ES2316681T3 - Formas de dosificacion de aglomerados en polvo. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo útil para administración mediante terapia de inhalación oral, que comprende aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un aglutinante sólido cristalino, teniendo dichas partículas un tamaño de partícula promedio de 10 µm o menos y que se proporcionan en una proporción en peso de entre 100:1 a 1:500 de dicho agente farmacológicamente activo a dicho aglutinante cristalino, teniendo dichos aglomerados un tamaño promedio de entre 400 y 700 µm, una densidad aparente de entre 0,2 y 0,4 g/cm 3 y una resistencia al aplastamiento de entre 200 mg y 1.500 mg.

Description

Formas de dosificación de aglomerados en polvo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en líneas generales a la formación de aglomerados. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo del diseño de formas de dosificación farmacéuticas y, en particular, a la producción de formas de dosificación de aglomerados únicas para administración de agentes farmacológicamente activos a pacientes. Las formulaciones de acuerdo con esta invención son particularmente adecuadas para inhalación oral y/o nasal.

Introducción a la invención

Existen varios métodos conocidos para tratamiento de enfermedades y afecciones de los conductos de las vías respiratorias superiores e inferiores y los pulmones. Estas afecciones incluyen, por ejemplo, asma y rinitis. Una de estas técnicas implica administrar ciertos agentes farmacológicamente activos o fármacos tales como, por ejemplo, furoato de mometasona, tópicamente a los conductos de las vías respiratorias o pulmones en una forma inmediatamente utilizable. El furoato de mometasona es un antiinflamatorio esteroideo tópicamente eficaz.

La terapia de inhalación oral es un método para suministrar tales fármacos tópicamente activos. Esta forma de suministro de fármaco implica la administración oral de un fármaco en polvo seco directamente al área afectada en una forma que está disponible fácilmente para beneficio inmediato.

Sin embargo, la terapia por inhalación es un sistema de dosificación particularmente exigente e implica su propio ajuste de diseño único y problemas de funcionamiento. Entre estos problemas está una preocupación sobre la exactitud y repetibilidad de la dosificación. Se tiene que tratar de asegurar que se administra la misma cantidad de fármaco todas y cada una de las veces. Además, a diferencia de las píldoras, cápsulas y cremas, la terapia de inhalación oral se debe preocupar no sólo de la forma de dosificación en sí misma, sino también de un dispositivo de suministro de fármaco y la interacción entre los mismos. Sólo se tienen que tener en cuenta los atomizadores nasales de venta sin receta para entender este problema. Cuando uno exprime una botella exprimible convencional, es difícil aplicar la misma cantidad de fuerza todas las veces. Apenas una ligera diferencia en la fuerza, puede dar como resultado diferencias en la cantidad de fármaco administrado. Incluso con aplicadores de atomizadores estilo bomba un tanto más consistentes, pueden ocurrir variaciones en la dosificación. Aunque tal variación no es habitualmente un problema cuando se administran atomizadores nasales OTC (de venta sin receta), se debe minimizar la variación en lo posible cuando se administren medicamentos de venta con receta para afecciones graves tales como el asma. Los peligros del exceso de medicación o de la medicación deficiente y las consecuencias de tal desviación indeseada pueden ser profundos. El problema se hace aún más complejo cuando los tamaños de las dosis son tan pequeños como lo son con frecuencia en la terapia de inhalación oral.

Para ayudar a mitigar estos problemas, compañías tales como Schering Corporation han desarrollado sistemas inhaladores complejos y altamente exactos para administrar medicamentos en polvo tales como los descritos en la Publicación Internacional PCT Nº WO 94/14492, publicada el 7 de julio de 1994, cuyo texto se incorpora como referencia en este documento. Tales sistemas inhaladores se diseñaron para graduar una dosis exacta de un medicamento en polvo usando un orificio de dosificación de un tamaño específico. El orificio está completamente lleno con el fármaco antes de la administración y el contenido entero del orificio de dosificación se suministra después al paciente a través de una boquilla. Después el orificio de dosificación se llena de nuevo para la siguiente dosis. Estos dispositivos se han diseñado específicamente para eliminar, tanto como sea posible, errores humanos y la variabilidad inducida mecánicamente en la dosificación.

Aunque tales dispositivos representan un avance significativo en la terapia de inhalación oral, existen todavía algunas circunstancias en las que pueden permanecer problemas. Estos problemas con frecuencia se centran en las propiedades del agente farmacológicamente activo y su interacción con el inhalador. Por ejemplo, ciertos fármacos no son "fluidos" y eso puede hacer difícil mover el fármaco desde su almacenamiento en un depósito, a la medición en un orificio de dosificación y al suministro desde el inhalador. Otros fármacos pueden sufrir problemas de carga electrostática o pueden mostrar un grado inaceptable de fuerza cohesiva. Tales fármacos pueden ser "pegajosos" incluso en forma de polvo. Estos fármacos pueden atascar el inhalador/aplicador, influyendo en su capacidad para graduar apropiadamente la cantidad deseada de medicación. Tales polvos también se pueden adherir a la boquilla del aplicador, reduciendo por tanto la cantidad de medicación suministrada realmente. A esto se le denomina con frecuencia "colgamiento". Los fármacos también pueden ser "esponjosos" lo que hace del manejo y carga del fármaco suficiente en un orificio de dosificación un verdadero desafío. Para empeorar el asunto, estas y otras propiedades físicas de diversos agentes farmacológicamente activos pueden variar en un mismo lote de material. Esto puede hacer fracasar intentos de compensación.

También pueden producirse problemas relacionados basados en el pequeño tamaño de las partículas que generalmente se usan en terapia de inhalación. La terapia de inhalación implica comúnmente partículas de fármaco que están en el orden de 10 \mum o menores. Esto asegura la penetración adecuada del medicamento en los pulmones del paciente así como una buena cobertura tópica. Para proporcionar un reparto adecuado de tales medicamentos, se tiene que mantener un control estricto del tamaño de las partículas del fármaco. Sin embargo, puede ser extremadamente difícil trabajar con polvos de este tamaño, particularmente cuando se requieren pequeñas dosis. Típicamente tales polvos no son fluidos y son habitualmente de carácter ligero, polvoriento o esponjoso, creando problemas durante el manejo, procesamiento y almacenamiento. Adicionalmente, puede ser difícil cargar tales materiales repetidamente y con exactitud en el orificio de dosificación de un inhalador. Por tanto no sólo las propiedades del fármaco, sino también el tamaño requerido del particulado terapéutico, se pueden combinar para causar problemas considerables en términos del manejo y la dosificación.

Un método para mejorar la capacidad de administrar medicamentos en polvo fino es mediante la inclusión de excipientes secos tales como, por ejemplo, lactosa seca. Sin embargo, se ha determinado que cuando se requieren dosis particularmente pequeñas de medicación, tales como inferiores a aproximadamente 100-200 \mug de fármaco, la inclusión de excipientes convencionales puede no compensar adecuadamente los problemas asociados con el uso de partículas de fármaco finas. Adicionalmente, los excipientes secos como se usan comúnmente, generalmente tienen tamaños de partícula que son significativamente más grandes que el tamaño de partícula del fármaco. Desafortunadamente, el uso de tales partículas grandes puede tener un impacto significativo en la cantidad de fármaco suministrado de dosis a dosis. Además, los beneficios deseados del uso de tales excipientes empiezan a disminuir a medida que el tamaño de la dosis disminuye. Por lo tanto, el colgamiento o retención del fármaco dentro del dispositivo de graduación o la boquilla de inhalación y otros asuntos de manejo se pueden convertir en un problema creciente.

Alternativamente, se pueden procesar productos farmacéuticos para formar aglomerados o gránulos que generalmente son más fluidos y voluminosos. Se describe un método para aglomerar fármacos en la Publicación Internacional PCT Nº WO 95/09616, publicada el 13 de abril de 1995. Como se describe en ese documento, se pueden producir aglomerados de medicamentos en polvo divididos finamente, tales como polvos micronizados que tienen un tamaño de partícula más pequeño que 10 \mum, que no requieren aglutinantes. Sin embargo, estos se pueden formar con excipientes. Estos aglomerados se pueden administrar mediante un inhalador para medicaciones en polvo.

La capacidad de crear partículas sin un aglutinante es significativa para la terapia de inhalación y puede plantear una gran ventaja sobre otras técnicas que usan agua u otros aglutinantes tradicionales en la formación de aglomerados. Los aglomerados de fármaco puro pueden proporcionar grandes ventajas en la formulación y manejo de polvos. Sin embargo, se ha observado que en dosis de aproximadamente 100-200 \mug, de un fármaco tal como furoato de mometasona, y menores, los aglomerados de fármaco puro pueden sufrir colgamiento y la variabilidad de dosificación puede ser una preocupación auténtica. Incluso en sistemas de dosificación diseñados para proporcionar dosis relativamente más grandes de agente farmacológicamente activo, tales como aproximadamente 400 \mug o superiores, los aglomerados resultantes de fármaco puro todavía pueden sufrir problemas de integridad. Estos aglomerados son todavía relativamente blandos y se pueden aplastar durante la graduación proporcionando de ese modo variabilidad en la dosificación. El material también se puede romper muy fácilmente mediante, por ejemplo, caída de un inhalador desde una altura de aproximadamente 1,2 metros. Esto daría como resultado prematuramente la formación de partículas más pequeñas que son más difíciles de manejar. De hecho, fueron las dificultades de manejo de las partículas de fármaco finas las que requirieron la aglomeración en primer lugar.

