SE528121C2 - Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI - Google Patents

Description

528 121 2 teknikens ståndpunkt kan studeras till exempel i publikationer EP 0 319 131 Bl, WO95/2l768, US 5,826,633, US 6,267,l55 Bl, US 6,581,65O B2, DE 202 09 156 Ul, WOO3/O26965 A1, WO03/ 66436 A1 och WO03/ 66437 A1.

Den aktiva substansen i torrpulverform, lämplig för inhalation behöver vara fint uppdelad så att majoriteten per massa av partiklar i pulvret är mellan 1 och 5 pm i aerodynamisk storlek (AD).Pulverpartik1ar större än 5 pm tenderar att inte avsättas i lungan vid inhalering utan fastna i munnen och i övre luftvägarna, där de medicinska är bortkastade och till och med kan orsaka ogynnsamma sidoeffekter. Fint uppdelat pulver, lämpligt för inhalation är emellertid sällan friflödande utan tenderar att fastna på alla ytor de kommer i kontakt med och de små partiklarna tenderar att sammansättas till klumpar. Detta beror på van der Waalkrafter som allmänt är starkare än gravitationskraften som verka på små partiklar med diameter 10 pm eller mindre. Därför blir till exempel uppmätning och inladdning av korrekta kvantiteter av en torr inhalerbar pulversammansättning in i en behållare såsom en blister svårare och svårare ju mindre den nominella dosmassan blir. Eftersom i många fall de flesta aktiva medikament är mycket potenta, behövs endast en fraktion av ett milligram i en dos. Det är därför nödvändigt att späda ut medikamentet med användning av en lämplig fysiologisk inaktiv excipient, t.ex. laktos, före att tillvekningen av doser av medikamentet påbörjas. Idag är nominella inhalationsdoser av mindre än 1 mg och till och med mindre än 0,5 mg inte ovanliga. Sådana små doser är mycket svåra att uppmäta och fylla med användning av metoder enligt teknikens ståndpunkt. Se till exempel publikation US 5,865,0l2 och WO03/026965 A1. Problemet med dålig flödbarhet i pulvret inriktas ofta till genom att välja en excipient som utspädning, vilken innefattar större partiklar än medikamentet, dvs. aerodynamiska partikelstorlekar för excipienten större än 10 pm. Emellertid fmns det en växelverkan mellan de aktiva medikamentpartiklarna och utspådningen, så att storleken på utspädningspartiklarna spelar en roll, vilken påverkar inte endast flödbarheten utan även den lilla partikelfraktionen av det avgivna aktiva 528 121 3 medikamentet till en användare av en DPI. Alltså måste balansen mellan motverkande syften slås fast. Se till exempel publikationen WOO2/30389.

Ett vanligt tillvägagångssätt i den farmaceutiska industrin är att späda ut den aktiva substansen ytterligare, för att öka den nominella dosmassan till en nivå, vilken den valda fyllningsmetoden kan hantera. Typiskt har volumetriska doser enligt teknikens ståndpunkt massor i ett område från 5 till 50 mg. Detta betyder ofta att den aktiva substansen späds ut med tusen gånger eller mer. Det är svårt att säkerställa att blandningen av aktiv substans och utspädning är homogen och att säkerställa under dosfyllning att mängden aktiv substans i varje och alla av de uppmätta doserna är korrekt. Om sammansättningen innefattar stora partiklar för att förbättra till exempel flödbarheten, mäste noggrannhet ägnas vid hantering av pulvret för att undvika partikelsegregering, vilket lätt händer under transport och hantering av pulvret. Stora partiklar tenderar att stanna överst och små partiklar tenderar att falla till botten av en lagringskavitet, vilket naturligtvis resulterar i bristande blandning mellan det fint uppdelade medikamentet och exipienten med stora partiklar i det lagrade pulvret.

