MX2011009959A - Formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.

Info

Publication number
MX2011009959A
MX2011009959A MX2011009959A MX2011009959A MX2011009959A MX 2011009959 A MX2011009959 A MX 2011009959A MX 2011009959 A MX2011009959 A MX 2011009959A MX 2011009959 A MX2011009959 A MX 2011009959A MX 2011009959 A MX2011009959 A MX 2011009959A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
sodium
calcium
pharmaceutical formulation
dosage
mol
Prior art date
Application number
MX2011009959A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael M Lipp
Robert W Clarke
David L Hava
Richard Batycky
John Hanrahan
Original Assignee
Pulmatrix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pulmatrix Inc filed Critical Pulmatrix Inc
Publication of MX2011009959A publication Critical patent/MX2011009959A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio o una enfermedad pulmonar en un individuo, que comprende una sal de calcio, una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). La invención también se refiere a métodos para tratar (incluyendo en tratamiento profilático) y reducir la difusión de una enfermedad del tracto respiratorio, métodos de tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de una enfermedad pulmonar o una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, y métodos para reducir la dispersión de la exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, que comprenden administrar una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL TRACTO RESPIRATORIO Aplicaciones relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/163.772, expedida el 26 de marzo de 2009, de la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/163.763, expedida el 26 de marzo de 2009, la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/163.767, expedida el 26 de marzo de 2009, la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/255.764, expedida el 28 de octubre de 2009, la Solicitud Provisional de EE.UU. N°. 61/298.092, expedida el 26 de enero1 de 2010 y 61/305.819, expedida el 18 de febrero e 2010. Todos los contenidos de las solicitudes anteriores se incorporan en el presente documento por referencia. j Antecedentes de la invención Las infecciones del tracto respiratorio son infecciones comunes del tracto respiratorio superior (por ejemplo, nariz, oídos, senos y garganta) y del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, traquea, conductos bronquiales y pulmones). Las infecciones del tracto respiratorio pueden ser principales o secundarias.
Los síntomas de las infecciones del tracto respiratorio superior incluyen flujo o mala ventilación nasal, irritación, cansancio, pérdida de apetito, disminución del nivel de actividad, tos y fiebre. Las infecciones víricas del tracto respiratorio causan o, se encuentran asociadas a, por ejemplo, faringitis, resfriado, laringotraqueobronquitis y gripe. Ejemplos de virus que provocan infecciones del tracto respiratorio superior incluyen rinovirus y virus gripales. Las infecciones bacterianas del tracto respiratorio superior provocan, o se encuentran asociadas a, por ejemplo, tos ferina y amigdalitis estreptocócica. Ejemplos de bacterias que provocan infecciones del tracto respiratorio incluyen Streptococcus pyongenes y Bordatella pertusis.
Las manifestaciones clínicas de la infección del tracto respiratorio inferior i incluyen tos superficial que produce esputo en los pulmones, fiebre y j dificultad respiratoria. Ejemplos de infecciones víricas del tracto respiratorio inferior incluyen infecciones por virus gripal, virus paragripal ("PIV"), virus sincitial respiratorio ("RSV") y bronquiolitis. Ejemplos de bacterias que provocan infecciones ¡del tracto respiratorio inferior incluyen Streptococcus penumoniae (que provoca neumonía neumocócica) y Mycobaterium tuberculosisi (que provoca tuberculosis). i Las infecciones del tracto respiratorio provocadas por hongos! incluyen candidiasis sistémica, blastomicosis, critococosis, cocoidioidomicosis y aspergilosis.
La gripe es una enfermedad infecciosa de aves y animales provocada por el virus de ARN de la familia de Orthomyxoviridae (virus gripales). Típicamente, la gripe se transmite de mamíferos infectados a través de las gotitas del aire y de los aerosoles que contienen el virus, y desde aves infectadas a través de sus deposiciones. La gripe también se puede transmitir por la saliva, las secreciones nasales, las heces y la sangre. Las infecciones tienen lugar por contacto con estos fluidos corporales o con superficies contaminadas.
Los virus paragripales humanos (hPIVs) son un grupo de cuatro serotipos distintos de virus de ARN de hebra sencilla que pertenecen a la familia de los paramixovirus. Constituyen la segunda causa de infección de tracto respiratorio inferior más común en jóvenes. Asimismo, los virus paragripales provocan ~ 75 % de los casos de laringotraqueobronquitis. La infección repetida a lo largo de la vida del hospedador no resulta infrecuente. Los síntomas de manifestación j incluyen i trastornos del tracto respiratorio superior tal como resfriado y faringitis. En personas inmunodeprimidas, tal como pacientes de transplante, las infecciones de virus paragripal pueden provoca neumonía grave, que en ocasiones puede resultar mortal.
El rinovirus humano es un virus del género de la familia de Picornáviridae y se piensa que es responsable de entre 30 % y 50 % de las infecciones de resfriado común. Se han identificado más de 100 cepas distintas en cuanto a serotipo de rinovirus humano. No existen vacunas de serotipo-pan disponibles ya que existe poca protección cruzada entre serotipos. El rinovirus también juega un papel importante en la patogénesis de la otitis y las exacerbaciones de asma. La i infección con rinovirus conduce a la liberación de mediadores inflamatorios y a una mayor sensibilidad bronquial.
El virus sincitial humano (RSV) es un virus que provoca infecciones del tracto respiratorio. Es la causa principal de infecciones del tracto respiratorio inferior y de visitas hospitalarias durante la infancia en niños. No existe vacuna para RSV y el tratamiento se limita a cuidados complementarios (con fluidos y oxígeno hasta que la enfermedad sigue su curso).
La neumonía, una enfermedad común provocada por una gran diversidad de agentes infecciosos, es responsable de una gran morbilidad y mortalidad en el I mundo. La neumonía es la tercera causa de muerte en el mundo y l primera causa de muerte por enfermedad infecciosa en los países industrializados. La causa más común de neumonía en adultos es bacteriana. Las mayoría de las i neumonías que sufren las personas son debido a infecciones por S. pnüemoniae, Heamophilus ¡nfluenzae y Mycoplasma pneumoniae. Lancet, 362:191-200 (2003); Curr Opin Pulm Med., 6;226-233 (2000). La mayoría de las neumonías asociadas a respiradores de comienzo retardado son provocadas por S. aureus, incluyendo los subtipos resistentes a antibióticos, Pseudomonas spp, Klebsiella spp., así como también Acitenobacter spp. Crit Care, 9:459-464 (2005).
Las terapias corrientes frente a las infecciones del tracto respiratorio implican la administración de agentes anti-víricos, agente anti-bacterianos o agente anti- fúngicos para al tratamiento, la prevención o la mejora de infecciones víricas, bacterianas y fúngicas del tracto respiratorio, respectivamente. Desafortunadamente, en algunos casos, no existen terapias disponibles, o se ha comprobado que las infecciones son resistentes a las terapias, o la presencia de efectos secundarios supone mayor importancia que las ventajas de la administración de un agente terapéutico. El uso de agente anti-bacterianos para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio de tipo bacteriano puede producir efectos secundarios o puede dar lugar a cepas bacterianas resistentes. La administración de agentes anti-fúngicos puede provocar insuficiencia renal o disfunción medular y puede que no resulten eficaz frente a la infección fúngica en pacientes con sistemas inmunodrepimidos. De manera adicional, el microorganismo que provoca la infección (por ejemplo, un virus, la bacteria o el hongo) puede ser resistente o desarrollar resistencia al agente terapéutico administrado o a la combinación de agentes terapéuticos. De hecho, los microorganismos que desarrollan resistencia a los agentes terapéuticos administrados con frecuencia desarrollan fármacos pleyotrópicos o resistencia a multi-fármacos, es decir, resistencia a agentes terapéuticos que actúan por medio de mecanismos diferentes de los mecanismos de actuación de los agentes administrados. De este modo, como resultado de la resistencia al fármaco, muchas infecciones se muestran resistentes a una amplia gama de protócolos de tratamiento estándar. Por tanto, se requieren nuevas terapias de tratamiento, i prevención, gestión y/o mejora de las infeccione del tracto respiratorio y de sus síntomas.
La solicitud de publicación de EE.UU. N°. 2007/0053844 describe formulaciones portadoras que comprenden una sal de calcio en solución salina (por ejemplo, 1 ,29 % de CaC^ disuelto en 0,9 % de NaCI). Las formulaciones pueden alterar las propiedades físicas del revestimiento mucosal de las vías respiratorias (tal como la tensión superficial, elasticidad superficial, y viscosidad aparente del revestimiento mucosal de las vías respiratorias), y évitar las partículas exhaladas. Por ejemplo, las formulaciones que consisten en 1 ,29 % de CaCI2 disuelto en solución salina isotónica 0,9 % evitaron las partículas exhaladas en más de 1000 veces.
Sumario de la invención En un aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio o una enfermedad pulmonar en un individuo, que comprenden un sal de calcio y una sal de sodio, en las que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). Los datos proporcionados en el presente documento muestran que cuando la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mól:mol), la combinación de dos sales proporciona efectos sinérgicos superiores a la hora de reducir la multiplicación vírica en un modelo de cultivo celular de infección gripal. Además, las formulaciones resultan altamente eficaces a la hora de reducir la infección vírica de múltiples cepas de gripe (por ejemplo, gripe A H1 N1 , gripe A H3N2 y gripe B). Estudios in vivo posteriores confirman que las formulaciones con una proporción de 8:1 de Ca2+ con respecto a Na+ también resultan altamente eficaces en el tratamiento de la infección gripal, ya que se comprobó que las formulaciones: (1 ) retrasar la aparición o reducir la gravedad de la fiebre, (2) evitar i la pérdida de peso corporal, y (3) reducir las cuentas de células inflamatorias nasales en un modelo de gripe en hurones. De manera similar, en un modelo de gripo en ratón in vivo, se comprobó que las formulaciones mejoraban la tasa de supervivencia animal. Además, las actividades terapéuticas de las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento son independientes del patógeno, ya que se ha comprobado que las formulaciones resultan eficaces para (1 ) reducir la infectividad del virus gripal humano (hPIV) en un modelo de cultivo celular, (2) reducir la infectividad del rinovirus en un modelo de cultivo celular, y (3) tratar la infección por Streptococcus pneumoniae en un modelo de ratón.
En determinadas realizaciones, la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mokmol), de aproximadamente 4,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 5:1 (mohmol), de aproximadamente 5,5:1 (mokmol), de aproximadamente 6:1 (mohmol), de aproximadamente 6,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 7:1 (mol:mol), de aproximadamente 7,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 8:1 (mokmol), de aproximadamente 8,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 9:1 (rnoLmol), de aproximadamente 9,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 10:1 (mol:mol), de aproximadamente 10,5:1 (mohmol), de aproximadamente 11 :1 (mol:mol), de aproximadamente 11 ,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 12:1 (mol:mol), de aproximadamente 12,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 13:1 (mokmol), de aproximadamente 13,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 14:1 (mol:mol), de aproximadamente 14,5:1 (mokmol), de aproximadamente 15:1 (mokmol), de aproximadamente 15,5:1 (mol:rriol) o de aproximadamente 16:1 (mol:mol).
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación líquida. En determinadas realizaciones, la concentración de ión de Ca2+ en la formulación de líquido es de aproximadamente 0,115 M a aproximadamente 1 ,15 M, o de aproximadamente 0,575 M a aproximadamente 1 ,15 M.
En determinadas realizaciones, la concentración de ión de Na+ en la formulación de líquido es de aproximadamente 0,053 M a aproximadamente 0,3 M, o de aproximadamente 0,075 M a aproximadamente 0,3 M.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas, según se desee. Por ejemplo, cualquier formulación farmacéutica descrita en el presente documento puede presentar una tonicidad de aproximadamente 0,1X, una tonicidad de aproximadamente 0.25X, una tonicidad de aproximadamente 0,5X, una tonicidad de aproximadamente 1X, una tonicidad de aproximadamente 2X, una tonicidad de aproximadamente 3X, una tonicidad de aproximadamente 4X, una tonicidad de aproximadamente 5X, una tonicidad de aproximadamente 6X, una tonicidad de aproximadamente 7X, una tonicidad de aproximadamente 8X, una tonicidad de aproximadamente 9X, i una tonicidad de aproximadamente 10X, una tonicidad de al menos aproximadamente 1X, una tonicidad de al menos aproximadamente 2X, una tonicidad de al menos aproximadamente 3X, una tonicidad de ál menos aproximadamente 4X, una tonicidad de al menos aproximadamente 5X, una tonicidad de al menos aproximadamente 6X, una tonicidad de al menos i aproximadamente 7X, una tonicidad de al menos aproximadamente ] 8X, una tonicidad de al menos aproximadamente 9X, una tonicidad de al menos aproximadamente 10X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 1X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1X y aproximadamente 0,5X, una tonicidad entre aproximadamente 0,5X y I aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente ; 1X y aproximadamente 4X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 2X y aproximadamente 10X o una tonicidad entre aproximadamenté 4X y aproximadamente 8X.
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende un sal de calcio que se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y citrato de calcio. En una realización ejemplar, la sal de calcio es cloruro de calcio o lactato de calcio, En otra realización ejemplar, la sal ¡de calcio es citrato de calcio, lactato de calcio o sulfato de calcio.
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende un sal de sodio que se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, difosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y lactato de sodio. En una realización ejemplar, la sal de sodio es cloruro de sodio. En otra realización ejemplar, la sal de sodio es citrato de sodio, lactato de sodio o sulfato de sodio.
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación de polvo seco. En determinadas realizaciones, la sal de calcio se encuentra presente en la formulación de polvo seco en una cantidad de aproximadamente 19,5 % a aproximadamente 90 % (peso/peso).
En una realización ejemplar, la sal de calcio de la formulación de p lvo seco es lactato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio, cloruro de calcio o una de sus combinaciones.
En una realización ejemplar, la sal de sodio de la formulación de polvo seco es lactato de sodio, citrato de sodio, sulfato de sodio, cloruro de sodio o una de sus combinaciones.
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica se formula para administrar una dosificación de calcio de aproximadamente 0,001 mg/kgi de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a los pulmones. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica se formula para proporcionar una dosificación de sodio de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a los pulmones. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica se formüla para administrar una dosificación de calcio de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a la cavidad nasal. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica se formula para administrar una dosificación de sodio de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosificación hasta 10 mg/kg de peso corporal/dosificación a lá cavidad nasal En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica además comprende un agente terapéutico adicional. ¡ En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica además comprende un excipiente. Excipientes ejemplares incluyen lactosa) glicina, alanina, leucina, isoleucina, trehalosa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1 ,2-djpalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidilcolina (POPC), éter polioxietilen-9-laurílico, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, tiloxapol, fosfato de sodio, dextrano, dextrina, manitol, maltodextrina, albúmina de suero humano, albúmina de suero humano recombinante o polímeros biodegradables.
En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación de dosificación unitaria.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento I (incluyendo el tratamiento profiláctico) de una infección de tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorjo, o que presenta riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol).
En otro aspecto, la invención proporciona un método para réducir la dispersión de una infección de tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe ¡síntomas de una infección del tracto respiratorio, o que presenta riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (rriokmol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol).
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección bacteriana, tal como neumonía bacteriana. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana está provocada por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae (que se denomina también neumococo), Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aefuginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomalei, Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Bordetella bertusiss, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de las citrobact rias, una bacteria de la familia de ecinetobacterias y Mycobacterium tuberculosis. I En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección vírica, tal como gripe o neumonía vírica. En determinadas realizaciones, la infección vírica está causada por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal (por ejemplo, virus gripal A, virus gripal B), virujs sincitial i respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), rinovirus, adenovirus, !virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus del herpes simple, virus corona-SARS y viruela. ¡ En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección fúngica. En determinadas realizaciones, la infección fúngica está causada por un hongo que se escoge en el grupo que consiste en Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis).
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección parasítica. En determinadas realizaciones, la infección parasítica está provocada por un parásito que se escoge entre el grupo que consiste en Toxoplasma gondii y Strongyloides stercoralis. ' En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de un individuo con una enfermedad pulmonar (por ejemplo, un individuo que presenta una enfermedad pulmonar, quje exhibe síntomas de una enfermedad pulmonar o susceptible de contraer una enfermedad pulmonar), que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na* es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mokmol). ' En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de la exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar crónica en un individuo, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo que lo necesita (por ejemplo, un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, quje exhibe síntomas de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar, o susceptible de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar), una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares.
La invención también se refiere a una formulación farmacéutica como la que se describe en el presente documento para su uso en una terapia, y a al uso de una formulación farmacéutica como la que se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para tratar una infección del tracto respiratorio, reducir la dispersión de la infección del tracto respiratorio, tratar una enfermedad pulmonar o tratar una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar crónica. i Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un gráfico de contorno que muestra el efecto de modificar las concentraciones de sodio y de calcio sobre la multiplicación vírica de gripe A/WSN/33/1. Para normalizar los datos de varios experimentos, se determinó el cambio de la tasa de multiplicación vírica para condición tratada, en comparación con la condición de sal cero. El eje X muestra la concentración creciente de CaCI2 y el eje Y muestra la concentración decreciente de NaCI. Cada punto representa una formulación sometida a ensayo con al menos tres réplicas por ensayo. La menor infectividad vírica se muestra por medio de la oscuridad creciente (es decir, números más elevados y sombras más oscuras representan formulaciones que tienen un efecto mayor a la hora de reducir la multiplicación vírica gripal).
La Figura 2A muestra los efectos sensibles a la dosificación de formulación líquidas de proporción de Ca2+:Na+ de 8:1 (mol:mol). La Figura 2B muestra los efectos sensibles a la dosificación de formulaciones líquidas con una proporción de Ca2+:Na+ de 16:1 (mol:mol). En ambos casos, se trataron las células con las formulaciones líquidas 1 hora antes de la infección.
