ES2841933T3 - Formulación en polvo - Google Patents

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Abstract

Un método para disminuir la formación de impureza dímero en una composición en estado sólido de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro, que comprende: combinar dicho polipéptido con una cantidad estabilizante de un material catiónico divalente, y formar dicho estado sólido.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación en polvo
Referencia cruzada a patentes y solicitudes de patente relacionadas
Esta es una solicitud según el Tratado de Cooperación en materia de Patentes, y reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/073.821, presentada el 31 de octubre de 2014, y la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/189.252, presentada el 7 de julio de 2014.
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a los métodos para disminuir la formación de productos de degradación química, tales como los resultantes de la formación de dímero, asociados con polipéptidos portadores de anillo cerrado por puente disulfuro, tales como oxitocina, en un estado sólido. Se refiere también a composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad física o química mejorada, a inhaladores y formas posológicas de tales composiciones, así como a métodos de producción de tales composiciones y al tratamiento de enfermedades y/o afecciones con las mismas.
Antecedentes
La oxitocina es un polipéptido de nueve aminoácidos. Su nombre sistemático es cisteína-tirosina-isoleucinaglutamina-asparagina-cisteína-prolina-leucina-glicina-amida (cys - tyr - ile - gln - asn - cys - pro - leu - gly - NH2), y su nombre químico (IUPAC) es 1-({(4R,7S,10S,13S,Í6S,19fí)-19-am¡no-7-(2-am¡no-2-oxoetil)-10-(3-am¡no-3-oxopropil)-16-(4-hidroxibenzoíl)-13-[(1 S)-1 -metilpropil]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacicloicosan-4-il}carbonil)-L-prolil-L-leucilglicinamida. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 dalton. Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a aproximadamente 2 microgramos (gg o mcg) de péptido puro. La oxitocina desempeña una serie de funciones muy importantes en la fisiología de los mamíferos, entre ellas la inducción de la contracción uterina antes y durante el parto, así como la ayuda a la coagulación sanguínea tras el parto. Por tanto, las indicaciones médicas para la oxitocina incluyen la inducción del parto, la mejora en la regularidad de las contracciones y la prevención de la hemorragia postparto.
Aunque la oxitocina se encuentra disponible con facilidad en el mundo desarrollado, en formas con nombre de marca y en formas genéricas, estas se han presentado principalmente en formas posológicas inyectables por vía intravenosa (IV) y por vía intramuscular (IM) y, en mucha menor medida, en forma intranasal. La disponibilidad global de oxitocina en una forma inyectable se ve obstaculizada significativamente por el hecho de que la oxitocina es termolábil, y requiere refrigeración para evitar la degradación química. Esta sensibilidad al calor hace que la viabilidad del producto en aquellas zonas del mundo que carecen de electricidad disponible con regularidad sea muy limitada. Además, al tratarse de un inyectable, la forma posológica requiere, para administrar el producto adecuadamente, agujas estériles y que lo realice personal sanitario entrenado, lo que puede ser difícil de conseguir en entornos pobres en recursos.
Estas limitaciones de las terapias actuales presentan implicaciones muy graves. En los países en vías de desarrollo, las muertes maternas durante el parto debidas a complicaciones tratables mediante terapia con oxitocina ascienden a cientos de miles cada año. El acceso a la oxitocina en los países en vías de desarrollo puede evitar decenas de millones de casos de hemorragia postparto, y muchos millones de muertes en el transcurso de una década.
Los desafíos a los que se enfrentan las formas acuosas existentes han llevado a varios grupos a intentar la formulación de oxitocina en forma de polvo seco termoestable. En la bibliografía de patentes y científica se describen diversas formulaciones inhaladas de oxitocina.
En un esfuerzo para satisfacer esta necesidad, el documento WO130016754 describe una formulación termoestable de péptidos inhalables, tales como la oxitocina, donde la oxitocina se presenta como un material compuesto en polvo seco respirable, producido mediante secado por pulverización a partir de una disolución, con excipientes tales como hidratos de carbono (por ejemplo, trehalosa) y aminoácidos (por ejemplo, L-leucina). Se ha publicado que esta forma en polvo seco inhalable de oxitocina, comparada con la forma inyectable, es termoestable y más adecuada para el uso terapéutico en climas cálidos, que son pobres en recursos. Por otra parte, esta forma inhalable podría administrarse desde un simple inhalador de dosis unitaria, por lo que se podría administrar sin agujas estériles y sin la asistencia de personal médico especialmente entrenado, permitiendo así la autoadministración o la administración por un ayudante lego.
La investigación de tales formulaciones en polvo seco, aunque muy prometedora, podría mejorarse, por ejemplo, mediante la mejora de la estabilidad química de tales formulaciones, por ejemplo disminuyendo impurezas relacionadas con péptidos y otros productos de degradación, que se forman durante el almacenamiento a consecuencia de la inestabilidad fisicoquímica.
Entre las impurezas conocidas y potenciales en materiales de oxitocina se cuentan la carbimidooxitocina, la acetiloxitocina y un a-dímero y un p-dímero de oxitocina (véase, por ejemplo, Organización Mundial de la Salud, Oxytocin: Adopted Text For The International Pharmacopoeia (junio de 2010)).
Tal como se describe en la Farmacopea Internacional, la "carbimidooxitocina" tiene el nombre químico de N-(L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicil)urea-(1 — 6)-disulfuro cíclico, y la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
la "acetiloxitocina" tiene el nombre químico de acetil-L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicinamida-(1— 6)-disulfuro cíclico, y la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0002
el "a-dímero de oxitocina" tiene el nombre químico de L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicinamida-dímero-(1 — ':6—^6')-bisdisulfuro, y la siguiente estructura:
H - Cys - Tyr - 1 le — Gln — Asn - Cys - Pro — Leu — G ly-N H 2
I ' “
H -C ys - Tyr — I le — Gln — Asn - Cys - Pro — Leu — G ly-N H 2
y
el "p-dímero de oxitocina" tiene el siguiente nombre químico: L-cisteinil-L-tirosil-L-isoleucil-L-glutaminil-L-asparaginil-L-cisteinil-L-prolil-L-leucilglicinamida-dímero-(1— 6':1'— 6)-bisdisulfuro, y la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0003
Conforme a la Farmacopea Europea, para cumplir las normas de la Farmacopea Europea el límite para cualquier impureza se sitúa en 1,5 %, y el límite total se sitúa en un máximo de 5 % de impurezas (véase Farmacopea Europea 7.0, Oxytocin, 01/2008:0780 corrected 6.0. Tal como se indica en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para la oxitocina, la suma de las respuestas de impurezas en el cromatograma de la "Assay preparation" (Preparación de ensayo) obtenida en el "Assay" (Ensayo) no es mayor que 5 % del área del pico de oxitocina (véase USP 35 Official Monograph, Oxytocin, págs. 4192-1493 (agosto de 2012)).
La invención que sigue representa una mejora adicional de tales formulaciones en polvo.
Compendio de la invención
Al desarrollar un producto de oxitocina en polvo seco, termoestable, el solicitante advirtió que la formación de los productos de degradación, tales como las impurezas a-dímero de oxitocina y p-dímero de oxitocina, era resultado de la escisión del puente disulfuro de una molécula de la oxitocina y el establecimiento de puentes disulfuro con los grupos tiol libres presentes en una molécula adyacente de oxitocina, "abierta" de manera análoga.
El solicitante cree, sin estar ligado a ninguna teoría particular, que el hecho de proporcionar un material cargado positivamente (2+) en las proximidades de las partes aniónicas de los aminoácidos presentes en la estructura anular de la oxitocina mantendrá las partes de tiol individuales del puente disulfuro del anillo de una molécula individual de oxitocina lo suficientemente cerca para que, en caso de romperse el puente disulfuro, los grupos tiol queden retenidos uno cerca de otro durante un período de tiempo suficiente para permitir el restablecimiento del puente disulfuro dentro de la molécula individual de oxitocina, en lugar de con un tiol libre adyacente de otra molécula de oxitocina, y por lo tanto reducirá la formación de las impurezas a-dímero de oxitocina y p-dímero de oxitocina.
Basándose en este razonamiento, el solicitante ha diseñado un método para disminuir la formación de impureza dímero en polipéptidos portadores de anillo cerrado por puente disulfuro, terapéuticamente activos, en estado sólido, tales como oxitocina, vasopresina, etc., mediante la inclusión de una cantidad equivalente molar o mayor de un material catiónico divalente.
Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar la estabilidad fisicoquímica de polipéptidos portadores de anillo cerrado por puente disulfuro, tales como oxitocina, en una forma en estado sólido, tal como en un polvo seco, que comprende:
proporcionar en una partícula de material compuesto en fase sólida, una cantidad equivalente molar o mayor de catión divalente, con respecto a cada cantidad molar de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro, en donde la partícula comprende dicho polipéptido portador de anillo, dicha cantidad equivalente molar o mayor de material catiónico divalente, uno o más hidratos de carbono y uno o más aminoácidos hidrófobos.
En este contexto, "polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro" significa un polipéptido terapéuticamente activo que posee una estructura anular que está cerrada por un puente disulfuro. Tales anillos cerrados por puente disulfuro pueden abrirse por escisión del puente disulfuro, y el anillo abierto formar una cadena. El puente disulfuro puede formarse de nuevo, haciendo así que la cadena asuma otra vez su estructura anular original. El anillo en sí puede constar de un número cualquiera de aminoácidos que sea lo suficientemente grande como para formar un anillo que pueda cerrarse por el puente disulfuro, pero no tan grande como para que el material catiónico divalente ya no interactúe con las regiones aniónicas de los componentes aminoacídicos del anillo, a fin de retener uno cerca de otro los subcomponentes de tiol que constituyen el enlace disulfuro, permitiendo así que el enlace disulfuro se pueda volver a formar si se rompe. En un aspecto, el presente enfoque está dirigido a polipéptidos portadores de anillo que son nonapéptidos, donde seis o nueve de los aminoácidos forman un anillo cerrado por puente disulfuro, tales como vasopresina u oxitocina. En un aspecto preferido, el polipéptido portador de anillo es oxitocina. En la presente solicitud se utiliza oxitocina en forma de acetato de oxitocina.
El contenido de impureza dímero se puede medir, por ejemplo, midiendo la cantidad de a-dímero de oxitocina y/o p-dímero de oxitocina en una formulación en polvo seco dada de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro que incluya un material catiónico divalente, y compararla con una formulación en polvo seco similar que carezca de dicho catión divalente. Tales pruebas se pueden llevar a cabo, por ejemplo, de cualquier manera adecuada, por ejemplo mediante el uso cromatografía líquida de alta eficacia en fase invertida. Para la oxitocina, tales procedimientos se pueden encontrar, por ejemplo, en la Farmacopea Europea 7.0, Oxytocin, 01/2008:0780 corrected 6.0; o en la Farmacopea de Estados Unidos referente a la oxitocina, 35 Official Monograph, Oxytocin, págs. 4192-1493 (agosto de 2012).
En determinadas formulaciones que contienen oxitocina de la presente invención, el % de a-dímero de oxitocina, según la respuesta en área de pico, supone 1,75 % a/a (área/área) o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis, determinado por CLAE (en las condiciones que se discuten más adelante); en otras realizaciones, 1,5 % a/a o menos, p/p (peso/peso), del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 1,25 % a/a o menos, p/p, del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 1,0 % a/a o menos, p/p, del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 0,75 % a/a o menos, a/a, del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis, por ejemplo 0,6 % a/a o menos, p/p, del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis.
En realizaciones adicionales de las formulaciones que contienen oxitocina de la presente invención, el % de p-dímero de oxitocina, según la respuesta en área de pico, supone 1,75 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis, determinado por CLAE; en otras realizaciones, 1,5 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 1,25 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 1,0 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis; o 0,75 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis, por ejemplo 0,6 % a/a o menos del contenido total de péptido 60 días o más después de la producción de la dosis.
