SE430885B - Oxytocin-derivat - Google Patents
Oxytocin-derivatInfo
- Publication number
- SE430885B SE430885B SE8002222A SE8002222A SE430885B SE 430885 B SE430885 B SE 430885B SE 8002222 A SE8002222 A SE 8002222A SE 8002222 A SE8002222 A SE 8002222A SE 430885 B SE430885 B SE 430885B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oxytocin
- derivatives
- mpa
- tyr
- uterine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 ßümïââfli _ 2 Natacetyl-2-O-metyltyrosin-oxytocin (svensk utläggnings- skrift nr 353 531).
Det bör framhållas att dessa tidigare gjorda stu- dier endast utförts på råtta. Såvitt bekant har ingen autfört studier med oxytocinderivat på humant material med hänsyn till inhiberande effekter. I samband med uppfinningen har man nu prövat och funnit inhiberande effekter av föreliggande peptider på livmodermuskulatur från gravid respektive icke gravid kvinna. Anmärknings- Värt var att oxytocinderivaten enligt uppfinningen även förmådde inhibera vasopressin-inducerade kontraktioner, när försök utfördes med vävnad från icke gravid kvinna.
Av särskilt stort intresse är att föreliggande oxytocin~ derivat inhiberar livmoderns spontana kontraktionsmön- ster, vilket aldrig tidigare rapporterats.
Hittills har det saknats ett biverkningsfritt läkemedel som förmår motverka excessiva muskelsamman- dragningarna i livmodern. I dag kända terapeutika med denna effekt är B-receptor-agonister, prostaglandin- syntes-hämmare, kalciumantagonister och etanol. Samt- liga dessa medel uppvisar icke specifika effekter och medför sålunda biverkningar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är därför av betydande kliniskt intresse i fall av för tidigt värkarbete eller excessiva kramptillstånd i livmodern i samband med förlossning och menstruation (partus prematurus, dysmenorrhea).
Det som kännetecknar uppfinningen framgår av de efterföljande patentkraven.
Oxytocinderivaten enligt uppfinningen kan lämp-I ligen administreras_lösta i fysiologisk koksaltlösning genom injektion, infusion eller inhalering.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas i analogi med förfaranden som är välkända inom tek- niken. I nedanstående exempel har en representativ 10 15 20 25 30 35 8002222-1 3 förening enligt uppfinningen, nämligen l-desamino~2-O- -etyltyrosin-oxytocin, framställts i enlighet med det som beskrivits av Law, H.B. & Du Vigneaud, V. i Journal of the American Chemical Society §2, (1960) 4579-4581, Zhuze, A.L., Jošt, K., Kasaffrek, E. & Rudinger, J. i Collection of Czechoslovak Chemical Communications 22, (1963), 2648-2662, och modifierat av Larsson, L.-E., Lindeberg, G., Melin, P. & Pliška, V. i Journal of Medicinal Chemistry gl, (1978), 352-356.
I exemplet har följande förkortningar använts: Cbz = karbobensyloxigrupp Bzl = bensylgrupp Mpa = 2~merkaptopropionylgrupp ONp = p-nitrofenylestergrupp DMF = dimetylformamid EXEMPEL 1,0 g Cbz-Ile-Gln~Asn-Cys-Bz1-Pro-Leu-Gly-NH2 (från Ferring AB, Malmö, Sverige) deblockeradeslned3O1mlHBr samt2OmlHOAcochkoppladesunder4811med477mgChz-Tyr- (etyl) -ONp i 7 ml' DMF, i närvaro aviN-etyldiisopropylamin.
Produktenfälldesmedvatten.Fällningentwübïbsnedvaüæn, etanol, aceton samt etylacetat och omkristalliserades ur ättiksyra/etanol. Sålunda erhölls 0,93 g (79 %) Cbz-Tyr(etyl)-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly~NH2, som uppvisade homogent tunnskikt i systemen n-butanol/ättik~ syra/vatten 4:l:l och n-butanol/ättiksyra/pyridin/vatten l5:3:lO:6. 0,44 g av denna förening deblockerades som ovan och kopplades med 0,12 g Mpa(Bzl)-0Np. Detta gav 0,337 g (75 %) Mpa(Bzl-Tyr(Etyl)-Ile-Gln-Asn-Cys(B21)-Pro-Leu- -Gl -NH , som uppvisade homo ent tunnskikt i samma sfstem Y 2 9 Ä som ovan. 0,3 g av sistnämnda förening deblockerades med natrium i 400 ml kondenserad, natriumtorkad ammoniak och löstes i 350 ml vatten (surgjort med ättiksyra).- Detta gav en grumlig lösning som filtrerades och extra- 10 15 20 25 30 35 âßüfifiíïæi 4 herades med eter (2 X 100 ml). pH justerades till 7,4 och 0,0l M K3Fe(CN)6 tillsattes (15 ml). Blandningen rördes i 20 min och surgjordes, varpå den avfärgades på kloridjonbytare Dowex-50 (från Dow Chemical Co, The Midland, Mich., USA) och frystorkades.