Si se van a usar aglomerados que contienen aglutinante, tales aglomerados se pueden preparar mediante los métodos descritos en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.161.516 y la Patente de GB Nº 1.520.247 que describen el uso de ciertos materiales aglutinantes, incluyendo agua, para la producción de aglomerados para inhalación oral. De acuerdo con los procesos descritos en esos documentos, antes de la aglomeración, el contenido de humedad de ciertos fármacos "auto-aglomerantes" o micronizados higroscópicos es elevado. Después de que el polvo micronizado se ha elevado al nivel de contenido de agua deseado, se aglomera. Los materiales no higroscópicos se tienen que unir con aglutinantes más tradicionales como se describe en esos documentos. Similarmente, el documento WO 95/05805 describe un proceso para formar aglomerados donde una mezcla de materiales micronizados homogéneos se trata con vapor de agua para eliminar cualquier contenido amorfo convertible que pueda desestabilizar en un punto posterior. Después del tratamiento con vapor de agua, el nuevo material cristalino se aglomera. Sin embargo, esta solicitud advierte que si la exposición a vapor de agua se realiza después de la aglomeración, el producto es "inútil en un dispositivo de inhalación".

El efecto de la humedad en las características de formación de comprimidos de lactosa anhidra se describe en Sebhatu, Elamin y Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose," Pharmaceutical Research, Vol. 11, Nº 9, págs. 1233-1238 (1994). Sin embargo, el artículo no describe la formación de aglomerados o la producción de aglomerados que pueden producir una "fracción de partícula fina" aceptable, conocida también como una "fracción respirable" cuando se administra como parte de la terapia de inhalación oral.

El artículo de Sebhatu et al. usa un método para determinar contenido amorfo que se describe con todo detalle en T. Sebhatu, M. Angberg y C. Ahlneck, "Assesment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry," International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, págs. 135-144 (1994). Se usa un microcalorímetro isotérmico para determinar el calor específico de cristalización para lactosa totalmente amorfa y luego se determina el "porcentaje de desorden" (denominado en este documento, para propósitos de la presente invención, "porcentaje de contenido amorfo convertible") dividiendo el calor específico de cristalización para una muestra parcialmente amorfa entre el valor obtenido previamente para el material totalmente amorfo, multiplicándolo después por 100. El equipo descrito para hacer estas mediciones es satisfactorio para uso en la presente invención.

Sumario de la invención

Se proporciona un aglomerado mejorado y un proceso para prepararlo. Mediante diseño, la presente invención se aprovecha del uso de un aglutinante sólido en combinación con partículas de fármaco finas y las características amorfas que se pueden impartir al aglutinante sólido y/o al fármaco. Esto ocurre justo cuando otros buscan eliminar tales características. La presente invención también da como resultado aglomerados cristalinos únicos de un primer material y un aglutinante sólido que son fluidos, suficientemente voluminosos y suficientemente estables para manejarse, graduarse y suministrarse, incluso en dosis extremadamente pequeñas. Al mismo tiempo, la fuerza de unión interparticular de los aglomerados es suficientemente frágil para permitir a los aglomerados separarse durante la administración mediante un inhalador para proporcionar una fracción de partícula fina aceptable. Todo esto se consigue sustancialmente sin el uso de un aglutinante adicional más convencional.

En particular, se proporciona un proceso para producir aglomerados. El proceso incluye proporcionar partículas de al menos un primer material, generalmente un agente farmacológicamente activo y proporcionar partículas de al menos un aglutinante sólido. Al menos una de estas dos partículas, el fármaco o el aglutinante sólido, incluye como parte del mismo, una cantidad preseleccionada de un contenido amorfo convertible que es suficiente para, después de la cristalización del mismo, permitir la formación de aglomerados generalmente cristalinos. El contenido amorfo convertible predeterminado del aglutinante y/o el fármaco es capaz de convertirse en una forma cristalina al exponerse a un estímulo preseleccionado que incluye, entre otras cosas, humedad.

Después se aglomeran las partículas mientras se mantiene la cantidad preseleccionada o predeterminada de contenido amorfo convertible. Después de que la aglomeración se completa, el contenido amorfo convertible en el aglomerado se expone al estímulo preseleccionado y se convierte en una forma cristalina. Por "cristalina", se entiende que los aglomerados de la presente invención todavía pueden contener algún contenido amorfo, una fase predominantemente amorfa no convertible con o sin alguna cantidad de contenido amorfo convertible no convertido. El último se tiene que minimizar. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría científica particular, se cree que la conversión del contenido amorfo convertible crea enlaces cristalinos entre las partículas. Estos enlaces son suficientemente fuertes para preservar la integridad de los aglomerados durante el manejo, almacenamiento y graduación. Sin embargo, son suficientemente suaves para que los inhaladores disponibles en el mercado los superen para proporcionar una fracción de partícula fina aceptable después de la dosificación.

Un aspecto importante de la presente invención es que los aglomerados contienen un cierto contenido de contenido amorfo convertible durante la formación. "Convertible" significa que el contenido amorfo, cuando se expone a ciertos estímulos predeterminados o preseleccionados, se convertirá de la forma amorfa a la forma cristalina. Este contenido amorfo convertible puede estar presente como parte del fármaco, parte del aglutinante sólido o ambos. La distribución del contenido amorfo en las partículas generalmente no es importante mientras esté presente suficiente contenido amorfo convertible, preferiblemente de una forma sustancialmente homogénea, en todo el sistema.

El hecho de que el aglutinante sólido pueda o no contener algún contenido amorfo convertible no es importante en y por sí mismo. En tales casos, el aglutinante sólido todavía imparte ciertas propiedades ventajosas a los aglomerados resultantes en términos de su capacidad de fluir libremente, su densidad aparente, su fuerza y la capacidad de retardar el colgamiento.

En una realización más preferida, el método para producir aglomerados de un agente farmacológicamente activo incluye las etapas de proporcionar al menos un agente farmacológicamente activo que tiene un tamaño de partícula promedio menor de aproximadamente 10 \mum y al menos un aglutinante sólido. Preferiblemente, la mayoría del aglutinante sólido también existe como partículas de menos de aproximadamente 10 \mum. Generalmente, el aglutinante tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados con el agente farmacológicamente activo después de la cristalización mediante exposición a un estímulo preseleccionado tal como humedad atmosférica. La siguiente etapa implica formar una mezcla sustancialmente homogénea de las partículas mientras se mantiene la cantidad preseleccionada del contenido amorfo convertible. Después se aglomera la mezcla mientras se sigue manteniendo la cantidad preseleccionada del contenido amorfo. Finalmente, el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido y/o fármaco en los aglomerados se convierte en una forma cristalina mediante exposición al estímulo preseleccionado. Los aglomerados resultantes son fluidos y se caracterizan por puentes o enlaces entre las partículas, tales como, por ejemplo, entre el agente farmacológicamente activo y el aglutinante sólido, (o incluso entre las propias partículas del aglutinante sólido), que son suficientemente fuertes para resistir el manejo, pero suficientemente débiles para permitir el suministro de una fracción de partícula fina aceptable de partículas libres del agente farmacológicamente activo.

El resultado de este aspecto preferido de la presente invención es la creación de una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo útil como parte de la terapia de inhalación oral y/o nasal. La forma de dosificación incluye aglomerados de partículas del agente farmacológicamente activo y partículas de aglutinante sólido cristalino. Preferiblemente las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos.

La proporción de fármaco a aglutinante en el aglomerado puede variar mucho dependiendo de la cantidad de fármaco que se tiene que administrar, la fracción de partícula fina deseada y la cantidad y distribución relativa de contenido amorfo convertible presente como parte del fármaco y/o del aglutinante. De hecho, la proporción de fármaco a aglutinante puede variar de entre aproximadamente 1000:1 y 1:1000 (fármaco:aglutinante). Sin embargo, preferiblemente, el fármaco y aglutinante están presentes en una proporción de entre 100:1 y 1:500 y aún más preferiblemente entre 100:1 y 1:300.

Generalmente los aglomerados varían en tamaño entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1500 \mum y un tamaño promedio de entre 300 y 1000 \mum. La densidad aparente de los aglomerados resultantes es entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 g/cm^{3}. Preferiblemente la proporción de fármaco a aglutinante sólido varía entre aproximadamente 20:1 y aproximadamente 1:20 y lo más preferible es que sea de 1:3 a 1:10. Los aglomerados tienen también preferiblemente un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 \mum y más preferiblemente entre aproximadamente 400 y aproximadamente 700 \mum.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un aglomerado intermedio útil para producir una forma de dosificación aglomerada cristalina fluida de un agente farmacológicamente activo. El aglomerado intermedio incluye partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un aglutinante sólido, preferiblemente lactosa anhidra. El aglutinante y/o las partículas de fármaco incluyen una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados cristalinos después de su exposición a un estímulo preseleccionado. Las partículas de agente farmacológicamente activo y las partículas del aglutinante tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 \mum o menor y cada una se proporciona en una proporción de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:500 y aún más preferiblemente entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:300. Los aglomerados resultantes varían de tamaño entre aproximadamente 100 \mum y aproximadamente 1500 \mum y tienen un tamaño promedio entre 300 y 1000 \mum. Su densidad aparente generalmente varía entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 g/cm^{3}.

Estos aglomerados intermedios son demasiado débiles para resistir el manejo normal y por tanto no son adecuados para una forma de dosificación. También tienen una tasa relativamente alta de colgamiento en la boquilla de un inhalador. Tales aglomerados tampoco son estables. Con el tiempo, se convertirán, de una manera incontrolada, en una forma cristalina. Esto produce un nivel más elevado de variabilidad en términos de la fuerza de unión y uniformidad de dosificación. Sin embargo, estos aglomerados amorfos son muy útiles en la formación de formas de dosificación cristalinas en las que al menos sustancialmente todo el contenido amorfo convertible se convierte en una forma cristalina mediante exposición a un estímulo preseleccionado.