I en annan aspekt av fyllningsmetoder enligt teknikens ståndpunkt väljs partikelstorleken för den valda utspädaren att vara i ett område från 10 till 200 pm, dvs. excipienten verkar som en bärare av de mindre, aktiva partiklarna. Detta gör den sammansatta pulverblandnigen mycket mer flödbar, vilket betydligt förenklar fyllningen av kapslar eller blisters. En allmän volumetrisk fyllningsmetod är att använda en "donator", som använd i t.ex. WO 03/ 066437 Al, eller helt enkelt att låta pulver falla på en bärarfolie, vilken har inpressats med en mångfald kaviteter som verkar som uppmätningskaviteter. En dosator kan kompaktera pulvret till en på förhand fastställd grad före att dosen knuffas in i den mottagande koppen så som till exempel en kapsel eller blister. Men något pulver vid den öppna änden av dosatorn kan falla av under transport till den mottagande koppen eller kan pulver fastna på andra ytor av dosatorn så att partiklar som faller av dosatom kan skapa att dammoln och fastna på kritiska områden och ytor, vilka antas vara rena. Ett överskott av pulver arrangeras ofta att falla in i 528 121 11 eller fylla kaviteterna, varpå överskottspulvret torkas av från bärarfolien t.ex. med en applikator, före att en skild folie, vilken lirnmas eller svetsas på bärarfolien, förseglar kavitetema. Processen har två inneboende problem, det första är att det fallande medikamentpulvret avger ett dammoln, varpå dammpartiklar slår sig ner på andra ytor i närheten, inbegripande foliens förseglingsområden, det andra problemet är att avtorkningsaktionen med en applikator är en mycket känslig operation och kan lärrma pulverpartiklar på förseglingsområdena, så att förseglingen är sämre än perfekt för nägra blister. Dålig försegling kan leda till förtida försämring av doser under lagring, sä att effekten av påverkade doser inte är den avsedda vid inhalering av en användare, potentiellt introducerande allvarliga problem för användaren i behov av behandling. Ännu ett annat problem som nöter en användare av dosen från tillverkningsmetoderna enligt den beskrivna teknikens ståndpunkt är problemet med deaggregering av pulversammansättriingen när dosen görs tillgänglig i en inhalator för torrt pulver (DPI). Eftersom den första prioriteten vid tillverkning är att göra doser av en nästan friflödande pulver- sammansättning för att uppnå överensstämmelse mellan doser och en liten variation mellan pulversatser, får inte förmågan att deaggregera dosen i en DPI samma uppmärksamhet. Dosens effektivitet är därför medioker, den fina partikelfraktionen av det avlämnade medikamentet är ofta mindre än 25 %.

En metod enligt betydligt senare teknikens ståndpunkt att forma en uppmätt dos använder en elektrostatisk eller elektrodynamisk fältdepo- sitionsprocess eller kombinationer därav för att deponera elektriskt laddade partiklar av medikamentpulver på ett substratelement, såsom en elektrostatisk chuck eller doseringselement. En metod för deponering av mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulver med elektrisk fältteknologi visas i värt US Patent No. 6,592,93O B2, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som en referens. Metoden är specielltlämplig för att utforma små doser i massa under 10 mg. Ett exempel på en lämplig dos av medikamentpulver, utformad på ett substratelement, är 52.8 121 6' en elektrodos. Termen elektrodos presenteras i värt svenska patent SE 0003082-5, vilket härmed inkluderas häri som referens och hänvisar till en dos av på förhand uppmätt medikamentpulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver. Elektrodosen utfomias från ett elektropulver innefattande en aktiv pulversubstans eller en 'torr pulvermedikament- formulering med eller utan en eller flera excipenter, varvid elektrodosen utformas på ett substratelement, vilket är del av ett doseringselement. Den så utformade elektrodosen uppvisar lämpliga egenskaper i termer av upptagen area, pulverkontur, partikelstorlek, massa porositet, vidhäftning etc. för enkel deaggregering och spridning in i luft genom användning av en lämplig inhalatoranordning för torrt pulver.

Emellertid finns det fortfarande ett behov av förbättrade prepareringar och bättre anpassade dosutformningsmetoder som gör fyllningsprocessen till en exakt, tillförlitlig sådan för precis uppmâtning och utformning av medikamentdoser av fint uppdelade, torra pulver för inhalation.

SAMMANFATTNING Den föreliggande uppfinningen visar en preparering av torrt medikamentpulver och metoder att ladda uppmätta doser av prepareringen i högbarriärdosbehållare avsedda för insättning i en torrpulverinhalator.

Doserna är arrangerade för avlämning till en användare genom inhalation, varvid en stor avlämnad ñnpartikeldos resulterar.