Así, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas de material compuesto en polvo seco, comprendiendo cada partícula de material compuesto:
(i) una cantidad fisiológicamente activa de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro;
(ii) una cantidad equivalente molar o mayor, con respecto a la cantidad de polipéptido, de material catiónico divalente;
(iii) uno o más hidratos de carbono; y
(iv) uno o más aminoácidos.
En este aspecto adicional de esta invención, las partículas de material compuesto tienen un tamaño aerodinámico medio de partícula (diámetro aerodinámico de la mediana de la masa, DAMM) inferior a 10 pm, por ejemplo de aproximadamente 5 pm a 0,5 pm, por ejemplo de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 0,5 pm. Para un polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro, terapéuticamente eficaz de manera sistémica, dichas partículas están dimensionadas adecuadamente para ser adecuadas para la administración a la región alveolar del pulmón.
En determinadas realizaciones de este aspecto de la invención, el polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro comprende oxitocina (por ejemplo, acetato de oxitocina). La cantidad de oxitocina en las partículas de material compuesto supone 20 % o menos, por ejemplo 15 % o menos o aproximadamente 10 % o menos, de la masa de la pluralidad de partículas de material compuesto. En diversas realizaciones, el porcentaje p/p de la partícula de material compuesto que comprende oxitocina es, de manera independiente, 20 % o menos, 19 % o menos, 18 % o menos, 17 % o menos, 16 % o menos, 15 % o menos, 14 % o menos, 13 % o menos, 12 % o menos, 11 % o menos, 10 % o menos, 9 % o menos, 8 % o menos, 7 % o menos, 6 % o menos, 5,0 % o menos, 4,0 % o menos, 3,0 % o menos, 2,0 % o menos o 1 % o menos de las partículas de material compuesto.
La cantidad de oxitocina proporcionada en una dosis inhalada dada de una composición farmacéutica de tales partículas de material compuesto es suficiente para proporcionar un nivel en sangre aproximadamente igual al alcanzable mediante la administración por vía intravenosa o intramuscular disponible. Por tanto, la oxitocina está formulada para administrar, en un tratamiento dado, una exposición sistémica equivalente al producto de inyección intramuscular de 10 UI (~20 mcg) de oxitocina.
Dependiendo de factores que incluyen, pero sin limitación, la biodisponibilidad sistémica de la inyección intramuscular, la eficacia de deposición de la composición farmacéutica inhalada y la biodisponibilidad de la dosis inhalada, determinadas realizaciones de la composición farmacéutica según la presente invención pueden contener entre aproximadamente 10 pg y 800 pg de oxitocina. Se pueden seleccionar intervalos adecuados adicionales para una dosis inhalada de aproximadamente 25 a 600 pg. Otros intervalos adecuados seleccionados incluyen de 50 a 400 pg de oxitocina.
Por ejemplo, si se supone, en espera de datos clínicos, que la oxitocina inyectada por vía intramuscular tiene, por ejemplo, una biodisponibilidad sistémica de 50 % o menos, y los datos de impacto en cascada in vitro sugieren que ~20 % de la dosis nominal de un producto inhalado se deposita en regiones del pulmón desde donde puede producirse absorción sistémica, se prevé que la dosis inhalada equivalente vaya de 50 a 400 mcg, situándose la biodisponibilidad sistémica de la dosis pulmonar depositada en el intervalo de 25 % a 200 % de la biodisponibilidad intramuscular supuesta. En tales circunstancias, una dosis de 200 mcg refleja una biodisponibilidad pulmonar que es 50 % de la de biodisponibilidad intramuscular.
En este aspecto adicional de la invención, el material de catión divalente comprende un material que proporciona cationes divalentes, tales como Be2+, Ca2+, Mg2+, Sr2+, Ba2+, Ra2+, Fe2+, Zn2+ y/o Cu2+. El material catiónico divalente puede presentarse en cualquier forma adecuada, tal como una sal adecuada, etc., que sea soluble, permita la disociación del catión divalente y sea farmacéuticamente aceptable.
En una o más realizaciones, el material catiónico divalente comprende, consiste esencialmente en, o consiste en un material que proporciona Ca2+. En diversas realizaciones, el material catiónico divalente está en forma de una sal. Los ejemplos de tales sales incluyen una sal de calcio, tal como lactato de calcio, sulfato de calcio, citrato de calcio, cloruro de calcio, acetato de calcio o cualquier combinación de las mismas.
En las diversas realizaciones, el material divalente catiónico está presente en una cantidad químicamente estabilizante, que se cree que es una proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido mayor o igual que (>) 1:1, tal como, de manera independiente, >2:1, >3:1, >4:1, >5:1, >6:1, >7:1, >8:1, >9:1, >10:1, >15:1, >20:1, >25:1, >50:1. La cantidad de material catiónico divalente no debe ser tan grande que afecte negativamente a la estabilidad física o a la eficacia de aerosolización de las partículas de material compuesto.
En realizaciones específicas, el material de catión divalente está presente en una cantidad inferior a 5 equivalentes molares con respecto a la cantidad de oxitocina, por ejemplo 4,75 equivalentes molares o menos, 4,5 equivalentes molares o menos, 4,25 equivalentes molares o menos, 4,0 equivalentes molares o menos, 3,75 equivalentes molares o menos, 3,5 equivalentes molares o menos, 3,25 equivalentes molares o menos, 3,0 equivalentes molares o menos.
El material de catión divalente está presente en cualquier cantidad adecuada. En determinadas realizaciones, el material catiónico divalente (sal) constituye 5,0 % p/p o menos de la partícula de material compuesto. Así, en tales realizaciones, el material catiónico divalente constituye, de manera independiente, 5,0 % p/p o menos, 4,5 % p/p o menos, 4 % p/p o menos, 3,5 % p/p o menos, 3 % p/p o menos, 2,5 % p/p o menos, 2,0 % p/p o menos, 1,5 % p/p o menos o 1 % o menos, 0,75 % p/p o menos, 0,5 % p/p o menos, 0,25 % p/p o menos, 0,1 % p/p o menos, 0,01 % p/p o menos, de las partículas de material compuesto, dependiendo la cantidad de la cantidad presente de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro.
El componente carbohidratado de las partículas de material compuesto puede comprender, ya sean solos o en cualquier combinación, disacáridos (por ejemplo, trehalosa, sacarosa y similares); ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, etc.); polisacáridos (por ejemplo, inulina, rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares) y/o azúcar-alcoholes (por ejemplo, manitol y sorbitol, y similares). Se prefieren azúcares y azúcaralcoholes no reductores, ya que los azúcares reductores pueden incrementar la formación de impurezas, tales como la formación de aducto, en el componente polipeptídico. En una o más realizaciones preferidas, dicho hidrato de carbono comprende trehalosa, consiste en trehalosa o consiste esencialmente en trehalosa.
El hidrato de carbono actúa en general como sustituto del agua y estabilizador vitreo en formulaciones de proteína secadas por pulverización. Las partículas de material compuesto deben constituir un porcentaje suficiente de la partícula para evitar la agregación del polipéptido durante el secado por pulverización y el almacenamiento, por ejemplo del 10 % al 90 % p/p de las partículas de material compuesto, por ejemplo 25 % - 80 % p/p de las partículas de material compuesto. Así, en determinadas realizaciones, el componente carbohidratado de las partículas de material compuesto comprende, de manera independiente, 90 % p/p o menos, 85 % p/p o menos, 80 % p/p o menos, 75 % p/p o menos, 70 % p/p o menos, 65 % p/p o menos, 60 % p/p o menos, 55 % p/p o menos, 50 % p/p o menos, 45 % p/p o menos, 40 % p/p o menos, 35 % p/p o menos, 30 % p/p o menos, 25 % p/p o menos, 20 % p/p o menos, 15 % p/p o menos o 10 % p/p o menos de las partículas de material compuesto.
El componente aminoacídico de las partículas de material compuesto, que actúa como formador de envoltura hidrófoba, puede comprender, ya sea solos o en cualquier combinación, aminoácidos tales como glicina, alanina, ácido aspártico, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, norleucina y formas modificadas de los mismos. Los aminoácidos, en este contexto, incluyen di- y tripéptidos de los aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptófano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, norleucina (incluida trileucina, pero sin limitarse a esta). En determinadas realizaciones, en lo referente a trímeros que contienen di-leucilo, el tercer componente aminoacídico del trímero puede ser uno de los siguientes: leucina (leu), valina (val), isoleucina (isoleu), triptófano (try), alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) y prolina (pro). "Leucina", tanto si está presente como aminoácido individual o como componente aminoacídico de un péptido, se refiere al aminoácido leucina, que puede ser una mezcla racémica o bien presentarse en su forma D o su forma L. En una o más realizaciones particulares de la invención, el uno o más aminoácidos de las partículas de material compuesto, comprende L-leucina, consiste esencialmente en L-leucina o consiste en L-leucina.
En un aspecto de la invención, el componente aminoacídico formador de envoltura hidrófoba puede constituir 40,0 % o menos de la masa de la partícula de material compuesto. Así, el material formador de envoltura hidrófoba puede ser, de manera independiente, 40 % p/p o menos, 35 % p/p o menos, 30 % p/p o menos, 25 % p/p o menos, 20 % p/p o menos, 15 % p/p o menos o 10 % p/p o menos, de las partículas de material compuesto. En realizaciones adicionales, el componente formador de envoltura hidrófoba constituye aproximadamente de aproximadamente 40 % a 10 % de las partículas de material compuesto, por ejemplo de aproximadamente 25,0 % a 15,0 % de las partículas de material compuesto. En determinadas realizaciones, el componente formador de envoltura hidrófoba constituye de aproximadamente 22 % a aproximadamente 18 % de las partículas de material compuesto, por ejemplo aproximadamente 20,0 % de las partículas de material compuesto.
Las partículas de material compuesto pueden constituir el único contenido de una formulación administrada mediante un inhalador de polvo seco o bien, como se describe más adelante, estar formuladas en una formulación con agente propulsor líquido a presión, administrada mediante un IDM (inhalador de dosis medida). Como alternativa, las partículas de material compuesto descritas en la presente memoria pueden estar formuladas en forma de una formulación farmacéutica que comprende, además, partículas de vehículo/diluyente en polvo seco de excipiente de tamaño no respirable, farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones de la presente invención, se pueden mezclar las partículas de material compuesto con una fracción de material de vehículo/diluyente adecuado, que puede estar en forma de un polvo amorfo, un polvo cristalino o una combinación de polvos amorfos y cristalinos. Los materiales de vehículo/diluyente adecuados incluyen:
(a) hidratos de carbono, entre ellos azúcares no reductores, tales como disacáridos (por ejemplo, trehalosa, sacarosa y similares); ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, etc.); y/o polisacáridos (por ejemplo, inulina, rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares); ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-pciclodextrina);
(b) aminoácidos (por ejemplo, glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina, y similares); (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos (por ejemplo, citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro de trometamina y similares);
(d) péptidos y proteínas (por ejemplo, aspartamo, albúmina sérica humana, gelatina y similares); y/o
(e) alditoles (por ejemplo, manitol, xilitol y similares),
ya sea individualmente o en cualquier combinación.
Se desaconseja la lactosa como vehículo/diluyente en la presente formulación, ya que reacciona con la oxitocina, a través de una reacción de Maillard en el grupo amino terminal de la oxitocina, dando lugar a una rápida formación de impurezas.
En determinadas realizaciones, las partículas de vehículo/diluyente comprenden uno o más alditoles, consisten esencialmente en uno o más alditoles o consisten en uno o más alditoles. En realizaciones particularmente preferidas, las partículas de vehículo/diluyente comprenden manitol, consisten esencialmente en manitol o consisten en manitol.
Las partículas de vehículo/diluyente se pueden fabricar, por ejemplo, formándolas por molienda a partir de partículas más grandes, o bien se pueden generar como partículas de tamaño adecuado, por ejemplo mediante secado por pulverización.