Un aspecto particularmente preferido es la provisión de un método para asegurar un nivel más elevado de uniformidad de dosificación para dosis muy pequeñas de agentes farmacológicamente activos o fármacos inhalados por vía oral (aproximadamente 400 \mug de fármaco o menor). El método incluye graduar una dosis de un agente farmacológicamente activo aglomerado como se ha descrito previamente y administrar esa dosis de agente farmacológicamente activo aglomerado a un paciente con necesidad del mismo.

También se proporciona una dosis graduada de un agente farmacológicamente activo útil para la administración mediante terapia de inhalación oral. El tamaño de la dosis graduada puede variar mucho; incluyendo hasta aproximadamente 50.000 \mug del agente farmacológicamente activo por inhalación. La capacidad de proveer tal amplio intervalo de los niveles de dosificación es un resultado directo de las ventajas que tiene el uso de la presente invención para fabricar aglomerados. Sin embargo, la presente invención es más útil en el contexto de dosis muy pequeñas que incluyen hasta aproximadamente 400 pg de agente farmacológicamente activo particulado, siendo el resto aglutinante de lactosa. Más particularmente, la dosis contiene aproximadamente 100 \mug de agente farmacológicamente activo o menos. Estos niveles de dosificación más pequeños son los más exigentes en relación con las formas de dosificación.

La inhalación oral de un agente farmacológicamente activo, como se ha descrito previamente, puede ser exigente no sólo en relación con el equipo de dosificación, sino también con las formulaciones. La forma de dosificación parece necesitar satisfacer simultáneamente varios criterios, muchos de los cuales se consideraban mutuamente excluyentes. Por ejemplo, es muy importante que los aglomerados se formen de una manera altamente repetible y consistente con muy poca variación en términos del tamaño, contenido de fármaco y fuerza de unión interparticular. Los aglomerados también tienen que ser suficientemente sólidos para permitir que se puedan trabajar, tamizar, transformar en esferas y manipular de otra manera sin deshacerse. Al mismo tiempo, los aglomerados tienen que ser suficientemente débiles para permitir que se puedan separar durante la inhalación y producir, en la medida de lo posible, partículas libres de fármaco de una manera terapéuticamente eficaz. Para otro ejemplo, los aglomerados tienen que ser suficientemente fluidos para que se puedan cargar en un inhalador y graduar y suministrar mediante el inhalador, con la menor cantidad de residuo retenido posible. Sin embargo, puede ser difícil formar aglomerados de materiales intrínsecamente fluidos.

Uno de los aspectos más interesantes de la presente invención es la comprensión de que intentar equilibrar estos criterios de comportamiento con frecuencia conflictivos no es posible ni necesario. En lugar de ello, la invención usa ciertas propiedades cuando esas propiedades son ventajosas. Después, cuando esos mismos atributos se vuelven un riesgo, se cambia el aglomerado fundamentalmente para eliminar esas propiedades completamente. En su lugar, se produce un aglomerado nuevo cristalino. Este aglomerado nuevo no retiene ninguna de las propiedades de los aglomerados antiguos que eran útiles para la formación de aglomerado, pero perjudiciales para el manejo, medición y administración.

En lugar de ello, los aglomerados nuevos, después de la conversión del contenido amorfo convertible del aglutinante sólido y/o el fármaco, son fluidos y muy uniformes en términos del tamaño de aglomerado y distribución de tamaño. Adicionalmente, los aglomerados son suficientemente resistentes para que se puedan manejar, graduar e incluso dejar caer dentro de un inhalador sin las consecuencias adversas observadas en la técnica anterior. Al mismo tiempo, cuando se usan en combinación con un inhalador que puede generar fuerza suficiente, se puede interrumpir suficientemente la integridad estructural de estos aglomerados resistentes para proporcionar una fracción de partícula fina aceptable.

Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un aglomerado cristalino de un fármaco con un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos y partículas de un aglutinante sólido. Estas partículas se enlazan entre sí como resultado de la conversión en una parte de una región amorfa convertible del fármaco, el aglutinante o ambos. No se requiere aglutinante adicional. Estos aglomerados se proporcionan en combinación con un inhalador nasal u oral configurado para proporcionar una fracción de partícula fina de partículas de fármaco de al menos el 10%. En general, los aglomerados resultantes tienen una resistencia al aplastamiento de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 5.000 mg. Más preferiblemente, los aglomerados cristalinos de acuerdo con la presente invención tienen una resistencia al aplastamiento de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.500 mg. Por tanto, el inhalador usado para dosificar estos aglomerados tendrá que proporcionar, como mínimo, fuerza suficiente para superar la fuerza intrínseca del aglomerado para dar como resultado una fracción de partícula fina de al menos aproximadamente el 10% o más. Esto significa que al menos el 10% del fármaco se reducirá a una fracción de partícula fina de partículas que tienen un tamaño de 6,8 \mum o menos. No debe sorprender que si un inhalador se configura para proporcionar al menos una fracción de partícula fina del fármaco del 10% cuando la fuerza del aglomerado es 5.000 mg, el mismo inhalador proporcionará una fracción de partícula fina mucho mayor si se usa en combinación con aglomerados de acuerdo con la presente invención que tienen una fuerza de, por ejemplo, 500 mg.

También se ha observado que al proporcionar un aglutinante sólido que tiene un intervalo similar de tamaños de partícula cuando se compara con el tamaño de partícula de las partículas de fármaco, es posible obtener una distribución sustancialmente homogénea del fármaco en cada dosis medida, aún cuando las dosis medidas de fármaco sean tan pequeñas como aproximadamente 400 \mug o menores.

En resumen, se ha observado que mediante la conversión del contenido amorfo del aglutinante o fármaco en una forma cristalina en el aglomerado preformado una vez que la aglomeración está completa, se pueden impartir propiedades deseables. Cuando el contenido amorfo de los aglomerados se convierte en forma cristalina, los aglomerados se vuelven estables. Son, de hecho, menos sensibles a factores tales como humedad y temperatura. El material cristalino también es fluido y muestra colgamiento reducido en relación con los mismos aglomerados antes de la conversión. Es más fácil de cargar y vaciar desde un orificio de dosis y, por lo tanto, proporciona una graduación uniforme. Esto asociado con una estabilidad y homogeneidad elevada hace posible la dosificación uniforme de dosis muy pequeñas.

Por tanto se ha observado que, mediante la presente invención, es posible proporcionar materiales que son idealmente adecuados para aglomeración cuando es necesario aglomerar tales materiales y también es posible producir aglomerados que son idealmente adecuados para administrar sustancias farmacológicamente activas mediante un sistema de inhalación oral.

Otro aspecto importante de la presente invención es un cambio en la percepción convencional del contenido amorfo de las partículas. La industria conoce desde hace mucho tiempo el carácter amorfo impartido a ciertos materiales mediante procesos tales como micronización, secado por pulverización, liofilización y molienda en molino de bolas. Cuando se reduce el tamaño de partícula usando tales técnicas, inevitablemente se imparte algún grado de carácter amorfo a los materiales. Sin embargo, debido a la variabilidad que se puede obtener a partir de tales materiales amorfos, la industria ha buscado durante mucho tiempo un modo de minimizar o eliminar la creación de contenido amorfo durante la formación de micropartículas.

De hecho, ese es el punto principal del documento WO 95/05805. Esa solicitud PCT pretende formar, tanto como sea posible, una mezcla homogénea de partículas de características tan uniformes como sea posible para asegurar la producción de aglomerados que tengan un tamaño controlado más estrictamente. La teoría parece ser que si se puede asegurar una homogeneidad en términos del tamaño de partícula, mezcla de partículas y cristalinidad, es más fácil controlar el tamaño resultante y composición de los aglomerados. Por lo tanto, se añade humedad a las partículas, antes de la aglomeración, para asegurar que todo su contenido amorfo convertible se convierte en forma cristalina.

Sin embargo, de acuerdo con la presente invención se ha observado que el carácter amorfo del fármaco y/o aglutinante se puede aprovechar para el beneficio del formulador. Usando el contenido amorfo de la mezcla como aglutinante, se puede eliminar la necesidad de aglutinantes adicionales. Sin embargo, esto sólo se puede realizar cuando la aglomeración ocurre antes de la exposición a cantidades significativas de humedad atmosférica. Una vez que el material en forma de partículas se ha expuesto a la humedad, la conversión de contenido amorfo convertible evitará una aglomeración de estado sólido y una formación de enlaces intercristalinos directos.

Además, se ha observado que no es suficiente simplemente impartir tales contenidos amorfos a las partículas. Ciertamente, esto se sabe desde hace mucho tiempo para los fármacos micronizados. Sin embargo, debido a la estabilidad natural de muchos fármacos, no se pueden convertir fácilmente en aglomerados cristalinos como se describe en este documento. Más bien, se ha descubierto que, impartiendo cierta cantidad de carácter amorfo a un aglutinante sólido, un aglutinante que es capaz de re-convertirse fácilmente en una forma cristalina, se pueden producir las ventajas de la presente invención. Se ha descubierto que el uso de un material metaestable sólido como aglutinante proporciona ventajas cuando el aglutinante está en forma amorfa y de nuevo cuando está en forma cristalina, mientras las diversas formas se usen intencionadamente en el momento adecuado.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que ilustra la captación de agua de aglomerados de la presente invención cuando se expusieron a humedad antes y después de someterlos a conversión.

La Figura 2 es un diagrama de bloques que ilustra un esquema de fabricación para aglomerados de lactosa sola o furoato de mometasona y lactosa.