Den visade prepareringen är en blandning av åtminstone en fmt uppdelad farmakologiskt aktiv ingrediens och åtminstone en fysiologiskt acceptabel, torr, fint uppdelad excipient i ett valt blandningsförhållande i ett område 1:1 till 1:200. Prepareringen är anpassad för en dosutformningsprocess, vilken kan vara baserad på volumetrisk fyllning eller på elektrodynamisk deposition av pulverpartíklar, så att en uppmätt dos av prepareringen kännetecknas av att ha en kropp av sammanhållna partiklar förenade i en makrostruktur av på förhand deflnierade dimensioner och som har en avsedd mekanisk styrka. 528 121 c I en ytterligare aspekt av uppfinningen görs inspektion av dosen möjlig on- line eller off-line genom tillämning av ett eller flera mätsystem Lex. optiska bildsystem, laser-system, system nära infrarött, elektriska fältsystem samt elektriska kapacitanssystem. Kvalitetskontroll förenklas på detta sätt.

Den farmakologiskt aktiva ingrediensen uppvisar åtminstone 50 % per massa av partiklar med ett aerodynamiskt diameterområde från 1 till 10 pm och mer föredraget från 1 till 5 pm och mest föredraget från 1 till 3 pm.

Vidare utformas och laddas en dos fördelaktigt in i en högbarriärbehållare under omgivningsförhållanden med normal temperatur och mindre än 30 % och lämpligen mindre än 20 % relativ luftfuktighet.

Typiskt genererar prepareringen på förhand uppmätta doser i ett område frän 0,1 till 50 mg och lämpligen från 0,5 till 25 mg.

Föredragna metoder för inladdning av en uppmätt dos på en dosbädd, vilken är del av en högbarriärbehållare, som uppvisar en försegling med hög barriär mot fukt, är volumetrisk fyllning och Vuppmåtning och elektrodynamisk dosering och uppmätning av den visade torra pulverprepareringen. Doserna arrangeras att avlämnas till en användare av en torrpulverinhalator, efter att behållaren som bär dosen först har introducerats in i en DPI. Olika torrpulverinhalatorer enligt teknikens ståndpunkt kan användas, tex. typer kännetecknade av att ha en förlängd dosavgivning, typer som inkluderar en lufthyvelanordning och typer som har flerfaldiga dosbehållare på en uststräckt tape med en avskalbar förseglingstape.

Den föreliggande prepareringen fastställs av det oberoende kravet 1 och de beroende kraven 2 till 14, samt metoder för inladdning fastställs genom de oberoende kraven 15 och 24 och de beroende kraven 16 till 23 respektive 25 till 32. 528 121 <1 KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med dessa kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de medföljande ritningarna, i vilka: FIG. 1 FIG, 2 FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 FIG.8 illustrerar ett flödesdiagram som visar stegen i den hävdade metoden för volumetrisk fyllning, illustrerar ett flödesdiagram som visar stegen i den hävdade metoden för elektrodynamisk dosering, illustrerar en stiliserad principritning av en föredragen utföringsform av ett fyllningsverktyg och associerade detaljer, illustrerar i princip en longitudinell sektion av en utföringsform av fyllningsverktyget luftmunstyckena, luft- matningsledningar och de relativa positionerna för verktyget, tillsammans med pulvret i en lagringskammare med pulverfrigöringsbanor och behållarna som skall fyllas, illustrerar i ett fotografi en utföringsform av två typiska volumetriska doser laddade på en gemensam dosbädd i enlighet med den föreliggande uppfinningen, illustrerar i ett fotografi en närblid av två typiska volumetriska doser med intakta kroppar av förenade partiklar och laddade på en dosbädd i enlighet med den föreliggande uppfinningen, samt illustrerar en stiliserad principiell ritning av en utföringsforrn a ev elektrodynamisk dosutformningsmetod. 528 121 r BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Den föreliggande uppfinningen visar en torrpulvermedikamentprearering och metoder för en inladdning av på förhand uppmätt dos av prepareringen in i en högbarriärbehållare, dosema avsedda för administrering genom inhalering, för lokal behandling av andningsrubbningar eller för systemisk terapi. Ändamålet med uppfmningen är att tillhandahålla prepareringen och de uppmätta doserna med följande kvaliteter: o en kontrollerad kohesion mellan pulverpartiklar 0 en begränsad tendens för dammande v lätthet vid kompaktering för volumetrisk uppmätning och fyllning även av relativt små doser, v lätthet vid deaggregering av en koherent doskropp av sammansatta partiklar vid avgivande genom inhalation, v medikament/excipientfórhållande i ett område 1:1 till 1:200 per fflaSsa.