La Figura 3 muestra que las formulaciones redujeron la infectividad de la j gripe en células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE). Se trataron células NHBE de de cuatro donantes diferentes con las formulaciones indicadas y se infectaron con gripe A/Panama/2007/99. Se determinaron las concentraciones víricas en los lavados apicales 24 horas después de la infección. Se normalizaron los datos con respecto al control no tratado (aire) y se presentaron como! Iog-?? del I cambio en TCID50/ml del control. Los datos son la media ± DE para 2 ó 3 réplicas por condición. N.D. = no determinado. ¦ La Figura 4 muestra que las formulaciones redujeron la infectividad de cepas i múltiples de virus gripales en células Calu-3 de manera sensible a la dosificación. Se trataron las células Calu-3 con formulaciones de toxicidad 0,5X, 2X y¡8X (1X = isotónica), con una proporción molar de 8:1 de Ca2+:Na+. Se determinaron las concentraciones víricas 24 horas después del tratamiento y se calculó la reducción de las concentraciones víricas con respecto al control no tratado para cada cepa vírica. La leyenda de la Tabla 2 muestra las cepas víricas gripales sometidas a ensayo en este ejemplo. ¡ La Figura 5 muestra que el tratamiento con formulaciones de calcio:sodio retrasó la aparición de fiebre y redujo las temperaturas corporales en hurones infectados con gripe. Se representan los cambios de temperatura corporal (media ± SEM) de hurones de control (círculos cerrados), hurones tratados con la FORMULACIÓN A (círculos abiertos), hurones tratados con 4X (cajas cerradas) o hurones tratados con 8X (cajas abiertas). La Figura 5A muestra que los hurones tratados exhibieron una aparición retardada de la fiebre y presentaron temperaturas corporales menores durante el curso del estudio (p<0,0001¡ ANOVA de dos factores). La Figura 5B muestra que los hurones tratados presentaron temperaturas corporales menores en el momento del pico de fiebre en los animales de control (36 horas después de la infección; p*<0,05, **p<0,01 ensayo de la U de Mann-Whitney; n = 9 para el control, n = 9 para el tratado con la FORMULACIÓN A; y n = 10 para los tratados con 4X y 8X). ¡ La Figura 6 muestra que el tratamiento con formulaciones de calcio:sodio previno la pérdida de peso corporal en hurones infectados con gripe. Se representa el porcentaje de pérdida de peso corporal en el tiempo cero en hurones de control (círculos cerrados), hurones tratados con la FORMULACIÓN A (círculos abiertos), hurones tratados con 4X (cajas cerradas) o hurones; tratados con 8X (cajas abiertas). La Figura 6A muestra que los hurones tratados exhibieron una menor pérdida de peso corporal durante el curso del estudio (p<0,0001 ANOVA de dos factores). La Figura 6B muestra que los hurones tratados presentaron menor pérdida de peso corporal en el momento de la pérdida pico en animales de control (48 horas después de la infección; *p < 0,05, **p<0,01 ensayo del a U de Mann-Whitney; n = 10 para todos los grupos excepto para la FORMULACIÓN A, n = 9). 1 La Figura 7 muestra que el tratamiento con formulaciones de ca|cio:sodio amortigua la respuesta inflamatoria a la infección gripal en hurones. Se llevaron a cabo lavados nasales en los tiempos indicados y se enumeraron el número de células inflamatorias de cada lavado nasal. Las muestras de lavado nasal que no presentaban cantidades apreciables de sangre fueron descartadas para el análisis en cada momento de tiempo. Se representan la media (±SEM) de los hurones de I control (círculos cerrados), los hurones tratados con FORMULACIÓN A (círculos abiertos), los hurones tratados con 4X (cajas cerradas) y los hurones tratados con 8X (cajas abiertas). La Figura 7A muestra que los tratamientos con formulaciones i de calcio:sodio reducen el número de células inflamatorias en las muestras de lavado nasal a niveles estadísticamente inferiores con el tiempo (p<0,0001 ANOVA de dos factores). La Figura 7B muestra la reducción en el pico de infiltración celular inflamatoria en animales tratados, en comparación con los animales de control (72 horas; **p<0,01 y ***p<0,001 ensayo de la U de Mann-Whitney; n = 5 para el control, n = 6 para la FORMULACIÓN A y los tratados con 4X, y n = 7 para los tratados con 8 X a las 72 horas). La Figura 7C muestra la reducción de las células inflamatorias en animales tratados a las 120 h déspués de la infección (*p<0,05 ensayo de la U de Mann-Whitney; n = 6 para el control, n = 5 para los tratados con la FORMULACIÓN A, n = 6 para los tratados con 4X, y n = 7 para los tratados con 8X).
La Figura 8 muestra que las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infección de hPIV 3 en células Calu-3 o en células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) de manera sensible a la dosificación. Se trataron las células Calu-3 (círculos cerrados) o NHBE (círculos abiertos) con formulaciones de calcio:sodio (tonicidad 0,5X, 2X ó 8X; proporción molar de 8:1 de Ca2+:Na+) 1 h antes de la infección con paragripe humana 3 (hPIV 3). Se determinó la concentración vírica en los lavados apicales de células 24 horas después de la infección por medio de ensayo TCID50 usando células MK-2. La concentración de paragripe en los lavados apicales se redujo de manera sensible a la dosificación. Se analizaron los datos para cada tipo celular usando ANOVA de un ' factor y ensayos de comparación múltiple de Tukey.
La Figura 9 muestra que las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infección de rinovirus en células Calu-3. Se trataron las células Calu-3 con formulación de calcio:sodio (tonicidad de 8X; proporción molar de 8:1 de Ca2+:Na+). Una hora después, se infectaron las células con rinovirus y tres horas después, se lavaron las células para retirar el virus no ligado. Se determinó la concentración vírica a partir de la superficie apical de los cultivos por medio de ensayo TCID50 24 horas después de la infección. Cada puntos de datos es la media ± DE de pocilios duplicados y es representativo de dos experimentos independientes.
La Figura 10 muestra que las formulaciones de calcio:sodio (Ca2+:Na+ en una proporción molar de 8:1) redujeron el peligro bacteriano para los pulmones de manera sensible a la dosificación. Se trataron ratones con las formulaciones indicadas usando un nebulizador de PariLC Sprint y posteriormente se infectaron con S.pneumoniae. Se muestra el peligro bacteriano para los pulmones de cada animal. Cada círculo representa datos de un animal individual y ía barra representa la media geométrica con un intervalo de confianza de 95 %. Lps datos de los grupos de NaCI, 0,5X y 1X son agrupados de dos o más experimentos independientes. Los datos de los grupos de 2X y 4X son de un experimento sencillo.
La Figura 11 muestra que la dosificación creciente de calcio con tiempos de nebulización largos no presenta un impacto significativo sobre las actividades terapéuticas. Se trataron los ratones con solución salina (NaCI) o con formulación de calcio:sodio (tonicidad de 1X = isotónica; proporción de Ca2+:Na-t| de 8:1 ) usando un nebulizador de Parí LC y posteriormente se infectaron con S. pneumoniae. Se muestra el peligro bacteriano para los pulmones en cada animal. Cada círculo representa datos de un animal individual y la barra representa la media geométrica. Los tiempos de dosificación de 3 minutos o mayores redujeron de manera significativa los peligros bacterianos con respecto a los controles (ANOVA de un factor; ensayo múltiple de pos-comparación de Tukey). ¡ La Figura 12 muestra que las formulaciones de calcio:sodio eran eficaces a la hora de tratar la infección vírica gripal en un modelo de gripe en ratones. Se trataron ratones BALB/c (n=7-8 por grupo) con cada una de las formulaciones 3 horas antes de la infección con gripe A/PR/8 (H1N1 ). Posteriormente sé trataron los ratones 3 horas después de la infección y posteriormente BID para un total de 11 días. Se controlaron la supervivencia animal, los cambios en la temperatura corporal de los animales y los cambios en el peso corporal durante 21 días. Se sacrificaron los animales que presentaron temperaturas corporales por debajo de 95 °F.
Descripción detallada de la invención 1. Compendio Como se describe en el presente documento, se llevaron a cabo estudio in vivo e in vitro de las actividades terapéuticas de las formulaciones de sal ihhaladas que contenían una sal de calcio y una sal de sodio. En el curso de estos de estudios se descubrió que la proporción relativa de calcio con respecto a jsodio en las formulaciones de sal afecta a las actividades terapéuticas de las formulaciones. Los resultados de los estudios in vitro e in vivo revelarji que un intervalo estrecho de proporciones de calcio con respecto a sodio proporcionó actividades terapéuticas superiores. En particular, se descubrió ¿|ue una proporción de calcio con respecto a sodio de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 16:1 (mol:mol) proporcionó actividades terapéuticas superiores.
Como se describe en el presente documento, varios modelos preclínicos han demostrado las actividades terapéuticas de formulaciones que presentan i proporciones de calcio:sodio de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 16:1 (mohmol). Por ejemplo, se ha comprobado que las formulaciones, entre otros, presentan efectos superiores a la hora de reducir la multiplicación vírica en un modelo de gripo de cultivo celular, reducen las multiplicaciones víricas de cepas múltiples de gripe (por ejemplo, gripe a H1 1 , gripe A H3N2, y gripe B), reducen la gravedad de la fiebre y las cuentas de las células inflamatorias nasaljes en un modelo de gripe en hurones in vivo, mejoran la tasa de supervivencia animal en un modelo de gripe en ratones in vivo, reducen la multiplicación vírica ¡del virus paragripal humano (hPIV) en un modelo de cultivo celular, reducen la multiplicación vírica de rinovirus en un modelo de cultivo celular y reducen el peligro bacteriano para los pulmones de Streptococcus pneumoniae en un modelo de neumonía en ratones. Los datos obtenidos en estos estudios demuestran que las formulaciones son útiles para tratar (incluyendo el tratamiento profiláctico) infecciones del tracto respiratorio provocadas por un amplio espectro de patógenos (por ejemplo, cepas múltiples de virus gripales, virus gripal humano, S. pneumoniae). Las formulaciones también resultan útiles para reducir la dispersión de la infección en el tracto respiratorio, tratar una enfermedad pulmonar o tratar una exacerbación agua de una enfermedad pulmonar crónica. 2. Definiciones Según de usa en el presente documento, la expresión "partículas aerodinámicamente ligeras" se refiere a partículas que presentan una densidad aparente tras vibración de menos que aproximadamente 0,4 g/cm3. La densidad aparente tras vibración de las partículas de un polvo seco se puede obtener por medio de la medición de la densidad aparente tras vibración estándar USP. La densidad aparente tras vibración es una medición estándar de la densidad másica envolvente. La densidad másica envolvente de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida entre el volumen envolvente esférico mínimo en el que puede estar contenida. Las características que contribuyen a un valor bajo de densidad aparente tras vibración incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa.
El término "aerosol" según se usa en el presente documento se refiere a cualquier preparación de una mezcla fina de partículas (incluyendo partículas líquidas y no líquidas, por ejemplo, polvos secos, típicamente con un diámetro geométrico mediando en volumen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 micrómetros o un diámetro aerodinámico mediando en masa de entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros.
Preferentemente, el diámetro geométrico mediano en volumen de las partículas de aerosol es menor que aproximadamente 10 micrómetros. El diámetro geométrico i mediano en volumen preferido para las partículas de aerosol es de aproximadamente 5 micrómetros. Por ejemplo, el aerosol puede ¡contener partículas que tengan un diámetro geométrico mediano en volumen entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 micrómetrosj entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 micrómetros, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3,0 micrómetros; entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 5,0 micrómetros! entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 10,0 micrómetros, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 15,0 micrómetros. Preferentemente, el diámetro aerodinámico mediano en masa se encuentra entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros, entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 3,0 micrómetros o entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 5,0 micrómetros.
El término "neumonía" es un término de la técnica que se refiere a una enfermedad inflamatoria del pulmón. La neumonía puede resultar de una serie de causas, incluyen infección "por bacteria, virus, hongos o parásitos y lesión química o física del pulmón. Los síntomas típicos asociados con la neumonía incluyen tos, dolor en el pecho, fiebre e insuficiencia respiratoria. La diagnosis clínica de la neumonía es bien conocida en la técnica y puede incluir un examen de rayos-x y/o examen de esputo.
El término "neumonía bacteriana" se refiere a neumonía provocada por la infección bacteriana, incluyendo por ejemplo, infección del tracto respiratorio por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumophila.
La expresión "neumonía vírica" se refiere a la neumonía provocada por infección vírica. Los virus que provocan comúnmente la neumonía vírica incluyen, por ejemplo, virus gripal, virus sincitial respiratorio (RSV), adenbvirus y metaneumovirus. El virus de herpes simple es una causa rara de neumonía para la población general, pero resulta común en recién nacidos. Las persónas con sistemas inmunológicos debilitados también presentan riesgo de neumonía provocada por citomegalovirus (CMV).
La expresión "tracto respiratorio" según se usa en el presente dócumento incluye el tracto respiratorio superior (por ejemplo, los conductos nasales, la cavidad nasal, la garganta, la faringe), las vías respiratorias (por ejemplo, laringe, traquea, bronquios y bronquiolos) y los pulmones (por ejemplo, los brónquiolos respiratorios, los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos).
La expresión "infección del tracto respiratorio" es una expresión de íá técnica que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio superior (por ejemplo, infecciones de la cavidad nasal, faringe, laringe) y a infecciones del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, infecciones de la traquea, bronquios principales, pulmones) y sus combinaciones. Los síntomas típicos asociados a las infecciones del tracto respiratorio incluyen congestión nasal, tos, flujo nasal, faringitis, fiebre, presión facial, estornudos, dolor en el pecho e insuficiencia respiratoria. i Según se usa en el presente documento, "1X" se refiere a una disolución que es isotónica con respecto a la sangre y células humanas normales. Las disoluciones que son hipotónicas o hipertónicas en comparación con las células y j sangre humanas normales se describen con respecto a la disolución 1X usando un multiplicador apropiado. Por ejemplo, una disolución hipotónicia puede presentar una tonicidad de 0,1X, 0,25X ó 0,5X, y una disolución hipertónica puede presentar una tonicidad de 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X ó 10X. ¡ La expresión "polvo seco" según se usa en el presente documento se refiere i a una composición que contiene partículas secas respirables finamente dispersas que son capaces de ser dispersadas en un dispositivo de inhalación y posteriormente ser inhaladas por una persona. Dicho polvo seco o partículas seca puede contener hasta aproximadamente 15 % de agua o de otro disolvente, o puede ser considerablemente libre de agua o de otro disolvente, o puede ser anhidro. 3. Formulaciones farmacéuticas En un aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que i , comprenden una sal de calcio y una sal de sodio, en las que la proporción de Ca con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mokmol). Las formulaciones farmacéuticas resultan apropiadas para inhalación, y se pueden usar para tratar una infección del tracto respiratorio, i reducir la dispersión de una infección del tracto respiratorio, tratar una enfermedad pulmonar, o tratar una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar crónica en un individuo que lo necesita. Sin pretender quedar ligado a teoría particular alguna, se piensa que los beneficios terapéuticos proporcionados por medio de las formulaciones de sal descritas en el presente documento, proceden de un i aumento de la cantidad de catión (Ca+2, Na+ ó Ca+2 y Na+) en el tracto respiratorio (por ejemplo, la mucosidad de los pulmones o el fluido de revestimiento dé las vías respiratorias) tras la administración de la formulación de sal.
Las formulaciones farmacéuticas pueden contener una proporcionj de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). Por ejemplo, las formulaciones pueden contener una proporción de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 5:1 (mokmol) a aproximadamente 16:1 (moLmol), de aproximadamente 6:1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (mohmol), de aproximadamente 7:1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (moLmol), de aproximadamente 8:1 (mohrnol) a aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 9:1 (moLmol) a aproximadamente 16:1 (mohmol), de aproximadamente 10:1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (mokmol), de aproximadamente 11 :1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol), de aproximadamente 12:1 (mohmol) a aproximadamente 16:1 (mohmol), de aproximadamente 13:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (moLmoI), de aproximadamente 14:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mohmol), de aproximadamente 15:1 (mol :mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol).
De manera alternativa o además de, las formulaciones pueden contener una proporción de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 4:1 (mól:mol) a aproximadamente 5:1 (mol:mol), de aproximadamente 4:1 (mol mol I aproximadamente 6:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 7:1 (mol:mol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 8:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 9:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 10:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 11 :1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 12:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 13:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 14:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol aproximadamente 15:1 (mokmol).
De manera alternativa o además de, las formulaciones pueden contener una proporción de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 12:1 (mokmol), de aproximadamente 5:1 (mokmol) a aproximadamente 11 :1 (mokmol), de aproximadamente 6:1 (mokmol) a aproximadamente 10:1 (mokmol), de aproximadamente 7:1 (mokmol) a aproximadamente 9:1 (mokmol).
De manera alternativa o además de, la proporción de Ca+2 con réspecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mokmol), de aproximadamente 4:1 (mokmol), de aproximadamente 4,5:1 (mokmol), de aproximadamente 5:1 (moljmol), de aproximadamente 5,5:1 (mokmol), de aproximadamente 6:1 (mol:mbl), de aproximadamente 6,5:1 (mol:mol), de 7:1 (mol:mol), de aproximadamente 7,5:1 (mol:mol de aproximadamente 8:1 (mol:mol), de aproximadamente 8,5:1 (mol:mol de aproximadamente 9:1 (mol:mol), de aproximadamente 9,5:1 (mokmol de aproximadamente 10:1 (mol:mol), de aproximadamente 10,5:1 (mokmol de aproximadamente 11 :1 (mokmol), de aproximadamente 11 ,5:1 (mokmol de aproximadamente 4:1 (mokmol), de aproximadamente 12:1 (mol:mol de aproximadamente 12,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 13:1 (mol:mol de aproximadamente 13,5:1 (mol:mol), de aproximadamente 14:1 i (mokmol de aproximadamente 14,5:1 (mokmol), de aproximadamente 15:1 (mol:mol de aproximadamente 15,5:1 (mokmol) o de aproximadamente 16:1 (mokmol) En realizaciones ejemplares, la proporción de Ca+2 con respecto a l^la+ es de aproximadamente 8:1 (mokmol) o de aproximadamente 16:1 (mokmol).
Sales de calcio apropiadas incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, citrato de calcio, lactato de calcio y similares.