La Figura 3 es un gráfico que ilustra los resultados de un ensayo por caída de 122 cm (48 pulgadas) en el que: º es el inhalador 1, \bullet es el inhalador 2, \nabla es el inhalador 3, \ding{116} es el inhalador 4, \Box es el inhalador 5, \blacksquare es el inhalador 6, \Delta es el inhalador 7, \ding{115} es el inhalador 8, \lozenge es el inhalador 9 y \blacklozenge es el inhalador 10.

La Figura 4 es un gráfico que ilustra los resultados de un control de un ensayo por caída de 122 cm (48 pulgadas) en el que: º es el inhalador 1, \bullet es el inhalador 2, \nabla es el inhalador 3, \ding{116} es el inhalador 4, \Box es el inhalador 5, \blacksquare es el inhalador 6, \Delta es el inhalador 7, \ding{115} es el inhalador 8, \lozenge es el inhalador 9 y \blacklozenge es el inhalador 10.

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Descripción detallada de la invención

Un aglomerado de acuerdo con la presente invención es una masa combinada de particulados pequeños. Los aglomerados incluyen al menos un primer material y al menos un aglutinante sólido. El primer material, de acuerdo con la presente invención puede ser cualquiera ya que, de hecho, la presente invención se puede usar en líneas generales para preparar aglomerados fluidos para cualquier aplicación incluyendo, medicina, cosmética, alimentación y saporíferos y similares. Sin embargo, preferiblemente, el primer material es un agente farmacológicamente activo o fármaco que se tiene que administrar a un paciente que necesita algún ciclo de tratamiento. El agente farmacológicamente activo se puede administrar profilácticamente como un preventivo o durante el transcurso de una afección médica como tratamiento o cura.

Más preferiblemente, de acuerdo con la presente invención, el agente farmacológicamente activo o fármaco es un material capaz de administrarse en una forma de polvo seco al sistema respiratorio, incluyendo los pulmones. Por ejemplo, un fármaco de acuerdo con la presente invención se podría administrar para que se absorbiera en el torrente sanguíneo a través de los pulmones. Más preferiblemente, sin embargo, el agente farmacológicamente activo es un fármaco en polvo que es eficaz para tratar alguna afección de los pulmones o sistema respiratorio directamente y/o tópicamente. Los agentes farmacológicamente activos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, corticosteroides tales como: furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; (22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; tipredano y similares. También se pueden administrar \beta-agonistas (incluyendo \beta_{1} y \beta_{2}-agonistas) incluyendo, sin limitación, salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol y bitolterol. El formoterol (también conocido como eformoterol) por ejemplo, como el fumarato o tartrato, un agonista \beta_{2}-adrenérgico de efecto prolongado altamente selectivo que tiene efecto broncoespasmolítico, es eficaz en el tratamiento de enfermedades obstructivas reversibles de los pulmones de diversos orígenes, particularmente afecciones asmáticas. Otro \beta-agonista de efecto prolongado que se puede administrar de acuerdo con la presente invención se conoce como TA-2005, identificado químicamente como 2(1H)-Quinolinona, 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-(metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-monoclorhidrato, [R(R*,R*)] también identificado mediante el número de registri del Chemical Abstract Service 137888-11-0 y descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.579.854, cuyo texto se incorpora como referencia en este documento. También se pueden usar anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. También se puede usar cromoglicato sódico, nedocromil sódico y antagonistas de leucotrienos tales como zafirlukast y pranlukast. El bambuterol (por ejemplo como clorhidrato), fenoterol (por ejemplo, bromhidrato), clenbuterol (por ejemplo como clorhidrato), procaterol (por ejemplo como clorhidrato) y broxaterol son agonistas \beta_{2}-adrenérgicos altamente selectivos que se pueden administrar. Se podrían administrar varios de estos compuestos en forma de ésteres, sales o solvatos farmacológicamente aceptables, tales como hidratos o solvatos de tales ésteres o sales, si los hubiera. La expresión también pretende abarcar tanto las mezclas racémicas como uno o más isómeros ópticos. El fármaco de acuerdo con la presente invención también puede ser una proteína o péptido inhalable tal como insulina, interferones, calcitoninas, hormonas paratiroideas, factor estimulante de colonias de granulocitos y similares. "Fármaco" tal y como se usa en este documento se puede referir a una única entidad farmacológicamente activa o a combinaciones de dos o más cualesquiera, siendo un ejemplo de una combinación útil una forma de dosificación que incluya tanto un corticosteroide como un \beta-agonista. El furoato de mometasona es un agente farmacológicamente activo preferido para uso de acuerdo con la presente invención.

Es importante que el agente farmacológicamente activo se suministre como partículas de aproximadamente 10 \mum o menos, para ser tópicamente eficaz en los pulmones o los conductos de las vías respiratorias superiores y/o inferiores. Véase Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966. La capacidad de una forma de dosificación de administrar en realidad partículas libres de estas partículas de tamaño terapéuticamente eficaz es la fracción de partícula fina. La fracción de partícula fina es, por lo tanto, una medida del porcentaje de partículas de fármaco unidas liberadas como partículas libres de fármaco que tienen un tamaño de partícula menor que algún umbral durante la administración. La fracción de partícula fina se puede medir usando un impactador de líquido multi etapa fabricado por Copley Instruments (Nottingham) LTD usando los protocolos del fabricante. De acuerdo con la presente invención, una fracción de partícula fina aceptable es al menos el 10% en peso del fármaco estando disponible como partículas libres que tienen un tamaño de partícula aerodinámico de 6,8 \mum o menos, medido en un caudal de 60 litros por minuto.

La cantidad de fármaco administrado variará con diversos factores incluyendo, sin limitación, la edad, sexo, peso y estado del paciente, el fármaco, el ciclo de tratamiento, el número de dosis por día y similares. Para el furoato de mometasona, la cantidad de fármaco suministrado por dosis, es decir, por inhalación, generalmente variará de aproximadamente 10,0 \mug a aproximadamente 10.000 \mug. Las dosis de 25 \mug, 50 \mug, 75 \mug, 100 \mug, 125 \mug, 150 \mug, 175 \mug, 200 \mug, 250 \mug, 300 \mug, 400\mug y/o 500 \mug son preferidas.

El fármaco puede incluir algo o todo el contenido amorfo convertible de los aglomerados como se describe en este documento.

El aglutinante sólido de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier sustancia que se puede proporcionar en, o reducida a, un tamaño de partícula que es aproximadamente congruente con el tamaño de las partículas del agente farmacológicamente activo como se ha descrito previamente. Por ejemplo, preferiblemente se proporcionarán aglomerados de furoato de mometasona anhidro USP que tienen partículas de al menos el 80% \leq 5 \mum y al menos el 95% \leq 10 \mum (medido mediante distribución de volumen). El aglutinante sólido, tal como lactosa anhidra NF, se proporcionará de tal manera que al menos el 60% de las partículas sea \leq 5 \mum, al menos el 90% esté por debajo de 10 \mum y al menos el 95% sea \leq 20 \mum. El tamaño de partícula promedio es aproximadamente el mismo para ambos y es menos de 10 \mum.

Cuando está en forma cristalina, es decir, cuando todo o casi todo el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido se ha convertido en una forma cristalina, el aglutinante tiene que ser estable, capaz de soportar y mantener un aglomerado y de unir partículas de agentes terapéuticamente activos para que éstos se puedan liberar como una fracción de partícula fina de partículas. El aglutinante también tiene que impartir una serie deseada de propiedades al aglomerado cristalino incluyendo densidad aparente, fuerza, un carácter fluido y estabilidad durante el almacenamiento.

Preferiblemente, si el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido, de hecho, contiene algo o todo el contenido amorfo convertible del aglomerado, se convertirá de su forma amorfa a su forma cristalina después de la exposición a un estímulo preseleccionado o predeterminado tal como humedad atmosférica en forma de humedad. Sin embargo, también se pueden usar materiales que satisfacen todos los anteriores criterios y que se convertirán en sensibles a otros estímulos preseleccionados tales como, por ejemplo, temperatura, radiación, vapor de disolvente y similares. Los aglutinantes sólidos preferidos incluyen polihidroxialdehídos, polihidroxicetonas y aminoácidos. Los polihidroxialdehídos y polihidroxicetonas preferidos son sacáridos hidratados y anhidros incluyendo, sin limitación, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, mioinositol, sus derivados y similares.

Los aminoácidos particularmente preferidos incluyen glicina, alanina, betaína y lisina.

Cuando el fármaco es completamente cristalino o cuando contiene sólo contenido amorfo no convertible, el aglutinante sólido tiene que proporcionar todo el contenido amorfo del sistema aglomerado y viceversa. Ni el material aglutinante sólido ni el fármaco necesitan naturalmente tener tal contenido amorfo, siempre que tal contenido amorfo se pueda impartir de forma reversible.

Es posible que el fármaco, el aglutinante o ambos contengan cierto porcentaje de contenido amorfo que es no convertible o estable en las condiciones de uso y almacenamiento, así como cuando se aplica el estímulo preseleccionado. Este contenido amorfo estable no es parte del contenido amorfo convertible descrito previamente. Como es generalmente el caso, este contenido amorfo estable tiene un papel en la unión interparticular. Sin embargo, no contribuirá a la unión interparticular que se obtiene como resultado de la conversión entre materiales amorfos y cristalinos de acuerdo con la presente invención.