Förvånande har vi funnit genom experimentering att en medikament- preparation som innefattar en blandning av ett farmkologiskt aktivt fint uppdelat torr pulveringrediens med en fysiologiskt acceptabel torr fint uppdelad excipient kan fördelaktigt användas i en volumetrisk uppmätnings- och fyllningsprocess som producerar jämna uppmätta doser av medikament- prepareringen. Den farmakologiskt aktiva ingrediensen skall uppvisa åtminstone 50 % per massa av partiklar med ett aerodynamiskt diameterområde från 1 till 10 um och lämpligen från l till 5 pm och lämpligast från 1 till 3 um. Den fint uppdelade excipienten skall ha en partikelmassa med aerodynamisk medeldiameter mindre än 10 um. Även om flödbarheten för den torra medikamentpreparering kan vara låg, kan det preparerade pulvret hanteras och göras tillgängligt i en mellanliggande reservoar för en fyllningsoperation. En föredragen metod för att producera på förhand uppmätta doser visas i det följande, varvid doser i ett område från O,l till 50 mg och mer föredraget från 0,5 till 25 mg fördelaktigt kan produceras. 528 121 fa Det valda förhållandet mellan en farmakologiskt aktiv ingrediens, vilken kan vara mer eller mindre potent, och en excipient år typiskt i ett område från 1:1 till lz200, beroende på den aktiva ingrediensens potens och med beaktande av en föredragen som målsättning total dosmassa, dvs. inkluderande den valda excipienten. Till exempel, i ett fall med en mycket potent ingrediens såsom tiotropium, där doseringen till en användare typiskt skulle vara 10 pg skulle ett förhållande 1:99 generera en total dos av 1 mg. I detta exempel diskuteras den valda excipienten ur utspädningssynpunkt, men excipienten kan även bidra på andra sätt till en lyckad medikamentpreparering. Sett ur denna synpunkt används termen "excipient" för att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med ett rent aktivt ämne oavsett syfte. Prepareringen kan innefatta flertalet olika fysiologiskt acceptabla torra excipienter, såsom förstärkare, bärare och utspädare för att ge prepareringen de önskade egenskaperna. Ä andra sidan existerar det medikament vilka kräver flertalet tiotal milligram av rent farmakologiskt aktivt ämne i en normal dos. I sådana fall skulle det inte vara nödvändigt att lägga till excipienter till det aktiva ämnet av skälet att späda ut medikamentet, även om det kan finnas andra orsaker för att göra så. Den föreliggande uppfinningen kan fördelaktigt tillämpas på de flesta typer av medikament och den visar även en möjlighet att inkludera fler farmakologiskt aktiva ingredienser än en. Kombinerade doser av två eller fler olika medikament drar till sig intresse inom de flesta terapeutiska områdena idag, speciellt t.ex. vid behandling av astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och smärtkontroll. Emellertid kommer medikament- prepareringar snart bli tillgängliga speciellt anpassade för torrpulverinhalatorer (DPI) enligt teknikens ståndpunkt, där kombinationen av en ny preparering och en ny DPI typiskt kommer att föra den avgivna finpartikeldosen upp till mer än 50 % per massa av den uppmätta dosen.

Därför förväntas efterfrågan av systemisk terapi baserad på torrpulver- inhalatorer dramatiskt öka inom många medicinska områden inom den närmaste framtiden. 528 121 IC Föredragna torrpulverinhalatorer för på förhand uppmätta doser är typer som erbjuder förlängt dosavgivande, fördelama kan studeras i publikationen US 6,622,723 Bl, typer som inbegriper en lyfthyvelanordning som visas i publikationen US2003/ 0192538 A1 och typer som använder blisterpackbehållare med en avskalbar förseglingsfolie som beskrivet i publikationen US 6,536,2427 B2, varvid publikationema härmed inkluderas i sin helhet i detta dokument som referenser.