Las sales de calcio proporcionan dos o más moles de Ca+2 por mol de la sal de calcio tras disolución. Dichas sales de calcio pueden ser particularmente apropiadas para producir formulaciones líquidas o de polvo seco que son densas en calcio, y por tanto, pueden administrar una cantidad eficaz del cátión (por ejemplo, Ca+2, Na+, o Ca+2 y Na+). Por ejemplo, un mol de citrato de calcio proporciona tres moles de Ca tras disolución. De manera general, también se prefiere que la sal de calcio sea una sal con bajo peso molecular y/o contenga aniones de bajo peso molecular. Las sales de calcio de bajo peso molecular, tales como las sales de calcio que contienen iones de calcio y aniones de bajo peso molecular, son densas en calcio con respecto a las sales de alto peso molecular y a sales de calcio que contienen aniones de elevado peso molecular. De manera í general, se prefiere que la sal de calcio presente un peso molecular menor que j aproximadamente 1000 g/mol, menor que aproximadamente 950 g/mql, menor que aproximadamente 900 g/mol, menor que aproximadamente 850 g/mól, menor que aproximadamente 800 g/mol, menor que aproximadamente 750 g/mól, menor que aproximadamente 700 g/mol, menor que aproximadamente 650 g/mól, menor que aproximadamente 600 g/mol, menor que aproximadamente 550 g/mol, menor que aproximadamente 510 g/mol, menor que aproximadamente 500 g/mol, menor que aproximadamente 450 g/mol, menor que aproximadamente 400 g/mól, menor que aproximadamente 350 g/mol, menor que aproximadamente 300 g/mol, menor que aproximadamente 250 g/mol, menor que aproximadamente 200 g/mol, menor que aproximadamente 150 g/mol, menor que aproximadamente 125 g/mol, o menor que aproximadamente 100 g/mol. Además o de manera alternativa, generalmente se prefiere que el ¡ón de calcio contribuya con una parte importante del peso con respecto al peso total de la sal de calcio. Generalmente, se prefiere que el ión de calcio contribuya al menos 10 % de la sal de calcio total, al menos 16 %, al menos 20 %, al menos 24,5 %, al menos 26 %, al menos 31 %, al menos 35 % o al menos 38 % del peso de la sal de calcio total.
De manera alternativa o además de, las formulaciones farmacéuticas incluyen una sal de calcio apropiada, en la que la proporción en peso de calcio con respecto al peso total de dicha sal de calcio se encuentra entré 0,1 y aproximadamente 0,5. Por ejemplo, la proporción en peso de calcio con respecto al peso total de dicha sal de calcio se encuentra entre aproximadamente 0,15 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,18 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,27 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 0,35 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,37 y aproximadamente 0,5 o entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,5.
Sales de sodio apropiadas incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de i sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y similares y sus combinaciones.
Además de la sal de calcio y de la sal de sodio, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden incluir cualquier forma de sal no ^óxica de los elementos de sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, silicio, escandio, titanio, vanadio, cromo, cobalto, níquel, cobre, manganeso, cinc, estaño, plata y elementos similares. Sales de magnesio apropiadas incluye, por ejemplo, carbonato de magnesio, sulfato de magnesio, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, cloruro de magnesio y similares. Sales apropiadas de potasio incluyen, por ejemplo, bicarbonato de potasio, cloruro de potasio, citrato de potasio, borato de potasio, bisulfito de potasio, bifosfato de potasio, alginato de potasio, benzoato de potasio y similares. Sales adicionales apropiadas incluyen sulfato de cúprico, cloruro de cromo, cloruro estannoso y sales similares. Otras sales apropiadas incluyen cloruro de cinc, cloruro de aluminio y cloruro de plata. ' Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma deseada, tal como disolución, emulsión, suspensión o polvo seco. i Generalmente, las formulaciones farmacéuticas preparadas comprenden un vehículo aceptable fisiológicamente o un excipiente. Para las formulaciones de la forma de disoluciones líquidas, suspensiones o emulsiones, los Vehículos apropiados incluyen, por ejemplo, disoluciones acuosas, alcohólicas/acuosas y alcohólicas, emulsiones o suspensiones, incluyendo disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen agua, solución salina, disoluciones de etanol/agua, disoluciones de etanol, medios tamponados, propelentes y similares. Para las formulaciones en forma de polvos secos, vehículos o excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, azúcares (por ejemplo, lactosa, trehalosa), alcqholes de azúcar (por ejemplo, manitol, xilitol, sorbitol), aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, leucina, isoleucina), dipalamitoilfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), ,2-dipaímitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, éter polioxietilen-9-laurílico, grasas tensioactivas, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, poloxámeros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos, azúcares alquilados, fosfato de sodio, maltodextrina, albúmina de suero humano, albúmina de suero humano (por ejemplo, albúmina de suero humando recombinante), polímeros biodegradables (por ejemplo, PLGA), dextrano, dextrina y similares. Si se desea, las formulaciones también pueden contener aditivos, conservantes o fluidos, nutrientes o regeneradores de electrolito (véase, generalmente, Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17a edición, Mack Publishing Co., PA, 1985).
Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas se formulan para administración al tracto respiratorio, por ejemplo, por medio de un aerosol! Las formulaciones farmacéuticas pueden contener dosificaciones múltiples o pueden ser una composición de dosificación única según se desee.
Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas contienen concentraciones de calcio y de sodio que permiten la administración conveniente de una! cantidad eficaz de formulación al tracto respiratorio. Por ejemplo, de manera general resulta deseable que las formulaciones líquidas no sean tan diluidas que requieran una gran cantidad de formulación a nebulizar con el fin de administrar una' cantidad eficaz al tracto respiratorio del sujeto. Los períodos de administración largos resultan desfavorables, y generalmente la formulación debería concentrarse lo suficiente como para permitir la administración de una cantidad eficaz al tracto respiratorio (por ejemplo, por medio de inhalación de la formulación sometida a nebulización, tal como un líquido nebulizado o un polvo seco sometido a formación de aerosol) o a la cavidad nasal en no más que aproximadamente 120 minutos, no más que aproximadamente 90 minutos, no más que aproximadamente 60 minutos, no más que aproximadamente 45 minutos, no más que aproximadamente 30 minutos, no más que aproximadamente 25 minutos, no más que aproximadamente 20 minutos, no más que aproximadamente 15 minutos, no más que aproximadamente 10 minutos, no más que aproximadamente 7,5 minutos, no más que aproximadamente 5 minutos, no más que aproximadamente 4 minutos, no más que aproximadamente 3 minutos, no más que aproximadamente 2 minutos, no más que aproximadamente 1 minuto, no más que aproximadamente 45 segundos o no más que aproximadamente 30 segundos.
Por ejemplo, la formulación líquida puede contener de aproximadamente de 0,115 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,116 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de ¡0,23 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,345 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,424 M ,a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,46 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,575 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,69 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,805 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2, de 0,849 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2 o de 1 ,035 M a 1 ,15 M de ión de Ca+2. La solubilidad de determinadas sales de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, citrato de calcio) puede limitar la preparación de las disoluciones. En tales situaciones, la formulación líquida puede estar en forma de suspensión que contiene la cantidad equivalente de sal de calcio que sería necesaria para conseguir para lograr la concentración molar deseada.
La concentración de ión de Na+ en la formulación farmacéutica depende de la concentración de ión de Ca+2 en la formulación farmacéutica, y de la proporción +2 + ' deseada de Ca :Na . Por ejemplo, la formulación líquida puede contener de aproximadamente 0,053 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,075 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,106 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,15 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,225 M a j 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,008 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,015 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0|,016 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,03 M a 0,3 M de ión de Na+, de I aproximadamente 0,04 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,08 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,01875 M a 0,3 M de ión dé Na+, de aproximadamente 0,0375 M a 0,3 M de ión de Na+, de aproximadamente: 0,075 M a 0,6 M de ión de Na+, de aproximadamente 0,015 M a 0,6 M de ión de Ña+ o de aproximadamente 0,3 M a 0,6 M de ión de Na+.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documentó pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas según se desee. Las formulaciones i líquidas acuosas pueden variar en cuanto a tonicidad en las concentraciones de sal de calcio y sal de sodio presentes en las formulaciones. ; Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documentó pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas según se desee. Por ejemplo, cualquiera de las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede presentar una tonicidad de aproximadamente 0,1X, una tonicidad de aproximadamente 0.25X, una tonicidad de aproximadamente 0,5X, una tonicidad de aproximadamente 1X, una tonicidad de aproximadamente 2X, una tonicidad de aproximadamente 3X, una tonicidad de aproximadamente 4X, una tonicidad de aproximadamente 5X, una tonicidad de aproximadamente 6X, una tonicidad de aproximadamente 7X, una tonicidad de aproximadamente 8X, una tonicidad de aproximadamente 9X, una tonicidad de aproximadamente 10X, una tonicidad de al menos aproximadamente 1X, una tonicidad de al menos aproximadamente 2X, una tonicidad de al menos aproximadamente 3X, una tonicidad de al menos aproximadamente 4X, una tonicidad de al menos aproximadamente ,5X, una tonicidad de al menos aproximadamente 6X, una tonicidad de al menos i aproximadamente 7X, una tonicidad de al menos aproximadamente 8X, una tonicidad de al menos aproximadamente 9X, una tonicidad de al menos i aproximadamente 10X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1X y aproximadamente 1X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1X y aproximadamente 0,5X, una tonicidad entre aproximadamente 0,5X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente ? 1X y aproximadamente 4X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 2X y aproximadamente 10X o una tonicidad entre aproximadamente 4X y aproximadamente 8X. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas ejemplares puede contener de aproximadamente 0,053 M de CaC^ y aproximádamente 0,0066 M de NaCI (tonicidad de 0,5X, a una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 ), de aproximadamente 0,106 M de CaCI2 y aproximadamente 0,013 M de NaCI (tonicidad de 1X (¡sotónica) a una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 ), de aproximadamente 0,212 M de CaCI2 y aproximadamente 0,0265 M de NaCI (tonicidad de 2X, a una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 ), de aproximadamente 0,424 M de CaCI2 y aproximadamente 0,053 M de NaCI (tonicidad de 4X, a una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1) o de aproximadamente 0,849 M de CaC y aproximadamente 0,106 M de NaCI (tonicidad de 8X, a una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1).
Las sales de calcio preferidas para las formulaciones líquidas incluyen, por I ejemplo, cloruro de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio o sulfato de calcio. Sales de sodio preferidas para las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato de sodio.
De manera general, las formulaciones farmacéuticas en forma de polvo seco contienen al menos aproximadamente 5 % de sal de calcio en peso, aproximadamente 10 % de sal de calcio en peso, aproximadamente 15 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 19,5 % de sal de calcio ení peso, al menos aproximadamente 20 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 22 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 25,5 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 30 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 37 % de sal de calcio en peso, ál menos aproximadamente 40 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 48,4 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 50 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 60 % de sal de calcio en peso, ál menos aproximadamente 70 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 75 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 80 % de sal de calcio en peso, al menos aproximadamente 85 % de sal de calcio en peso, ál menos aproximadamente 90 % de sal de calcio en peso o de al menos aproximadamente 95 % de sal de calcio en peso.
De manera alternativa o además de, las formulaciones de polvo seco pueden contener una sal de calcio que proporcione Ca+2 en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Ca+2, de ál menos aproximadamente 11 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 12 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 13 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 14 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 15 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 17 % en peso de Ca+2, de ál menos aproximadamente 20 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 25 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 30 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 35 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente '40 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 45 % en peso de Ca+2, de ál menos aproximadamente 50 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente| 55 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 60 % en peso de Ca+2, de al menos aproximadamente 65 % en peso de Ca+2 o de al menos aproximadamente 70 % en peso de Ca+2.
La cantidad de sal de sodio en la formulación farmacéutica de polvo seco depende de la cantidad de sal de calcio de la formulación y de la proporción deseada de calcio:sodio. Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener al menos aproximadamente 1 ,6 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 5 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 10 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 13 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 15 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 20 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 24,4 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 28 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 30,5 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 35 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 40 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 45 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 50 % en peso de sal de sodio, al menos aproximadamente 55 % en peso de sal de sodio o de al menos aproximadamente 60 % en peso de sal de sodio.
De manera alternativa o adicional, las formulaciones farmacéuticas de polvo seco pueden contener una sal de sodio que proporcione Na+ en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 0,5 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 1 % en peso de Ña\ de al menos aproximadamente 2 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 3 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 4 % en peso de Na+, de al menos i aproximadamente 5 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 6 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 7 % en peso de Na\ de a\ menos aproximadamente 8 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 9 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 10 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 11 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 12 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 14 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 16 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 18 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 20 % en peso de Na\ de al menos aproximadamente 22 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 25 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 27 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 29 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 32 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 35 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 40 % en peso de Na+, de al menos aproximadamente 45 % en i peso de Na+, de al menos aproximadamente 50 % en peso de Na+ o de l menos aproximadamente 55 % en peso de Na+.
Las sales de calcio preferidas para las formulaciones de polvo seco incluyen, por ejemplo, cloruro de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio o sulfato de calcio. Sales de sodio preferidas para las formulaciones de polvo seco Incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato dé sodio.
Pueden estar presentes excipientes preferidos para las formulaciones farmacéuticas de polvo seco (tales como el amino ácido hidrófobo leucina) en dichas formulaciones en una cantidad de aproximadamente 50 % ó menos (peso/peso). Por ejemplo, la formulación de polvo seco puede contener la leucina de amino ácido en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso o menos, de aproximadamente 45 % en peso o menos, de aproximadamente 40 % en peso o menos, de aproximadamente 35 % en peso o menos, de aproximadamente 30 % en peso o menos, de aproximadamente 25 % en peso o menos, de aproximadamente 20 % en peso o menos, de aproximadamente 18 % en peso o menos, de aproximadamente 16 % en peso o menos, de aproximadamente 15 % en peso o menos, de aproximadamente 14 % en peso o menos, de aproximadamente 13 % en peso o menos, de aproximadamente 12 % en peso o menos, de aproximadamente 11 % en peso o menos, de aproximadamente 10 % en peso o menos, de aproximadamente 9 % en peso o menos, de aproximadamente 8 % en peso o menos, de aproximadamente 7 % en peso o menos, de aproximadamente 6 % en peso o menos, de aproximadamente 5 % en peso o menos, de aproximadamente 4 % en peso o menos, de aproximadamente 3 % en peso o menos, de aproximadamente 2 % en peso o menos o de aproximadamente 1 % en peso o menos. Excipientes ejemplares incluyen leucina, j maltodextrina, manitol, cualquier combinación de leucina, maltodextrina y manitol o cualesquiera otros excipientes descritos en el presente documento o comunmente usados en la técnica.
Las formulaciones de polvo seco se preparan con el diámetro de partícula apropiado, la rugosidad superficial y la densidad aparente tras vibración para la administración de forma localizada en las zonas escogidas del tracto respiratorio.
Por ejemplo, se pueden usar partículas de densidad más elevada o dé tamaño i más grande para la administración a las vías respiratorias superiores. De igual manera, se puede administrar una mezcla de partículas de diferentes tamaños a diferentes zonas diana del pulmón en una administración. Por ejemplo, se ha comprobado que los polvos secos que comprenden partículas aerodinámicamente ligeras resultan apropiados para inhalación en el interior de los pulmones.
Las formulaciones de polvo seco ("DPFs") con tamaño de partícula grande presentan mejores propiedades de fluidez, tal como menos agregación (Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), formación de aerosol más sencilla y potencialmente menos fagocitosis. Rudt, S. y R. H Muller. J. Controlled. Reléase, 22: 263-272 (1992); Tabata Y., y Y. Ikada. J. Biomed. Mater. Res. 22:837-858 (1988). De manera general, los aerosoles de polvo seco se producen con diámetros medios principalmente dentro del intervalo de menos que 5 micrómetros, aunque también se pueden producir polvos secos que presenten cualquier intervalo deseado de diámetro aerodinámico. Gandertori D., J. Biopharmaceutical Sciences, 3:101-105 (1992); Gonda, I. "Physico-Chemical I Principies in Aerosol Delivery" in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 , Crommelin, D.J. y K.K. Midha, Eds., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115 (1992). Las partículas "de vehículo" de gran tamaño se pueden co- i administrar con aerosoles terapéuticos para coadyuvar la hora de conseguir una formación de aerosol eficaz entre otros posibles beneficios. French, D.L., Edwards, D.A. y Niven, R.W., J. Aerosol Sci 27, 7699-783 (1996). Se pueden diseñar y fabricar partículas con tiempos de degradación y de liberación que varían de segundos a meses por medio de métodos establecidos en la técnica.
De manera general, las formulaciones farmacéuticas que son polvos secos se pueden producir por medio de secado por pulverización, secado por congelación, molienda de chorro, evaporación de disolvente de emulsión sencilla o doble y fluidos super-críticos. Preferentemente, las formulaciones de polvo seco se producen por medio de secado por pulverización, que abarca preparar una disolución que contiene la sal y los otros componentes de la formulación, pulverizar la disolución en el interior de una cámara cerrada y retirar el disolvente con una corriente de gas caliente.
Los polvos secos por pulverización que contienen las sales de calcio y de sodio con solubilidad suficiente en agua o en otros disolventes acuosos, tales como cloruro de calcio, lactato de calcio y cloruro de sodio, citrato de sodio se pueden preparar de forma sencilla usando métodos convencionales. Algunas sales, tales como citrato de calcio y sulfato de calcio, presentan baja solubilidad en agua y en otros disolventes acuosos. Los polvos secos por pulverización que contienen dichas sales se pueden preparar usando cualquier método apropiado.
Un método apropiado implica combinar otras sales más solubles en disolución y permitir la reacción (reacción de precipitación) para producir la sal deseada para la formulación de polvo seco. Por ejemplo, si se desea una formulación de polvo seco que comprenda citrato de calcio y cloruro de sodio, se puede preparar una disolución que contenga sales de solubilidad elevada de cloruro de calcio1 y citrato de sodio. La reacción de precipitación que conduce a citrato de calcio es 3 CaC^ + 2 NaaCit? CaaCit + 6 NaCI. De manera adicional, por ejemplo, si se desea una formulación de polvo seco que comprenda sulfato de calcio y cloruro de sodio, se puede preparar una disolución que contenga las sales de elevada solubilidad de cloruro de calcio y de sulfato de sodio. La reacción de precipitación que conduce a sulfato de calcio es CaC^ + 2 Na2S04? CaS04 + 2 NaCI. Es preferible que la sal de sodio se disuelva por completo antes de que la sal de calcio se añada y de que la disolución se agite de forma continua. Se puede permitir que la reacción de precipitación continúe hasta la finalización o se puede interrumpir antes de que finalice, por ejemplo, mediante secado por pulverización de la disoluci n, si se desea.