Las partículas de vehículo/diluyente tienen generalmente un tamaño no respirable. Dentro de este aspecto de la invención, las composiciones de partículas de vehículo/diluyente adecuadas (sin material aditivo) tienen DAMM mayores que (>) 10 micrómetros. Por ejemplo, la fracción de vehículo/diluyente tiene un DAMM de mayor que 10 pm a aproximadamente 500 pm, por ejemplo de >10 pm a 50 pm, de 50 pm - 100 pm, de 100 pm - 150 pm. En otras determinadas realizaciones, el DAMM de la fracción de vehículo va desde mayor que 35 pm a 100 pm.
En una o más realizaciones de este aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende además un material aditivo, en donde el material aditivo comprende uno o más estearatos, tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, y/o uno o más aminoácidos, en cualquier combinación. En una o más realizaciones particulares, el material aditivo comprende estearato de magnesio, consiste esencialmente en estearato de magnesio o consiste en estearato de magnesio.
En realizaciones en las que se incorpora un material aditivo en la formulación farmacéutica, el aditivo supone generalmente 10 % o menos de la masa de la fracción de vehículo/diluyente. En tales realizaciones, se puede combinar el material aditivo con el vehículo/diluyente, y formar juntos una mezcla de vehículo/diluyente y aditivo. Por ejemplo, las mezclas dentro de este aspecto de la invención comprenden por ejemplo, de manera independiente, de aproximadamente 99,75:0,25 % p/p, aproximadamente 99,50:0,50 % p/p, aproximadamente 99,25:0,75 % p/p, aproximadamente 99,0:1,0 % p/p, aproximadamente 98,75:1,25 % p/p, aproximadamente 98,50:1,50 % p/p, aproximadamente 98,25:1,75 % p/p, aproximadamente 98,0:2,0 % p/p, aproximadamente 97,75:2,25 % p/p, aproximadamente 97,50:2,50 % p/p, aproximadamente 97,25:2,75 % p/p, aproximadamente 97,0:3,0 % p/p, aproximadamente 96,75:3,25 % p/p, aproximadamente 96,50:3,50 % p/p, aproximadamente 96,25:3,75 % p/p, aproximadamente 96,0:4,0 % p/p, aproximadamente 95,75:4,25 % p/p, aproximadamente 95,50:4,5 % p/p, aproximadamente 95,25:4,75 % p/p, aproximadamente 95,0:5,0 % p/p, aproximadamente 94,75:5,25 % p/p, aproximadamente 94,50:5,5 % p/p, aproximadamente 94,25:5,75 % p/p, aproximadamente 94,0:6,0 % p/p, aproximadamente 93,75:6,25 % p/p, aproximadamente 93,50:6,5 % p/p, aproximadamente 93,25:6,75 % p/p, 93,0:7,0 % p/p, aproximadamente 92,75:7,25 % p/p, aproximadamente 92,50:7,5 % p/p, aproximadamente 92,25:7,75 % p/p, 92,0:8,0 % p/p, aproximadamente 91,75:8,25 % p/p, aproximadamente 91,50:8,5 % p/p, aproximadamente 91,25:8,75 % p/p, 91,0:9,0 % p/p, aproximadamente 90,75:9,25 % p/p, aproximadamente 90,50:9,5 % p/p, aproximadamente 90,25:9,75 % p/p o 90,0:10,0 % p/p de masa de vehículo/diluyente : masa de material aditivo.
Las partículas de material aditivo pueden estar en el intervalo de tamaño respirable o no respirable. En determinadas realizaciones, las partículas de la fracción de aditivo tienen un DMM (diámetro medio en masa) antes de mezclarlas con unas u otras más partículas de componente de la composición (es decir, con la fracción de partículas de vehículo/diluyente o con las partículas combinadas de vehículo/diluyente y material compuesto o con la fracción de partículas de material compuesto) de 100 pm o menos, por ejemplo, de manera independiente, 95 pm o menos, 90 pm o menos, 85 pm o menos, 80 pm o menos, 75 pm o menos, 70 pm o menos, 60 pm o menos, 50 pm o menos, 40 pm o menos, 30 pm o menos, 20 pm o menos o 10 pm o menos. En otras realizaciones adicionales más, la fracción de material aditivo comprende partículas de material aditivo que tienen un tamaño de partícula medio (por ejemplo, diámetro medio en masa, DMM) de, de manera independiente, 10 pm o menos, por ejemplo, 9 pm o menos, 8 pm o menos, 7 pm o menos, 6 pm o menos, 5 pm o menos, 4 pm o menos, 3 pm o menos, 2 pm o menos o 1 micrómetro o menos.
En realizaciones en donde la formulación farmacéutica comprende las partículas de material compuesto, las partículas de vehículo/diluyente y el material aditivo, se pueden mezclar estos componentes de cualquier manera adecuada, como reconocerán los expertos ordinarios. Por ejemplo, se puede mezclar el material aditivo con las partículas de vehículo/diluyente para formar una premezcla de vehículo/diluyente y aditivo. Después se puede mezclar la premezcla con las partículas de material compuesto que contienen el polipéptido terapéuticamente activo (por ejemplo, oxitocina).
Como alternativa, se puede mezclar el material aditivo con las partículas de material compuesto, y después se pueden mezclar las partículas de material compuesto y material aditivo, mezcladas, con las partículas de vehículo/diluyente.
Como otra alternativa, se pueden mezclar simultáneamente las partículas de material compuesto, las partículas de vehículo/diluyente y el material aditivo.
La mezcla de los materiales se puede producir de cualquier forma adecuada, entre ellas la molienda con elevado cizallamiento, la mecanofusión, la molienda ultracentrífuga, la molienda por chorro, la homogeneización a alta presión, la molienda con bolas, la molienda con perlas en agitador, la molienda por chorro de aire, la molienda con púas, la molienda con martillos o la molienda con cuchillas, la mezcladura acústica resonante u otro proceso/mecanismo adecuado.
Se puede combinar el material de vehículo/diluyente con el material aditivo, por ejemplo se podrían secar conjuntamente por pulverización los materiales de ambos, a partir de uno o más materiales de alimentación en solución o suspensión, con el fin de generar partículas de vehículo/diluyente que contengan el material aditivo.
Se puede emplear la concentración de la mezcla, es decir, el porcentaje de partículas de material compuesto frente al porcentaje de la fracción de vehículo/diluyente (que puede tener aditivo o no) en la masa total de polvo seco, para controlar la dosis de oxitocina suministrada en una única inhalación. La concentración de la mezcla se determinará considerando factores tales como el porcentaje de oxitocina en las partículas de material compuesto, la cantidad de partículas de material compuesto necesarias para conseguir una dosis dada y el peso de llenado de un recipiente para dosis dado (por ejemplo, blíster o cápsula).
Así, en realizaciones en donde se mezclan o combinan las partículas de material compuesto con partículas de vehículo/diluyente (con o sin material aditivo), la relación entre la fracción que contiene sustancia activa (material compuesto) y la que contiene sustancias inactivas (vehículo/diluyente (con o sin material aditivo)) puede valer de 0,001:99,999 a 99,999. En las realizaciones descritas en la presente memoria, el porcentaje de partículas de material compuesto en la composición farmacéutica en polvo seco puede comprender, de manera independiente, por ejemplo, más de (>) 0,001 %, >0,01 %, >0,1 %, >1,0 %, >2,0 %, >3 %, >4 %, >5,0 %, >6 %, >7 %, >8 %, >9 %, >10 %, >11 %, >12 %, >13 %, >14 %, >15 %, >16 %, >17 %, >18 %, >19 %, >20 %, >21 %, >22 %, >23 %, >24 %, >25 %, >26 %, >27 %, >28 %, >29 %, >30 %, >31 %, >32 %, >33 %, >34 %, >35 %, >36 %, >37 %, >38 %, >39 %, >40 %, >41 %, >42 %, >43 %, >44 %, >45 %, >46 %, >47 %, >48 %, >49 %, >50 %, >51 %, >52 %, >53 %, >54 %, >55 %, >56 %, >57 %, >58 %, >59 %, >60 %, >61 %, >62 %, >63 %, >64 %, >65 %, >66 %, >67 %, >68 %, >69 %, >70 %, >71 %, >72 %, >73 %, >74 %, >75 %, >76 %, >77 %, >78 %, >79 %, >80 %, >81 %, >82 %, >83 %, >84 %, >85 %, >86 %, >87 %, >88 %, >89 %, >90 %, >91 %, >92 %, >93 %, >94 %, >95 %, >96 %, >97 %, >98 % o >99 % de la composición farmacéutica.
Por tanto, en determinadas realizaciones de la presente invención, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende:
(a) una pluralidad de partículas de material compuesto, comprendiendo, consistiendo o consistiendo esencialmente cada una de dichas partículas de material compuesto en:
(i) una cantidad farmacológicamente eficaz de oxitocina,
(ii) una cantidad equivalente molar o mayor, con respecto a la cantidad de oxitocina, de un material catiónico divalente que comprende Ca2+,
(iii) hidrato de carbono, comprendiendo dicho hidrato de carbono trehalosa, y
(iv) aminoácido, L-leucina,
en donde las partículas de material compuesto tienen un DAMM de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 0,5 pm,
(b) partículas de vehículo/diluyente de tamaño no respirable, comprendiendo dichas partículas de vehículo/diluyente manitol; y
(c) una cantidad mezclada de estearato de magnesio.
En un aspecto adicional más de la presente invención, la invención proporciona un método para fabricar partículas de material compuesto para uso en una formulación farmacéutica, que comprende:
(a) disolver y/o suspender
(i) una cantidad de polipéptido portador de anillo reversible (por ejemplo, vasopresina u oxitocina), (ii) una cantidad equivalente molar o mayor de un material catiónico divalente, con respecto a la cantidad de polipéptido portador de anillo reversible,
(iii) aminoácido, y
(iv) hidrato de carbono
en un líquido farmacéuticamente aceptable para formar un material de alimentación; y
(2) eliminar el líquido del material de alimentación para producir partículas,
en donde las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de masa de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 7 pm.
En otra realización, el paso de eliminar el líquido se consigue mediante secado por pulverización, liofilización o similares.
Constituye un aspecto adicional más de la presente invención el proporcionar un método para tratar una afección tratable con oxitocina mediante la administración sistémica de oxitocina a través del pulmón (por ejemplo, hemorragia postparto), que comprende los pasos de:
(a) proporcionar un inhalador que contiene al menos una dosis de una formulación farmacéutica que comprende: una pluralidad de partículas de material compuesto en forma de polvo seco, comprendiendo dichas partículas de material compuesto: oxitocina, al menos una cantidad equivalente molar de un catión divalente con respecto a dicha oxitocina, aminoácido e hidrato de carbono,
(b) dispersar dichas partículas de material compuesto mediante la activación de dicho inhalador,
(c) llevar dichas partículas de material compuesto a la región alveolar del pulmón de un individuo mediante inhalación, para conseguir absorción sistémica.
Sería particularmente deseable que tales métodos y composiciones fueran lo suficientemente convenientes como para permitir la autoadministración incluso lejos de un hospital, o de personal médico, y fueran capaces de suministrar una dosis total deseada con un número relativamente bajo de inhalaciones, preferiblemente menos de diez, más preferiblemente menos de 4, incluso más preferiblemente 2 y lo más preferiblemente 1 inhalación.
Se pondrá de manifiesto una comprensión adicional de la naturaleza y ventajas de la invención haciendo referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva y a los dibujos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una ilustración esquemática de los procesos reversibles por los cuales la oxitocina se transforma desde su orientación anular enlazada por cisteína-cisteína (puente disulfuro), a una forma lineal y a la formación del a-dímero y el p-dímero de oxitocina.