Por lo tanto, en ciertas formulaciones tales como las que usan, por ejemplo, furoato de mometasona, el aglutinante sólido aporta todo el contenido amorfo convertible. De este modo, se tiene que proporcionar suficiente aglutinante sólido para impartir suficiente contenido amorfo convertible al sistema aglomerado. Sin embargo, con otro fármaco tal como, por ejemplo, sulfato de albuterol, que puede contener en sí mismo contenido amorfo convertible, se puede usar un aglutinante sin contenido amorfo o usar una mezcla de un aglutinante sólido que contenga cierto porcentaje bajo de contenido amorfo junto con albuterol. Demasiado contenido amorfo convertible puede dar como resultado aglomerados que están unidos demasiado firmemente para producir la fracción de partícula fina deseable. Generalmente, la cantidad de contenido amorfo en el sistema debe variar de entre aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% en peso y más preferiblemente entre aproximadamente el 3 y el 30% en peso. Lo más preferible es que la cantidad de contenido amorfo convertible en el sistema varíe entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 25% en peso. Por supuesto, es igualmente aceptable caracterizar el contenido amorfo del aglutinante o el fármaco, individualmente, en términos del porcentaje de contenido amorfo en el sistema. Por tanto, cuando el aglutinante contiene el contenido amorfo convertible total y cuando el aglutinante contiene el 20% de contenido amorfo y se proporciona en una proporción 1:1 en peso con el fármaco, el contenido amorfo convertible total en el sistema será del 10% en peso.

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Se puede impartir algún carácter amorfo convertible a cierto material, durante el curso de la reducción del tamaño de partícula del mismo. Por tanto, por ejemplo, si se microniza lactosa anhidra en un micronizador tal como MICRON-MASTER® Jet Pulverizer disponible en Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, es posible obtener no sólo partículas del tamaño deseado, sino también impartir una cierta cantidad de contenido amorfo. Esto también se puede conseguir usando otros dispositivos generadores de micropartículas tradicionales tales como molienda, secado por pulverización o molienda en molino de bolas. Véase Briggner, Buckton, Bystrom y Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders," International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), págs. 125-135. Sin embargo, mientras otros han tratado de minimizar el grado de contenido amorfo generado y han considerado este contenido amorfo como un efecto secundario desafortunado, pero generalmente inevitable, de la reducción del tamaño de partícula, la presente invención pretende fomentar una cierta cantidad de contenido amorfo.

La presente invención también pretende controlar y mantener ese carácter amorfo del aglutinante sólido y/o el fármaco hasta un tiempo especificado en el proceso de aglomeración. Con este propósito, se dan ciertos pasos para impartir una cantidad preseleccionada de carácter amorfo y mantener el carácter amorfo del aglutinante sólido y/o el fármaco. Por ejemplo, cuando se pulveriza lactosa anhidra usando un Jet Pulverizer como se ha descrito previamente, la pulverización se realiza bajo presión considerable tal como, por ejemplo, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 120 psi (3,45 a 8,27 x 10^{5} newton/m^{2}). Se prefiere una presión de aproximadamente 80-100 psi (5,51 a 6,89 x 10^{5} newton/m^{2}). El uso de tales presiones elevadas da como resultado un entorno de formación de partículas particularmente violento y generalmente aumenta la cantidad de contenido amorfo. Además, los solicitantes usan preferiblemente gas nitrógeno comprimido seco para pulverizar el aglutinante sólido, ya que los solicitantes han descubierto que la exposición del contenido amorfo a humedad durante la formación de partículas puede actuar para volver a convertir el contenido amorfo en una forma cristalina prematuramente.

Por supuesto, también es posible impartir una superficie amorfa a partículas de un aglutinante sólido y/o fármaco que ya tiene un tamaño de partícula correcto o usar material particulado que es de carácter intrínsecamente amorfo y se puede convertir en una forma cristalina.

Una vez está presente el contenido amorfo convertible suficiente, se tiene que mantener ese carácter amorfo hasta el momento en el que sea deseable convertir las partículas en una forma completamente cristalina. Para aglutinantes sólidos o fármacos, tales como lactosa, que son sensibles a la humedad, esto se puede conseguir mediante el procesamiento y almacenamiento en condiciones de baja humedad.

Preferiblemente, los materiales micronizados posteriormente se almacenan y/o procesan en condiciones de menos de aproximadamente el 30% de humedad relativa ("HR") y más preferiblemente, menos del 20% HR a 21ºC. Por esto se entiende que los materiales micronizados se procesan y se almacenan en un contenido de humedad atmosférica que es igual al de una atmósfera del 30% HR a 21ºC, o menos. Se pueden obtener cantidades exactas de humedad presente en la atmósfera a diversas temperaturas de la Tabla 5.27, "Mass of Water Vapor in Saturated Air", en la página 5.150 de John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, Fourteenth Ed., McGraw-Hill, Inc. New York (1992). Es particularmente preferible almacenar cualquier material que contenga un contenido amorfo convertible en condiciones de humedad de menos del 10% HR a 21ºC y, lo más preferiblemente, tan cercano a una humedad relativa de cero como sea factible. Todo el procesamiento se puede realizar a cualquier temperatura. Sin embargo, el procesamiento habitualmente se realiza más convenientemente entre 0ºC y 38ºC.

Generalmente, se puede practicar de acuerdo con la presente invención cualquier método para aglomerar el aglutinante sólido y el agente farmacológicamente activo, que se pueda realizar sin convertir el contenido amorfo del aglutinante sólido en una forma cristalina, prematuramente, y que no requiera el uso de aglutinante adicional,. Por esta razón, generalmente no se pueden practicar los procesos de aglomeración descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.161.516 anteriormente mencionada mientras se añade agua y/o humedad como un aglutinante antes de la aglomeración. Esto causaría la conversión prematura de alguno o todo el contenido amorfo en una forma cristalina que en realidad retardaría la formación de aglomerado y conduciría a variabilidad. Esta variabilidad también podría causar la formación de aglomerados que son demasiado duros y fuertes. Aunque tales aglomerados se administren usando un inhalador que proporcione una acción de reparto particularmente violenta, estos aglomerados pueden no producir una fracción de partícula fina aceptable.

Es importante que el proceso produzca aglomerados que varíen en tamaño entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1500 \mum. Los aglomerados generalmente tienen un tamaño promedio entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1000 \mum. Más preferiblemente, los aglomerados tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 700 \mum. Lo más preferible es que los aglomerados generalmente tengan un tamaño promedio de entre aproximadamente 500 y 600 \mum. Los aglomerados resultantes también tendrán una densidad aparente que varía entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 g/cm^{3} y más preferiblemente entre aproximadamente 0,29 y aproximadamente 0,38 g/cm^{3}. Lo más preferible es que los aglomerados tengan una densidad aparente que varía entre aproximadamente 0,31 y aproximadamente 0,36 g/cm^{3}.

También es importante para la dosificación del agente farmacológicamente activo que el proceso de aglomeración produzca una distribución de tamaño de partícula relativamente estricta. En este contexto, el tamaño de partícula se refiere al tamaño de los aglomerados. Preferiblemente, no más de aproximadamente el 10% de los aglomerados son un 50% menores o un 50% mayores que el tamaño de aglomerado diana o medio. Por tanto, para un aglomerado deseado de 300 \mum, no más de aproximadamente el 10% de los aglomerados serán más pequeños que aproximadamente 150 \mum o más grandes que aproximadamente 450 \mum.

Un método preferido para preparar los aglomerados de acuerdo con la invención que satisface todos los anteriores criterios implica mezclar cantidades preseleccionadas de uno o más agente(s) activo(s) farmacológicamente y el contenido amorfo, micronizado que contiene aglutinante sólido seco en una proporción entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:500 y aún más preferiblemente entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:300 (fármaco:aglutinante) y preferiblemente una proporción entre 20:1 y aproximadamente 1:20. Lo más preferible es que el fármaco se proporcione en una cantidad de 1:3 a aproximadamente 1:10 en relación con la cantidad del aglutinante sólido.

Después estas partículas preferiblemente se mezclan en alguna forma de dispositivo de mezcla mecánica. Preferiblemente, la mezcla dará como resultado una homogeneidad sustancial. Por supuesto, puede no ser posible obtener una homogeneidad absoluta. Sin embargo, es aceptable una tolerancia de \pm el 10% durante la combinación y es aceptable \pm el 5% durante la aglomeración. Combinar tales ingredientes, en forma de partícula fina, puede ser un desafío en y por sí mismo. La combinación se puede conseguir, sólo para propósitos de ejemplo, usando un mezclador de forma V Patterson-Kelly que tiene una barra intensificadora de pasadores. Preferiblemente, el procedimiento de combinación se realiza en la habitación limpia y, como se observó previamente, se debe controlar la humedad y temperatura de la habitación. Por ejemplo a 21ºC y el 20% HR, la conversión del contenido amorfo es suficientemente lenta para permitir la combinación. Dependiendo del tamaño del lote, la combinación se puede conseguir en el intervalo de entre aproximadamente 3 y 15 minutos en total. Si la mezcla del fármaco micronizado y el aglutinante sólido no se va a procesar adicionalmente inmediatamente, se debe almacenar de nuevo en condiciones de baja humedad y baja temperatura.

Para una cantidad particularmente pequeña de fármaco en relación con el aglutinante sólido, la técnica convencional de combinación puede no dar como resultado una mezcla aceptablemente homogénea. En este caso, se pueden usar los siguientes enfoques: (1) combinación del fármaco o fármacos y el aglutinante sólido antes de la micronización; (2) cuando se usa una mezcla de agentes farmacológicamente activos y particularmente cuando uno está presente en cantidades considerablemente mayores que el otro, combinación de los dos agentes entre sí, micronización de la combinación y después combinación con aglutinante sólido micronizado que tiene un contenido amorfo convertible; y/o (3) formación de microesferas mediante secado por pulverización, tal como: (a) disolviendo o suspendiendo el fármaco en una solución acuosa de un diluyente o vehículo, tal como lactosa, secando por pulverización y después mezclando las microesferas resultantes con aglutinante sólido micronizado que tiene un contenido amorfo convertible; o (b) secando por pulverización una solución no acuosa o suspensión de fármaco, que contiene partículas suspendidas, micronizadas de diluyente o vehículo, tal como lactosa, mezclando después con partículas de aglutinante sólido que tienen un contenido amorfo convertible. De hecho, incluso con cantidades mayores de fármaco, puede ser deseable emplear el primer enfoque.