De manera alternativa, se alimentan dos disoluciones saturadas o sub-saturadas al interior de un dispositivo de mezcla estática con el fin de obtener una mezcla pos-estática de la disolución saturada o sobre-saturada. Preferentemente, la disolución de secado de pos-pulverización es sobre-saturada. Las dos disoluciones pueden ser acuosas u orgánicas, pero preferentemente son considerablemente acuosas. Posteriormente, se alimenta la disolución dé mezcla pos-estática en el interior de una unidad de atomizado de un dispositivo de secado i por pulverización. En una realización preferida, la disolución de mezcla pos- i estática se alimenta de forma inmediata al interior de la unidad de atomizado. i Algunos ejemplos de unidad de atomizado incluyen una boquilla de dos fluidos, un dispositivo de atomizado rotatorio o una boquilla a presión. Preferentemente, la unidad de atomizado es un boquilla de dos fluidos. En una realización, la boquilla de dos fluidos es una boquilla de mezcla interna, lo que significa que el gas incide sobre la alimentación del líquido antes de abandonar el orificio más externo. En i otra realización, la boquilla de dos fluidos es una boquilla de mezcla externa, lo que significa que el gas incide sobre la alimentación del líquido después de abandonar el orificio más externo.
La disolución resultante puede parecer transparente con las sales completamente disueltas o puede formar un precipitado. Dependiendo de las condiciones de reacción, el precipitado se puede formar de manera rápida o en el tiempo. Las disoluciones que contienen un precipitado ligero que dan lugar a la formación de suspensiones homogéneas se pueden someter a secado por pulverización.
También se pueden preparar formulaciones de polvo seco por medio de mezcla de los componentes individuales en el interior de la formulación farmacéutica final. Por ejemplo, se puede mezclar un primer polvo que contiene una sal de calcio con un segundo polvo seco que contiene una sal de sodio para producir la formulación farmacéutica que contiene una sal de calcio y una sal de sodio. Si se desea, se pueden incluir en la mezcla polvos secos adicionales que contienen excipientes (por ejemplo, lactosa) y/o otros principios activos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos). La mezcla puede contener cualesquiera cantidades relativas deseadas o proporciones de sal de calcio, sal de sodio, excipientes y otros ingredientes (por ejemplo, antibióticos, antivíricos).
I Si se desea, se pueden preparar polvos secos usando polímeros que se emplean para optimizar las características de partícula y que inclijyen: (1 ) interacciones entre el agente (por ejemplo, sal, otro principio activo tal como un antibiótico o un antivírico) a administrar y el polímero para proporcionar la estabilización del agente y la retención de actividad tras la administración, ii) la tasa de degradación del polímero y de este modo el perfil de liberación del agente; iii) las características superficiales y la capacidad de actuar sobre objetivos por medios de modificación química; y ¡v) la porosidad de partícula. Sé pueden preparar partículas poliméricas usando evaporación de disolvente de emulsión sencilla o doble, secado por pulverización, extracción con disolvente, evaporación de disolvente, separación de fases, coacervación simple o compleja, polimerización interfacial, molienda de chorro y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden preparar partículas usando métodos para preparar micro-esferas o micro-cápsulas conocidas en la técnica.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más agentes adicionales, tales como mucoactivos o mucolíticos, tensioactivos, antibióticos, antivíricos, antihistaminas, supresores de tos, broncodilátadores, agentes anti-inflamatorios, esteroides, vacunas, adyuvantes, expectorantes, macromoléculas, agentes terapéuticos que son útiles para la protección crónica de CF.
Ejemplos de agentes mucoactivos o mucolíticos apropiados incluyen mucinas MUC5AC y MUC5B, ADN-asa, N-acetilcisteína (NAD), cisteína, nacistelina, dornasa alfa, gelsolina, heparina, sulfato de heparina, agonistas P2Y2 (por ejemplo, UTP, INS365), solución salina hipertónica y manitol.
Tensioactivos apropiados incluyen L-alfa-fosfatidilcolinadipalmitoilo (''DPPC"), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC), alcoholes grasos, éter polioxietilen-9-laurílico, grasas tensioactivas, ácidos, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, poloxámeros, ésteres de ácido graso de sorbitán, tiloxapol, fosfolípidos y azúcares alquilados.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un antibiótico. Por ejemplo, las formulaciones de sal para el tratamiento de la neumonía bacteriana o VAT, pueden además comprender un antibiótico, tal como macrolida (por ejemplo, acitromicina, claritromicina y eritromicina) y una tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, tigeciclina) una fluoroquinolona (por ejemplo, gemifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y mocifloxacina), una cefalosporina (por ejemplo, ceftriaxona, defotaxima, ceftazidima, cefepima), una penicilina (por ejemplo, amoxicilina, amoxicilina con clavulanato, ampicilina, piperacilina y ticarcilina) de manera opcional con un inhibidor de ß-lactamasa (por ejemplo, subactama, tazobactama y ácido clavulánico), tal como ampicilina-sulbactama, pipéracilina-tazobactama y ticarcilina con clavulanato, un aminoglucósido (por ejemplo, amicacina, arbecacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodoestreptomicina, estreptomicina, tobramicina y apramicina), un penem o carbapenem (por ejemplo, doripenem, ertapenem, imipénem y meropenem), una monobactama (por ejemplo, aztreonama), una oxazolidinona (por ejemplo, linezolida), vancomicina, antibióticos glucopéptidos (por ejemplo, telavancina), antibióticos de tuberculosis-micobacteria y similares.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un agente para el tratamiento de infecciones con micobacterias, tales como Mycotíacterium tuberculosis. Agentes apropiados para el tratamiento de infecciones con micobacteria (por ejemplo, M. tuberculosis) incluyen un aminoglucósido (por ejemplo, capreomlcina, canamicina, estreptomicina), una fluoroquinolóna (por i ejemplo, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina), isozianida y análogos de isozianida (por ejemplo, etionamida), aminosalicilato, cicloserina, diarilquinolína, etambutol, pirazinamida, protionamida, rifampina y similares.
Si se desea, la formulación de sal puede contener un agente antivírico, tal como oseltamivir, zanamivir amantidina o rimantidina, ribavirina, ganciclovir, valganciclovir, foscavir, Cytogam® (Inmuno globulina citomegalovirus), pleconaril, rupintrivir, palivizumab, motavizumab, citarabina, docosanol, denotivir, cidofovir y aciclovir. La formulación de sal puede contener un agente anti-gripal apropiado tal como zanamivir, oseltamivir, amantadina o rimantadina.
Antihistaminas apropiadas incluyen clemastina, asalastina, loratadina, fexofenadina y similares.
Supresores de tos apropiados incluyen bezonatato, benproperina, clpbutinal, difenhidramina, dextrometorfano, dibunato, fedrilato, glaucina, oxalamina, piperidiona, opioides tales como codina y similares.
Broncodilatadores apropiados incluyen agonistas beta2 de acción corta, agonistas beta2 de acción larga (LABA), antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA), combinaciones de LABAs y LAMAs, metilxantinas y similares. Agonistas beta2 de acción corta apropiados incluyen albuterol, epinefrina, pirbuterol, levalbuterol, metaproteronol, maxair y similares. LABAs apropiados incluyen salmeterol, formoterol e isómeros (por ejemplo, arformoterol), clenbuterol, tulobuterol, vilanterol, (Revolair™), indacaterol y similares. Ejemplos dé LAMAs incluyen tiotroprio, glucopirrolato, aclidinio, ipratropio y similares. Ejemplos de combinaciones de LABAs y LAMAs incluyen indacaterol con glucopirrolato, indacaterol con tiotropio y similares. Ejemplos de metilxantina incluyen teofilina y similares.
Agentes anti-inflamatorios apropiados incluyen inhibidores de leucotrieno, inhibidores de PDE4, otros agentes anti-inflamatorios y similares. Inhibidores de leucotrieno apropiados incluyen montelucast (inhibidores de cistinil leucotrieno), masilucast, zafirleucast (inhibidores del receptor D4 y E4 de leucotrieno), zileuton (inhibidores de 5-lipoxigenasa) y similares. Otros inhibidores de PDE4 incluyen cilomilast, roflumilast y similares. Otros agentes anti-inflamatorios incluyen omalizumab (inmunoglobulina anti IgE), inhibidores de los receptores IL-13 e IL-13 (tales como AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, Anrukihzumab, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 y similares), inhibidores del receptor IL-I4 e IL-4 (tales como Pitrakinra, AER-003, AIR-645, APG-201 , DOM-0919 y similares) inhibidores de IL-1 tales como canaquinumab, antagonistas del receptoj- CRTh2 tales como AZD1981 (de AstraZeneca), inhibidor de elastasa neutrófila tal como AZD9668 (de AstraZeneca), inhibidor de P38 quinasa tal como losmapimed y similares.
Esteroides apropiados incluyen corticoesteroides, combinaciones de corticoesteroides y LABAs, combinaciones de corticoesteroides y ijAMAs y similares. Corticoesteroides apropiados incluyen budesónida, flujticasona, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona y similares. Combinaciones de corticoesteroides y LABAs, incluyen salmeterol con fluticasona, formoterol con budesónida, formoterol con fluticasona, formoterol con mometasona, ¡ndacaterol con mometasona y similares.
Expectorantes apropiados incluyen guaifenesina, guaiacolculfonató, cloruro de amonio, yoduro de potasio, tiloxapol, pentasulfuro de antimonio y similares.
Vacunas apropiadas tales como vacunas gripales inhaladas por vía nasal y similares.
Macromoléculas apropiadas incluyen proteínas y péptidos de gran; tamaño, polisacáridos y oligosacáridos, y moléculas de ácido nucleico de ADN y ARN y sus análogos que presentan actividades terapéutica, profiláctica y diagnóstica. Las proteínas pueden incluir anticuerpos tal es como el anticuerpo monoclonal. Las moléculas de ácido nucleico incluyen genes, moléculas complementarias tales como SiARNs que se unen a ADN complementario, ARN o ribosomas para inhibir la transcripción o la translación.
Agentes terapéuticos que resultan útiles para la protección crónica ele fibrosis quística incluyen antibióticos/antibióticos de macrolida, broncodilatadores, LABAs inhalados y agentes para promover la eliminación de secreción eri las vías respiratorias. Ejemplos apropiados de antibióticos/antibióticos de macrolida incluyen tobramicina, azitromicina, ciprofloxacina, colistina y similares. Ejemplos apropiados de broncodilatadores incluyen agonistas beta2 de acdón corta inhalados tales como albuterol y similares. Ejemplos apropiados de LABAS inhalados incluyen salmeterol, formoterol y similares. Ejemplos apropiados de agentes para promover la eliminación de secreción en las vías respiratorias incluyen dornasa alfa, solución salina hipertónica y similares.
I La Tabla 1 muesta algunos ejemplos no limitantes de las formulaciones farmacéuticas de la invención.
Tabla 1 Formulaciones líquidas de cloruro de calcio ; Tonicidad CaCI2 (% en NaCI (% . Proporción Formulado (1X = peso/volume CaCI2 (M) peso/volume NaCI (M) Ca:Na n n°. isotónica) n) n) (molar) 1 8X 9,0 0,81 0,90 0,15 ! 5,4 2 11X 13 1 ,2 0,90 0.15 8,0 3 0,5X 0,59 0,053 0,040 0,0070 7,6 4 1X 1 ,2 0,11 0,080 0,013 8,5 5 2X 2,4 0,21 0,16 0,027 7,8 6 4X 4,7 0,42 0,31 0,053 7,9 7 8X 9,4 0,85 0,62 0,11 ¡ 7,7 ? Formulaciones líquidas de lactato de calcio Tonicidad Formulado CaLactato(% CaLactato (1X = NaCI (%) NaCI (M) n n°. ) (M) isotónica) 8 0,5X 1 ,4 0,065 0,048 0,0082 I 7,9 9 1X 2,9 0,13 0,10 0,016 8, 1 I 10 2X 5,7 0,26 0,19 0,033 7,9 I 11 3X 9,0 0,41 0,30 0,052 7,9 12 4X 1 1 0,52 0,38 0.065 8,0 13 8X 23 1 ,0 0,77 0,13 ' 7,7 Formulaciones de polvo Sal de Excipient Sal de Pr oporción Formulado Sal de Sal de sodio Excipiente e (% calcio Ca:Na n n°. calcio sodio (% peso) (% peso) molar) peso) 14 10,0 Cloruro 83,3 Sulfato de 6,7 10,0 8 de calcio sodio 15 67,6 Cloruro 30,0 Sulfato de 2,4 67,6 ¡ 8 de calcio sodio Formulado Excipiente Excipient Sal de Sal de Sal de Sal de Proporción n n°. e (% calcio calcio sodio sodio Ca:Na peso) (% peso) (% (¡molar) peso) 16 10,0 Cloruro 82,0 Citrato de 8,0 10,0 8 de calcio sodio 17 67,1 Cloruro 30,0 Citrato de 2,9 67,1 8 de calcio sodio 18 10,0 Lactato 87,1 Cloruro 2,9 10,0 8 I de calcio de sodio 19 69,0 Lactato 30,0 Cloruro 1 ,0 69,0 de calcio de sodio 20 10,0 Cloruro 77,6 Sulfato de 12,4 10,0 I 4 de calcio sodio I 21 65,2 Cloruro 30,0 Sulfato de 4,8 65,2 4 de calcio sodio i 22 10,0 Cloruro 75,4 Citrato de 14,6 10,0 4 de calcio sodio 23 64,2 Cloruro 30,0 Citrato de 5,8 64,2 4 de calcio sodio 24 10,0 Lactato 84,4 Cloruro 5,6 10,0 4 de calcio de sodio 25 68,0 Lactato 30,0 Cloruro 2,0 68,0 ! 4 de calcio de sodio 4. Tratamiento de enfermedades pulmonares e infecciones del tracto respiratorio La invención proporciona métodos para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de enfermedades pulmonares, tales como asma (por ejemplo, alérgica/atópica, en la infancia, de aparición tardía, con variante dé tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares, y para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de exacerbaciones agudas de estas enfermedades crónicas, tales cómo las exacerbaciones provocadas por una infección vírica (por ejemplo, virus gripal tal como virus gripal A o virus gripal B, virus paragripal, virus sincitial respiratorio, rinovirus, adenovirus, metaneumovirus, virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus del herpes simple, citomegalovirus y similares), infecciones bacterianas (Streptococcus pneumoniae, que se denomina también neumococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Bacillus ántrhacis, Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de citrobacterias, una bacteria de la familia de ecinetobacterias, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertusis y similares), infecciones fúngicas (Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis) y similares), infecciones parasíticas (por ejemplo, Toxoplasma gondii, Strongyloides estercóralis, y similares) o alérgenos ambientales e irritantes (por ejemplo, aeroalérgenos, incluyendo polen, ácaros de polvo doméstico, capa animal tal como caspa¡de gato, hongos, cucarachas, materia particulada en suspensión y similares).
La invención además proporciona métodos para el tratamiento (incluyendo el I tratamiento profiláctico) de enfermedades infecciosas del tracto respiratorio, por ejemplo, infecciones víricas o infecciones bacterianas del tracto respiratorio.
Infecciones del tracto respiratorio ejemplares incluyen neumonía (incluyendo neumonía extrahospitalaria, neumonía nosocomial (neumonía de adquisición hospitalaria, HAP; neumonía sanitaria, HCAP), neumonía asociada a respirador (VAP)), traqueobronquitis asociada a respirador (VAT), bronquitis, laringotraqueobronquitis (por ejemplo, laringotraqueobronquitis de posintubación y laringotraqueobronquitis infecciosa), tuberculosis, gripe, resfriado común e I infecciones víricas (por ejemplo, virus gripal (por ejemplo virus gripal A, virus gripal B), virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), viru$ sincitial respiratorio, rinovirus, adenovirus, metaneumovirus, virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus de herpes simple, citomegalovirus, enterovirus, virus corona SARS y viruela y similares), infecciones bacterianas (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, que se denomina comúnmente neumococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escheríchia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertusis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de citrobacterias, una bacteria de la familia de ecinetobacterias y similares), infecciones fúngicas (Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis) y similares), infecciones parasíticas (por ejemplo, Toxoplasma gondii, Strongyloides estercoralis, y similares). ' En determinadas realizaciones, la infección respiratoria es una infección bacteriana, tal como neumonía. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana está provocada por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumonlae, que se denomina también neúmococo, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pnéumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pnéumoniae, Mycoplasma pnéumoniae, Legionella pneumophila, - Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Bordatella pertusis, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de citrobacterias, una bacteria de la familia de ecinetobacterias, Mycobacterium tuberculosis.
En determinadas realizaciones, la infección respiratoria es una infección vírica, tal como gripe o neumonía vírica. En determinadas realizaciones, la infección vírica está provocada por un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal (por ejemplo, virus gripal A, virus gripal B), virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), rinovirus, adenovirus, virus de coxsackie, virus ECHO, virus corona, virus del herpes simple, virus coroña-SARS y viruela.
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorio es una infección fúngica. En determinadas realizaciones, la infección fúngica está causada por un hongo que se escoge en el grupo que consiste en Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coócidioides immitis, Candida albicans y Pneumocystis jirovecii (que provoca neumonía neumocística (PCP), también denominada neumocistosis).
En determinadas realizaciones, la infección del tracto respiratorió es una infección parasítica. En determinadas realizaciones, la infección parasítica está provocada por un parásito que se escoge entre el grupo que consiste en Toxoplasma gondii y Strongyloides stercoralis.
I En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de un individuo con una enfermedad pulmonar (por ejemplo, un individuo que presenta una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de una enfermedad pulmonar o susceptible de contraer una enfermedad pulmonar), que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio como principios activos, en la que la proporción de!Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mokmol) a aproximadamente 16:1 (mokmol).
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de la exacerbación aguda ide una enfermedad pulmonar crónica en un individuo, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo que lo necesita (por ejemplo, un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, qué exhibe síntomas de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar, o susceptible de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar), una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio como principios activos, en la que la proporción de Ca2+ con respecto a Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mol:mol). Enfermedades pulmonares ejemplares incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, rinitis alérgica (estacional o no estacional), bronquiectasia, bronquitis crónica, énfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sibilancia incipiente y similares.
En determinadas realizaciones, la gripe está provocada bien por virus gripal A o por virus gripal B.
En determinadas realizaciones, la enfermedad de tipo gripe está provocada por RSV, rinovirus, adenovirus, virus paragripales, virus corona humanos (incluyendo el virus que provoca síndrome respiratorio agudo grave) y metaneumovirus.