Det frystorkade materialet avsaltades på Sephadex G-15 (1,4 x 140 cm kolonn) i 50 % (vol/vol) ättiksyra/- vatten. Materialet i huvudtoppen späddes med vatten och frystorkades. Sephadex-materialen är dextrangeler som tillhandahållas av Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige. _ Huvudkomponenten gelfiltrerades på Sephadex G-Záj (Superfine) (1,6 x 90 cm) i 0,05 M ammoniumacetat pH 5,0. Huvudtoppen spolades och frystorkades. Återstoden löstes i n-butanol/ättiksyra/vatten 4:l:l och kromatograferades på Sephadex LH-20®i detta system.
Materialetindunstades, löstesi.vattenoch.frystorkades.
Detta frystorkade material gelfiltrerades slut- ligen ytterligare en gång på samma sätt som ovan.
Sålunda erhölls 8 mg l-desamino-2-0-etyltyrosin- -oxytocin. Produktens renhet kontrollerades genom tunnskiktskromatografi på cellulosaplattor i systemen n-butanol/ättiksyra/vatten 4:l:5 (övre fas) och n-buta- nol/ättiksyra/pyridin/vatten l5:3:lO:12.
Produkten var också homogen på HPLC kolonn p-Bondapak C-18 i 45 % etanol och 55 % 5mM trifluor- ättiksyra i vatten. Ovannämnda kolonn tillhandahölls av Waters Associates, Inc., Millford, Mass” USA.
Aminosyraanalys: Aspi 1,02, Glu: l,O3, Gly: 0,98, Ile: 0,97, Leu: 0,99, Tyr: 0,75; Tyr(etyl) ger ej full- ständig hydrolys till Tyr.
De kända föreningarna 2-O-metyltyrosin-oxytocin och 2-0-etyltyrosin-oxytocin samt en representativ förening enligt uppfinningen, nämligen l-desamino-(2- -0-etyltyrosin)-oxytocin, undersöktes ifråga om ute- rotonisk potens på isolerad råttuterus med användning av oxytocin som en standard. Även föreningarnas antago- nistiska egenskaper utvärderades' med hjälp av denna preparation , 10 15 20 25 30 35 80022224 5 men även in vivo med användning av oxytocin som en agonist. Därtill undersöktes inhiberingen av oxytocin- inverkan på isolerat humant myometrium.
In vitro försök Sprague Dawley råttor (kroppsvikt ca 250 g) i naturlig östrus utvaldes med hjälp av vaginalut- stryk. Ett ca 20 mm långt segment utpreparerades från mittdelen av ett uterushorn och monterades i ett organ- bad som innehöll 10 ml av en modifierad Locke's lösning med följande sammansättning (mM:NaCl 153, KCl 5,63, CaCl2 0,541, NaHCO3 5,95 och glukos 2,78). Lösningen gasades med 5 % C02 i syrgas vid 30°C. Uteruskontrak~ tionerna tilläts stabilisera sig under 30 min. Kon- traktionerna registrerades isometriskt under en belast- ning av 1,5 g med hjälp av Grass-spänningsgivare(Ft. 03) Analogernas antagonistiska potens bestämdes som deras pA2-värden (Rudinger, J. & Krejëi, I. Experientia lå, (1962), 585-588). pA2 är ett mått på peptidens inhi- berande egenskap och definierades av Schild (Schild, H.O. British Journal of Pharmacology, 2, (1947), 189-206) som den negativa logaritmen av den molära koncentrationen av en antagonist, vilken minskar effek- ten av en dos agonist till hälften.