La Figura 2 es una ilustración esquemática de la oxitocina, que muestra el puente disulfuro de interacción cisteínacisteína, que conduce a la formación de una estructura anular, y el funcionamiento teorizado de una posición de catión divalente para estabilizar el puente disulfuro en un estado sólido, según el método de la presente invención. La Figura 3 es una representación gráfica que muestra el % de a-dímero (2a y 4a barras para cada uno de los días ensayados) y de p-dímero (3a y 6a barras en cada uno de los días ensayados) de los productos de degradación de oxitocina con el transcurso del tiempo, durante un estudio de degradación forzada que compara una formulación farmacéutica según la presente invención (con CaCl2 (barras 4-6 para cada día mostrado)) y un testigo (sin CaCl2 (barras 1 a 3 para cada día mostrado)).
La Figura 4 es una representación gráfica que muestra la MPF (masa de partículas finas) determinada mediante NGI ("New Generation Impactor") (n = 3 /- máx./mín. de los valores individuales medidos) de dos formulaciones farmacéuticas según la presente invención, una que ha sido combinada con partículas de vehículo/diluyente y otra que no lo ha sido.
La Figura 5 es una representación gráfica que compara impurezas totales y contenido de humedad en oxitocina (liofilizada) a granel, una mezcla de material compuesto secado por pulverización que carece de material catiónico divalente, y una mezcla similar con 2 % de cloruro de calcio.
La Figura 6 es una representación gráfica de las temperaturas de transición vítrea para partículas de material compuesto que contienen 0 %, 1 %, 2 % y 4 % de composiciones de partículas que contienen material catiónico divalente.
La Figura 7 es una representación gráfica del contenido de humedad para partículas de material compuesto que contienen 0 %, 1 %, 2 % y 4 % de composiciones de partículas que contienen material catiónico divalente.
La Figura 8 es una representación gráfica de la distribución de tamaños de partícula para partículas de material compuesto que contienen 0 %, 1 %, 2 % y 4 % de composiciones de partículas que contienen material catiónico divalente.
La Figura 9 es una representación adicional de la molécula de oxitocina con el punto de reacción primario para el aducto con glucosa (el NH2) rodeado por un círculo de línea de puntos, y el punto de reacción para dímero y trisulfuro (S-S) indicado por el círculo de línea de trazos.
La Figura 10 representa el aducto de oxitocina con glucosa
La Figura 11 representa el a-dímero de oxitocina.
La Figura 12 representa el p-dímero de oxitocina.
La Figura 13 representa el producto de degradación trisulfuro de oxitocina.
La Figura 14 es una representación gráfica del contenido porcentual total de productos de degradación.
La Figura 15 muestra el contenido de dímero.
La Figura 16 muestra el contenido de aducto con glucosa.
La Figura 17 representa el contenido de producto de degradación trisulfuro.
Descripción detallada de las realizaciones específicas de la invención
En la solicitud se utilizan los siguientes términos y expresiones, de los que se pretende que tengan el significado que se indica.
Se entenderá que "acuoso", en el contexto de un material de alimentación para la producción de partículas, se refiere a un líquido que está constituido al menos parcialmente por agua, pero puede incluir otros líquidos miscibles con agua, por ejemplo, que actúen como codisolventes, tales como un alcohol (por ejemplo, etanol, isopropanol). En cualquier caso, la persona experta reconocerá que el líquido acuoso debe ser adecuado para el secado por pulverización según los métodos de la invención.
"Polvo seco" se refiere a una composición en polvo que contiene típicamente menos de aproximadamente 10 % de humedad, preferiblemente menos de aproximadamente 6 % de humedad y lo más preferiblemente contiene menos de aproximadamente 3 % de humedad, dependiendo de la formulación particular. Con el término "polvo", se quiere expresar que el material comprende partículas que fluyen libremente, de un tamaño seleccionado para permitir la penetración en los alvéolos de los pulmones, teniendo preferiblemente menos de 10 gm de diámetro, preferiblemente menos de 7 gm y, lo más preferiblemente, menos de 5 gm, y situándose preferiblemente en el intervalo de 5 gm a 0,5 gm de diámetro.
En la presente memoria, "masa de partículas finas" o MPF, se refiere a la masa de partículas que se depositan en las fases 3, 4 y 5 de un impactador en cascada NGI, lo que equivale más o menos a las partículas con tamaño aerodinámico de aproximadamente 5 gm a aproximadamente 1 micrómetro, a un caudal de 60 litros por minuto. Según el folleto de producto del NGI, la fase 3 recoge partículas con tamaño aerodinámico de 4,4 gm a 2,8 gm, la fase 4 recoge partículas de 2,8 gm a 1,7 gm y la fase 5 recoge partículas de 1,7 gm a 0,92 gm.
El "diámetro de la mediana de masa" o DMM es una medida del tamaño geométrico medio de partícula, puesto que las partículas de material compuesto de las composiciones farmacéuticas de invención pueden ser polidispersas (es decir, consistir en una gama de tamaños de partículas), o bien se pueden fracturar o aglomerar.
Los valores de DMM presentados en la presente memoria se pueden determinar mediante difracción lasérica, aunque para medir el tamaño medio de partícula se puede utilizar un número cualquiera de técnicas comúnmente empleadas (por ejemplo, microscopía electrónica, dispersión luminosa, difracción lasérica). Los valores de DMM para, por ejemplo, las partículas de material compuesto descritas en la presente memoria, se pueden determinar antes de la combinación con partículas de vehículo/diluyente.
El "diámetro aerodinámico de la mediana de masa" o DAMM es una medida del tamaño aerodinámico de partículas dispersas. Se utiliza el diámetro aerodinámico para describir un polvo aerosolizado en términos de su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unidad que tiene la misma velocidad de sedimentación, en el aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma, la densidad y el tamaño físico de una partícula. En la presente memoria, el DAMM se refiere al punto medio o mediana de la distribución de tamaños aerodinámicos de partícula de un polvo aerosolizado determinada por impacto en cascada, preferiblemente mediante NGI, salvo que se indique otra cosa.
"Next Generation Impactor" (NGI), o "impactador de nueva generación", se refiere a un impactador en cascada para clasificar partículas de aerosol en fracciones de tamaño basándose en su comportamiento de deposición, que contiene siete fases de impactación más un colector final con micro-orificios, y que está disponible comercialmente, por ejemplo, de MSP Corporation (Shoreline, MN, EE. UU.). Se describe el impactador, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. 6453758, 6543301 y 6595368; y en las patentes británicas GB2351155, GB2371001 y GB2371247, y su aplicación a los inhaladores se detalla en la Farmacopea de Estados Unidos US Pharmacopoeia 29: 601, "Aerosols, Nasal Sprays, Metered-Dose Inhalers, And Dry Powder Inhalers".
La expresión "de tamaño no respirable" significa partículas que tienen un tamaño aerodinámico mayor que 10 gm, por ejemplo mayor que aproximadamente 20 gm, por ejemplo mayor que 35 gm, y en algunas realizaciones mayor que 50 gm. En general, tales partículas no respirables para uso como materiales de vehículo/diluyente en la presente solicitud tienen un DAMM de entre 15 y 500 gm.
"Vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a partículas de excipiente que pueden incluirse opcionalmente en las composiciones de la invención, y pueden ser conducidas a los pulmones sin efectos toxicológicos adversos significativos para el sujeto y, en particular, para los pulmones del sujeto. El vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o más materiales excipientes aditivos que mejoren la estabilidad química o física de la formulación farmacéutica. En la presente memoria, a las partículas de vehículo/diluyente (con o sin aditivo) se les puede denominar "fracción de vehículo" o "fracción de vehículo/diluyente".
"Cantidad farmacológicamente eficaz" o "cantidad fisiológicamente eficaz" de un agente bioactivo es la cantidad de un agente activo presente en una composición aerosolizable según se describe en la presente memoria, que se requiere para proporcionar un nivel deseado de agente activo en el torrente sanguíneo de un sujeto a tratar, con el fin de proporcionar una respuesta fisiológica prevista cuando se administra dicha composición por vía pulmonar. La cantidad exacta dependerá de numerosos factores, por ejemplo del agente activo, de la actividad de la composición, del dispositivo administrador empleado, de las características físicas de la composición, del uso previsto por el paciente (es decir, el número de dosis administradas por día), de aspectos referentes al paciente y similares, y un experto en la técnica la puede determinar fácilmente, basándose en la información proporcionada en la presente memoria.
En la presente memoria, todas las referencias a "sales" incluyen las formas anhidras y todas las formas hidratadas de la sal.
Abreviaturas:
"% p/p" contenido porcentual en peso
"a/a" área/área
"CaCl2" cloruro de calcio
"Ca2+" el catión divalente de calcio
"EQ" estabilidad química
"CDB" calorimetría diferencial de barrido
"FPF" fracción de partículas finas
"CLAE" cromatografía líquida de alta eficacia
"IM" intramuscular
"UI" Unidad Internacional
"IV" intravenoso (IV)
"KF" Karl Fischer
"Mg2+" el catión divalente de magnesio
"NGI" Next Generation Impactor ("impactador de nueva generación")
"T :L:O" proporción trehalosa:leucina:oxitocina referida a % p/p
"T :L:C:O" proporción trehalosa:leucina:CaCl2:oxitocina referida a % p/p
"UV" absorción ultravioleta
"pm" micrómetros
"CA" contenido de agua
Descripción de las diversas realizaciones de la invención
La presente invención se refiere a disminuir la formación de ciertos productos de degradación química, tales como productos de degradación dímeros, asociados con polipéptidos portadores de anillo cerrado por puente disulfuro, por ejemplo oxitocina, en una forma en polvo inhalable, así como a procedimientos para producir composiciones farmacéuticas con estabilidad química mejorada, a las propias composiciones y a su uso en terapia. Estas composiciones también deben ser fisicoquímicamente estables, preferiblemente consistentes en una formulación en polvo, capaces de soportar el calor y/o la humedad durante un período adecuado de tiempo.
La principal vía de degradación de la oxitocina está bien documentada, y es la ruptura, estimula por calor, del enlace disulfuro de los dos aminoácidos de cisteína que forman la funcionalidad de cistina dentro de la molécula de oxitocina. Como se ve en la Figura 1, en la forma activa de la molécula (el compuesto representado en la parte superior) la oxitocina forma una estructura anular entre las dos cisteínas, que son los aminoácidos primero y sexto de la secuencia. Sin embargo, el anillo se puede romper, y una vez roto (como se representa en el compuesto de la parte media de la figura) esta unión se puede reestablecer, o bien volviendo a la forma activa de la molécula (como se representa con la flecha reversible entre el compuesto de la parte superior y el compuesto de la parte media), o bien como uno de los dos productos de degradación principales del producto comercial actual, ya sea el dímero alfa o el dímero beta (como se muestra en la parte inferior de la Figura 1), pudiéndose formar cualquiera de los dos cuando se reestablece este enlace con la cistina de otra molécula de oxitocina adyacente, en lugar de volverse a establecer dentro de la misma molécula.
Se cree que la estructura anular de la forma activa podría contener suficientes grupos polares en una disposición adecuada para formar un complejo en torno a un átomo central cargado positivamente, y que un átomo positivamente cargado semejante podría restringir el grado de apertura posible de la estructura anular de la oxitocina una vez que se ha roto el enlace disulfuro. Esta disposición se muestra en la Figura 2, que representa un catión divalente (por ejemplo, Ca2+, Mg2+) situado dentro de la estructura anular. Si esta estructura anular se conserva el tiempo suficiente para que se vuelva a formar el enlace sin que se abra la estructura de anillo, se restauraría la forma activa original de la molécula. En la fase en solución, es probable que esta ventaja sea mínima, ya que todos los componentes son móviles; cualquier cosa que no fuera un complejo muy fuerte sería transitoria, y seguiría dando tiempo para la apertura del anillo. Sin embargo, en una matriz en fase sólida, en donde el ion metálico no puede escapar del complejo, proporcionaría un efecto duradero de retención del anillo y de estabilización.