En determinadas realizaciones, las neumonía asociada de respirador (VAP), la traqueobronquitis asociada a respirador (VAT) o la neumonía de adquisición hospitalaria (HAP), es provocada por pneumoniae, S. pneumoniae, S., aureus, Haemophilus influenzae no tipificable (NTHI), pseudomonas aeruginosa, Acinetobacater spp., E. coli, Candida spp (un hongo), Serratia, Enterobacter spp, y Stenotrophomonas. De manera alternativa, VAP o VAT pueden estar causadas por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a la generación de neumonía. 1 En determinadas realizaciones, la neumonía extrahospitalaria (CÁP) está provocada por las siguientes bacterias: Moraxella catarralis, Myóoplasma pneumoniae, Chlamydophilia pneumonía, o Chlamydia pneumonía?, strep pneumonía, Haemophilus influenzae, chlamidophia, mycoplasma y Legionella. De manera alternativa, o además de las bacterias previamente mencionadas, CAP también puede estar causada por al menos uno de los siguientes hongos: Coccidiomycosis, histoplasmosis y cryptococcus. De manera alternativa, CAP puede estar causada por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a al generación de neumonía.
En determinadas realizaciones, la exacerbación aguda del paciente con asma está provocada por una infección vírica del tracto respiratorio superior o por bacterias Gram-positivo o Gram-negativo asociadas a la neumonía, incluyendo CAP. De manera alternativa, o además de, la exacerbación aguda puede estar causada por alérgenos o factores ambientales tales como ácaros presente en polvo doméstico, Ova o polen. La exacerbación agua del paciente con COPD está causada por las mismas causas que el asma, y de manera adicional por Haemophilusa influenzae, pneumococcus y moraxella. Las exacerbaciones moderadas de CF pueden estar provocadas por todos los anteriores, además de patógenos bacterianos oportunistas, tales como Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei y similares, que caracterizan la colonización de las vías respiratorias por CF y también por parte de mycobacteria atípica y Stenotrophomonas.
Se administra una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica que se describe en el presente documento al tracto respiratorio de un indivijduo (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano u otro primate, o u animal doméstico, tal como cerdo, vaca, oveja, pollo) que lo necesita. Preferentemente, la formulación farmacéutica se administra por medio de inhalación de un aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar para modificar las propiedades biofísicas y/o biológicas del revestimiento mucosal del tracto I respiratorio (por ejemplo, el fluido de revestimiento de las vías respiratorias) y el tejido subyacente (por ejemplo, el epitelio del tracto respiratorio). Estas propiedades incluyen, por ejemplo, la formación de gel en la superficie de la mucosidad, la tensión superficial del revestimiento mucosal, la elasticidad superficial y/o la viscosidad del revestimiento mucosal, la elasticidad aparente y/o la viscosidad del revestimiento mucosal, la hidratación de las vías respiratorias o el oscilación ciliar.
En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluido el tratamiento profiláctico) de un individuo con una infección bacteriana del tracto respiratorio, un individuo que muestra síntomas de infección bácteriana del tracto respiratorio, o un individuo que presenta riesgo de contraer una infección bacteriana del tracto respiratorio, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de formulación farmacéutica como se des I cribe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el individuo a tratar se encuentra infectado, o i en riesgo de infección por una bacteria que se escoge en el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlarinydop ila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila, pudiendo todas ellas causar neumonía. En realizaciones particulares, el individuo se encuentra j infectado, o se encuentra en riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae o Pseudomonas aeruginosa. En una realización más particular, el individuo se encuentra infectado o en riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de un individuo con una infección vírica del tracto respiratorio, un individuo que exhibe síntomas de infección vírica del tracto respiratorio o un individuo que presenta riesgo de contraer una infección vírica del tracto respiratorio, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de formulación farmacéutica como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el individuo a tratar se encuentra infectado, o se encuentra en riesgo de infección por un virus que se escoge en el grupo que consiste en virus gripal (por ejemplo, virus gripal A, virus gripal B), virus sincitial i respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), rinovirus, virus corona (virus corona-SARS), virus eruptivos (por ejemplo viruela), enterovirus y virus del herpes simple.
El individuo con riesgo de infección del tracto respiratorio por parte de un patógeno (por ejemplo, una bacteria, un virus) se puede tratar desde el punto de vista profiláctico administrando una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica descrita en el presente documento. El método se puede usar para evitar o disminuir la tasa de incidencia de la infección por parte del patógeno (porí ejemplo, una bacteria o un virus) que provoca la infección del tracto respiratorio.
De manera general, los individuos se encuentran en riesgo de infepción por parte del patógeno (por ejemplo, un virus, una bacteria) que provoca infección del tracto respiratorio cuando se exponen a dicho patógeno más frecuentemente que la población general, o que los que presentan menor capacidad para resistir la infección. Los individuo que se encuentran en riesgo para tal infección incluyen, por ejemplo, los trabajadores sanitarios, individuos inmunodeprimidos (por ejemplo, médicamente, debido a otras infecciones, o por otros motivos), personas ancianas y jóvenes (por ejemplo, niños) y personas que cuidan a enfermos y miembros familiares de personas infectadas.
En realizaciones ejemplares, la formulación farmacéutica usada para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de la infección del tracto respiratorio comprende una sal de calcio y una sal de sodio, siendo la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ de aproximadamente 8:1 (mohmol) o de aproximadamente 16:1 (mohmol).
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de un individuo con una enfermedad pulmonar (por ejemplo, un individuo que presenta una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de una enfermedad pulmonar o que es susceptible de contraer una enfermedad pulmonar), que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica como lá que se describe en el presente documento. Enfermedades pulmonares ejemplares que se pueden tratar incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), sibilancia incipiente, rinitis alérgica (estacional o no estacional), hiper-sensibilidad de ¡las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y similares.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar crónica en un individuo, que comprende administrar al tracto respiratorio del individuo que lo necesita (por ejemplo, un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar, o susceptible de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar), una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica como la que se describe en el presente documento. Enfermedades pulmonares ejemplares que se pueden tratar incluyen asma (por ejemplo, alérgica/atópica, de la infancia, de aparición tardía, con variante de tos u obstructiva crónica), sibilancia incipiente, rinitis alérgica (estacional o no estacional), hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis qúística y similares.
De manera general, el individuo es susceptible de enfermedad pulmonar o de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar cuando se ha determinado, por ejemplo, por medio de historia individual o familiar, o ensayo genético, o: por que presenta una probabilidad por encima de lo normal de experimentar el comienzo o la recurrencia de una enfermedad pulmonar o de una exacerbación águda de enfermedad pulmonar o que se encuentra expuesto a patógenos respiratorios o pulmonares más frecuentemente que la población general, o presenta una menor capacidad para resistir la infección. Los individuos que se encuentran en riesgo de infección frente a tales patógenos incluyen, por ejemplo, profesionales de la salud, individuos que son inmunodeprimidos (por ejemplo, médicamente, debido a otras infecciones, o por otros motivos), pacientes de cuidados intensivos, personas ancianas y jóvenes (por ejemplo, niños), personas con enfermedades respiratorias subyacentes (por ejemplo, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística) personas que han experimentado cirugía o lesiones de tipo traumático, y personas que cuidan enfermos así como rniembros familiares de personas infectadas.
Las formulaciones farmacéuticas administradas de acuerdo con cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas, según se desee. Por ejemplo, la formulación farmacéutica administrada de acuerdo con cualquier método descrito' en el presente documento pueden presentar una tonicidad de aproximadamente i 0,1X, una tonicidad de aproximadamente 0,25X, una tonicidad de aproximadamente 0,5X, una tonicidad de aproximadamente 1X, una tonicidad de aproximadamente 2X, una tonicidad de aproximadamente 3X, una tonicidad de aproximadamente 4X, una tonicidad de aproximadamente 5X, una tonicidad de aproximadamente 6X, una tonicidad de aproximadamente 7X, una tonicidad de aproximadamente 8X, una tonicidad de aproximadamente 9X, una tonicidad de aproximadamente 10X, una tonicidad de al menos aproximadamente i 1X, una tonicidad de al menos aproximadamente 2X, una tonicidad de al menos aproximadamente 3X, una tonicidad de al menos aproximadamente , 4X, una tonicidad de al menos aproximadamente 5X, una tonicidad de al menos aproximadamente 6X, una tonicidad de al menos aproximadamente 7X, una tonicidad de al menos aproximadamente 8X, una tonicidad de al menos aproximadamente 9X, una tonicidad de al menos aproximadamente 10X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 1X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 0,5X, una tonicidad entre aproximadamente 0,5X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 4X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 2X y aproximadamente 10X o una tonicidad entre aproximadamente 4X y aproximadamente 8X. 5. Reducción del contagio En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir el contagio (por ejemplo, reducción de la transmisión o de la dispersión) de una infección del tracto respiratorio (por ejemplo, una infección vírica, una infección bacteriana) que comprende administrar al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, j cavidad nasal) de un individuo infectado con un patógeno que causa una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio o que se encuentra en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio por parte de un patógeno (por ejemplo, una bacteria, un virus), una cantidad eficaz de I la formulación farmacéutica como la que se describe en el presente documento. i En algunas realizaciones, el individuo puede presentar una infección del tracto respiratorio causada por una bacteria, exhibir síntomas de una infección del tracto respiratorio causada por una bacteria o estar en riesgo de dicha .infección como se ha descrito en el presente documento. Por ejemplo, el individuo puede estar infectado, o en riesgo de estar infectado, por una bacteria que se escoge entre el grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Ha mophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Bacillus antrhacis, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertusis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomaleij Bacillus antrhacis, Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia de las citrobacterias, una bacteria de la familia de ecinetobactérias. En realizaciones particulares, el individuo se encuentra infectado o se encuentra en riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae o Pseudomonas aeruginosa. En una realización más particular, el individuo se encuentra infectado o presenta riesgo de infección por Streptococcus pneumoniae. i En otras realizaciones, el individuo puede estar infectado o presentar riesgo de infección por un virus, un virus que se escoge entre el grupo que consiste en virus gripal (por ejemplo, virus gripal A, virus gripal B), virus sincitial respiratorio, adenovirus, metaneumovirus, citomegalovirus, virus paragripal (por ejemplo, hPIV-1 , hPIV-2, hPIV-3, hPIV-4), rinovirus, virus corona (por ejemplo virus corona-SARS), virus eruptivos (por ejemplo, viruela), enterovirus y virus del herpes simple.
En realizaciones ejemplares, la formulación farmacéutica usada para reducir el contagio/dispersión de la infección del tracto respiratorio comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca+2 con respecto a Na+ es de aproximadamente 8:1 (mol:mol) o de aproximadamente 16:1 (mol:mol)!.
Las formulaciones farmacéuticas administradas de acuerdo con Cualquiera de los métodos para reducir el contagio descritos en el presente documento pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas según se desee. Por ejemplo, la formulación farmacéutica administrada de acuerdo con cualquier método descrito en el presente documento puede presentar una tonicidad de aproximadamente 0,1X, una tonicidad de aproximadamente 0.25X, una tonicidad de aproximadamente 0,5X, una tonicidad de aproximadamente 1X, una tonicidad de aproximadamente 2X, una tonicidad de aproximadamente 3X, una tonicidad de aproximadamente 4X, una tonicidad de aproximadamente 5X, una tonicidad de aproximadamente 6X, una tonicidad de aproximadamente 7X, una tonicidad de aproximadamente 8X, una tonicidad de aproximadamente 9X, una tonicidad de aproximadamente 10X, una tonicidad de al menos aproximadamente ¡1X, una tonicidad de al menos aproximadamente 2X, una tonicidad de aí menos aproximadamente 3X, una tonicidad de al menos aproximadamente 4X, una tonicidad de al menos aproximadamente 5X, una tonicidad de aí menos aproximadamente 6X, una tonicidad de al menos aproximadamente 7X, una tonicidad de al menos aproximadamente 8X, una tonicidad de aí menos aproximadamente 9X, una tonicidad de al menos aproximadamente 10X, una í tonicidad entre aproximadamente 0,1 X y aproximadamente 1X, una tonicidad entre aproximadamente 0,1X y aproximadamente 0,5X, una tonicidad entre aproximadamente 0,5X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 4X, una tonicidad entre aproximadamente 1X y aproximadamente 2X, una tonicidad entre aproximadamente 2X y aproximadamente 10X o una tonicidad entre aproximadamente 4X y aproximadamente 8X. 6. Administración de las formulaciones farmacéuticas Se pretende que las formulaciones farmacéuticas que se describen en el presente documento sean para administración al tracto respiratorio (por ejemplo, a la superficie mucosal del tracto respiratorio) y se puedan administrar en cualquier forma apropiada, tal como disolución, suspensión, pulverización, niebla, espuma, gel, vapor, gotitas, partículas o polvo seco. Preferentemente, la formulación i farmacéutica descrita en el presente documento se somete a formación de aerosol para su administración. Se pueden usar muchos métodos apropiados y dispositivos convencionales y bien conocidos en la técnica para someter la formulación a formación de aerosol.
Por ejemplo, la formulación se puede someter a formación de aerosol para administración a las vías respiratorias usando un inhalador de dosificación regulada (por ejemplo, inhaladores de dosificación regulada presurizadois (pMDI) que incluyen un propelente HFA, o un propelente no HFA), con o sin espaciador o cámara de almacenamiento, un nebulizador, un dispositivo de atomizado, un pulverizador continuo, un pulverizador oral o un inhalador de polvo seco (DPI). La formulación farmacéutica se puede someter a formación de aerosol para su administración a las vías respiratorias nasales usando una bomba ¡ nasal o pulverizador, un inhalador de dosificación regulada (por ejemplo, un inhalador de dosificación regulada presurizado (pMDI) que incluye un propelente HFA o un propelente no HFA) con o sin espaciador o cámara de almacenamiento, un nebulizador con o sin adaptador nasal o dientes, un atomizador, un pulverizador ' i continuo o un inhalador de polvo seco (DPI). La formulación farmacéutica también se puede administrar a la superficie mucosal nasal por medio de, por ejemplo, un lavado nasal y a las superficies mucosales orales por medio de por ejemplo un lavado oral. La formulación farmacéutica se puede administrar a las superficies mucosales de los senos por medio de, por ejemplo, nebulizadores con adaptadores nasales y nebulizadores nasales con flujo de aire oscilante o pulsado.
La geometría de las vías respiratorias es una consideración importante cuando se escoge un método apropiado para producir la administración de aerosoles de formulaciones farmacéuticas a los pulmones. Los pulmones están diseñados para atrapar partículas de materia extraña que penetran en su interior, tal como polvo. Existen tres mecanismos básicos de deposición: impacto, sedimentación y movimiento Browiniano (J.M. Padfield. 1987. en: D. Ganderton & T. Jones eds. Drug Delivery to the Respiratory Tract, Ellis Harwood, Chichester, Reino Unido). El impacto tiene lugar cuando las partículas no son capaces de permanecer en la corriente de aire, particularmente en las ramificaciones de las vías respiratorias. Las partículas que impactan son adsorbidas sobre la' capa de mucosa que cubre las paredes bronquiales y eliminadas fácilmente de los pulmones por medio de la acción mucociliar. El impacto en las vías respiratorias superiores tiene lugar en su mayoría con partículas por encima de 5 pm de diámetro aerodinámico. Las partículas más pequeñas (las que presentan un diámetro aerodinámico menor que aproximadamente 3 pm) tienden a permanecer en la corriente de aire y a ser conducidas a la parte más profunda de los pulmones por medio de sedimentación. Con frecuencia, la sedimentación tiene lugar en el sistema respiratorio inferior donde el flujo de aire es menor. Las partícMlas muy pequeñas (las menores que aproximadamente 0,6 pm) se pueden depositar por medio de movimiento Browniano.
Para la administración, se escoge un método apropiado (por ejemplo, nebulización, inhalador de polvo seco) para producir aerosoles con el tamaño de partícula apropiado para la administración preferente a la zona deseada c(el tracto respiratorio, tal como la parte más profunda de los pulmones (generalmente partículas de entre aproximadamente 0,6 micrómetros y 5 micrómetros de diámetro), las vías respiratorias superiores (generalmente partículas de aproximadamente 3 micrómetros o más de diámetro) o la parte más profunda de los pulmones y las vías respiratorias superiores.
Se administra una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica pomo se describe en el presente documento a un individuo que lo necesita, tal icomo un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, o que se encuentra en riesgo dej contraer una infección del tracto respiratorio. Los individuos que se encuentran hospitalizados, y en particular los que presentan respirador, se encuentran en riesgo de infección por patógenos que provocan infecciones del tracto respiratorio.
La "cantidad eficaz" es una cantidad que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado o el efecto profiláctico, tal como una j cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección (por ejemplo, fiebre, tos, estornudo, secreción nasal, diarrea y similares), para reducir el tiempo de recuperación, reducir los patógenos en el individuo, inhibir los patógenos que pasan a través de la mucosidad de los pulmones o del fluido de revestimiento de las vías respiratorias, disminuir la incidencia o la tasa de infección con patógenos que provocan la infección del tracto respiratorio, y/o disminuir la cantidad de partículas exhaladas que contienen patógenos que causan la infección del tracto respiratorio. De manera más específica, una cantidad eficaz puede ser una cantidad que sea suficiente para aumentar la viscoelascticidad superficial y/o aparente de la mucosa del tracto respiratorio (por ejemplo, el fluido de revestimiento de las vías respiratorias), para aumenta la formación de gel de la mucosa del tracto respiratorio (por ejemplo, la formación de gel superficial y/o aparente), para aumentar la tensión superficial de la mucosa del tracto respiratorio, aumentar la viscoelasticidad de la mucosa del tracto respiratorio (por ejemplo, la elasticidad superficial y/o la elasticidad aparente), aumentar la viscosidad superficial de la mucosa del tracto respiratorio (por ejemplo, la viscosidad superficial y/o la viscosidad aparente), reducir la cantidad de partículas exhaladas reducir el peligro del patógeno (por ejemplo, bacteriano o vírico) (por ejemplo por medio de la reducción de la captación de patógeno hacia el interior del cuerpo, matando o inactivando el patógeno existente que se encuentra en el cuerpo, aumentando la eliminación del patógeno del cuerpo mediante el aumento de hidratación de las vías respiratorias, aumentando la oscilación ciliar, aumentando la eliminación mucociliar (Groth et al., Thorax, 43(5):360-365 (1988) y similares). Debido a que las formulaciones farmacéuticas se administran al tracto respiratorio, generalmente por medio de inhalación, la dosificación; que se administra está relacionada con la composición de la formulación (por ejemplo, la concentración de sal de calcio, la concentración de sal de sodio), la tasa y la eficacia de la formación de aerosol (por ejemplo, tasa de nebulización y eficacia) y del tiempo de exposición (por ejemplo, tiempo de nebulización). Por ejemplo, se pueden administrar dosificaciones considerablemente equivalentes usándo una formulación farmacéutica líquida concentrada y un tiempo de nebulización corto (por ejemplo, 5 minutos), o usando una formulación farmacéutica líquida diluida y un tiempo de nebulización largo (por ejemplo, 30 minutos o más), o usando una formulación de polvo seco y un inhalador de polvo seco. El médico o experto en la técnica puede determinar la dosificación apropiada, en base a estas consideraciones y a otros factores, por ejemplo, la edad de la persona, la sensibilidad, la tolerancia y sobre todo el estado de salud general. La formulación farmacéutica que se describe en el presente documento se puede administrar en una dosificación sencilla o en dosificaciones múltiples según se indique.