Typiska farmakologiskt aktiva ingredienser väljs ur gruppen innefattande vasopressin, en vasopressinanalog, desmopressin, glukagon, kortikotropin, gonadotropin, kalcitonin. C-peptid av insulin, parathormon, mänskligt tillväxthormon, tillväxthormon, tillväxthormonfrigörande hormon, oxitocin, kortikotropinfrigörande hormon, en somatostatinanalog, en gonadotropin- agonistanalog, atrial natriuretisk peptid, tyroxinfrigörande I hormon, follikelstirnulerande hormon, prolaktin, en interleukin, en tillväxtfaktor, ett polypeptidvaccin, ett enzym, en endorfin, ett glykoprotein, ett lipoprotein, en kinas, intracellulära receptorer, transkriptionfaktorer, gentranskiption- aktiverare/undertryckare, signalsubstanser, proteoglykaner, en polypeptid involverad i blodkoaguleringskaskaden som utövar sin farmakologiska effekt systemiskt, vilken som helst annan polypeptid som har en molekylvikt (Daltons) av upp till 200 kDa proteiner, polysackaríder, lipider, nukleinsyror och kombinationer därav eller ur gruppen bestående av leuroprolid och albuterol, nikotinopiater, nikotinderivat, skopolamin, morfin, apomorfin- analoger, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan, farmaceutoiskt aktiva kemikalier för astmabehandling och salt därav.

Den åtminstone en fysiologiskt acceptabla excipienten väljs normal ur en grupp substanser innefattande glukos, arabinos, laktos, laktosmonohydrat, vattenfri laktos, sackaros, maltos, dextran, sorbitol, mannitol, xylitol, natriumklorid, kalciumkarbonat eller blandningar därav. 528 1121 I teknikens ståndpunkt är en god flödbarhet i fokus eftersom det normalt är nödvändigt att göra en medikamentsannnansättning lårnplig för gravitationsfyllning, där pulvret hålls genom gravitation in i uppmätnings- kaviteter eller direkt in i blister och kapslar, till exempel, som verkar som kombinerade mottagarbehållare och uppmätningskaviteter och mängden pulver per dos normalt är tämligen stor, med antagande höga förhållanden mellan aktiv substans och utspädare. VDen föreliggande uppfinningen fokuserar å andra sidan på att uppnå en mycket hög avlämnad finpartikeldos från en vald torrpulverinhalatoranordning. Följaktligen inriktas den nominella uppmätta dosmassan ur synpunkten att den uppmätta dosmassan skall vara i ett område där optimala prestanda från inhalatom kan förväntas. Modema torrpulverinhalatorer för på förhand uppmätta doser ger sina bästa prestanda för doser med massor ungefär vid eller under 10 mg.

Den valda nominella dosmassan och de valda farmakologiskt aktiva ingrediensema och deras respektive doseringar som skall inkluderas i den nominella dosen sätter då massförhållandet mellan aktiva ingredienser och de nödvändiga fysiologiska acceptabla excipienterna. Alltså måste en medikamentpreparering prepareras i enlighet med dessa begränsningar och samtidigt skall den tillhandahålla de nödvändiga kvalitéerna för en framgångsrik anpassning till en föredragen metod att ladda på förhand uppmätta doser in i behållare. En torrpulverpreparering måste vara möjlig att hantera i en fyllningsprocess utan alltför många problem, t.ex. på sättet med elektrostatisk laddning av partiklar och associerad risk fbr pulver som fastnas och klumpar, tendens för partiklar att agglomerera och blida pulvergranulat, varierade bulkdensitet i sammansättningen som gör volymuppmätning och fyllning opålitlig etc. Ju mindre medelpulverpartikelns storlek blir, ju svårare kommer det vara att hantera pulvret. Svårigheten varierar väsentligt mellan olika pulversammansättningar och beror på aktuellt pulver och dess egenskaper. Stora excipientpartiklar dvs. åtminstone 15 - 20 pm i storlek behövs ofta för att ge en homogen torr pulverblandning bestående av fint uppdelat farmakologiskt aktivt 528 121 /í medikament och stora excipientpartiklar ett minimum av ilödbarhet. De små partiklarna fäster på de större och pulvret behåller egenskapema för ett pulver sammansatt av stora partiklar.

Elektrostatiska laddningar är ofta ett problem vid hantering av torra pulver, speciellt fint uppdelade pulver. Fina partiklar laddas lätt triboelektriskt när de transporteras, inte endast genom kontakt med föremål i transportsystemet utan även av flödade luft. Problemet förvärras av nödvändigheten att hantera pulvret i en torr atmosfär, åtminstone under 30 % lämpligen under 20 % relativ luftfuktighet för att inte påverka pulvrets kvalité och egenskaper. Pulverpartiklama kan elektriskt urladdas genom tillämpning av statiska elimineringsanordningar, t.ex. från NRD LLC, Grand Island, New YorkQ Sådana statiska elimineringsanordningar kan tillämpas där de behövs i de olika stegen i en doseringsprocess för att hålla statisk uppladdning av pulvret, uppmätningskaviteterna och associerad utrustning till ett minimum igenom hela doseringsproceduren. Eliminering av statisk uppladdning håller förlust av partiklar på ett minimum beroende på partikelfästande och annan interferens genom elektrostatik i doseringsprocessen.