Según se describe en la presente memoria, un aspecto de la invención proporciona un método para aumentar la estabilidad fisicoquímica (por ejemplo, mediante la disminución de la cantidad de productos de degradación dímeros) de una composición en estado sólido de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro (por ejemplo, oxitocina), que comprende proporcionar al menos una cantidad equivalente molar de catión divalente, con respecto a la cantidad de oxitocina, en una fase sólida. En determinadas realizaciones, la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido va de 1:1 a 50:1. En realizaciones específicas, la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido va de 1:1 a menos de 5:1.
En determinadas realizaciones de este método, el material catiónico divalente proporciona, por ejemplo, Ca2+, Mg2+, Fe2+, Zn2+ y/o Cu2+, por ejemplo en forma de una sal adecuada (por ejemplo, CaCl2, etc.). En tal método se pueden incluir en dicha composición en estado sólido un hidrato de carbono adecuado (por ejemplo, trehalosa) y/o un aminoácido hidrófobo (por ejemplo, L-leucina), como se discute más adelante en la presente memoria.
La oxitocina es estructuralmente similar a las vasopresinas, por ejemplo, la secuencia aminoacídica de la argininavasopresina es Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, con los residuos de cisteína formando un enlace disulfuro. La lisina-vasopresina tiene una lisina en lugar de la arginina. La discusión de la presente memoria es igualmente aplicable a otros compuestos que contengan enlaces disulfuro puenteantes.
En un aspecto adicional de la invención, está presente oxitocina en una partícula de material compuesto que comprende, además, una cantidad equivalente molar o mayor de material divalente catiónico, al menos un aminoácido y al menos un excipiente carbohidratado. Se cree que el hidrato de carbono es beneficioso en las partículas de material compuesto, no solo por actuar como sustituto del agua y componente estructural, sino también por actuar ayudando a incrementar la probabilidad del restablecimiento de la estructura anular con preferencia sobre la formación de dímero, y por elevar la temperatura de transición vítrea (Tg) de la formulación.
La estabilidad fisicoquímica se puede medir, por ejemplo, por la formación disminuida de la cantidad de a(alfa)-dímero de oxitocina y/o p(beta)-dímero de oxitocina, comparado con una formulación en polvo seco que carezca de tal catión divalente.
En realizaciones particulares, las partículas de material compuesto comprenden oxitocina; el material catiónico divalente, cloruro de calcio; el aminoácido, L-leucina; y el hidrato de carbono, manitol.
Según se describe en la presente memoria, un aspecto adicional más de la invención consiste en proporcionar una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas de material compuesto, comprendiendo cada una de dichas partículas de material compuesto:
oxitocina,
una cantidad equivalente molar o mayor de uno o más materiales catiónicos divalentes, con respecto a dicha oxitocina,
aminoácido, e
hidrato de carbono,
en donde dichas partículas tienen un tamaño aerodinámico de partícula de aproximadamente 5 pm a 0,5 pm, y son adecuadas para la administración a la región alveolar del pulmón.
En una o más realizaciones de los diversos aspectos de la invención, los excipientes seleccionados forman una matriz vítrea amorfa en la que está dispersa la oxitocina, que es sustancialmente no cristalina o que no tiene regiones sustanciales de cristalinidad o de orden molecular estructural repetitivo regular.
En determinadas realizaciones, el contenido de aminoácido de las partículas de material compuesto comprende L-leucina, y la L-leucina representará entre 5 y 40 % en peso de los ingredientes secos de la formulación. Más preferiblemente, la L-leucina comprenderá entre 10 y 40 % en peso de las partículas de material compuesto.
Como se comprenderá, la deposición en el pulmón de las partículas aerosolizadas depende de factores aerodinámicos, así como de otros factores tales como la densidad, la velocidad del flujo de aire y la direccionalidad, entre otros. Aerodinámicamente, las partículas de material compuesto de la presente invención están diseñadas para tener un tamaño inferior a 7 pm, preferiblemente inferior a 5 pm, pero superior a aproximadamente 0,5 pm. Por lo tanto, están diseñadas para depositarse en la región alveolar de los pulmones del paciente. Así, se pueden generar las partículas de material compuesto para que tengan un tamaño aerodinámico, de manera independiente, inferior a 7 pm, más preferiblemente inferior a aproximadamente 6 pm, por ejemplo, de manera independiente, aproximadamente 5 pm o menos, aproximadamente 4 pm o menos, aproximadamente 3 pm o menos, aproximadamente 2 pm o menos, o de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 0,5 pm.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están destinadas a ser administradas al pulmón, y poseerán un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) inferior a aproximadamente 7 pm, por ejemplo de aproximadamente 6 pm a aproximadamente 0,5 pm. Por tanto, las composiciones de tales partículas de material compuesto pueden tener un DAMM, de manera independiente, inferior a aproximadamente 7 pm, más preferiblemente inferior a aproximadamente 6 pm, por ejemplo, de manera independiente, aproximadamente 5 pm o menos, aproximadamente 4 pm o menos, aproximadamente 3 pm o menos, aproximadamente 2 pm o menos, o de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 0,5 pm.
Las composiciones preferidas según la presente invención estarán sustancialmente exentas de potenciadores de penetración. "Potenciadores de penetración" son compuestos activos superficialmente que favorecen la penetración de oxitocina (u otros fármacos) a través de una membrana o revestimiento mucosos y se les propone para el uso en formulaciones intranasales, intrarrectales e intravaginales de fármacos. Los potenciadores de penetración ilustrativos incluyen sales biliares, por ejemplo taurocolato, glicocolato y desoxicolato; fusidatos, por ejemplo taurodeshidrofusidato; y detergentes biocompatibles, por ejemplo, Tweens, Laureth-9 y similares. Sin embargo, generalmente no es deseable el uso de potenciadores de penetración en formulaciones para los pulmones porque tales compuestos activos superficialmente pueden afectar de forma adversa a la barrera hematoepitelial del pulmón. En el caso de la oxitocina, se cree que es deseable evitar un material diseñado para acelerar el aporte de la oxitocina a la sangre, ya que la mayoría de los efectos secundarios relacionados con la oxitocina van asociados a la
Cmáx-
La oxitocina es un material generalmente amorfo. La oxitocina en polvo seco se prepara preferiblemente mediante secado por pulverización en condiciones que dan lugar a un polvo sustancialmente amorfo, con un tamaño de partícula dentro del intervalo antes indicado. El método preferido para formar polvos de oxitocina que comprendan materiales particulados dentro del intervalo deseado de tamaños es el secado por pulverización, en donde se disuelve acetato de oxitocina a granel puro en una disolución que contiene los demás excipientes disueltos para proporcionar un contenido total de sólidos disueltos de 5 % p/p. En caso necesario, se puede ajustar el pH de la disolución. Después se puede secar por pulverización la disolución en un equipo convencional de secado por pulverización de proveedores comerciales tales como Buchi, Niro y similares, dando como resultado un material particulado sustancialmente amorfo.
Los polvos de oxitocina de la presente invención pueden combinarse opcionalmente con vehículos o excipientes farmacéuticos que sean adecuados para la administración por vía respiratoria y pulmonar. Tales vehículos pueden servir simplemente como agentes conferidores de volumen cuando se desea reducir la concentración de oxitocina en el polvo que se está administrando a un paciente, pero también pueden servir para incrementar la estabilidad de las composiciones de oxitocina y para mejorar la dispersabilidad del polvo dentro de un dispositivo de dispersión de polvo con el fin de procurar un aporte más eficiente y reproducible de la oxitocina y para mejorar las características de manipulación de la oxitocina, tales como la fluidez y la consistencia, con el fin de facilitar la fabricación y el llenado del polvo.
Los materiales de vehículo/diluyente adecuados pueden presentarse en forma de un polvo amorfo, un polvo cristalino o una combinación de polvo amorfo y cristalino. Los materiales adecuados incluyen hidratos de carbono, azúcares no reductores, por ejemplo disacáridos tales como trehalosa, sacarosa y similares; ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina; y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares; (b) aminoácidos, tales como glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina y similares; (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicas, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro de trometamina y similares; (d) péptidos y proteínas, tales como aspartamo, albúmina sérica humana, gelatina y similares; (e) alditoles, tales como manitol, xilitol y similares.
En una o más realizaciones, las partículas de vehículo/diluyente incluyen alditoles (por ejemplo, manitol). Se desaconseja la lactosa como vehículo/diluyente en la presente formulación, ya que reacciona con la oxitocina, dando lugar a una rápida formación de impurezas.
Los vehículos se pueden preparar por separado en una forma de polvo seco y combinarse con el polvo de oxitocina por mezcladura. Usualmente, los vehículos en polvo preparados por separado serán cristalinos (para evitar la absorción de agua), pero en algunos casos podrían ser amorfos o mezclas de cristalino y amorfo. El tamaño de las partículas de vehículo se puede seleccionar para mejorar la fluidez de la pluralidad de partículas de material compuesto; típicamente, tales partículas de vehículo se sitúan en el intervalo de 25 gm a 200 gm. En general, las partículas de vehículo dentro de este intervalo de tamaños no penetrarán en la región alveolar del pulmón y a menudo se separarán de la oxitocina en el dispositivo administrador antes de la inhalación. Por tanto, las partículas que penetren en la región alveolar del pulmón consistirán esencialmente en ingrediente activo farmacéutico seleccionado (por ejemplo, oxitocina), una cantidad químicamente estabilizante de un catión divalente que está presente en una cantidad equivalente molar o mayor, con respecto a la oxitocina, así como un aminoácido e hidrato de carbono. Un material de vehículo/diluyente preferido es manitol cristalino que tiene un tamaño dentro del intervalo antes indicado. En una realización adicional, se mezclan las partículas de vehículo/diluyente con un material aditivo
(por ejemplo, estearato de magnesio).
Las partículas que comprenden la fracción de vehículo/diluyente tienen, en determinadas realizaciones, tamaño no respirable. Tal fracción de vehículo/diluyente se puede formar dentro de un intervalo controlado de tamaños con el fin de impartir a la formulación farmacéutica una característica o atributo deseados. Por ejemplo, la fracción de diluyente/vehículo puede comprender partículas de tamaño aerodinámico entre un límite inferior y un límite superior.
Los intervalos adecuados se pueden elegir de manera independiente, por ejemplo comprendidos en el intervalo de más de (>) 10 gm a 500 gm, >10 gm a 400 gm, >10 gm a 300 gm, >10 gm a 200 gm, >10 gm a 100 gm, >10 gm a
50 gm, 20 gm a 500 gm, 20 gm a 400 gm, 20 gm a 300 gm, 20 gm a 200 gm, 20 gm a 100 gm, 20 gm a 50 gm,
30 gm a 500 gm, 30 gm a 400 gm, 30 gm a 300 gm, 30 gm a 100 gm, 30 gm a 50 gm, 35 gm a 500 400 gm, 35 gm a 300 gm, 35 gm a 200 gm, 35 gm a 100 gm, 35 gm a 50 gm, 40 gm a 500 gm; 40 gm a 400 gm,
40 gm a 300 gm, 40 gm a 200 gm, 40 gm a 100 gm; 40 gm a 50 gm, 45 gm a 500 gm; 45 gm a 400 gm, 45 g 300 gm, 45 gm a 200 gm, 45 gm a 100 gm; 45 gm a 50 gm, 50 gm a 500 gm, 50 gm a 400 gm, 50 gm a 300 gm,
50 gm a 200 gm, 50 gm a 100 gm; 60 gm a 500 gm, 60 gm a 400 gm, 60 gm a 300 gm, 60 gm a 200 gm, 60 gm a
100 gm; 75 gm a 500 gm, 75 gm a 400 gm, 75 gm a 300 gm, 75 gm a 200 gm, 75 gm a 100 gm; 100 gm a 500 gm,
100 gm a 400 gm, 100 gm a 300 gm, 100 gm a 200 gm, 150 gm a 500 gm, 150 gm a 400 gm, 150 gm a 300 gm,
150 gm a 200 gm, 200 gm a 500 gm, 200 gm a 400 gm y 200 gm a 300 gm, 250 gm a 500 gm, 250 gm a 400 gm y
250 gm a 300 gm, 300 gm a 500 gm, 300 gm a 400 gm, 350 gm a 500 gm, 350 gm a 400 gm y 400 gm a 500 gm, e intervalos adecuados entre los subconjuntos individuales de intervalos precedentes.