Dado que la cantidad de catión administrado puede variar dependiendo de la sal particular de calcio o la sal de sodio que se escoja, la dosificación puede estar basada en la cantidad de catión deseada a administrar al pulmón. Por ejemplo, un mol de cloruro de calcio (CaCI2) disocia para proporcionar un mol de Ca+2, pero un mol de fosfato de tricalcio (Ca3(P04)2) puede proporcionar tres moles de Ca+2.
De manera general, una cantidad eficaz de formulación farmacéutica administra una dosificación de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,002 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca +/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal dosificación hasta aproximadamente 60 mg de Ca2+/kg de peso corporal/ dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso I corporal) dosificación hasta aproximadamente 50 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 40 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg peso de corporal 'dosificación hasta aproximadamente 30 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 20 mg de Ca2+/kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Ca2 kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 5 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca 7kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,03 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,04 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal 'dosificación, de aproximadamente 0,05 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,18 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso I corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación.
La cantidad de sodio a administrar al tracto respiratorio depende de la cantidad de sal de calcio presente en la formulación y de la proporción deseada de calcio:sodio. En algunas realizaciones, la cantidad de sodio administrada al tracto respiratorio es de aproximadamente 0,001 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na /kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 1 ,0 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso í corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,001 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,2 a 0,8 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,3 a 0,7 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,4 a 0,6 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación.
En algunas realizaciones, la cantidad de calcio administrado al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,002 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal ^dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal ^dosificación hasta aproximadamente 60 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 50 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 40 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 30 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 20 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 5 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca 7kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,03 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,04 mg de Ca 7kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,05 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de r peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corpora l/dosífl caci ón hasta aproximadamente 1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,18 mg de Ca2+/kg d i e peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca 7kg ¿e peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca 7kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación. I En otras realizaciones la cantidad de calcio administrado al tracto respiratorio superior (por ejemplo, la cavidad nasal) es de aproximadamente 0,001 mg de í Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,002 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca 7kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2 kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 60 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg ele peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 50 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 40 mg de Ca2+/kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca2 kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 30 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 20 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 5 mg de Ca 7kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,03 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal /dosificación, de aproximadamente 0,04 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,05 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca2+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca +/kg íe peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Ca2 kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,1 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación , de aproximadamente 0,2 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg d ! e peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,18 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,001 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,005 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,01 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación, de aproximadamente 0,02 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación o de aproximadamente 0,5 mg de Ca27kg de peso corporal/dosificación.
En algunas realizaciones la cantidad de sodio administrada al tracto respiratorio (por ejemplo pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,001 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 1 ,0 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,001 me I de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación , o de aproximadamente 0,01 mg de Na+/kg de peso I corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na7kg de peso I corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,2 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,8 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,3 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,7 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,4 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,6 mg de Na7kg de peso 1 corporal/dosificación.
En algunas realizaciones la cantidad de sodio administrada al tracto respiratorio superior (por ejemplo, cavidad nasal) es de aproximadamente 0,001 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 1 ,0 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 10 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,001 mg de NaVkg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso i corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,01 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 1 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación , o de aproximadamente 0,2 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,8 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,3 mg de Na+/kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,7 mg de NaVkg de peso corporal/dosificación, o de aproximadamente 0,4 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación hasta aproximadamente 0,6 mg de Na7kg de peso corporal/dosificación.
La formulaciones farmacéuticas se pueden administrar al tracto respiratorio superior (por ejemplo, los conductos nasales, la cavidad nasal, la garganta, la faringe), a las vías respiratorias (por ejemplo, laringe, traquea, bronquios y bronquiolos) o a los pulmones (por ejemplo, los bronquiolos respiratorios, los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos).
De manera general, los dispositivos de inhalación (por ejemplo, DPIs) deben ser capaces de administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de la composición que se describe en el presente documento en una única inhalación. No obstante, en algunos casos, para conseguir los resultados terapéuticos deseados, pueden ser necesarias inhalaciones múltiples y/o la administración de forma frecuente. Por ejemplo, la dosificación deseada de calcio y de sodio se puede administrar con dos o más inhalaciones (por ejemplo, desde un ihhalador de tipo cápsula o de tipo blister). Preferentemente, cada dosificación que se administra al sujeto que lo necesita contiene una cantidad eficaz de la composición que se describe en el presente documento y se administra uiando no más que 4 inhalaciones. Por ejemplo, cada dosificación de la composición que se describe en el presente documento se puede administrar en una única inhalación o en 2, 3 ó 4 inhalaciones. Preferentemente, las composición se administran en una etapa única, activada por medio de respiración usando un DPI que e activa con la respiración. ! Se pueden determinar los intervalos apropiados entre dosificaciones que proporcionen el efecto terapéutico deseado en base a la gravedad de la enfermedad (por ejemplo, infección), sobre todo el bienestar del paciente y la tolerancia del sujeto a las formulaciones farmacéuticas y a otras consideraciones.
En base a estas y otras consideraciones, el médico puede determinar los intervalos apropiados entre dosificaciones. De manera general, la formulación farmacéutica se administra una vez, dos veces o tres veces al día, según sea necesario.
Si se desea o si viene indicado, la formulación farmacéutica descrita en el presente documento se puede administrar con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los otros agentes terapéuticos se pueden administrar por medio de cualquier ruta apropiada, tal como vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o inyección subcutánea), tópica, por medio de inhalación (por ejemplo, intrabronquial, intranasal o inhalación oral, gotas intranasales), rectal, vaginal y similares. La formulación farmacéutica se puede administrar antes, considerablemente de forma concurrente con, o despijés de la i administración del otro agente terapéutico. Preferentemente, la formulación farmacéutica y el otro agente terapéutico se administran de manera que se produzca solapamiento de sus actividades farmacológicas.
Ejemplo La invención descrita de forma general resultará más fácil de comprender con referencia a las siguientes ejemplos, que se incluyen únicamente con fines ilustrativos de determinados aspectos y realizaciones de la presente invénción, y no se pretende que limiten la invención.
Ejemplo 1. Proporciones de calcio con respecto a sodio En este ejemplo, se sometieron a ensayo formulaciones que comprendían calcio y sodio en diferentes proporciones con él fin de determinar si las concentraciones y las proporciones proporcionaban actividades terapéuticas superiores (por ejemplo, reducción de las concentraciones de virus). Se identificaron que las formulaciones con proporciones de Ca+2:Na+ de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 16:1 (mol:mol) presentaban actividades terapéuticas superiores.
Métodos Se usó un modelo del cultivo celular de infección de gripe para el estudio de los efectos de diferentes disoluciones nebulizadas sobre la infección vírica. Se realizaron cultivos de células Calu-3 sobre membranas permeables (Transwells de 12 mm; 0,4 µ?? de tamaño de poro, Corning Lowell, MA) hasta confluencia (la membrana estaba completamente cubierta de células) y se establecieron los cultivos de interfase aire-líquido (ALI) retirando el medio apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de C02. Se realizaron cultivos durante > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. I Antes de cada experimento se lavó la superficie apical de cada TransweII 3 veces con PBS. Posteriormente se expusieron las células a formi!jlaciones nebulizadas usando una cámara de sedimentación y nebulizadores de la Serie i 8900. Inmediatamente después de la exposición, se sustituyó el medio basolateral (medio del lado inferior del TransweII) por medio nuevo. Se expusieron los pocilios i por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las mismas formulaciones para cuantificar la administración total de sal o de calcio a las células.
Una hora después de la exposición, se infectaron las células con! 10 µ? de Gripe A/WSN/33/1 con una multiplicidad de infección de 0,1-0,01 (0,1-0,01 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se layaron las superficies apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5% de C02. Al i día siguiente (24 horas después de la infección) se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas en el medio de cultivo o PBS y se cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCI D50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). El ensayo dé TCID50 es un ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuaritíficar la cantidad de virus presente en una muestra.
Resultados (a) Proporciones de calcio con respecto a sodio Los estudios previos in vitro han comprobado que las formulaciones que contienen calcio y sodio pueden suprimir las partículas exhaladas. Para determinar si determinadas concentraciones y/o proporciones de los dos cationes y/o sales pueden proporcionar actividades terapéuticas superiores, se sometió a ensayo un panel de formulaciones que comprendía varias concentraciones de cljoruro de calcio y de cloruro de sodio para evaluar sus respectivas actividades frente a la multiplicación de virus gripal. La concentración total de sal de las formulaciones sometida a ensayo varió de 0,115 M a 1 ,3 M. Se incluyó un control no tratado (aire) en cada estudio y se normalizaron las concentraciones víricas (Log i TCID50/ml) a partir de los pocilios tratados con respecto al control de aire para cada estudio. j La Figura 1 muestra el efecto de varias concentraciones de sodio y de calcio sobre la multiplicación vírica. Con el fin de normalizar los datos de todos los j experimentos, se determinó la tasa de cambio de la multiplicación vírica en cada condición tratada, en comparación con la condición de sal cero, para cada experimento. Asumiendo que la multiplicación vírica transcurre de acuerdo con la ecuación, Nt = No*e(kt) (en la que No es el número original de partículas Víricas en el tiempo 0, k es la constante de la tasa de multiplicación y Nt es el número de partículas víricas en el tiempo t), entonces se puede determinar t(k-k') en el que t es fijo (todos los experimento concluyen en t) y k' es la nueva constante de tasa de multiplicación (por ejemplo, la constante de tasa de multiplicación en presencia de una formulación de sal particular). A través de este análisis, un valor elevado representa un valor pequeño de k', y de este modo una mayor disminución de la tasa de infectividad vírica (o una mayor actividad a la hora de reducir la infección vírica). Se generó un gráfico de contorno con un soporte lógico de análisis JMP. El eje X muestra la concentración creciente de CaCI2 y el eje Y muestra la concentración creciente de NaCI. Cada punto representa una formulación sometida a ensayo con al menos tres pocilios por ensayo. Una mayor Oscuridad muestra una menor infectividad vírica (es decir, números más elevados y sombras más oscuras representan formulaciones con efectos mayores a la hora de reducir i la multiplicación vírica gripal).
A medida que se incrementó la concentración de calcio, se observó una disminución correspondiente de la infectividad vírica, coherente con los estudios previos que demuestran y efecto sensible a la dosificación de calcio en este modelo. Además, estos estudios resaltaron un intervalo de de concentraciones de calcio con respecto a sodio que mostró actividades antivíricas superiores. Las i concentraciones de calcio variaron de 0,575 M a 1 ,15 M y las concentraciones de sodio variaron de 0,075 M a 0,3 M, lo que dio lugar a unas proporciones de calcio con respecto a sodio de entre aproximadamente 4:1 y aproximadamente 16:1 (mohmol) y un punto medio de 8:1 (mohmol). (b) Formulaciones con una proporción de 8:1 o una proporción de 16:1 de calcio con respecto a sodio redujeron la infectividad vírica de manera sensible a la dosificación.
A partir de los ensayos de un número de diferentes formulaciones que comprendían calcio y sodio en diferentes proporciones, se identificaron las formulaciones con proporciones de Ca+2:Na+ de 8:1 o 16:1 (mol:mol) como particularmente eficaces a la hora de disminuir la multiplicación vírica. Para determinar si las formulaciones a estas proporciones resultaban eficaces á lo largo de un intervalo de concentraciones de sal, se llevaron a cabo estudios de sensibilidad a la dosificación. Se formularon disoluciones concentradas dp cloruro de calcio en una proporción de 8:1 y 16:1 con respecto a cloruro de; sodio y posteriormente se diluyeron con agua. Por medio de este enfoque, se mantuvieron constantes las proporciones de calcio con respecto a sodio, pero se redujo la concentración de cada ión. Las formulaciones de ambas proporciones redujeron la infección vírica de manera sensible a la dosificación (Figuras 2A, 2B) y exhibieron efectos comparables una con respecto a la otra en concentraciones similares de calcio. En ambos casos, se aumentaron las dosificaciones aumentando la tonicidad de la formulación líquida, al tiempo que se mantenía constante el tiempo de dosificación.
Ejemplo 2. Las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infectividad de múltiples cepas de gripe ¡n vivo En este ejemplo, se sometieron a ensayo las actividades terapéuticas un vitro de las formulaciones de calcio:sodio (con proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 (mol:mol)) usando múltiples cepas de virus gripales. Se varió la tonicidad de las formulaciones (bien de 0,5X, 2X u 8X la tonicidad de una disolución isotónica). Se demostró que las formulaciones reducían de manera eficaz la infectividad de un amplio conjunto de virus gripales. ! Métodos Se realizaron cultivos de células Calu-3 sobre membranas permeables (Transwells de 12 mm; 0,4 µ?? de tamaño de poro, Corning Lowell, MÁ) hasta confluencia (la membrana estaba completamente cubierta de células) y se establecieron los cultivos de interfase aire-líquido (ALI) retirando el medid apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de C02. Se realizaron cultivos duránte > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. Se sembraron células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) en el conducto 2 de membranas permeables (Millicell de 12 mm, 0,4 µ?t? de tamaño de poro, Millipore Billehca, MA) y se incubaron (37 °C / 5% de CO2, 95 % de HR) hasta confluencia en condiciones de cultivo cubierto de líquido. Una vez alcanzada la confluencia, se retiró el medio apical y se establecieron los cultivos ALI. Se cultivaron las células durante= 4 semanas ALI antes de cada experimento.
Antes de cada experimento se lavó la superficie apical de cada tipo celular veces con PBS. Posteriormente se expusieron las células a formulaciones nebulizadas usando una cámara de sedimentación y nebulizadores de la Serie 8900. En los experimentos llevados a caco con células Calu-3, las Transwell se expusieron a formulaciones de calcio:sodio con una proporción molar de 8:1 (tonicidad de 0,5X, 2X y 8X; isotónica = 1X) por triplicado.
Los experimentos llevados a cabo con células NHBE implicaron la exposición de Millicells a formulaciones nebulizadas de calcio:sodio con una proporción molar de 8:1 (tonicidad de 0,5X, 2X y 8X; isotónica = 1X). Inmediatamente después de la exposición, se sustituyó el medio basolateral (medio del lado inferior de las Transwell o Millicell) por medio nuevo. ¡ Para los experimentos llevados a cabo con células Calu-3 y células NHBE, se expusieron los pocilios de cada tipo celular por triplicado a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a las1 mismas formulaciones para cuantificar la administración de sal total o de calcio a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 5-10 µ? de virus de gripe con una multiplicidad de infección de 0,1-0,001 (0,1-0,001 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se lavaron las superficies apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados y se realizaron cultivos de las células durante 20 h más a 37 °C más 5%: de CO2. Al día siguiente, se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas en el medio de cultivo o PBS y se cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular) (ensayo estándar de dilución de punto final que se usa para cuantificar concentraciones víricas). La Tabla 2 muestra las cepas gripales usadas en este estudio.
Tabla 2: Cepas gripales usadas en el Ejemplo 2 Gripe A H1 N1 Gripe A H3N2 Gripe B A/WSN/33 A/Aichi/2/68 B/Mass/3/66 A/Puerto Rico/8/34 A/Panama/2007/99 A/FM/1/47 A/Port Chalmers/1/73 A/We¡ss/43 A/Swine/IA/40776/92 Resultados ¡ (a) Las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infectividad de la cepa de gripe H3N2 in vitro El Ejemplo 1 muestra que las formulaciones de calcio:sodio reducen de manera eficaz la multiplicación vírica de la cepa de gripe A WSN/33/1 (H1N1). En este ejemplo, los inventores sometieron a ensayo las actividades de las formulaciones sobre diferentes cepas gripales, A/Panama/2007/99 (H3N2). Además, debido a que las células Calu-3 son células inmortalizadas1 de origen pulmonar, los inventores también sometieron a ensayo los cultivos de células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE). Esto cultivos son multicelulares y son mínimamente introducidos in vitro antes del ensayo.
Se expusieron las células NHBE a formulaciones de calcio:sodio (proporción de Ca:Na de 8:1 ) a diferentes tonicidades, y posteriormente se infectaron con Gripe A/Panama/2007/99. Debido a que las células NHBE son células primarias, se sometieron los cultivos a variabilidad de donador-a-donador que no se encontraba presente en las células Calu-3. Para contar la variabilidad, se sometieron a ensayo los cultivos de NHBE a partir de cuatro donadores diferentes.
El tratamiento de los cultivos de NHBE dio lugar a menores concentraciones de gripe en todos los donadores sometidos a ensayo, con una reducción máxima de más que 100 veces en cada caso (Figura 3). De este modo, las formulaciones de calcio:sodio resultaron eficaces para disminuir la infectividad vírica e células Calu-3 así como en cultivos de células NHBE, además de proporcionar los efectos terapéuticos de las formulaciones para el tratamiento (incluyen el tratamiento profiláctico) de la infección gripal. (b) Las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infectividad de múltiplbs cepas gripales in vitro Se mostró que las formulaciones de calcio:sodio en una proporción molar de Ca+2:Na+ de 8:1 reducían la infectividad de múltiples cepas gripales H1 N1 y de una cepa gripal de H3N2 (Ejemplo 1 y 2(a), datos adicionales no mostrados). Posteriormente los inventores sometieron a ensayo dos cepas adicionales H3N2 y una cepa de gripe B. De manera adicional, los inventores sometieron a ensayo cuatro cepas adicionales de H1 N1 , incluyendo una aislada de gripe porcina. Los inventores encontraron que las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infectividad de todos los virus de manera sensible a la dosificación (Figura 4). La mayor reducción de la concentración vírica se observó usando la formulación 8X, que redujo las concentraciones víricas entre 32 y 12.589 veces, dependiendo de la cepa vírica específica sometida a ensayo. De este modo, las formulaciones de calcio:sodio (proporción molar de Ca+2:Na+ de 8:1 ) pueden reducir de manera eficaz la infectividad de un amplio conjunto de virus gripales.