Från 17 patienter på vilka kejsarsnitt företogs (vecka 37-40) erhölls ett transversellt segment av uterusvävnad från isthmusdelen av livmodern. Vävnads- bitar frampreparerades också från den ventrala sidan av uterus från 21 icke gravida kvinnor i fertil ålder, vilka opererades för hysterektomi. Vävnadsbitarna placerades omedelbart i Krebs-Ringer-lösningen (mM: NaCl 118, KCl 4,6, CaCl2 2,5, MgSO4 1,15, NaHC03 24,9, xH2Po4 1,15 ooh glukos 5,5) vid o°c ooh användes inom två timmar efter operationen. Segmentbitar 25 x 3 x 3 mm monterades i ett organbad, som innehöll 10 ml Krebs- -Ringer-lösning, vid 37°C och gasades med 5 % C02 i- 10 l5 20 25 30 35 sßazzzz-1 6 syrgas. Efter en adaptionsperiod om 30 min registrera- des kontraktionerna isometriskt vid en belastning av 1,25 g. Ifråga om experiment på gravida kvinnor an- vändes oxytocin (0,0l3-1,3 pg/ml) som agonist. Lysin- -vasopressin (0,07-1,3 pg/ml) användes som agonist när vävnad från icke gravid kvinna testades. En lämp- lig dos agonist utvaldes, vilken gav en effekt mot- svarande ca 40 % av den maximala. Antagonisten använ- des i en koncentration av O,33-l,32 pg/ml. Effekten på myometrievävnaden gentemot agonisten kontrollera- des alltid i början och i slutet av ett experiment.
När effekterna av peptiden klingat av tvättades väv- naden med 3 x lO ml buffertlösning. Den inhibitoriska effekten av antagonisten mättes med hjälp av plani- metri, under 15 min efter tillsats av peptiden, som _ den totala ytan under den registrerade kurvan. Inbi- beringen uttrycktes som procent av den effekt som er- hållits med enbart agonisten.
In vivo försök Sprague Dawley råttor (250 g) i naturlig östrus nedsövdes med Inaktin (0,5 mg/100 g kroppsvikt i.p.).
Myometriets aktivitet mättes med hjälp av en kateter som fixerats i uteruskaviteten och som var fylld med modifierad Locke's-lösning. Katetern anslöts till en Statham P23d tryckgivare och kontraktionerna regi- strerades på en Grass-polygraf (modell 7D). Oxytocin infunderades intravenöst (0,05 pg/min/100 g kroppsvikt).
När ett regelbundet kontraktionsmönster erhållits administrerades antagonisten (0,8-8,0 pg/100 g kropps- Vikt) intravenöst i en volym av 0,2 ml. Den uppmätta kurvan integrerades under en 10 minuters period omedel- bart före och efter'injektionen av antagonisten.
Försökresultat Från in vitro försöken på råtta kunde konstateras att 2-O-metyltyrosin-oxytocin samt 2-O-etyltyrosin- -oxytocin uppvisade uterotonísk potens i storleksord- ningen l-2 IE/mg. Däremot uppvisade föreliggande l-des- 10 15 20 25 30 35 812102222-1 7 aminerade analog ingen mätbar agonistisk aktivitet.
Alla de undersökta derivaten orsakade en konkur- rerande inhibering av oxytocineffekten, utvärderat med hjälp av deras pA2-värden enligt nedanstående tabell. (I detta sammanhang kan nämnas att pA2-värden erhållna vid olika laboratorier ej är jämförbara, be- roende på att testbetingelserna aldrig är ekvivalenta).
TABELL Oxytocinderivat testades med hänsyn till antagonis- tisk aktivitet på râttuteruspreparat (in vitro) som stimulerats med oxytocín. pA2 (medel- Antal Derivat tal i medel- experi- fel) ment 2-O-metyltyrosin-oxytocin 6,68 1 0,12 (12) 2-O-etyltyrosin-oxytocin 7,13 f 0,09 ( 8) 1-desamino-2-O-etyltyrosin- -oxytocin \ 7,19 1 0,10 . ( 5) Av ovanstående tabell framgår att de testade föreningarna äger liknande och rätt höga värden för pA2. Det är tydligt att deamineringen vid position l av peptidkedjan inte signifikant förändrar inhibitor- aktiviteten vid test på isolerat råttuteruspreparat, men däremot, såsom ovan nämnts, förorsakar att agonist- effekten försvinner.