Como se ha mencionado más arriba, las formulaciones farmacéuticas que contienen oxitocina de la presente invención están configuradas preferiblemente de manera que cada dosis inhalada equivale a un nivel en sangre alcanzable por vía intravenosa o por vía intramuscular. Así, se formula la oxitocina para proporcionar, en una única dosis inhalada, exposición sistémica equivalente al producto de inyección intramuscular con 10 UI (~20 mcg) de oxitocina.
La cantidad de polipéptido activo portador de anillo cerrado que ha de administrarse o estar contenida en una dosis dada en los diversos aspectos de la presente solicitud, depende de factores tales como la biodisponibilidad sistémica del péptido, el porcentaje de la dosis nominal de partículas de material compuesto inhaladas aportado a la zona deseada dentro del pulmón y el peso de llenado del recipiente dosificador dado (por ejemplo, cápsula, blíster, dosis medida, etc.), todo lo cual lo pueden determinar los expertos ordinarios.
En realizaciones alternativas, la administración puede efectuarse una vez al día, o bien varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 o 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 o más dosis cada vez, para alcanzar el nivel en sangre deseado.
Preferiblemente, el tiempo de administración para suministrar la dosis es inferior a 2 minutos, dependiendo de la presentación, por lo general inferior a 30 segundos, preferiblemente inferior a 20 segundos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma de polvo seco para administración mediante un inhalador de polvo seco, o bien formularse como una suspensión en un propulsor líquido a presión adecuado, y administrarse mediante un inhalador de dosis medida.
Dispositivos para administración: inhaladores de polvo seco
Las composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de partículas de material compuesto descritas en la presente memoria pueden medirse en dosis individuales y administrarse de diversas maneras, y aspectos adicionales de la invención se refieren a formas de dosificación e inhaladores para administrar cantidades medidas de las composiciones de la presente invención.
En esos aspectos, la composición de la presente invención está en forma de una composición en polvo seco administrable desde un inhalador de polvo seco o bien en forma de una formulación en suspensión en propulsor líquido a presión suministrada desde un inhalador presurizado de dosis medida.
Así, en una o más realizaciones, la invención se refiere a una forma posológica adaptada para la administración a un paciente por inhalación como polvo seco.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un inhalador de polvo seco que contiene una o más dosis previamente medidas de las composiciones de la presente invención. "Inhalador de polvo seco" o “IPS” significa un dispositivo que contiene una o más dosis de la composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo seco, un mecanismo para exponer una dosis del polvo seco a un flujo de aire, y una salida, en forma de boquilla, a través de la cual un usuario puede inhalar con el fin de arrastrar la dosis de la composición farmacéutica expuesta al flujo de aire y que llegue a la región deseada del pulmón.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar contenida dentro de un recipiente para dosis que contiene una cantidad predeterminada de la composición farmacéutica. En una o más realizaciones, el recipiente para dosis puede ser una cápsula o un cartucho. Por ejemplo, las cápsulas pueden comprender hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina o plástico, o materiales similares.
En determinadas realizaciones, la cápsula tendrá una capacidad para polvo, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg o menos por cápsula; por ejemplo 40 mg o menos; 35 mg o menos; 30 mg o menos; 25 mg o menos o 20 mg o menos, por cápsula, u otra cantidad adecuada cualquiera. El grado de llenado de la cápsula con la formulación, con respecto al volumen interno total del recipiente para dosis (por ejemplo, cápsula, blíster o dosis medida), puede depender de la eficacia, que los expertos ordinarios pueden determinar.
Generalmente, en un inhalador de dosis unitaria, el paciente carga, a voluntad, las cápsulas/cartuchos (una dosis por cápsula/cartucho) en un dispositivo para inhalación. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otra forma la cápsula, de manera que se puede arrastrar la dosis al pulmón del paciente cuando este inhala por la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de tales dispositivos se pueden mencionar el ROTAHALER™ de GlaxoSmithKline (descrito, por ejemplo, en el documento US4353365), e1HANDIHALER™ de Boehringer Ingelheim, o el BREEZHALER™ de Novartis.
Las formas multidosis de polvo seco que contienen la composición farmacéutica descrita en la presente memoria pueden adoptar distintas formas. Por ejemplo, la dosis múltiple puede comprender una serie de blísteres cerrados, estando la composición contenida de forma estanca en una cavidad de blíster, que pueden estar dispuestos en forma de disco o como una tira alargada. Los inhaladores representativos que utilizan tales formas multidosis incluyen dispositivos tales como los inhaladores DISKHALER™, DISKUS™ y ELLIPTA™ comercializados por GlaxoSmithKline. DISKHALER™ se describe, por ejemplo, en los documentos US 4.627.432 y US 4.811.731. El dispositivo de inhalación DISKUS™ se describe, por ejemplo, en el documento US 5.873.360 (GB 2242134A). El inhalador ELLIPTA se describe, por ejemplo, en los documentos US 8.511.304, US 8.161.968 y 8.746.242. Nuevamente, se pueden romper, despegar o abrir de otro modo, de uno en uno, los recipientes para dosis (ampollas, etc.), y se pueden administrar las dosis de la composición en polvo seco por inhalación a través de una boquilla del dispositivo de inhalación, como es conocido en la técnica.
Como alternativa, se puede administrar la composición de la presente invención por medio de un inhalador de polvo seco con dispositivo dosificador, basado en depósito, en donde la composición farmacéutica de la presente invención está dispuesta en forma de un granel en un depósito del inhalador. El inhalador incluye un mecanismo dosificador para tomar de forma medida desde el depósito una dosis individual de la composición, que es expuesta a un canal de inhalación, desde donde un paciente, que inhala por una boquilla del dispositivo, puede inhalar la dosis medida. Son dispositivos comercializados ilustrativos de este tipo TURBUHALER™ de AstraZeneca, TWISTHALER™ de Schering y CLICKHALER™ de Innovata.
Además de la administración desde dispositivos pasivos, las composiciones de la presente invención se pueden administrar desde dispositivos activos, que utilizan energía no derivada del esfuerzo inspiratorio del paciente para suministrar y desaglomerar la dosis de la composición.
La composición farmacéutica puede consistir esencialmente en las partículas de material compuesto descritas en la presente memoria, en forma de polvo seco. Como alternativa, la composición farmacéutica puede comprender las partículas de material compuesto mezcladas con partículas de un vehículo/diluyente, por ejemplo manitol, con o sin otros materiales excipientes (es decir, aditivos), tales como lubricantes, aminoácidos u otros excipientes notables por tener propiedades beneficiosas en tales formulaciones de vehículo/diluyente, que combinados forman un polvo finamente dividido.
En una o más realizaciones de la presente invención, las composiciones en polvo seco de la invención tienen un contenido de humedad por debajo de aproximadamente 10 % en peso de agua, por ejemplo un contenido de humedad de aproximadamente 9 % o inferior; por ejemplo aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 % o menos en peso de agua. En una o más realizaciones preferidas, la composición farmacéutica en polvo seco tiene un contenido de humedad por debajo de aproximadamente 3 % en peso de agua, por ejemplo 1 % o inferior. El contenido de humedad se puede determinar mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo mediante valoración volumétrica y/o valoración culombimétrica (por ejemplo, valoración según Karl Fisher).
En diversas realizaciones, la forma de dosificación para IPS, por ejemplo cápsulas o blísteres, o bien el IPS en conjunto que contiene la formulación farmacéutica, se pueden utilizar también junto con otras estructuras tales como, sin limitación, envases de envoltura para almacenar y contener el IPS o la forma posológica, con o sin material desecante o material de control del contenido de humedad, que se puede incluir en el mismo en forma de una bolsita o bien ser parte integrante de los materiales elegidos (es decir, el material elegido tiene características desecantes).
Dispositivos para administración: inhaladores de dosis medida
En un aspecto adicional de la invención, se puede formular la composición farmacéutica descrita en la presente memoria en un propulsor líquido a presión adecuado, para uso en un inhalador de dosis medida. "Inhalador de dosis medida" (IDM) significa una unidad que comprende un bote, una tapa fija que cubre el bote y una válvula dosificadora de formulación situada en la tapa. El sistema IDM incluye un dispositivo canalizador adecuado. Los dispositivos canalizadores adecuados comprenden, por ejemplo, un actuador de válvula y un paso cilíndrico o en forma de cono a través del cual se puede conducir el medicamento desde la bombona llena, a través de la válvula dosificadora, a la nariz o la boca de un paciente, como en el caso de un actuador de boquilla. La composición farmacéutica que se detalla en la presente memoria se puede preparar en forma de materiales particulados suspendidos en el propulsor licuado, para ser utilizada en un IDM.
Por lo tanto, aspectos adicionales de la invención proporcionan un inhalador de dosis medida que contiene una formulación farmacéutica según se describe en la presente memoria, así como la propia formulación farmacéutica con propulsor líquido para uso en el mismo. Tales inhaladores pueden presentarse en forma de un inhalador de dosis medida (IDM) que comprende en general una bombona (por ejemplo una bombona de aluminio) cerrada por una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplada a un actuador provisto de una boquilla, y llena de una formulación líquida con propulsor líquido a presión que contiene las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria. Los ejemplos de dispositivos adecuados incluyen inhaladores de dosis medida tales como Evohaler® (GSK) y como Modulite® (Chiesi), SkyeFine™ y SkyeDry™ (SkyePharma).
Cuando se formulan para inhaladores de dosis medida, las composiciones farmacéuticas según la presente invención se formulan en forma de una suspensión en un propulsor líquido a presión. En una o más realizaciones de la presente invención, aunque el propulsor utilizado en el IDM puede ser CFC-11 y/o CFC-12, se prefiere que el agente propulsor sea un propulsor sin CFC, no perjudicial para el ozono, por ejemplo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HfC-227), HCFC-22 (difluoroclorometano), hFa-152 (difluoroetano e isobuteno), ya sean solos o en cualquier combinación.
Tales formulaciones pueden estar compuestas únicamente de propulsor y las partículas de material compuesto descritas en la presente memoria o, como alternativa, pueden incluir también uno o más materiales tensioactivos, tales como polietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, monolaurato de polioxietilensorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, polietilenglicol propoxilado y polioxietilen-lauriléter, ácido oleico, lecitina o un derivado de ácido oligoláctico, por ejemplo como el descrito en los documentos WO94/21229 y WO98/34596, para suspender la composición en los mismos, y también pueden incluir agentes para solubilizar (los codisolventes pueden incluir, por ejemplo, etanol), mojar y emulsionar componentes de la formulación, y/o para lubricar los componentes de la válvula del IDM, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor. En una o más realizaciones de la invención, la superficie metálica interna del bote está revestida de un fluoropolímero, más preferiblemente mezclado con un polímero no fluorado. En otra realización de la invención, la superficie metálica interna del bote está revestida de una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). En una realización adicional de la invención, la totalidad de la superficie metálica interna del bote está revestida de una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES).
Las válvulas dosificadoras están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación en cada accionamiento, e incorporan una junta para evitar la fuga de propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, cauchos de clorobutilo, de bromobutilo, de EPDM, de butadieno-acrilonitrilo blanco y negro, caucho butílico y neopreno. Se encuentran comercialmente disponibles válvulas adecuadas de fabricantes bien conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por ejemplo BK300, b K357) y 3M-Neotechnic Ltd., Reino Unido (por ejemplo Spraymiser™).
En diversas realizaciones, los IDM se pueden utilizar también junto con otras estructuras tales como, sin limitación, envases de envoltura para almacenar y contener los IDM, entre ellos los descritos en las patentes de EE. UU. n.os 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291 y 6.679.374, así como unidades contadoras de dosis tales como, pero sin limitación, las descritas en las patentes de EE. UU. n.os 6.360.739 y 6.431.168.