Ejemplo 3: Actividades terapéuticas in vivo de formulaciones de calcio:sodio para i reducir la infectividad de virus gripales en un modelo gripal en hurones En este ejemplo, se sometieron a ensayo las actividades terapéuticas in vivo de dos formulaciones de líquido con una proporción de Ca+2:Na* de 8:1 (mokmol) usando un modelo de gripe en hurones. Las formulaciones fueron hipertónicas (de tonicidad bien 4X ó 8X de una disolución isotónica). Se mostró que los i tratamientos mejoraban el curso clínico de la infección gripal y atenuaban la respuesta inflamatoria a la infección gripal en hurones.
Métodos El modelo de gripe en hurones es un modelo estándar para la evaluación de las vacunas de gripe o antivíricos. Usando este modelo, los inventores sometieron a ensayo las actividades terapéuticas de la FORMULACIÓN A y dos formulaciones con una proporción molar de 8:1 que presentaron actividad mejorada frente a la multiplicación in vitro de la gripe. La Tabla 3 muestra las formulaciones sometidas a ensayo. Se expusieron los hurones de control a inhalación de agua de calidad durante la misma duración (6,5 minutos) y bajo las mismas condiciones de exposición. Se generaron formulaciones de aerosol a partir de nebulizadores ParilLC Sprint y se expusieron los hurones a formulaciones nebulizadas usando un sistema de exposición de FlowPast (sistemas TSE). Se dosificaron los hurones 1 hora antes de la infección, 4 horas después de la infección y posteriormente BID durante 6 días hasta la conclusión del estudio. Se recogieron muestras nasales una vez al día comenzando el día 1 del estudio y se determinaron las temperaturas corporales y los pesos corporales dos veces al día comenzando el día 0 del estudio. Se determinó el número de de células inflamatorias y la concentración vírica en las muestras de lavado nasal. ' Tabla 3: Formulaciones de calcio:sodio que se sometieron a ensayo en ún modelo de gripo en hurones Dosificación Concentración Concentración I Proporción de administrada Formulación de cloruro de de cloruro de Ca:Na (r g de calcio (M) sodio (M) I Cabl2/kg)* FORMULACION 0,116 0,15 1 :1 ,3 0,56 A 4X 0,424 0,053 8:1 1 ,99 I 8X 0,849 0,106 8:1 3,44 * Se determinó la dosificación suministrada a partir de mediciones realizadas en el puerto de la muestra del sistema de exposición únicamente nasal y se determinó i la concentración de calcio por medio de métodos HPLC.
Resultados: (a) Las formulaciones de calcio.sodio evitaron la aparición y redujeron lá gravedad de la fiebre En comparación con los hurones de control, los hurones tratados con 4X y 8X exhibieron un retraso de la aparición de la fiebre y un pico reducido de la temperatura corporal, en comparación con el grupo de control (Figura 5). En el momento del pico de fiebre (36 h después de la infección), los grupos de i tratamiento 4X exhibieron temperaturas corporales considerablemente menores en I comparación con el grupo de control (aumento medio de 3,4 °C en el grupo de control en comparación con 0,4 °C en el grupo 4X; p< 0,05 y ! p<0,01 , respectivamente, ensayo de U de Mann-Whitney; Figura 5). El grupo de i tratamiento 8X exhibió también menores temperaturas corporales en comparación con los animales de control (aumento medio de 1 ,45 °C). Estos datos muestran que las formulaciones de calcio-sodio redujeron la gravedad y retrasaron la aparición de fiebre provocada por la infección de gripe en hurones. i (b) Las formulaciones de calcio:sodio evitaron la pérdida de peso corporal Los hurones de control perdieron peso más rápidamente y exhibieron un porcentaje mayor de pérdida de peso corporal 48 horas después de la infección, en comparación con los animales tratados (Figura 6). Las diferenciad en las pérdidas de peso corporal entre los grupos 4X y 8X y el grupo de contrpl fueron estadísticamente significativas (pérdida de peso de 4,0 % en el grupo d control, en comparación con 3,1 % y 2,4 % en los grupos 4X y 8X, respectivamente; Figura 6(. Los datos también mostraron una prevención sensible a la dosificación de la pérdida de peso ya que los animales tratados con 8X perdieron la mínima cantidad de peso. (c) Las formulaciones de calcio:sodio redujeron las cuentas celulares de inflamación nasal Se asoció la infección de gripe en las vías respiratorias superiores con la infiltración de las células inflamatorias. Esta inflamación también es la causa principal de los síntomas clínicos asociados a la infección. Para determinar si el tratamiento con las formulaciones de calcio:sodio podía reducir la inflamación tras la infección gripal, se determinó el número de células inflamatorias en cada lavado nasal de los hurones de control y de los hurones tratados. El número de; cuentas de células inflamatorias fue considerablemente menor en los grupos tratados en comparación con el grupo de control durante el curso del estudio (Figura 1 : p< 0,0001 ANOVA de dos factores). El número total de células inflamatorias recuperadas de los hurones tratados con 4X y 8X fue considerablemente menor que en los hurones de control a las 72 h después de la infección (p<0,01 para 4X¡ p<0,001 para el tratamiento 8X; ensayo de un Mann-Whitney). Además, los tratamientos con 4X y 8X dieron lugar a una diferencia estadísticamente importante en las cuentas de células de control a las 120 horas posteriores a la infección (p<0,05 ensayo de U de Mann-Whitney). Por el contrario, la FORMULACIÓN A fue menos eficaz a la hora de reducir el número dé células inflamatorias a las 120 h después de la infección (Figura 7C). Los resultados muestran que a dosificaciones elevadas, se puede inhibir la inflamación durante períodos de tiempo más largos. De manera colectiva, estos datos demuestran que las formulaciones de calcio:sodio redujeron los síntomas clínicos y atenuaron las respuesta inflamatoria asociada a la infección gripal.
Estos datos in vivo mostraron que los tratamientos con las formulaciones de calcio:sodio mejoran el curso de la infección de gripe y atenuaron la respuesta inflamatoria frente a la infección de gripe en hurones (por ejemplo, redujeron la pérdida de peso, las cuentas de células inflamatorias, etc.).
La infecciones gripales son infecciones comunes del tracto respiratorio que i típicamente se tratan por medio de fármacos/agentes antivíricos específicos de gripe o se tratan profilácticamente por medio de vacunas antigripales. Los antivíricos se encuentran limitados en el sentido de que se requiere una diagnosis específica de la gripe y el tratamiento debe comenzar poco después de la infección o de la aparición de los síntomas para que resulte eficaz. De manera adicional, existe un número de infecciones del tracto respiratorio, denominadas colectivamente enfermedad de tipo gripe (ILI) provocadas por otros virus que causan una sintomatología similar a la de la infección gripal, que hace difícil una I diagnosis precisa. Las vacunas antigripales presentan únicamente una cobertura limitada cada año ya que atacan únicamente un subgrupo de los virus gripales que circula entre la población en un año concreto. Para ambos antivíricos y vacunas, la emergencia de los virus resistentes al tratamiento también se considera ún asunto preocupante.
Las formulaciones descritas en el presente documento se pueden administrar en la primera aparición de síntomas sin una diagnosis precisa del agente infeccioso y/o se puede administrar profilácticamente a sujetos que se encuentran en riesgo de exposición a infecciones del tracto respiratorio.
Ejemplo 4: Actividades de las formulaciones de calcio:sodio para reducir la infectividad de hPIV En este ejemplo, se examinó la eficacia de las formulaciones de calcio:sodio 8:1 para reducir la infectividad del virus paragripal humano (hPIV). Los datos mostraron que las formulaciones de calcio:sodio 8:1 redujeron la multiplicación vírica hPIV-3 tanto el células Calu-3 como en células NHBE. i El virus paragripal es un virus con cubierta de ARN de hebra sencilla distinto de la gripe. Estos virus presentan un diámetro de 150-300 nm y están cubiertos en proteína de fusión o proteína con forma de púa de hemaglutinina-neuraminidasa (HN). A diferencia de los virus gripales, el genoma no se encuentra segmentado y se piensa que después de la unión posterior del virus a la célula diana por medio de tetrámeros HN, el virus se funde directamente con la membrana plasmática (Moscona, A (2005). "Entry of parainfluenza virus into cells as a tárget for interrupting chilhood respiratory disease". J Clin Invest 115(7): 1688-98). El virus hPIV-3 se encuentra asociado con enfermedades del tracto respiratorio inferior y superior y con frecuencia es una causa de enfermedades de tipo gripe (ILÍ).
Métodos: Se usó un modelo de cultivo celular de infección por virus de paragripe humano 3 (hPIV-3) para el estudio de los efectos de diferentes disoluciones nebulizadas sobre la infección vírica. Se cultivaron células Calu÷3 sobre membranas permeables (Transwells de 12 mm; 0,4 pm de diámetro de poro, Corning Lowell, MA) hasta confluencia (la membrana se encontraba completamente cubierta de células) y se establecieron los cultivos aire-i nterf ase de líquido (ALI) retirando el medio apical y realizando cultivos a 37 °C / 5% de CO2.Se realizaron cultivos celulares durante > 2 semanas en ALI antes de cada experimento. Se sembraron células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) en el conducto 2 sobre membranas permeables (Millicell de 12 mm, tamaño de poro de 0,4 µ??; Millipore Billerica, MA) y se incubaron (37 °C, 5 % de CO2, 95 % de HR) hasta confluencia en condiciones de cultivo cubierto dé líquido. Una vez alcanzada la confluencia, se retiró el medio apical y se establecieron los cultivos ALI. Se sometieron a cultivo las células durante > 4 semanas ALI antes de cada experimento. Antes de cada experimento se lavó la superficie apical de cada tipo celular 3X con PBS.
Se expusieron posteriormente las células a formulaciones nebulizadas 1 usando una cámara de sedimentación y nebulizadores de la Serie 8900. En los experimentos llevados a cabo en células Calu-3, se expusieron las Trasnwells a formulaciones nebulizadas de Ca+2:Na+ con una proporción molar de 8:1 (0,5X, 2X y 8X) por triplicado. Los experimentos llevados a cabo sobre células NHBE implicaron exponer las Millicells a formulaciones nebulizadas de Ca+2:Na+ con una proporción molar de 8:1 (0,5X, 2X y 8X) por duplicado. Inmediatamente después de la exposición, se sustituyó el medio basolateral (medio del lado inferior de la Transwell) por medio nuevo. Se expusieron por triplicado los pocilios a cada formulación en cada ensayo. Se expuso una segunda placa de cultivo celular a la misma formulación para cuantificar la administración de sal total o de calcio a las células. Una hora después de la exposición, se infectaron las células con 10 pl de hPIV-3 (cepa C242) con una multiplicidad de infección de 0,3-0,1 (0,3-0,1 viriones por célula). Cuatro horas después del tratamiento con aerosol, se layaron las superficies apicales para retirar el exceso de formulación y los virus no ligados. Al día siguiente (24 horas después de la exposición a la formulación) se recogieron los virus liberados sobre la superficie apical de las células infectadas en él medio de cultivo o PBS y se cuantificó la concentración de virus en el lavado apical por medio de ensayo de TCID50 (50 % de Dosificación Infecciosa de Cultivo Tisular). Resultados: 1 Los ejemplos previos mostraron que la multiplicación de virus gripal se redujo de manera importante de manera sensible a la dosificación por parte de las formulaciones de calcio:sodio, y se identificó la proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 como preferida. Con el fin de examinar más las actividades terapéuticas de las formulaciones de calcio:sodio a la hora de reducir la concentración víric^ y para determinar la naturaleza de espectro amplio del tratamiento in vitro, se sometieron a ensayo los efectos de las formulaciones de calcio:sodio sobre virus parágripales humanos 3 (hPIV-3).
Con el fin de determinar si las formulaciones de calcio:sodio podían reducir de manera eficaz la infección de hPIV-3, se expusieron células Calu-3 y células NHBE a las formulaciones de calcio:sodio con diferentes tonicidades (0,5, 2X y 8X). Su usaron las células no tratadas como control. De forma similar a los hallazgos con paragripe, las formulaciones de calcio:sodio redujeron la infección i por hPIV-3 de forma sensible a la dosificación (Figura 8). Tanto en las células Calu-3 como en las células NHBE, el tratamiento con formulación 8X Ca+2:Na+ dio lugar a la mayor disminución en la concentración, en comparación con el control no tratado (p<0,001 , en comparación con el respectivo control no tratado; ANOVA de un factor con ensayo de poscomparación múltiple de Tukey), no obstante los tres tratamientos presentaron un impacto importante sobre la infección. La formulación de 0,5X redujo la infección hPIV-3 en 15,8 y 79,4 veces en, células Calu-3 y NHBE, respectivamente, y la formulación 2X redujo la infección hPIV-3 en 631 y 5011 veces, respectivamente.
Estos datos amplían los hallazgos realizados para gripe y demuestran que las formulaciones de calcio:sodio resultan ampliamente eficaces a la hora de reducir las infecciones víricas provocadas por virus relacionados. 1 Ejemplo 5: Actividades de las formulaciones de calcio:sodio para reducir la infectividad de rinovirus Los ejemplos anteriores mostraron que las formulaciones de calcioisodio redujeron la multiplicación del virus gripal y del virus paragripal (hPIV) de forma importante de manera sensible a la dosificación , y se identificó una proporción preferida de Ca+2:Na+ de 8:1. Con el fin de examinar más las actividades I terapéuticas de las formulaciones de calcio:sodio a la hora de reducir la i concentración vírica y para determinar la naturaleza amplia del espectro del tratamiento in vitro, se examinó la eficacia de las formulaciones de calcio.sodio 8:1 a la hora de reducir la infectividad de rinovirus. Los datos mostraron que las I formulaciones de calcio:sodio 8:1 redujeron la multiplicación vírica de rinovirus en células Calu-3.
Se expusieron las células Calu-3 a una formulación de calcio:sodio 8X (proporción molar de Ca+2:Na+ de 8:1 ). Se usaron células no tratadas como control. El tratamiento de las células con la formulación 8X redujo la infección del rinovirus en 1 ,5 Log-?? TCIDso/ml , en comparación con el control no tratado (Figura 9; p<0,01 en comparación con el control no tratado; ensayo de t).
Estos datos amplían los hallazgos realizados para gripe y parágripe y demuestran que las formulaciones de calcio:sodio también son eficaces a la hora de reducir las infecciones víricas provocadas por virus que no presentan cubierta tales como el rinovirus. Junto con los datos obtenidos para las formulaciones de calcio:sodio en los modelos de gripe y parágripe, este resultado demuestra que las formulaciones de calcio:sodio resultan ampliamente eficaces a la hora dé reducir la infectividad de virus múltiples no relacionadas con infecciones respiratorias. Ejemplo 6: Actividades terapéuticas de formulaciones de calcio:sodio para el tratamiento de infecciones bacterianas En este ejemplo, se examinaron las actividades terapéuticas de las formulaciones de calcio:sodio en el tratamiento de las infecciones bacterianas usando un modelo en ratón. Los datos mostraron que las formulaciones de calcio:sodio resultaron eficaces en el tratamiento de la infección por Streptococcus pneumoniae en el modelo de ratón.
Métodos: Se prepararon bacterias por medio de cultivos de crecimiento sobre placas de sangre y agar de soja trípticas (TAS) durante la noche a 37 °C más 5 % de CO2. Se re-suspendieron las colonias individuales en un OD600 = 0,3 en PBS estéril y posteriormente se diluyeron 1 :4 en PBS estéril (s 2x107 unidades formadoras de colonia (CFU)/ml). Se infectaron ratones con 50 µ? de suspensión bacteriana (« 1x106 CFU) por medio de instilación intratraqueal bajo anestesia.
Se expusieron ratones C57BL6 a formulaciones líquidas sometidas a formación de aerosol en un sistema de exposición de todo el organismo usando nebulizadores Parí LC Sprint conectados a una jaula de sectores de cámara que contiene de forma individual hasta 1 1 animales. Se llevaron a cabo los tratamientos durante 2 h antes de la infección con Streptococcus. Pneümoniae serotipo 3. A menos que se especifique lo contrario, los tiempos de exposición fueron de 3 minutos de duración. Se sacrificaron los ratones 24 h después de la infección por medio de inyección de pentobarbital y se recogieron los pulmones y i se homogeneizaron en PBS estéril. Se diluyeron de forma seriada las muestras de homogeneizados pulmonares en PBS estéril y se colocaron sobre placas, de agar de sangre TSA. Se enumeraron las CFU al día siguiente. ' Resultados (a) Las formulaciones de calcio:sodio (proporción molar de Ca+2:Na+j de 8:1 ) redujeron el peligro bacteriano de forma sensible a la dosificación Se evaluaron las actividades terapéuticas de las formulaciones de calcio:sodio en el mismo modelo y a lo largo de un intervalo de dosificación amplio. Manteniendo constante el tiempo de dosificación de nebulización, se administraron diferentes dosificaciones mediante el uso de formulaciones que consistían en concentraciones diferentes de Ca+2:Na+ y por tanto tonicidades diferentes. Las formulaciones de calcio:sodio 8:1 redujeron el peligro bacteriano de forma sensible a la dosificación, siendo la reducción más grande obsfervada a dosificaciones menores de calcio (aproximadamente una reducción de 4 veces a una dosificación de 0,32 mg de Ca+2/kg y una tonicidad de 0,5X, y aproximadamente una reducción de 5 veces a una dosificación de 0,72 mg de Ca+2/kg y una tonicidad de 1 ,0X) (Figura 10). De manera interesante, estas reducciones fueron comparables con la reducción observada para la FORMULACIÓN A, no obstante en dosificaciones considerablemente menores. La formulación de tonicidad 2X, que es equivalente a la FORMULACIÓN A en tonicidad, presentó un efecto relativamente modesto en cuanto a la reducción de las concentraciones bacterianas (= reducción de 1,6 veces) cuando se administró a una dosificación de 1 ,58 mg de Ca+2/kg. (b) El aumento de la dosificación por medio de nebulizaciones mayores no afecta de manera importante a las actividades terapéuticas de las formulaciones de calcio:sodio La Figura 10 muestra que las formulaciones de calcio:sodio en una proporción molar de 8:1 de calcio con respecto a sodio redujeron la grayedad de las infecciones bacterianas en dosificaciones menores que 1 ,58 mg de Ca+2/kg. De manera específica, mientras que todas las formulaciones ensayadas resultaron eficaces, la formulación 1X (= 0,72 mg de Ca+2/kg) mostró la actividad terapéutica más elevada. El estudio cuyos resultados se presentan en la Figura 10 sometió a ensayo un tiempo de dosificación de 3 minutos. Con el fin de examinar más el efecto de la dosificación, los inventores sometieron a ensayo un intervalo de dosificación de Ca+2 aumentando la duración de la dosificación. Se trataron los animales con una formulación de Ca+2:Na+ (tonicidad de 1X=isotónica; proporción molar de 8:1 ) para diferentes cantidades de tiempo (de 1 ,5 minutos a 12 minutos). Estos tiempos de dosificación resultaron en dosificaciones de Ca+2 de aproximadamente 0,36, 0,72, 1,44 y 2,88 mg de Ca+2/kg para los tiempos de dosificación de 1 ,5, 3,6 y 12 minutos, respectivamente. Como se muestra en la Figura 11 , en el tiempo de dosificación más corto, no se observó descenso alguno de la concentración bacteriana en comparación con los animales de contrbl (a los que se administró una dosificación de 3 minutos con solución salina), mientras que las dosificaciones de 3,6 y 12 minutos redujeron cada una las concentraciones bacterianas a niveles estadísticamente significativos.