I en skild aspekt av uppfinningen har vi funnit att det är möjligt att preparera blandningen av farmakologiskt aktiva, inandningsbara medikament och excipienter i en medikamentpreparering i stånd att sammansätta partiklar till en makroagglomereringstruktur inte olika ett barns sandslott. Prepareringen är speciellt lämplig fór en volumetrisk fyllningsmetod, men prepareringens egenskaper kan även vara fördelaktig för en elektrisk doseringsmetod.

En kvantitet av medikamentprepareringen kan alltså utforma till en koherent, men porös makrostruktur när det preparerade pulvret fylls och lätt kompakteras i en speciellt utformad kavitet. Förutom att ha en på förhand fastställd volym, är kavitetens form sådan att den utformar dosens makrostruktur, så att doskonturens resulterande geometri passar formen 528 121 få och storleken av den valda dosbehållaren. En konisk avlång kavitet föredras såsom en kapad pyramid eller ellips, men en cylindrisk kon är likaledes möjlig. Den uppmätta dosen kännetecknas av att den håller ihop, behåller formen intakt utan att disintegreras när den kastas ut från mätkaviteten.

Lämpligen förblir doskonturen intakt när dosen släpps på en dosbädd i en dosbehållare efter utkastandet. Detta eliminerar risken att partiklar i dosen kommer på villovägar i överföringen av dosen från mätkaviteten till en vald behållare. Vidare emitteras inget partikeldamm då när dosen släpps in i behållaren. Kontaminering av kringdrivande dammpartiklar för de känsliga förseglingsområdena runt dosbehållaren elimineras därmed. Behovet av frekvent rengöring av ett behållarbârarsystem, t.ex. en utsträckt folietape, fyllningsanordningen och associerad utrustning reduceras stort. Fortfarande drivs inte kompakteringen till en punkt där partiklarna bildar agglomerat som behöver höga energinivåer för att deagglomerera, utan just tillräckligt så att dosstrukturen lätt bryts upp, t.ex. genom skakning av behållaren eller addering av energi till dosen själv innan dosbehållaren introduceras i en DPI.

Men lämpligast sker deaggregering av partikelaggregat som utgör dosmakrostrukturen i en vald anpassad DPI när dosen avlämnas till en inhalerande användare. I det fallet bibehålls den avlämnade finpartikeldosen av de aktiva medikamenten i den uppmätta dosen vid mer än 30 % och lärnpligen vid mer än 40 % och mest föredraget vid mer än 50 % av den uppmätta aktiva medikamentdosen.

En elektrodynamisk metod som använder elektrisk fältteknologi för dosering av elektriskt laddade partiklar av ett medicinskt pulver direkt in i behållaren kan vara ett alternativ till volumetriska fyllningsmetoder. I ett sådant fall behöver prepareringen uppfylla elektriska kriteria förutom de kemiska, elektrodynamiska och fysiska kriteria diskuterade i det föregående. En föredragen elektrodynamisk metod använder åtminstone en partikelöver- föringselektrod för att bilda en elektrisk irisbländare och slutare med ett elektriskt fält associerat för överföringen av pulverpartiklarna från en pulverreservoar. Partiklar plockas upp från reservoaren med lämpligt organ, t.ex. en borste, och en given elektrisk laddning, t.ex. genom triboelektricitet, 528 121 m och introduceras sedan in i ett elektriskt fält, vilket transporterar partiklarna till dosbädden av en vald behållare där de deponeras. Behållaren arrangeras att acceptera en uppmätt pulverdos, direkt deponerad med den elektrodynamiska metoden vilken kontrollerar deponeringen av partiklar i dosutformnings- eller inladdningsprocessen. Genom att kontrollera den elektriska laddningen av partiklarna, styrkan av det elektriska fältet, partikelflödet och den rumsliga deponeringen av partiklar är det möjligt att kontrollera massdensiteten, dvs. porositeten, av dosen så att makrostrukturen för doskroppenfår den avsedda konturen och den riktiga mekaniska styrkan.