Frånzüxvitro försöken på uterusvävnad från gravid kvinna framgick att oxytocinderivatet enligt uppfin- ningen kraftigt hämmade oxytocin-inducerade kontrak- tioner. En sådan effekt nåddes vid ett dosförhållande, antagonist: agonist, mellan 3 och 5, dvs en inhibering av de oxytocinstimulerade kontraktionerna inträdde när koncentrationen av inhibitorn var 3-5 ggr större jämfört med oxytocín. Hämningen visade sig framförallt 10 15 20 25 30 35 8QÛ2222-1 8 som en minskning av livmodermuskulaturens tonus och kontraktionsfrekvens. En fullständig blockering av oxytocin- och vasopressineffekterna på gravid respek- tive icke gravid human livmoder inträdde vid en dos av oxytooinderivatet som låg ca 5 ggr högre än agonistdosen. Med 2-0-etyltyrosin-oxytocin erhölls en signifikant hämning, som dock var avsevärt mindre än med föreningen enligt uppfinningen. Effekterna var reversibla. För den kända föreningen Na-acety1-2- -O-metyl-tyrosin-oxytocin uppgavs att fullständig inhibering av oxytocin uppträdde vid ett mängdförhål- lande av l5:l till 20:l, således vid en mångfaldigt högre koncentration än den enligt föreliggande uppfin- ning. 7 ' Vid in vivo försöken på råtta med föreliggande oxytocinderivat, 2-O-metyltyrosin-oxytocin och 2-0- -etyltyrosin-oxytocin skedde en dosberoende reversibel hämning av den ökning av livmoderkontraktionernas styrka som orsakats av infusion av oxytocin (0,05 pg/min/100 g kroppsvikt). Härvid kunde konstateras att föreliggande analog var avsevärt verksammare som in- hibitor jämfört med de två kända analogerna. Anmärk- ningsvärt var att oxytocinderivatet i en dos av 2 pg fullständigt förmådde blockera livmoderns kontrak- tionsmönster (i motsats till 2-O-etyltyrosin-oxytocin och 2-O-metyltyrosin-oxytocin som saknade denna förmåga), således inte bara de kontraktioner som initieras av oxytocin, utan också organets spontana muskelaktivitet.
Denna senare iakttagelse är med största sannolikhet ej kopplad till någon effekt på cirkulationen då ana- logen i en så hög dos som 30 pg intravenöst totalt saknade effekt på blodtrycket. Detta resultat är syn- nerligen överraskande med tanke på att man ej tidi- gare kunnat hämma livmoderns spontana kontraktioner.
I den ovannämnda svenska utläggningsskriften 353 531 8002222-1 9 har uttryckligen angivits att Na-acetyl-2-O-mety1tyro- sin-oxytøcin inte har någon inverkan på den spontanta livmoderfunktionen. ._._.____.í_._... __.... ....._ __._..-._..|_... _
Claims (2)
1. 81162222-1 l O _ PATENTKRAV l. Oxytocin-derivat, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har formeln Mpa - Tyr(X)-Ile - Gln - Asn - E¥s - Pro - Leu - Gly - NH, , r där Mpa är en 3-merkaptopropionylresr och X är en alkyl- grupp med 2-4 kolatomer som substituerar vätet i tyro- sinets hydroxylgrupp.