Ejemplo 7: Actividades terapéuticas in vivo de las formulaciones de calé¡o:sodio j para reducir la infectividad de virus gripal en un modelo de gripe en ratones En este ejemplo, se sometieron a ensayo las actividades terapéuticas de cuatro formulaciones líquidas con una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 (mol:mol) usando un modelo de gripe en ratones. Las formulaciones fueron isotónicas o hipertónicas (1X, 2X, 4X ó 8X la tonicidad de una disolución isotóni'ca). Los tratamientos mostraron la mejora del curso clínico de la infección gripal en ratones. Métodos: Se trataron ratones (Balb/c) con las formulaciones indicadas comenzando 3 horas antes de la infección, 3 horas después de la infección y posteriormente BID hasta 11 días. Para las infecciones gripales, se anestesiaron ligeramente los ratones con cetamina/xilazina y se administró ¡ntranasalmente una dosificación letal de virus (Gripe A/PR/8). El punto final del estudio fue la supervivenqia animal durante 21 días después de la infección. Se registraron las temperaturas y pesos corporales a lo largo del estudio. Los animales con temperatura corporal por debajo de 95 °F se sacrificaron.
Resultados: Los ejemplos 3 y 6 demostraron que las formulaciones de calcio:sodio descritas en el presente documento resultaron eficaces para el tratamiento de la neumonía bacteriana en un modelo en ratones y de gripe en un modelo en hurones. En el modelo bacteriano, se encontró que la formulación 1X y las dosificaciones menores que 1 ,5 mg de Ca+2/kg resultaron las más eficaces. En el I modelo de gripe en hurones, las dosificaciones elevadas resultaron más eficaces a la hora de mejorar el curso de la infección. Los inventores sometieron ai ensayo intervalos de dosificación de formulaciones 1X, 2X, 4X ó 8X, cada una de ellas con una proporción de Ca+2:Na+ de 8:1 , en un modelo de gripe en ratones. 1 Con el fin de estudiar los efectos de las formulaciones de calcio:sodio sobre la infección gripal, se llevaron a cabo estudios de supervivencia. Se administró a los ratones una dosificación letal de virus gripal y se trataron con formulaciones de calcio:sodio con diferentes tonicidades. El tiempo de dosificación para cada formulación se mantuvo constante, dando lugar a mayores dosificaciones ele calcio a medida que aumentaba la tonicidad de la formulación. Se usaron animales de control tratados con solución salina. La Figura 12 muestra los datos de supervivencia para cada grupo con el tiempo. En este estudio, 75 % de los animales de control fallecieron antes del final del estudio en el día 21. Por el contrario, 50 % de los animales tratados con 4X y 42,9 % de los animales tratados con 8X murieron, demostrando que el tratamiento con las formulaciones 4X y 8X mejoró la tasa de supervivencia de los animales.
La memoria descriptiva se comprende mejor a la luz de las referencias y consideraciones que se muestran en ella. Las realizaciones de la memoria descriptiva proporcionan una ilustración de las realizaciones de la invención y no deben entenderse como limitantes del alcance de la invención. El experto artesano reconocerá fácilmente que la invención abarca muchas otras realizaciones. Todas las publicaciones y patentes citadas en la divulgación se incorporan en su totalidad a modo de referencia. En la medida en que el material incorporado a modo de referencia contradiga o resulte incoherente con la presente memoria descriptiva, la memoria descriptiva suplantará dicho material. La mención de cualesquiera referencias en el presente documento no supone admisión alguna de que dichas referencias sean la técnica anterior de la presente invención.
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de adivinar mediante el uso de no más que la experimentación rutinaria muchas equivalencias a las realizaciones específicas de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que dichas equivalencias queden abarcadas por las siguientes realizaciones.

Claims (53)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol) a aproximadamente 16:1 (mokmol).
2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 4:1 (mol:mol).
3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 5:1 (mol:mol). j i
4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 6:1 (mokmol).
5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 7:1 (mokmol).
6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 8:1 (mokmol).
7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 9:1 (mol:mol).
8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 10:1 (mol:mol).
9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 11:1 (mol:mol).
10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 12:1 (mol:mol). I
11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 13:1 (mokmol).
12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 14:1 (mohmol).
13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 15:1 (mol:mol).
14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que la proporción de Ca+2:Na+ es de aproximadamente 16:1 (mohmol).
15. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la formulación farmacéutica es una formulación líquida. ?
16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el ión de Ca+2 se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 0,115 M a I aproximadamente 1 ,15 M.
17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el ión' de Ca+2 i se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 0,575 M a aproximadamente 1 ,15 M.
18. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en la que el ión de Na+ se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 0,053 M a aproximadamente 0,3 M. 1
19. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en la que el ión de Na+ se encuentra presente en una concentración de aproximadamente 0,075 M a aproximadamente 0,3 M. ¦
20. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en la que la sal de calcio se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de I calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y citrato de calcio.
21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 20, en la que la sal de calcio es lactato de calcio, citrato de calcio o sulfato de calcio. i
22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 20, en la que la sal de calcio es cloruro de calcio o lactato de calcio.
23. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 5-22, j en la que la sal de sodio se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio bifosfato de sodio, fosfato de sodio, busulfito de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y lactato de sodio. ! i
24. La formulación farmacéutica de la reivindicación 23, en la que la sal (de sodio es cloruro de sodio.
25. La formulación farmacéutica de la reivinidcación 23, en la que la sal de sodio es lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato de sodio.
26. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y 16-25, en la que la formulación farmacéutica es una formulación de polvo seco.
27. La formulación de la reivindicación 26, en la que la sal de calcio se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 19,5 % a aproximadamente 90 % (peso: peso).
28. La formulación farmacéutica de las reivindicaciones 26 ó 27, en la que la sal de calcio se escoge entre el grupo que consiste en cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y citrato de calcio.
29. La formulación farmacéutica de la reivindicación 28, en la que la sal de calcio es lactato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio o cloruro de calcio. 1
30. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 26-29, en la que la sal de sodio se escoge entre el grupo formado por cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y lactato de sodio.
31. La formulación farmacéutica de la reivindicación 30, en la que la sal de sodio es cloruro de sodio.
32. La formulación farmacéutica de la reivindicación 30, en la que la sal de sodio es lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato de sodio.
33. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en la que la formulación farmacéutica se formula para administrar una dosificación de Ca+2 de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosifiqación a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/dosificación al tracto respiratorio.
34. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-33, que además comprende un agente terapéutico adicional. '
35. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, que además comprende un excipiente.
36. La formulación farmacéutica de la reivindicación 35, en la que el excipiente se escoge entre el grupo que consiste en lactosa, glicina, alanina, leucina, isoleucina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), difosfatidil glicerol (DPPG), 1 ,2-dipalmitoil-sn-gl¡cero-3-fosfo-L-ser¡na (DPPS), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1-palmitoil-2-oleilfosfatidilcolina (POPC), éter polioxietilen-9-laurílico, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, tiloxapol, fosfato de sodio, dextrano, dextrina, manitol, maltodextrina, albúmina de suero humano, albúmina de suero humano recombinante y polímeros biodegradables.
37. La formulación farmacéutica de la reivindicación 36, en la que el excipiente es leucina, maltodextrina o manitol.
38. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicacionjes 1-37, en la que la formulación farmacéutica es una formulación de dosificación unitaria.
39. Un método para el tratamiento de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, o que se encuentra en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-38. 1
40. Un método para reducir la dispersión de una infección del tracto respiratorio, que comprende administrar a un individuo que presenta una infección del tracto respiratorio, que exhibe síntomas de una infección del tracto respiratorio, o que se encuentra en riesgo de contraer una infección del tracto respiratorio, una. cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-38.
41. El método de la reivindicación 39 ó 40, en el que la infección del tracto respiratorio es gripe. 1
42. El método de la reivindicación 41 , en el que la gripe esta causada por virus de la gripe A o virus de la gripe B.
43. El método de la reivindicación 39 ó 40, en el que la infección dél tracto I respiratorio está causada por un virus de paragripe humana.
44. El método de la reivindicación 43, en el que el virus de paragripe humana es un virus de paragripe humana 3 (hPIV-3).
45. El método de la reivindicación 39 ó 40, en el que la infección del tracto respiratorio está causada por un rinovirus. i
46. El método de la reivindicación 39 ó 40, en el que la infección del tracto respiratorio está causada por un virus sincitial respiratorio (RSV).
47. El método de la reivindicación 39 ó 40, en el que la infección del tracto respiratorio está causada por neumonía. o
48. El método de la reivindicación 47, en el que la neumonía es neumonía bacteriana.
49. El método de la reivindicación 48, en el que la neumonía bacteriana está causada por S. pneumoniae.
50. Un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar, que comprende administrar a un individuo que presenta una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de una enfermedad pulmonar o que es susceptible a una enfermedad pulmonar, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-38.
51. Un método para el tratamiento de una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, que comprende administrar a un individuo que presenta una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, que exhibe síntomas de una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar o que es susceptible de una exacerbación aguda de una enfermedad pulmonar, una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-38. !
52. El método de la reivindicación 50 ó 51 , en el que la enfermedad pulmonar es asma, hiper-sensibilidad de las vías respiratorias, alergia estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosís quística.
53. El método de la reivindicación 52, en el que la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar está causada por una infección vírica, una infección bacteriana, una infección fúngica, una infección parasítica, un alérgeno ambiental o un irritante ambiental.
MX2011009959A 2009-03-26 2010-03-26 Formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. MX2011009959A (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16376309P 2009-03-26 2009-03-26
US16377209P 2009-03-26 2009-03-26
US16376709P 2009-03-26 2009-03-26
US25576409P 2009-10-28 2009-10-28
US29809210P 2010-01-25 2010-01-25
US30581910P 2010-02-18 2010-02-18
PCT/US2010/028906 WO2010111644A1 (en) 2009-03-26 2010-03-26 Pharmaceutical formulations and methods for treating respiratory tract infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011009959A true MX2011009959A (es) 2012-01-27

Family

ID=42562904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011009959A MX2011009959A (es) 2009-03-26 2010-03-26 Formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20120107414A1 (es)
EP (1) EP2315580B1 (es)
JP (1) JP2012522011A (es)
KR (1) KR20120002981A (es)
CN (1) CN102448440A (es)
AT (1) ATE538774T1 (es)
AU (1) AU2010229724B2 (es)
BR (1) BRPI1014783A2 (es)
CA (1) CA2754680A1 (es)
DK (1) DK2315580T3 (es)
ES (1) ES2379775T3 (es)
HK (1) HK1156847A1 (es)
HR (1) HRP20120262T1 (es)
IL (1) IL215275A0 (es)
MX (1) MX2011009959A (es)
PL (1) PL2315580T3 (es)
PT (1) PT2315580E (es)
RS (1) RS52239B (es)
RU (1) RU2011137961A (es)
WO (1) WO2010111644A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8551534B2 (en) 2007-10-10 2013-10-08 Parion Sciences, Inc. Inhaled hypertonic saline delivered by a heated nasal cannula
CN102448439A (zh) * 2009-03-26 2012-05-09 普马特里克斯公司 用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调配物
KR101639098B1 (ko) 2009-03-26 2016-07-12 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 폐 질환 치료용 건조 분말 제형 및 방법
CN105640925B (zh) 2010-08-30 2019-08-16 普马特里克斯营业公司 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
EP2448571B1 (en) 2010-08-30 2013-06-12 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
MX354828B (es) 2010-09-29 2018-03-22 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos de cationes metálicos monovalentes para inhalación.
DK3470057T3 (da) 2010-09-29 2021-11-22 Pulmatrix Operating Co Inc Kationiske tørpulvere omfattende magnesiumsalt
CA2838529C (en) 2011-06-07 2020-03-24 Parion Sciences, Inc. Methods of treatment
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
US20140336159A1 (en) 2011-10-07 2014-11-13 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
AU2013225982B2 (en) 2012-02-29 2017-11-30 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
US9636360B2 (en) 2012-09-18 2017-05-02 pH Science Holdings, Inc Method and composition for treating gastro-esophageal disorders
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
KR101658048B1 (ko) * 2014-06-25 2016-09-20 한국생명공학연구원 포스파티딜콜린 합성경로 관여 물질을 포함하는 항바이러스용 조성물
ES2841933T3 (es) 2014-10-31 2021-07-12 Univ Monash Formulación en polvo
US10046007B2 (en) 2015-06-24 2018-08-14 Prescient Pharma, Llc Compositions and methods for treatment of short telomere disorders
US11141545B2 (en) * 2016-12-01 2021-10-12 Mark L. Anderson, Llc Sprayer technology
FR3081325B1 (fr) * 2018-05-23 2020-10-09 Univ Claude Bernard Lyon Diltiazem pour son utilisation dans le traitement des infections microbiennes
US20210079104A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-18 The Regents Of The University Of California Methods and agents for treating infections
IT202000005026A1 (it) * 2020-03-09 2021-09-09 Sofar Spa Lattoferrina per uso inalatorio ad azione antivirale
WO2021245656A1 (en) * 2020-05-31 2021-12-09 Nicogen Ltd. Nicotine compositions for inhalation and anti-viral uses thereof
CN113827614A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 厦门大学 制备药用混合物的方法、所得药用混合物及其医药用途
CN116546987A (zh) * 2020-08-10 2023-08-04 瑞沃斯帕有限责任公司 用于治疗冠状病毒、流感和急性呼吸窘迫综合征的方法和组合物
CN111759851B (zh) * 2020-08-17 2021-01-26 广东盛普生命科技有限公司 单宁酸在制备抗冠状病毒的药物方面的应用
US20220280450A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-08 Philera New Zealand Ltd. Prevention and treatment of coronavirus and related respiratory infections
CN114410745B (zh) * 2022-02-16 2023-05-02 长沙索科亚生物技术有限公司 粘性生物样本液化剂及其组合产品、试剂盒、扩增方法、检测方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4637815A (en) * 1985-08-06 1987-01-20 Lemole Gerald M Irrigational hemostatic solution
JPH085779B2 (ja) * 1989-09-22 1996-01-24 杏林製薬株式会社 フレロキサシン点眼液
US5466680A (en) * 1992-03-26 1995-11-14 Cytologics, Inc. Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface
JP3414539B2 (ja) * 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
SK284948B6 (sk) * 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
CN1194062C (zh) * 2003-04-04 2005-03-23 王泽斌 一种融雪融冰组合物及其制备方法和应用
US20050207983A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
US20050281740A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
US20060073173A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-06 Maria Banach Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions
BRPI0609924A2 (pt) * 2005-05-18 2010-05-11 Pulmatrix Inc uso de uma formulação em aerossol contendo cerca de 0,5 a 20% (peso/peso) de um sal selecionado do grupo consistindo em um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de alumìnio, um sal de silìcio, um sal de escándio, um sal de titánio, um sal de vanádio, um sal de cromo, um sal de cobalto, um sal de nìquel, um sal de cobre, um sal de manganês, um sal de zinco, um sal de estanho, e uma combinação dos mesmos, e composição farmacêutica
CN102448439A (zh) * 2009-03-26 2012-05-09 普马特里克斯公司 用于改变黏膜内衬的生物物理特性的柠檬酸钙及乳酸钙调配物
JP2012522009A (ja) * 2009-03-26 2012-09-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド 肺炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療および予防するための方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20120107414A1 (en) 2012-05-03
ES2379775T3 (es) 2012-05-03
RU2011137961A (ru) 2013-05-10
EP2315580B1 (en) 2011-12-28
AU2010229724A1 (en) 2011-10-06
AU2010229724B2 (en) 2014-07-17
ATE538774T1 (de) 2012-01-15
HK1156847A1 (en) 2012-06-22
CN102448440A (zh) 2012-05-09
RS52239B (en) 2012-10-31
KR20120002981A (ko) 2012-01-09
CA2754680A1 (en) 2010-09-30
HRP20120262T1 (hr) 2012-04-30
DK2315580T3 (da) 2012-04-10
JP2012522011A (ja) 2012-09-20
PT2315580E (pt) 2012-03-28
US20140134251A1 (en) 2014-05-15
PL2315580T3 (pl) 2012-05-31
EP2315580A1 (en) 2011-05-04
IL215275A0 (en) 2011-11-30
BRPI1014783A2 (pt) 2018-06-12
WO2010111644A1 (en) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010229724B2 (en) Pharmaceutical formulations and methods for treating respiratory tract infections
US20120083531A1 (en) Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
US20120058198A1 (en) Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
ES2625260T5 (es) Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares
AU2010229668B9 (en) Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
US20120070417A1 (en) Anti-influenza formulations and methods
ES2406405T3 (es) Aztreonam inhalable sin arginina para tratamiento y prevención de infecciones bacterianas pulmonares
US8187637B2 (en) Formulations decreasing particle exhalation
AU2012202618A1 (en) Formulations for decreasing infectivity of pulmonary disease

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration