A/PR/8)滴注至鼻腔。研究的主要终点为感染后动物存活高达21天。整个研究过程中监测动物的体温及体重。动物以低于95℉的体温安乐死。

结果：

实施例3及实施例6证明在小鼠模式以及雪貂模型中，本文所述的钙∶钠调配物有效地治疗细菌性肺炎。在细菌模式中发现少于1.5毫克Ca²⁺/公斤的剂量是最有效的。在雪貂流行性感冒模型中，更高剂量越能有效改善感染过程。吾等于此用流行性感冒的小鼠模式测试剂量范围为各具Ca²⁺∶Na⁺为8∶1莫耳比的1X、2X、4X或8X的调配物。

为了研究钙∶钠调配物对流行性感冒感染的治效果，进行生存率的研究。小鼠被投予致死剂量的流行性感冒病毒，并投以不同张力的钙∶钠调配物。各调配物的投药时间不变，造成钙的剂量随调配物的增加而增加。以生理食盐水处理的动物作为控制组。图12显示每组随着时间的推移的存活率。在本研究中，75％的控制组动物在实验于第21天结束前死亡。反观，4X处理的动物为50％及8X处理的动物为42.9％，证明4X及8X调配物的处理能提升动物的存活率。

按照本说明书中所引用的参考数据的教示，可彻底理解本说明书。本说明书中提供的具体例阐释本发明的具体例，不应被解释为限制本发明的范筹。本领域技术人员容易认知本发明涵盖的许多其它具体例。在此所揭露内容中所引用的所有出版物和专利是以引用方式全部纳入。在以参考方式纳入的材料与本说明书矛盾或相抵触，本说明书将以任何类似材料取代。本文所引用的任何参考文件并非承认此参考文件为本发明的先前技术。

本领域技术人员将认知或能以一般常规试验弄确定本发明所描述的特定具体例的许多同等物。这种同等物意欲涵盖于以下具体例中。

Claims

1.一种医药包括钙盐及钠盐的调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为4∶1(莫耳∶莫耳)至6∶1(莫耳∶莫耳)。

2.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为4∶1(莫耳∶莫耳)。

3.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为5∶1(莫耳∶莫耳)。

4.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为6∶1(莫耳∶莫耳)。

5.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为7∶1(莫耳∶莫耳)。

6.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为8∶1(莫耳∶莫耳)。

7.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为9∶1(莫耳∶莫耳)。

8.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为10∶1(莫耳∶莫耳)。

9.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为11∶1(莫耳∶莫耳)。

10.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为12∶1(莫耳∶莫耳)。

11.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为13∶1(莫耳∶莫耳)。

12.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为14∶1(莫耳∶莫耳)。

13.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为15∶1(莫耳∶莫耳)。

14.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺与Na⁺的比率为16∶1(莫耳∶莫耳)。

15.如权利要求1至14中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物为液体调配物。

16.如权利要求15所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺离子是以介于约0.115M至约1.15M的浓度存在。

17.如权利要求15所述的医药调配物，其中，所述Ca²⁺离子是以介于约0.575M至约1.15M的浓度存在。

18.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述Na⁺离子是以介于约0.053M至约0.3M的浓度存在。

19.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述Na⁺离子是以介于约0.075M至约0.3M的浓度存在。

20.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述钙盐是选自下列所组成的群组：氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。

21.如权利要求20所述的医药调配物，其中，所述钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙。

22.如权利要求20所述的医药调配物，其中，所述钙盐为氯化钙或乳酸钙。

23.如权利要求15至22中任一项所述的医药调配物，其中，所述钠盐是选自下列所组成的群组：氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。

24.如权利要求23所述的医药调配物，其中，所述钠盐为氯化钠。

25.如权利要求23所述的医药调配物，其中，所述钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠或硫酸钠。

26.如权利要求1至14及16至25中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物为干燥粉体调配物。

27.如权利要求26所述的医药调配物，其中，所述钙盐是以介于约19.5％至约90％(w/w)的浓度存在。

28.如权利要求26或27中任一项所述的医药调配物，其中，所述钙盐是选自下列所组成的群组：氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。

29.如权利要求28所述的医药调配物，其中，所述钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙或氯化钙。

30.如权利要求26至29中任一项所述的医药调配物，其中，所述钠盐是选自下列所组成的群组：氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。

31.如权利要求30所述的医药调配物，其中，所述钠盐为氯化钠。

32.如权利要求30所述的医药调配物，其中，所述钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠或硫酸钠。

33.如权利要求1至34中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物调配为以传递约0.001mg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量到呼吸道。

34.如权利要求1至33中任一项所述的医药调配物，进一步包括额外的治疗剂。

35.如权利要求1至34中任一项所述的医药调配物，进一步包括赋形剂。

36.如权利要求35所述的医药调配物，其中，所述赋形剂是选自下列所组成的群组：乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、异白氨酸、海澡糖、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊tyloxapol、磷酸钠、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麦芽糊精、人类血清白蛋白、重组人类血清白蛋白及生物可降解的聚合物。

37.如权利要求36所述的医药调配物，其中，所述赋形剂为白氨酸、麦芽糊精或甘露醇。

38.如权利要求1至37中任一项所述的医药调配物，所述医药调配物是单位剂量调配物。

39.一种用于治疗呼吸道感染的方法，包括对有呼吸道感染的、呈现呼吸道感染病征或具有罹患呼吸道感染风险的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。

40.一种用于减少呼吸道感染蔓延的方法，包括对有呼吸道感染的、呈现呼吸道感染病征或具有罹患呼吸道感染风险的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。

41.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染为流行性感冒。

42.如权利要求41所述的方法，其中，引发所述流行性感冒由A型流行性感冒病毒或B型流行性感冒病毒引起。

43.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染由人类副流感病毒引发。

44.如权利要求43所述的方法，其中，所述呼吸道感染者由第Ⅲ型人类副流行性感冒病毒(hPIV-3)引发。

45.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染由鼻病毒rhinovirus引发。

46.如权利要求39或40所述的方法，其中，引发所述呼吸道感染由呼吸道融合瘤病毒respiratory syncytial virus引发。

47.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染为肺炎。

48.如权利要求47所述的方法，其中，所述肺炎为细菌性肺炎。

49.如权利要求48所述的方法，其中，所述细菌性肺炎由肺炎链球菌S.pneumoniae引发。

50.一种用于治疗肺病的方法，包括对有肺病、呈现肺病病征或易患肺病的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。

51.一种用于治疗肺病的急性恶化的方法，包括有肺病的急性恶化、呈现肺病的急性恶化的病征或易患肺病的急性恶化的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。

52.如权利要求50或51所述的方法，其中，所述肺炎为气喘、呼吸道之过度反应性airway hyperresponsiveness、季节性过敏seasonal allergic allergy、支气管扩张症brochiectasis、慢性气管炎chronic bronchitis、肺气肿emphysema、慢性阻塞性肺脏疾病chronic obstructive pulmonary disease、囊性纤维变性cystic fibrosis。

53.如权利要求52所述的方法，其中，所述肺病的急性恶化由病毒感染、细菌感染、真菌感染、寄生感染、环境过敏原或环境刺激物引发。