Para la preparación de lotes de gran tamaño en la producción comercial de bombonas llenas se pueden utilizar métodos y maquinaria convencionales para la fabricación a gran escala, bien conocidos por los expertos en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos. Así, por ejemplo, en un método de fabricación a gran escala para preparar formulaciones de aerosol en suspensión se engasta una válvula dosificadora en un bote de aluminio para formar una bombona vacía. Se añade el medicamento en partículas a un recipiente de carga y se introduce a presión propulsor licuado, junto con los excipientes opcionales, a través del recipiente de carga, al interior de un recipiente de fabricación. Se mezcla la suspensión de fármaco antes de recircularla hacia una máquina llenadora, y a continuación se introduce en la bombona una parte alícuota de la suspensión de fármaco, a través de la válvula dosificadora. En un método ilustrativo de fabricación a gran escala para preparación de formulaciones de aerosol en solución, se engasta una válvula dosificadora sobre un bote de aluminio para formar una bombona vacía. Se introduce a presión el propulsor licuado, junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto, a través del recipiente de carga, en el interior de un recipiente de fabricación.
En un procedimiento alternativo, se añade una parte alícuota de la formulación licuada a una bombona abierta, en condiciones que son lo suficientemente frías para asegurar que la formulación no se vaporice, y después se engasta una válvula dosificadora sobre la bombona.
Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba por peso cada bombona llena, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para almacenarla antes del ensayo de liberación.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar dispersando las partículas de material compuesto de la formulación farmacéutica en el propulsor elegido, con o sin otros componentes, en un recipiente apropiado, por ejemplo con la ayuda de sonicación o una mezcladora de elevado esfuerzo cortante. Convenientemente, el proceso se lleva a cabo en condiciones de humedad controlada.
La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol según la invención se pueden determinar mediante técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica. Así, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar mediante análisis por CLAE, por ejemplo tras un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden obtener a partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, pruebas de fugas, ensayo de suministro por la válvula (pesos medios de disparo por cada accionamiento), ensayo de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por cada accionamiento) y análisis de distribución de la pulverización.
La estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensión según la invención se puede medir mediante técnicas convencionales, por ejemplo midiendo la distribución de tamaños de floculación mediante un instrumento de retrodispersión luminosa o midiendo la distribución de tamaños de partícula por NGI u otro procedimiento analítico por impactación en cascada.
Las bombonas para IDM comprenden generalmente un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, tal como un frasco de plástico o de vidrio revestido de plástico o preferiblemente un bote metálico, por ejemplo de aluminio o una aleación del mismo, que puede estar opcionalmente anodizado, revestido con barniz y/o revestido de plástico (por ejemplo, queda incorporado por referencia el documento WO96/32099, en donde parte de las superficies internas, o todas, están revestidas con uno o más polímeros fluorocarbonados, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros no fluorocarbonados), cuyo recipiente está cerrado con una válvula dosificadora. Se puede fijar la tapa al bote mediante soldadura por ultrasonidos, acoplamiento a rosca o engaste. Los IDM enseñados en la presente memoria se pueden preparar por métodos de la técnica (por ejemplo, véase Byron, más arriba y documento WO96/32099). Preferiblemente, la bombona está dotada de un conjunto de tapa, en el cual está situada en la tapa una válvula dosificadora de fármaco, y dicha tapa está engarzada en posición.
Se proporciona así, como un aspecto adicional de la invención, una formulación farmacéutica en aerosol que comprende una cantidad de las partículas de material compuesto como se han descrito en lo que antecede y un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol en donde el propulsor está seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y sus mezclas.
Las formulaciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tamponantes adecuados. En una realización adicional, la invención se refiere a una forma posológica adaptada para la administración a un paciente por inhalación mediante un inhalador de dosis medida.
En el caso de formulaciones de aerosol en suspensión, el tamaño de partícula de las partículas de material compuesto de oxitocina debe ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco al interior de los pulmones tras la administración de la formulación en aerosol, y por lo tanto será, convenientemente, menor que 10 pm, y en particular estará en el intervalo de 7 pm, por ejemplo de 0,5 a 5 pm, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 pm.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, no de modo limitativo.
Parte experimental I
Materiales y métodos
En la Tabla 1 se enumeran los materiales utilizados.
Tabla 1: Materiales
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Se pueden preparar partículas secadas por pulverización creando en primer lugar una disolución de material de alimentación para secado por pulverización, en donde: (1) se pesan las cantidades de excipientes según la fórmula; (2) se añade una parte del agua purificada a los excipientes y se deja que se disuelvan con agitación; (3) se pesa la oxitocina según la fórmula y se añade a la superficie de la disolución de excipientes y se deja que se disuelva; (4) se añade el resto del agua purificada hasta alcanzar el peso total especificado; y (5) se ajusta el pH de la disolución añadiendo gota a gota ácido acético hasta el pH objetivo de 4.
En la Tabla 2 se detallan las formulaciones.
Tabla 2: Formulaciones para secado por pulverización
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Secado por pulverización
Se prepararon formulaciones secadas por pulverización empleando el aparato SD Micro (GEA Niro). Se utilizaron los parámetros de secado por pulverización de la Tabla 3.
Tabla 1: Parámetros de secado por pulverización
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Secado secundario
Se prepararon lotes para el secado secundario retirando la tapa y sustituyéndola por un paño de limpieza que no desprendía pelusa, sujeto en posición con una brida para cables en torno al cuello del frasco.
El secado secundario se llevó a cabo en una estufa a vacío Gallenkamp (a temperatura ambiente). Se utilizaron la bomba de vacío Edwards E2M5 (equipo PMP163070) y el controlador de vacío Buchi (Biomax 65766) para establecer un vacío inferior a 5 mbar. Se mantuvieron los lotes bajo vacío durante el tiempo que se indica.
Preparación de premezcla de vehículo/diluyente y aditivo:
Se combinaron 99,0 g de manitol (DAMM 60 gm, con 10 % de las partículas menores de 10 gm) con 1,0 g de estearato de magnesio (est.Mg), para producir una mezcla con 99 % de vehículo/diluyente : 1 % de material aditivo. Se dispuso esta en una mezcladora QMM, equipada con una cuchilla, y se sometió a mezcla con elevado esfuerzo cortante (por ejemplo, 10 minutos a 600 r.p.m.) para conseguir una adecuada mezcladura de los componentes. Una formulación de mezcla en polvo seco
Se combinaron 8 g de la premezcla de vehículo/diluyente y aditivo con 2 g de partículas de material compuesto, para formar mezclas 80/20 % p/p, de la manera siguiente:
Se efectuó la mezcla mediante el aparato Turbula, utilizando el siguiente método: (1) pésense las cantidades requeridas de formulación de partículas de material compuesto secado por pulverización en el recipiente de 20 ml; (2) pésese la cantidad necesaria de premezcla (1 % de est.Mg en manitol, previamente preparada en la QMM (mezcladora con elevado esfuerzo cortante); (3) añádase la premezcla al recipiente; (4) voltéese a mano durante 30 segundos; (5) fíjese el recipiente; (6) insértese el recipiente en el vaso de la mezcladora Turbula utilizando pañuelos de papel para acolchar el vaso, y (7) mézclese durante 30 minutos a 42 r.p.m.
Ensayos analíticos
1. Estabilidad química por CLAE: contenido de impurezas relacionadas con el fármaco oxitocina
Se dispusieron cantidades de Muestra 1 (material testigo) y de Muestra 2 (que contenía 1,5 % de CaCl2) (conteniendo ambas vehículo/diluyente combinado con material aditivo) en viales de vidrio abiertos, y después se mantuvieron los viales en condiciones aceleradas (40 °C / humedad relativa (H.R.) 20 %). Se verificaron periódicamente fracciones de los materiales de muestra, utilizando cromatografía líquida de alta eficacia en fase invertida, para determinar los contenidos de a-dímero de oxitocina y p-dímero de oxitocina.
El método para determinar el contenido de impurezas relacionadas con el fármaco se lleva a cabo mediante un método en gradiente de CLAE en fase invertida empleando los parámetros indicados a continuación en la Tabla 4. Tabla 4. Parámetros cromatográficos
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En la Figura 3 se muestran los resultados de este estudio mediante CLAE. Como se puede apreciar, tanto la formación de a-dímero de oxitocina como la de p-dímero de oxitocina son notablemente mayores en la muestra testigo (Muestra 1) que en la Muestra 2. A grandes rasgos, en la muestra testigo tanto la cantidad de a-dímero de oxitocina como la de p-dímero de oxitocina con respecto al contenido total de péptido, determinadas por CLAE, superaban el 0,5 % del contenido total de péptido en el día 7. El porcentaje de estas impurezas se duplicó en las muestras testigo entre el día 0 y el día 21, y aproximadamente se cuadruplicó desde el día 0 al día 87.
En comparación, la Muestra 2, que contenía el material dímero divalente, mantuvo niveles bajos (~0,5 % o inferior) tanto de a-dímero de oxitocina como de p-dímero de oxitocina a lo largo del estudio de estabilidad de 87 días.
2. Masa de partículas finas determinada mediante NGI
Se prepararon partículas de material compuesto secadas por pulverización mediante una metodología similar a la mencionada más arriba, pero sin CaCh.
Se sometió a una fracción de estas partículas a mezcla con las partículas de vehículo/diluyente material aditivo (manitol estearato de magnesio) y se dejó sin mezclar otra fracción de los materiales secados por pulverización (es decir, las muestras carecían de vehículo/diluyente aditivo).
Se sometieron después muestras de cada una de estas fracciones de material a análisis de MPF utilizando NGI, trabajando a 60 l/minuto.
En la Figura 4 se muestran los resultados de esas pruebas. Estos resultados muestran que la MPF (es decir, las fases 3, 4, y 5 del NGI hecho trabajar a 60 litros/minuto) se mantuvo relativamente estable a lo largo de un período de tiempo de 6 meses, cuando se comparó al cabo de 30, 90 y 180 días.
3. Contenido de humedad determinado mediante valoración según Karl Fisher
La Figura 5 muestra las impurezas totales y el contenido de agua en la oxitocina a granel, en una mezcla de material compuesto secada por pulverización que carece de material catiónico divalente y en una mezcla similar de material compuesto, con 2 % de cloruro de calcio. Estos resultados indican que, a pesar de que el contenido de humedad es aproximadamente el mismo para las dos mezclas inicialmente, a 25 °C/H.R. 60 % y a 45 °C/H.R. 70 %, las impurezas se habían reducido en la mezcla que tenía 1,5 % de cloruro de calcio, en comparación con la mezcla testigo, tanto a 25 °C/H.R. 60 % como a 45 °C/H.R. 70 %.
Experimental II
Se investigó el impacto que la presencia del material catiónico divalente (por ejemplo, CaCb) en las partículas compuestas, pudiera tener sobre la estabilidad general del componente de oxitocina a lo largo del tiempo. Se prepararon diversas proporciones p/p (de 0 a 4 %) de material catiónico divalente (CaCb) en oxitocina, y después se analizaron, en cuanto a degradación química de la oxitocina, las muestras de partículas de material compuesto. En estos ejemplos, la adición de una cantidad de componente que proporcionaba material divalente catiónico (CaCb) fue acompañada de una reducción correspondiente de la cantidad del componente carbohidratado (trehalosa) en el material secado por pulverización.
Materiales y equipo:
Tabla 5
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Paso 1: Fabricación
Se prepararon formulaciones utilizando un secador por pulverización Procept 4m8-TriX (ProCepT nv, Zelzate, Bélgica) cada una en idénticas condiciones de secado por pulverización. Se varió la cantidad de CaCl2 incorporada a la disolución de material de alimentación. Empleando los datos del diseño previo del estudio experimental, se utilizaron los parámetros variables para la formulación más seca, como se muestra a continuación en la Tabla 6. Los parámetros constantes adicionales para estas formulaciones incluían: contenido de sólidos en el material de alimentación = 5 %, pH = 4,0, caudal de aire en el ciclón = 0,15 m3.min-1, diámetro de la boquilla = 0,4 mm.