En föredragen utföringsform av dosbehållaren är en högbarriärbehållare dvs. en behållare som uppvisar en hög barriär mot fukt. En dosbädd är normalt en integrerad del av högbarriärbehållaren. Högbarriärbehållaren skall lämpligen göras av en typ av aluminiumfolie godkänd att vara i direkt kontakt med farmaceutiska produkter. Aluminiumfolier som arbetar riktigt ur dessa synpunkter består allmänt av tekniska polymerer laminerade med aluminium för att ge folien de riktiga mekaniska egenskaperna för att undvika att aluminiumet spricker under utformning. Försegling av de utformade behållama görs normalt med användning av en tunnare täckfolie av ren aluminium eller larninerad aluminium och polymer. Behållaren och tåckfolierna förseglas sedan ihop med användning av åtminstone en av åtskilliga möjliga metoder, till exempel: o användning av ett värmeförseglingslack, genom tryck och värme, 0 användning av värme och tryck för att sammansmälta materialen, 0 ultraljudssvetsning av materialen i kontakt.

Någon kontaminering av partiklar under förseglingsytoma äventyrar kvalitén av högbarriärförseglingen och måste därför undvikas. En doskropp, vilken hålls ihop i en makrostruktur i enlighet med den föreliggande uppfinningen hjälper till att åstadkomma denna målsättning. 528 121 fr I en ytterligare aspekt av uppfinningen representerar doskroppen inladdad i en behållare ett mätobjekt. Doskroppens kontur har formen och storleken av motsvarande uppmätníngskavitet eller den givna formen och storleken från den elektrodynamiska deponeringsprocessen. Detta gör det möjligt att mäta den uppmätta dosmassan i behållaren före försegling genom tillämpning av t.ex. optiska system som lasrar, bildsystem eller NlR-system, men profileringssystem som arbetar med ultraljud, elektriskt fält eller kapacitansprinciper är likaledes möjliga. Genom mätning av den uppmätta massan av doserna, antingen on-line eller off-line, kommer det vara möjligt att verifiera den relativa standardavvikelsen (RSD) mellan doser och att kontrollera att medeldosen är nära målsättningen och att antalet doser som är utanför satta gränser i en sats är tolererbar. Ett mätsystem gör det även möjligt att förkasta doser, vilka av någon anledning är utanför specifikationen.

Ett flödesdiagram som visar stegen i den hävdade metoden med volumetrisk fyllning illustreras i figur 1 och ett flödesdiagram för den hävdade metoden med elektrodynamisk dosering illustreras i figur 2.

Figure 3 illustrerar i 3(a) en genomskärning A-A och i 3(b) en genomskärning B-B av ett exempel på. ett fyllningsverktyg för volumetrisk uppmätning av doser. Förstorade genomskämingar A 3(d) och B 3(c) av en behållare 10 visas också.

Figur 4 illustrerar en stiliserad, principiell ritning av en föredragen utföringsform av ett fyllningsverktyg 100 i en longitudinell genomskärning tillsammans med en typisk lagringskammare 110 placerad ovanför och i nära närhet till fyllningsverktyget, ett enkelt banarrangemang 111 för frigöring av pulver 1 från lagringskammaren till varje individuell behållare 10, som representerar en uppmätningskavitet i set 101. En mångfald behållare 130 är placerade under behållarna 10 i set 103 och just utkastade doskroppar 131 är i luften på sin väg till sina respektive behållare. Även 528 12.1 /é visade finns flexibla förseglingar 105, vävda fllter 106, luftmunstycken 13 och anslutande luftledningar 112 och 113 för sugning 114 under fyllning respektive för lufttryck 115 under utlastning. Separata ledningar visas i utföringsforrnen för att förenkla läsarens förståelse av principen, men i praktiken kan samma ledning användas växelvis för sugning och tryckning under en fullständig fyllnings- och utlastningssekvens.

Två volumetriskt uppmätta doser 131, vardera med en massa av 4,5 mg illustreras i figur 5. Doserna är laddade på en gemensam dosbädd 132, del av behållaren, varvid doserna fortfarande har den geometriska kroppsstrukturen intakt. En linjal med avdelningar per millimeter inkluderas i bilden för att ge en idé om behållarens och dosemas fysiska storlek i exemplet. Närbilder av två uppmätta doser 131, liknande ñgur 5, laddade på en gemensam dosbädd 132 med en kroppsform given av fyllningsbehållaren 10 illustreras i figur 6. En uppmätt dos 131 och en hög av pulver av samma preparering, fast inte kompakterad, som representerar samma massa som den uppmätta dosen illustreras i figur 7, vilken inkluderar den tidigare nämnda linjalen för att ge någon information med avseende på dimensioner.