2. Oxytocin-derivat enligt kravet l, k ä n n e - 10 t e c k n a t därav, att X är etyl. lO 8002222-1 SAMMANDRAG Nya oxytocinderivat med inhiberande verkan på livmoderkontraktioner samt användning av dessa vid framställning av läkemedel beskrives. Derivaten är ]:-desamino-(2-O-alkyltyrosin)-oxytocin med formeln Mpa - Tyr(X)-Ile - Gln - Asn ~AE¥s - Pro ~ Leu - øly - NH2 I där Mpa är en 3-merkaptopropionylrest och X är en alkyl- grupp med 2-4 kolatomer, företrädesvis en etylgrupp. Förutom inhiberande effekt på vasopressin- och oxytocin- inducerade uteruskontraktioner har de nya oxytocinderi- vaten förmåga att inhibera livmoderns spontana kontrak~ tionsmönster.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8002222A SE430885B (sv) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Oxytocin-derivat |
US06/238,715 US4402942A (en) | 1980-03-24 | 1981-02-27 | Oxytocin derivatives |
CH140781A CH646139A5 (de) | 1980-03-24 | 1981-03-03 | Oxytocin-derivate. |
GB8106843A GB2074582B (en) | 1980-03-24 | 1981-03-04 | Oxytocin-derivatives |
DE3108323A DE3108323C2 (de) | 1980-03-24 | 1981-03-05 | 1-Desamino (2-O-alkyltyrosin)-oxytocine und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
NL8101191A NL8101191A (nl) | 1980-03-24 | 1981-03-11 | Oxytocine derivaat; farmaceutisch preparaat; werkwijze voor het tegengaan van spiercontracties van de uterus. |
BE0/204141A BE887970A (fr) | 1980-03-24 | 1981-03-16 | Nouveaux derives d'ocytocine et compositions pharmaceutiques contenant ces derives |
FR8105751A FR2482093A1 (fr) | 1980-03-24 | 1981-03-23 | Nouveaux derives d'ocytocine et compositions pharmaceutiques contenant ces derives |
JP4227581A JPS56150050A (en) | 1980-03-24 | 1981-03-23 | Oxitocin derivative |
IT20684/81A IT1136574B (it) | 1980-03-24 | 1981-03-24 | Derivati della ossitocina |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8002222A SE430885B (sv) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Oxytocin-derivat |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8002222L SE8002222L (sv) | 1981-09-25 |
SE430885B true SE430885B (sv) | 1983-12-19 |
Family
ID=20340577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8002222A SE430885B (sv) | 1980-03-24 | 1980-03-24 | Oxytocin-derivat |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4402942A (sv) |
JP (1) | JPS56150050A (sv) |
BE (1) | BE887970A (sv) |
CH (1) | CH646139A5 (sv) |
DE (1) | DE3108323C2 (sv) |
FR (1) | FR2482093A1 (sv) |
GB (1) | GB2074582B (sv) |
IT (1) | IT1136574B (sv) |
NL (1) | NL8101191A (sv) |
SE (1) | SE430885B (sv) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8207277L (sv) * | 1982-12-21 | 1984-06-22 | Ferring Ab | Vasotocin-derivat |
DE10075020I2 (de) * | 1982-12-21 | 2003-01-09 | Ferring Ab | Vasotocinderivate |
US4483794A (en) * | 1983-05-10 | 1984-11-20 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analogs of neurohypophysial hormones |
US4624943A (en) * | 1985-03-20 | 1986-11-25 | Smithkline Beckman Corporation | Aromatic basic-tailed vasopressin antagonists |
US5225528A (en) * | 1990-02-27 | 1993-07-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
DE4042008A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | Vasopressin-derivate |
US5830848A (en) * | 1992-10-09 | 1998-11-03 | The Regents Of The University Of California | Method and agents for inducement of endogenous nitric oxide synthase for control and management of labor during pregnancy |
US6680415B1 (en) * | 1999-11-22 | 2004-01-20 | Dow Global Technologies Inc. | Oxyhalogenation process using catalyst having porous rare earth halide support |
US6909024B1 (en) | 1999-11-22 | 2005-06-21 | The Dow Chemical Company | Process for the conversion of ethylene to vinyl chloride and novel catalyst compositions useful for such process |
US6933417B1 (en) | 1999-11-22 | 2005-08-23 | Dow Global Technologies Inc. | Process for vinyl chloride manufacture from ethane and ethylene with partial CHl recovery from reactor effluent |
US6797845B1 (en) | 1999-11-22 | 2004-09-28 | Dow Global Technologies Inc. | Process for vinyl chloride manufacture from ethane and ethylene with immediate HCl recovery from reactor effluent |
SE0100684D0 (sv) * | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Kerstin Uvnaes Moberg | New subject-matter |
BR0210049A (pt) * | 2001-05-23 | 2004-08-17 | Dow Global Technologies Inc | Processo de halogenação oxidativa e deshidrogenação opcional de hidrocarbonetos c3+ |
US20040152929A1 (en) * | 2002-05-08 | 2004-08-05 | Clarke William D | Process for vinyl chloride manufacture from ethane and ethylene with air feed and alternative hcl processing methods |