A partir del mezclador, las partículas mezcladas se vierten en una combinación de trama/recipiente convencional para la formación de aglomerados. Las partículas se pueden ahora ver como una aglomeración, ya que éstas ya no conservan gran parte de su identidad individual. No son "aglomerados" como se describe en este documento ya que no son colecciones de partículas más pequeñas, individualizadas, de forma generalmente esférica y/o densidad mayor.

Después, la trama y el recipiente rotan en un movimiento circular excéntrico en un plano paralelo al suelo. Esto se puede hacer manualmente o usando un dispositivo de agitación de trama. Se aplican golpes ligeros intermitentes perpendicularmente a la parte superior del recipiente, lo que fuerza o gradúa los materiales a través de la trama hacia el recipiente inferior donde el movimiento excéntrico del recipiente estimula la formación de aglomerados como se ha descrito previamente. Los aglomerados también se esferizan simultáneamente. Por supuesto, este procedimiento de aglomeración, como cualquier procedimiento de aglomeración de acuerdo con la presente invención, se tiene que realizar en condiciones de baja humedad para evitar la conversión prematura, indeseada, del contenido amorfo del aglutinante sólido en forma cristalina.

Después de que los aglomerados están formados y se ha ajustado su tamaño apropiadamente, por ejemplo, vertiéndolos a través de otra trama, se pueden exponer a un estímulo preseleccionado, tal como humedad más elevada para causar la conversión sustancialmente completa del contenido amorfo convertible contenido en los aglomerados en una forma cristalina.

Por supuesto, a mayor humedad, la cantidad de tiempo necesaria de exposición es menor. Sin embargo, se prefiere una conversión un tanto gradual y controlada, ya que la fuerza de los aglomerados se tiene que controlar estrictamente. Los aglomerados que contienen contenido amorfo convertible se pueden exponer a una humedad relativa de entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 80% (a 25ºC) durante un período de tiempo que es suficiente para convertir todo el contenido amorfo. Más preferiblemente, el contenido amorfo convertible se convierte mediante la exposición a una atmósfera que tiene un contenido de agua igual a una humedad relativa de entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 60% (midiendo la humedad relativa a aproximadamente 25ºC). Esto es particularmente útil cuando el aglutinante sólido es anhidro, tal como lactosa anhidra. La cantidad de tiempo puede variar espectacularmente con el tamaño y densidad de los aglomerados y el área de superficie de exposición. Por ejemplo, colocar una fina capa de aglomerados en una bandeja abierta plana producirá una conversión global mucho más rápida que colocar la misma cantidad de aglomerado en un tarro estrecho. En ciertos casos, la duración de la exposición tiene que ser del orden de decenas de minutos. En otros casos, se pueden requerir de uno a dos días.

Ya que, preferiblemente, la exposición se controla a humedades relativas del 65% o menores (a 25ºC), existe relativamente poca preocupación acerca de la sobre-exposición. Mientras se proporcione suficiente tiempo para permitir que todo el contenido amorfo convertible de los aglomerados se convierta en la forma cristalina, el hecho de que pueda tener lugar una exposición adicional generalmente no tiene ninguna consecuencia. Sin embargo, si se usan niveles de humedad por encima de aproximadamente el 65%, entonces el vapor de agua puede actuar en realidad como un aglutinante. Aunque el uso de agua como aglutinante se conoce bien, es perjudicial para la capacidad de generar una fracción de partícula fina, particularmente cuando se usa en combinación con el modo principal de aglutinación descrito en este documento; concretamente aglutinación cristalina. Por lo tanto, todavía es deseable limitar la exposición de los aglomerados a niveles de humedad elevados más allá del punto necesario para la conversión completa. Después de la conversión, los aglomerados tienen una fuerza de unión interparticular que es apreciablemente mayor que la fuerza de unión interparticular antes de la conversión.

Los aglomerados resultantes son, como se ha descrito previamente, generalmente de naturaleza cristalina, fluidos, resistentes y resistentes al colgamiento. Estos aglomerados se pueden almacenar, manejar, graduar y repartir mientras mantienen su integridad estructural. Los aglomerados también tienen un tamaño y distribución de tamaños muy deseable y uniforme. Quizás lo más importante es que los aglomerados cristalinos de la presente invención tengan suficiente fuerza para permitir su manejo y su manipulación. Al mismo tiempo, los aglomerados se mantienen suficientemente blandos para romperse suficientemente durante la dosificación para proporcionar una fracción de partícula fina aceptable. En general, los aglomerados tienen una fuerza que varía de entre aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5.000 mg, y más preferiblemente entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.500 mg. Se ensayó la resistencia al aplastamiento en un Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer disponible en Seiko Instruments, Inc. Tokio, Japón, usando procedimientos disponibles en el fabricante. Se debe observar que la fuerza medida de esta manera está influenciada por la calidad y alcance de la unión cristalina interparticular descrita en este documento. Sin embargo, el tamaño de los aglomerados también juega un papel en la resistencia al aplastamiento medida. Generalmente, los aglomerados más grandes requieren más fuerza para aplastarlos que las partículas más pequeñas.

Cuando los aglomerados producidos de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1 se dosificaron a 100 \mug por inhalación usando un inhalador de polvo como el descrito en el documento WO 94/14492 cedido a Schering Corporation, se generó una fuerza suficientemente violenta para romper los aglomerados suficientemente para producir el nivel deseado de partículas de fármaco libres que tienen un tamaño de aproximadamente 6,8 \mum o menos. Por supuesto, el grado de fuerza que se tiene que generar mientras se reparten los aglomerados depende de la fuerza de unión interna de los aglomerados. Mientras mayor es la fuerza de unión, mayor es la cantidad de fuerza que se requerirá para producir una fracción de partícula fina aceptable. Los aglomerados de la presente invención, aunque son demasiado fuertes y estables para ciertos inhaladores son, sin embargo, útiles en otros inhaladores disponibles en el mercado y, cuando se distribuyen a partir de los mismos, dan como resultado una fracción de partícula fina aceptable. Tales inhaladores incluyen, sin limitación, inhalador de Schering como el anteriormente identificado, Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/ Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (ML Laboratories).

El inhalador tiene que ser capaz de producir fuerza suficiente para romper cualquier aglomerado usado para producir una fracción de partícula fina aceptable. Por lo tanto, un aglomerado que tiene una resistencia al aplastamiento de 1.000 mg medida de la manera descrita en este documento, se tiene que usar en combinación con un inhalador que pueda aplicar fuerza suficiente para asegurar que cada dosis de como resultado al menos el 10% de fracción de partícula fina.

Como se muestra en la Figura 1, se expusieron aglomerados de mometasona:lactosa anhidra en una proporción de 1:5,8 (en peso) a una humedad relativa del 50% a 25ºC antes y después de la conversión. El gráfico que usa la línea continua (I) demuestra la captación de humedad de los aglomerados cuando se exponen a humedad antes de convertir los aglomerados en forma cristalina. La humedad se absorbe muy rápidamente alcanzando un punto máximo. En ese punto, tiene lugar la conversión en la forma cristalina. Como resultado de esa conversión, el agua en realidad se expulsa y el contenido de humedad global cae. Por la misma razón, una vez que los aglomerados que se han convertido se exponen a humedad, pueden absorber una pequeña cantidad de humedad, pero a partir de allí, la captación de humedad es reducida. Véase la línea discontinua (II). Entre otras cosas, la Figura 1 demuestra la estabilidad resultante de los aglomerados que se forman de acuerdo con la presente invención.

El descubrimiento y uso de la fuerza de unión creciente de los aglomerados cristalinos es significativa por varias razones. En primer lugar, los aglomerados resultantes son fluidos, estables y pueden manejarse y evasarse apropiadamente. En segundo lugar, los aglomerados proporcionan la homogeneidad y densidad aparente necesaria para permitir su carga uniforme en el orificio de dosis de un inhalador, incluso en dosis particularmente pequeñas. Por tanto los aglomerados cristalinos se pueden graduar, medir y suministrar con exactitud. Esto se demuestra oportunamente en la Figura 2. Cuando el proceso de la presente invención se realizó con lactosa sola y cuando se añadió humedad a la lactosa antes de la aglomeración, el aglomerado de lactosa resultante resultó ser demasiado suave para manejarlo. Por tanto se observaron problemas significativos en dosificación repetible. Se observaron estos mismos resultados cuando se expusieron mezclas de fármaco y lactosa a humedad antes de la aglomeración.

De hecho, se usó lactosa anhidra que ya se había convertido para formular un lote de acuerdo con la presente invención como se ha descrito en el Ejemplo 1. Ese hecho no se conocía en ese momento. Cuando el protocolo de aglomeración resultante no produjo los resultados pretendidos, se investigó la causa. Posteriormente se observó la conversión anterior de la lactosa. Por tanto, es importante mantener el contenido amorfo convertible del fármaco y/o aglutinante en ese estado hasta después de la formación de aglomerados como se ha descrito en este documento.

En otro experimento también ilustrado en la Figura 2, se llenó un inhalador con aglomerados que contenían mometasona antes de la estabilización con humedad. El producto final no fue estable y proporcionó un suministro de dosis escaso debido a un elevado colgamiento en la boquilla del inhalador y en otros lugares. Cuando los aglomerados que contenían el mismo fármaco se estabilizaron mediante exposición a humedad como se describe en este documento, los aglomerados resultantes fueron duros, fluidos y de fácil manejo. La fuerza de unión interna aumentó, permitiendo características apropiadas de manejo. Sin embargo, los aglomerados se mantuvieron suficientemente blandos para producir una fracción de partícula fina aceptable.