Tabla 6.
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Tras la fabricación, se trasladó directamente el recipiente de recogida a un ambiente de baja humedad (H.R. < 20 %) y se cerró herméticamente. Se mantuvieron las muestras en un frasco cerrado, a 5 °C, hasta su análisis o hasta que se transfirieron a viales para las pruebas de estabilidad.
Paso 2: Análisis
Tras la fabricación se analizó inmediatamente cada formulación en cuanto a contenido de humedad por Karl Fischer (KF). La temperatura de transición vítrea (Tg) se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido (CDB). Se determinaron la distribución de tamaños de partícula (Mastersizer) y el contenido de productos de degradación (por cromatografía líquida de alta eficacia (CLAE) como se ha descrito más arriba en la discusión de la sección Experimental I) (según se describe en la Tabla 9 a continuación).
Se transfirieron a viales todas las formulaciones para mantenerlas en condiciones de temperatura acelerada y estándar durante 2 semanas, 1 mes, 3 meses y 6 meses, según se detalla a continuación.
Protocolo de estabilidad
Se presenta a continuación el protocolo de estabilidad utilizado, que se basa en mediciones de estabilidad acelerada a 50 °C y a temperaturas de 25 °C y 40 °C, que reflejan los valores de referencia de la ICH: se conservaron las muestras en un frigorífico a 2-8 °C, y en estufas controladas, ya sea a 25 °C o a 40 °C, en condiciones selladas (cerradas); se conservaron muestras en una estufa a 50 °C, en recipientes sin sellar (abiertos), a la humedad ambiente (aproximadamente 10 % de H.R.); se analizaron las muestras en cuanto a contenido de oxitocina y sustancias relacionadas en los puntos temporales definidos por el programa de la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7. Protocolo de estabilidad
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1 Aún no analizado.
Resultados
Análisis físico (inmediatamente después de la fabricación)
Se analizaron todas las formulaciones inmediatamente después de la fabricación en cuanto a temperatura de transición vitrea, contenido de humedad y distribución de tamaños de partícula (DTP), para asegurar una variabilidad mínima entre las muestras. Las gráficas de la Figura 6 (Tg), de la Figura 7 (contenido de humedad) y de la Figura 8 (distribución de tamaños de partícula) que se exponen más adelante muestran los resultados para estos parámetros, indicando que no existe variación significativa entre las concentraciones de CaCl2, como se refleja en la Tabla 8 inmediatamente a continuación:
Tabla 8. Datos del análisis físico
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Estabilidad química
Se analizaron las formulaciones en cuanto a degradación mediante un ensayo UV-CLAE, trabajando en las siguientes condiciones que se exponen en la Tabla 9, a continuación.
Tabla 9 Parámetros cromatográficos
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El análisis mediante CLAE se llevó a cabo inmediatamente después de la fabricación, tras dos semanas de almacenamiento a 50 °C y humedad ambiente, tras un mes de almacenamiento a 50 °C y humedad ambiente y después de tres meses de almacenamiento a 40 °C en viales sellados, dentro de una bolsa desecada, termosellada, como se describe en la Tabla 7.
Los productos de degradación que contribuyen de manera más significativa al contenido total de productos de degradación son los dímeros (alfa y beta), el trisulfuro y aductos relacionados con glucosa, cuyas representaciones se ofrecen en las Figuras 9-13, más adelante. En estas figuras, la Figura 9 representa la molécula de oxitocina, con el punto de reacción primaria para el aducto con glucosa (el NH2) rodeado por un círculo de línea de trazos (se cree que la glucosa es una impureza de la trehalosa utilizada en el experimento), y el punto de reacción (S-S) para los dímeros y el trisulfuro rodeado por una línea de puntos. La Figura 10 es una representación del aducto de oxitocinaglucosa. La Figura 11 representa el a-dímero. La Figura 12 es una representación del p-dímero. La Figura 13 representa el producto de degradación trisulfuro de oxitocina.
Los resultados del ensayo de estabilidad están resumidos en los gráficos mostrados en las Figuras 14-17, que presentan los datos expuestos en la Tabla 10, a continuación. La Figura 14 muestra el contenido porcentual total de productos de degradación. La Figura 15 muestra el contenido de dímero. La Figura 16 muestra el contenido de aducto con glucosa. Por último, la Figura 17 representa el contenido de producto de degradación trisulfuro.
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La tendencia general del contenido total de productos de degradación y de los productos de degradación más significativos (en referencia a la Tabla 10 y las Figuras 14-17) es que disminuye su formación cuando se incluye CaCl2 en la formulación, en todas las condiciones de estabilidad y en todos los puntos temporales. Esto se demuestra porque el mayor porcentaje de degradación se produce en las formulaciones con 0 % p/p o 0,02 % p/p de CaCl2, y la menor formación de productos de degradación se produce para formulaciones que contienen 2 % p/p y 4 % p/p de CaCl2.
La diferencia más significativa se observa en las muestras almacenadas a 50 °C y humedad ambiente durante 1 mes, en cuanto al contenido total de productos de degradación y el contenido de dímero. Sin embargo, el contenido de trisulfuro y el de aducto con glucosa no parecen aumentar de manera significativa desde el almacenamiento durante 2 semanas a 50 °C hasta el de 1 mes a 50 °C.
Un contenido de CaCl2 de 1 % p/p o superior parece reducir significativamente la formación de todos estos productos de degradación.
Estos resultados indican que la inclusión de material catiónico divalente (por ejemplo, CaCl2) en las formulaciones estudiadas conduce a una disminución de la formación de dímeros de oxitocina. En un estudio de estabilidad acelerada, con almacenamiento durante 1 mes a 50 °C y humedad ambiente, un contenido de CaCl2 de 1 % p/p o superior fue capaz de reducir la formación de dímero a no más de cero, lo que puede ayudar a establecer especificaciones para la formulación con un contenido mínimo de CaCl2. Además de la disminución en la formación de dímero, la inclusión de CaCl2 también parece reducir la formación del producto de degradación trisulfuro y del producto de degradación aducto relacionado con glucosa. Aunque no se pretende quedar ligado por ninguna teoría científica en particular, estos resultados sugieren que la presencia del ion Ca2+ interfiere con la formación de estos dos productos de degradación.
La disminución del producto de degradación trisulfuro podría explicarse por el mismo mecanismo que la disminución de la formación de dímero. Si el ion Ca2+ estabiliza el anillo de oxitocina, se verá impedida la ruptura del enlace disulfuro, necesaria para formar el trisulfuro. Además, el trisulfuro se puede formar por la escisión incompleta de un dímero y, por tanto, si se forma menor cantidad de dímeros, se esperaría que se formase menor cantidad de producto de degradación trisulfuro.
Por último, la disminución de la formación de aducto con glucosa se podría explicar por el hecho de que la presencia de ion Ca2+ en las proximidades del anillo de oxitocina podría impedir conformacionalmente que la amina del resto de cisteína N-terminal de la oxitocina reaccionase con glucosa para formar este producto de degradación.
Aunque la precedente invención se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad de comprensión, será obvio que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un método para disminuir la formación de impureza dímero en una composición en estado sólido de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro, que comprende: combinar dicho polipéptido con una cantidad estabilizante de un material catiónico divalente, y formar dicho estado sólido.
2. El método según la reivindicación 1, en donde dicho polipéptido comprende oxitocina.
3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido es mayor que o igual a 1:1.
4. El método según la reivindicación 3, en donde la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido va de 1:1 a menos de 5:1.
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho material catiónico divalente proporciona Ca2+, Mg2+, Fe2+, Zn2+ y/o Cu2+.
6. El método según la reivindicación 5, en donde el material catiónico divalente está en forma de una sal.
7. El método según la reivindicación 6, donde la sal catiónica divalente es CaCl2.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la combinación comprende además la inclusión de un hidrato de carbono y un aminoácido hidrófobo, antes de formar dicho estado sólido.
9. El método según la reivindicación 8, en donde el aminoácido comprende L-leucina.
10. El método según la reivindicación 8 o 9, en donde el hidrato de carbono comprende trehalosa.
11. Una composición farmacéutica que comprende:
una pluralidad de partículas de material compuesto, comprendiendo cada una de dichas partículas de material compuesto:
(i) una cantidad terapéuticamente eficaz de polipéptido portador de anillo cerrado por puente disulfuro,
(ii) una cantidad equivalente molar o mayor de un catión divalente, con respecto a dicho polipéptido,
(iii) un aminoácido, y
(iv) un hidrato de carbono;
en donde dicha pluralidad de partículas de material compuesto tiene un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM) de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 7 pm.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde dicho polipéptido es oxitocina.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la oxitocina comprende 40 % o menos de la masa de las partículas de material compuesto.
14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido va de 1:1 a 50:1.
15. La composición según la reivindicación 14, en donde la proporción molar de material catiónico divalente con respecto a polipéptido va de 1:1 a menos de 5:1.
16. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde dicho material catiónico divalente proporciona Ca2+, Mg2+, Fe2+, Zn2+ y/o Cu2+.
17. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el material catiónico divalente es una sal farmacéuticamente aceptable.
18. La composición según la reivindicación 17, donde la sal es CaCl2.
19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, donde el material catiónico divalente constituye 5 % p/p o menos de las partículas de material compuesto.
20. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en donde el aminoácido comprende L-leucina.
21. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en donde dichos uno o más hidratos de carbono comprenden trehalosa.
22. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en donde dicho péptido comprende 20 % p/p o menos de partículas de material compuesto.
23. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 22, en donde el DAMM de las partículas de material compuesto es aproximadamente 5 gm o menos.
24. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 23, que comprende además fracción de partículas de vehículo/diluyente.
25. La composición según la reivindicación 24, en donde la fracción de partículas de vehículo/diluyente tiene un DAMM de 35 gm o más.
26. La composición según la reivindicación 24 o la reivindicación 25, en donde la fracción de partículas de vehículo/diluyente comprende manitol.
27. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde la fracción de partículas de vehículo/diluyente comprende además un material aditivo para mejorar la estabilidad física o química o la eficacia de la composición farmacéutica.
28. La composición según la reivindicación 27, en donde el material aditivo comprende estearato de magnesio.
29. Un inhalador de polvo seco que comprende la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 28.
30. Un inhalador de dosis medida que comprende la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 23.
31. El inhalador según la reivindicación 30, en donde la composición farmacéutica incluye además un propulsor líquido a presión, que tiene dichas partículas de material compuesto suspendidas en el mismo.
32. El inhalador según la reivindicación 29, en donde el inhalador proporciona una dosis emitida de al menos aproximadamente 20 %.
33. Una forma posológica unitaria para uso en un inhalador de polvo seco que comprende un recipiente, conteniendo dicho recipiente una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende:
una pluralidad de partículas de material compuesto en forma de polvo seco, comprendiendo dichas partículas de material compuesto: oxitocina, una cantidad equivalente molar o mayor de un catión divalente, con respecto a dicha oxitocina; un aminoácido y un hidrato de carbono, y
una pluralidad de partículas de vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde el DAMM de dichas partículas de vehículo/diluyente es superior a 20 gm.
34. La forma posológica unitaria según la reivindicación 33, en donde las partículas de vehículo/diluyente comprenden manitol.
35. La forma posológica unitaria según una cualquiera de la reivindicación 33 o la reivindicación 34, que comprende además partículas de material aditivo.
36. La forma posológica unitaria según la reivindicación 35, en donde el material aditivo comprende uno o más estearatos metálicos o aminoácidos, solos o en cualquier combinación.
37. La forma posológica unitaria según la reivindicación 36, en donde el material aditivo está seleccionado del grupo consistente en estearato de calcio y estearato de magnesio, solos o en combinación.
38. La forma posológica unitaria según una cualquiera de las reivindicaciones 33 o 37, en donde el recipiente comprende una cápsula.
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