US7722733B2 (en) | 2004-03-29 | 2010-05-25 | Baxter International Inc. | Method for sterile connection of tubing |
TWI463990B (zh) | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
LT3397622T (lt) | 2016-01-04 | 2022-06-27 | ObsEva S.A. | Hidroksipropiltiazolidino karboksamido darinio alfa-amino esterio ir tokolitinio agento įvedimas kartu |
WO2018015497A2 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
JP7390031B2 (ja) * | 2018-12-27 | 2023-12-01 | 国立大学法人金沢大学 | オキシトシン誘導体及びその使用 |
CN114667141A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-24 | 奥布赛瓦股份公司 | 用于促进胚胎移植和预防流产的催产素拮抗剂给药方案 |
US20230102503A1 (en) | 2020-02-10 | 2023-03-30 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
CN116723838A (zh) | 2020-11-16 | 2023-09-08 | 艾克索玛(美国)有限责任公司 | 用于治疗或预防早产的组合物和方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1463865A (fr) * | 1964-07-27 | 1966-07-22 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Procédé pour la préparation des dérivés cycliques de peptides ainsi que les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
CS194980B1 (en) * | 1976-07-16 | 1979-12-31 | Joseph H Cort | Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle |
-
1980
- 1980-03-24 SE SE8002222A patent/SE430885B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-27 US US06/238,715 patent/US4402942A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-03 CH CH140781A patent/CH646139A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-04 GB GB8106843A patent/GB2074582B/en not_active Expired
- 1981-03-05 DE DE3108323A patent/DE3108323C2/de not_active Expired
- 1981-03-11 NL NL8101191A patent/NL8101191A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-16 BE BE0/204141A patent/BE887970A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-23 JP JP4227581A patent/JPS56150050A/ja active Pending
- 1981-03-23 FR FR8105751A patent/FR2482093A1/fr active Granted
- 1981-03-24 IT IT20684/81A patent/IT1136574B/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE887970A (fr) | 1981-07-16 |
GB2074582B (en) | 1983-07-06 |
IT8120684A0 (it) | 1981-03-24 |
FR2482093B1 (sv) | 1984-11-09 |
NL8101191A (nl) | 1981-10-16 |
FR2482093A1 (fr) | 1981-11-13 |
DE3108323C2 (de) | 1983-11-24 |
IT1136574B (it) | 1986-09-03 |
DE3108323A1 (de) | 1981-12-24 |
JPS56150050A (en) | 1981-11-20 |
US4402942A (en) | 1983-09-06 |
SE8002222L (sv) | 1981-09-25 |
CH646139A5 (de) | 1984-11-15 |
GB2074582A (en) | 1981-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE430885B (sv) | Oxytocin-derivat | |
US5726156A (en) | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels | |
Melin et al. | Synthetic antagonists of the myometrial response to vasopressin and oxytocin | |
US5763404A (en) | Methods for using LHRH antagonists with low histamine release | |
US5760001A (en) | Cytokine restraining agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels | |
JP3405460B2 (ja) | ヘプタペプチドオキシトシン類似体 | |
JPH10259196A (ja) | サイトカイン抑制剤 | |
US5480869A (en) | Anti-inflammatory peptide analogs and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues | |
CA1216843A (en) | Vasotocin derivatives | |
IE840867L (en) | Peptides | |
US5106834A (en) | Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents | |
US20240083941A1 (en) | Inhibitors of nf kappa-b activity for treatment of diseases and disorders | |
CA2068312A1 (en) | Agent for neutralising the procoagulant activity associated with tumor cells | |
Melin et al. | Inhibitory effect of O-alkylated analogues of oxytocin and vasopressin on human and rat myometrial activity | |
CA2072253A1 (en) | Anti-inflammatory peptides and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues | |
KR100244624B1 (ko) | 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(lhrh) 길항제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
HU216733B (hu) | Eljárás vaszkuláris szivárgás gátlására alkalmas gyógyszerészeti készítmények előállítására | |
JPS61143399A (ja) | 塩基性v↓1‐バソプレシン拮抗剤 | |
KR100291304B1 (ko) | 옥시토신 길항제 | |
KR102417762B1 (ko) | 펜타펩타이드 및 그 용도 | |
IE912378A1 (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
US4956344A (en) | Method for treatment of lesions in the large intestinal epithelium with a tripeptide | |
EP0394283B1 (en) | Use of a tripeptide for the preparation of pharmaceutical compositions and a pharmaceutical composition and method | |
Freer et al. | Organ selective angiotensin antagonists: sarcosyl1-cysteinyl (S-methyl) 8-angiotensin I | |
WO1995007705A1 (en) | Method for inhibiting vascular leakage and anti-inflammatory compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8002222-1 Effective date: 19890426 Format of ref document f/p: F |