La presente invención da como resultado un grado mayor de uniformidad de dosificación. Como se muestra en la Tabla 1, los aglomerados producidos de acuerdo con la presente invención se cargaron en 10 inhaladores como se ha descrito en el documento WO 94/14492 anteriormente mencionado. Los inhaladores se ajustaron para suministrar 100 \mug de furoato de mometasona por inhalación. El furoato de mometasona se proporcionó en una proporción de 1:5,8 a lactosa anhidra (680 \mug de aglomerado total) y se produjo como se ha descrito en el Ejemplo 1.

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TABLA 1

1

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La dosis emitida se determinó usando un Aparato de Muestreo de Unidad de Dosificación para Inhaladores de Polvo Seco similar al descrito en Pharmaceutical Forum, Vol. 20, Nº 3, (1994) pág. 7.494. La dosis emitida se recogió usando un embudo de decantación unido por un extremo a un filtro de vidrio sinterizado a un caudal de aire de 60 l/minuto durante un total de 4 segundos. Después el fármaco se disolvió en un disolvente y se analizó usando HPLC como se conoce en la técnica. Es claramente evidente a partir de una revisión de la Tabla 1 que desde una primera dosis de inhalación, hasta la 120ª, existe gran uniformidad. Adicionalmente, la uniformidad de inhalador a inhalador es significativamente mayor de lo que se podría esperar normalmente. Quizás lo más importante es que el promedio de las 120 dosis de 10 inhaladores muestre una gran uniformidad. Estos números también indican que se pierde muy poco material durante la dosificación. Por tanto, se minimizan el colgamiento y los problemas de dosificación que son el resultado del llenado del orificio de dosificación.

También se ensayó la fracción de partícula fina (como un porcentaje de la dosis total) que se origina de esas dosis emitidas (Tabla 2). La fracción de partícula fina (\leq 6,8 \mum) se determinó a un caudal de 60 l/minuto usando un impactador de líquido multi-etapa (5 etapas) fabricado por Copley Industries (Nottingham) LTD.

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TABLA 2

3

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La fracción de partícula fina medida de cada inhalador fue mayor que el 10% y, adicionalmente, fue muy uniforme desde la primera dosis hasta la dosis 120.

Un impactador multi etapa permite medir la fracción de partículas de cierto tamaño en cada una de sus diversas etapas. Como se ilustra en la Tabla 3, existe gran uniformidad entre la dosis 1 y la dosis 120 en términos de la fracción de partícula fina acumulativa que es menor que 13 \mum, menor que 6,8 \mum, menor que 3,1 \mum y menor que 1,7 \mum.

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TABLA 3

5

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Finalmente, como se muestra en las Figuras 3 y 4, los aglomerados de la presente invención son muy duraderos. La Figura 4 ilustra el control. En este caso, ilustra gráficamente el porcentaje de peso suministrado o la dosis emitida, en porcentaje de peso, de 10 inhaladores con más de 120 dosis cada uno. Los inhaladores usados fueron los inhaladores de polvo Schering previamente identificados y las dosis fueron 100 \mug de furoato de mometasona con un aglutinante de lactosa anhidra producida como se ha descrito en el Ejemplo 1. La Figura 3 representa los mismos datos, para inhaladores configurados idénticamente, después de que se han dejado caer sobre una superficie dura desde una altura de aproximadamente 122 cm (48 pulgadas). Una comparación de los resultados resumidos en las Figuras 3 y 4 muestra que se exhibe un cambio global muy pequeño.

La presente invención ayuda a asegurar un grado de uniformidad de aglomerado sin precedentes que redujo significativamente la variabilidad de dosificación como se ha demostrado previamente. Por ejemplo, si se añade humedad antes o durante la aglomeración, un cierto porcentaje del aglutinante sólido empezará a convertirse en una forma cristalina. El grado de formación de cristal puede variar enormemente de partícula a partícula. Como resultado, el tamaño del aglomerado y la fuerza física de la unión interparticular puede variar enormemente. Adicionalmente, el aglutinante puede en realidad empezar a disolverse y esto crearía uniones demasiado fuertes. Esto se traduce inmediatamente en variabilidad de dosis durante la inhalación y una variabilidad en términos de la fracción de partícula fina de fármaco suministrado. La presente invención supera este problema y proporciona eficazmente aglomerados uniformes que son fáciles de producir, almacenar, manejar y administrar.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Para asegurar la calidad y uniformidad del producto, las condiciones del entorno para manejar y fabricar aglomerados de acuerdo con la presente invención son las siguientes:

\bullet

Micronización de mometasona y lactosa: 21ºC \pm 2º y el 20% HR \pm 5%

\bullet

Almacenamiento de lactosa micronizada: 21ºC \pm 2º y menos del 15% HR

\bullet

Combinación y aglomeración de polvo: 21ºC \pm 2º y el 20% HR \pm 5%

\bullet

Conversión de aglomerados de polvo: 25ºC \pm 2º y el 50% HR \pm 5%

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Se preparó un mezclador de forma de V Patterson-Kelly instalado con una barra intensificadora de pasadores en una habitación limpia con temperatura y humedad controladas a 21ºC y al 20% HR, respectivamente. Se cargó la mitad de la lactosa anhidra micronizada en el mezclador en V. A continuación se añadió el furoato de mometasona anhidro micronizado. Después se añadió el resto de la lactosa anhidra micronizada.

El mezclador en V se encendió durante 5 minutos a una velocidad de rotación de aproximadamente 24 rpm. A continuación, el mezclador se rotó durante 3 minutos con la barra intensificadora de pasadores encendida durante el primer 1 minuto a una velocidad de la punta del pasador de aproximadamente 9 metros/segundo. Después se repitió el protocolo de combinación.

Se tomaron muestras de la derecha, izquierda y fondo del mezclador en V para ensayar la uniformidad de combinación usando un tomador de muestras de dosis unitaria.

Para aglomerar esta mezcla, se preparó un agitador de trama en una habitación limpia con temperatura y humedad controlada a 21ºC y el 20% HR, respectivamente. Se lavaron tramas de malla treinta (30), recipientes y envases de acero inoxidable con alcohol al 70% y se secaron.

Se ensamblaron combinaciones de trama/recipiente y se colocaron en el agitador. Se añadieron 200 g de una combinación de mometasona:lactosa anhidra en una proporción de 1:5,8 (fármaco:aglutinante) en cada conjunto de trama de malla 30/recipiente de 30,48 cm. La combinación de polvo se extendió en la trama para que el nivel de la combinación de polvo fuera menor que el borde del marco del tamiz. La trama/recipiente se colocó en la placa de soporte de tamiz del agitador. Una cubierta de tamiz de acero inoxidable se colocó en la parte superior de la trama.

Después se ajustó el temporizador para un intervalo de 10 minutos y el dispositivo se encendió para que ocurriera una agitación circular excéntrica con una órbita excéntrica de 2,54 cm a una velocidad de aproximadamente 280 rpm. La trama/recipiente también se golpeó ligeramente a una velocidad de 150 golpes/minuto para graduar el material a través de la trama. Se detuvo el proceso y se consolidaron múltiples recipientes.

Los aglomerados formados se vertieron sobre una trama de malla 20 y la trama se golpeó ligeramente. El material retenido en la trama de malla 20 se descartó.

Los aglomerados que pasaron a través de la trama de malla 20 se almacenaron en los envases adecuados.

Cuando estuvieron listos para convertir el material, los aglomerados se extendieron en una bandeja de acero inoxidable y se expusieron en una habitación limpia que tenía una temperatura y humedad controladas a 25ºC y al 50% HR, durante 24 horas. Después los aglomerados se combinaron y se colocaron en un envase adecuado.

Se determinó la densidad aparente usando un conjunto Vanderkamp Tap Density Tester para un golpe. Se determinó la distribución del tamaño de partícula de los aglomerados usando un analizador de tamaño de partícula Malvern 2605L.

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Ejemplo 2

Se produjeron tres lotes adicionales de acuerdo con el proceso descrito generalmente en el Ejemplo 1. El tamaño del lote y las proporciones de fármaco a aglutinante se ilustran a continuación en la Tabla 4:

TABLA 4

6

Como se apreciará fácilmente, pese a las diversas proporciones de aglutinante y fármaco, así como diversos tamaños de lote, se observó un alto grado de repetibilidad en términos de la densidad aparente y distribución de tamaño de partícula. El tamaño de partícula en este contexto se refiere al tamaño del aglomerado en lugar del aglutinante y/o fármaco particulado.

En otras definiciones de la invención, se proporcionan procesos y productos como se describe en las siguientes cláusulas;

Cláusula 1. Un proceso para producir aglomerados que comprende las etapas de:

(a)

proporcionar partículas de al menos un primer material y partículas de al menos un aglutinante sólido, teniendo al menos uno de dicho primer material y dicho aglutinante sólido una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de convertirse en una forma cristalina después de su exposición a un estímulo predeterminado, proporcionándose dicho contenido amorfo convertible en una cantidad que es suficiente para permitir la formación de aglomerados;

(b)

aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho aglutinante sólido mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible; y a partir de entonces

(c)

exponer dicho contenido amorfo convertible en dichos aglomerados a dicho estímulo preseleccionado para convertir dicho contenido amorfo convertible en una forma cristalina.

Cláusula 2. El proceso de 1 en el que dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo.

Cláusula 3. El proceso de 2 en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, \beta-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos y proteínas o péptidos inhalables.

Cláusula 4. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en: furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromuro de ipratropio; bromuro de oxitropio; cromoglicato sódico; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroideas y factor estimulante de colonias de granulocitos.

Cláusula 5. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende furoato de mometasona.

Cláusula 6. El proceso de 2, en el que dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo tienen un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos.

Cláusula 7. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en polihidroxialdehídos, polihidroxicetonas y aminoácidos.

Cláusula 8. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido comprende un sacárido hidratado o anhidro.

Cláusula 9. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra o lactosa hidratada.

Cláusula 10. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra.

Cláusula 11. El proceso de 2, en el que dichas partículas de dicho aglutinante sólido tienen un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos.

Cláusula 12. El proceso de 2, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 50% de contenido amorfo convertible.

Cláusula 13. El proceso de 2, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 30% de contenido amorfo convertible.

Cláusula 14. El proceso de 2, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 25% de contenido amorfo convertible.

Cláusula 15. El proceso de 2, que comprende adicionalmente la etapa de mezclar dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido antes de dicha etapa de aglomeración.

Cláusula 16. El proceso de 14, en el que dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se mezclan hasta una homogeneidad sustancial.

Cláusula 17. El proceso de 2, en el que dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se aglomeran en un recipiente que rota con un movimiento excéntrico.

Cláusula 18. El proceso de 2, en el que dichos aglomerados tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1000 \mum.

Cláusula 19. El proceso de 2, en el que dichos aglomerados tienen una variación en el tamaño de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1500 \mum.

Cláusula 20. El proceso de 1, en el que dicho estímulo preseleccionado es humedad atmosférica.

Cláusula 21. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido se mantiene en un contenido de humedad de menos que o igual al de una humedad relativa del 25% cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.

Cláusula 22. El proceso de 1, en el que dicho aglutinante sólido se mantiene en un contenido de humedad de menos que o igual al de una humedad relativa del 20% cuando se mide a 21ºC, antes de la cristalización.

Cláusula 23. El proceso de 2, que comprende adicionalmente la conversión de dicho contenido amorfo convertible de dicho aglomerado en una forma cristalina mediante la exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido de humedad igual al de una humedad relativa de entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 80% cuando se mide a 25ºC.

Cláusula 24. El proceso de 23, en el que dicho contenido amorfo convertible se convierte en una forma cristalina mediante la exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido de humedad igual al de una humedad relativa de entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 60% cuando se mide a 25ºC.

Cláusula 25. El proceso de 2, en el que dichas partículas de dicho aglomerado se unen más fuertemente entre sí después de la conversión de dicho contenido amorfo en una forma cristalina que antes de la conversión.

Cláusula 26. El proceso de 2, en el que dichos aglomerados tienen una resistencia al aplastamiento de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 5.000 mg después de la conversión de dicho contenido amorfo convertible.

Cláusula 27. El proceso de 2, en el que dichos aglomerados tienen una resistencia al aplastamiento de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.500 mg después de la conversión de dicho contenido amorfo convertible.

Cláusula 28. El proceso de 1, que comprende adicionalmente la etapa de micronizar dicho aglutinante sólido y/o dicho primer material para impartir a los mismos una cantidad preseleccionada de contenido amorfo a las partículas resultantes antes de la etapa de proporcionar dichas partículas.

Cláusula 29. El proceso de 28, en el que dicho aglutinante sólido se microniza usando molienda a chorro de presión con un gas sustancialmente anhidro.

Cláusula 30. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se mezclan en una proporción en peso de entre aproximadamente 1000:1 y 1:1000.

Cláusula 31. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se mezclan en una proporción en peso de entre aproximadamente 100:1 y 1:500.

Cláusula 32. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se mezclan en una proporción en peso de entre aproximadamente 100:1 y 1:300.

Cláusula 33. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se aglomeran en una proporción en peso de entre aproximadamente 20:1 y 1:20.

Cláusula 34. El proceso de 2, en el que dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido se aglomeran en una proporción en peso de entre aproximadamente 1:3 y 1:10.

Cláusula 35. El producto del proceso de 1.

Cláusula 36. El producto del proceso de 2.

Cláusula 37. El producto del proceso de 3.

Cláusula 38. Un proceso para producir aglomerados que contienen un agente farmacológicamente activo, que comprende las etapas de:

(a)

proporcionar al menos un agente farmacológicamente activo que tiene un tamaño de partícula promedio menor de aproximadamente 10 \mum;

(b)

proporcionar al menos un aglutinante sólido que tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 \mum o menor; teniendo al menos uno de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados después de la conversión;

(c)

formar una mezcla homogénea de dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible;

(d)

aglomerar dicha mezcla de dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido mientras se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible de dicho aglutinante sólido; y

(e)

a partir de entonces permitir que dicho contenido amorfo convertible de dichos aglomerados se convierta en una forma cristalina; para formar

(f)

aglomerados que son fluidos, tienen puentes y se caracterizan por tener una fuerza de entre 50 mg y 5000 mg.

Cláusula 39. El proceso de 38, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, \beta-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos y proteínas o péptidos inhalables.

Cláusula 40. El proceso de 38, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende furoato de mometasona.

Cláusula 41. El proceso de 38, en el que dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra o lactosa hidratada.

Cláusula 42. El proceso de 38, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 50% de contenido amorfo convertible antes de la conversión.

Cláusula 43. El proceso de 38, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 30% de contenido amorfo convertible antes de la conversión.

Cláusula 44. El proceso de 38, en el que dicho aglomerado contiene entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 25% de contenido amorfo convertible antes de la conversión.

Cláusula 45. El proceso de 38, en el que dichos aglomerados tienen una fuerza de entre 200 mg y aproximadamente 1.500 mg.

Claims (21)

1. Una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo útil para administración mediante terapia de inhalación oral, que comprende aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de un aglutinante sólido cristalino, teniendo dichas partículas un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos y que se proporcionan en una proporción en peso de entre 100:1 a 1:500 de dicho agente farmacológicamente activo a dicho aglutinante cristalino, teniendo dichos aglomerados un tamaño promedio de entre 400 y 700 \mum, una densidad aparente de entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3} y una resistencia al aplastamiento de entre 200 mg y 1.500 mg.

2. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, \beta-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos y proteínas o péptidos inhalables.

3. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromuro de ipratropio; bromuro de oxitropio; cromoglicato sódico; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroideas y factor estimulante de colonias de granulocitos.

4. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológicamente activo es furoato de mometasona.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológicamente activo se selecciona de un grupo que consiste en furoato de mometasona, formoterol y budesonida.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacológicamente activo es una combinación de un corticosteroide y un \beta-agonista.

7. Una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho aglutinante sólido cristalino comprende lactosa.

8. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho aglutinante sólido cristalino comprende lactosa anhidra.

9. Una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que dichos aglomerados no incluyen otro aglutinante diferente de dicho aglutinante sólido.

10. Una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que dichos aglomerados tienen una densidad aparente de entre 0,29 y 0,38 g/cm^{3}.

11. Un aglomerado intermedio útil para producir una forma de dosificación de aglomerado cristalino fluido de un agente farmacológicamente activo útil para administración mediante terapia de inhalación oral o nasal, comprendiendo dichos aglomerados intermedios: partículas de dicho agente farmacológicamente activo y partículas de aglutinante sólido, teniendo dicho agente farmacológicamente activo o dicho aglutinante sólido una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente para permitir la formación de aglomerados cristalinos después de la exposición a humedad, teniendo dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dichas partículas de dicho aglutinante sólido un tamaño de partícula promedio de 10 \mum o menos y proporcionándose dichas partículas en una proporción en peso de entre 1000:1 a 1:1000.

12. Un aglomerado intermedio de acuerdo con la reivindicación 11 que tiene un tamaño promedio de entre 300 y 1000 \mum y una densidad aparente de entre 0,2 y 0,4 g/cm^{3}.

13. Un aglomerado intermedio de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en el que dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra.

14. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que tiene una densidad aparente de entre 0,29 y 0,38 g/cm^{3}.

15. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, que tiene un tamaño promedio de entre 400 y 700 \mum.

16. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, \beta-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos y proteínas o péptidos inhalables.

17. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que dicho agente farmacológicamente activo comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en: furoato de mometasona; dipropionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromuro de ipratropio; bromuro de oxitropio; cromoglicato sódico; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,17\alpha-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroideas y factor estimulante de colonias de granulocitos.

18. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-17, que tiene un contenido amorfo convertible de entre el 1 y el 50% en peso.

19. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-17, que tiene un contenido amorfo convertible de entre el 3 y el 30% en peso.

20. Un aglomerado intermedio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-17, que tiene un contenido amorfo convertible de entre el 5 y el 25% en peso.

21. Un sistema de dosificación que comprende: (a) un inhalador, incluyendo dicho inhalador un depósito de almacenamiento para almacenar una cantidad de agente farmacológicamente activo en forma de un aglomerado cristalino, suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis individuales del mismo, un dispositivo de graduación para medir y graduar una cantidad preseleccionada de dicho agente farmacológicamente activo de dicho depósito de almacenamiento y una boquilla para transportar dicho agente farmacológicamente activo desde dicho dispositivo de graduación hasta la boca o nariz de un paciente; y (b) una cantidad suficiente de un agente farmacológicamente activo para proporcionar una pluralidad de dosis individuales del mismo, almacenándose dicho agente farmacológicamente activo en dicho depósito de almacenamiento; en el que el agente farmacológicamente activo está en una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y en el que dicho aglomerado y dicho inhalador, cuando se usan en combinación, son capaces de producir una fracción de partícula fina de al menos el 10%, a un caudal de aire inhalado de aproximadamente 60 l/min.