En elektrodynamisk metod att dosera partiklar på en dosbädd 132 illustreras i figur 8. Olika spänningar Ul - U4 används för att bygga upp elektriska fält, vilka styr partikelöverföring till dosbädden, vilken kan röra sig relativt ett pulver-förråd, som därmed gör det möjligt att bygga upp en vald doskontur, en doskropp, valfritt i mer än ett skikt.

I en föredragen utföringsform av den volumetriska fyllningsmetoden, innefattar ett utsträckt fyllningsverktyg åtminstone en, men lämpligen flera, precisa behållare som fungerar som en kavitet eller kopp för uppmâtning.

Varje behållare har en första ände och en andra ände. Den mindre, andra änden inriktas med och ansluts till ett munstycke, vilket i sin tur är anslutet till en matning av vacuum och tryckluft genom åtminstone en snabbt verkande ventil till/frän. För enkelhets skull kan ventilen (ventilema) vara 528 121 f? gemensamma för alla munstycken. Fyllning av behållaren (behållarna) åstadkoms genom att göra pulvret åtkomligt för behållaren (behållarna) via ett banarrangemang från en lagringskammare, såsom ett tråg eller en tratt.

Normalt matas pulver genom gravitation, valfritt underlättat genom tillägg av energi, t.ex. genom vibrering av tråget. När verktyget som innehåller behållaren (behållarna) har fört åtminstone en behållare i läge för att fyllas, päfórs sugning från en vacuumkälla till respektive luftmunstycke, vilket i sin tur suger pulver som faller från banan in i behållaren, kompakterande till en grad pulverlasten i behållaren. Sugkraften sätts så att pulverlasten kompakteras lätt till en koherent men porös doskropp, som fullständigt fyller behållaren. Ett speciellt vävt filter stoppar pulver från att komma in i munstycket. Efter avslutad fyllning av några av behàllarna i fyllningsverktyget, rengörs verktyget från överskottspulver och flyttas till ett nedåt pekande läge för avlastning av doskroppen ur åtminstone en behållare i en vald behållare. När ventilen öppnar, leds en puls av komprimerad luft genom åtminstone ett munstycke och filter till den åtminstone en behållare, där luften utövar en kraft på pulverkroppen i behållaren. Dosen utkastas därmed från behållaren och faller in i den valda behållaren, förutsatt att den är i ett riktigt läge för att ta emot dosen. Om verktyget innehåller en mångfald behållare är det fördelaktigt att kontrollera kanaliseringen av tryckluft till behållarna en efter en i tur och ordning, men tät kontroll av lufttryck kan även eliminera risken att momentant tappa lufttryck under avlastning, vilket annars kan resultera i ojämnt utkastande av doser.

Vad som har sagts i det föregående är endast som exempel och många variationer av de visade utföringsformerna kan vara uppenbara för en person med normal teknisk kännedom, utan att avvika från andemeningen och omfattningen av uppfinningen som definieras i de bifogade patentkraven.

Claims (32)

528 12,1 /K PATENTKRAV

1. Preparering av ett torrt pulvermedikament innefattande åtminstone en fint uppdelad, farmakologiskt aktiv ingrediens och åtminstone en fysiologiskt acceptabel, torr, fint uppdelad excipient, varvid prepareringen är avsedd för aerosolisering med en torrpulverinhalator, kännetecknad av att den åtminstone en aktiva ingrediensen visar sig ha en medelpartikeldiarneter inte mindre än 0,5 pm och inte större än 6 um, prepareringen är anpassad för användning i en utformningsprocess där prepareringen uppmäts och varsamt kompakteras till en icke dammancle porös laddning av sammansatta partiklar, samt i en eller flera porösa laster av prepareringen, inladdat i en dosbehållare, utgör en uppmätt medikamentdos anpassad för en förlängd dosavgivning med användning av torrpulverinhlatorn.

2. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att åtminstone en biologiskt acceptabel excipient inkluderas i prepareringen.

3. Prepareringi enlighet med krav 1, kännetecknar! av att en eller flera porösa laster som utgör den uppmätta dosen justeras till en gradvis deaggregering och fördelning i ett luftflöde som resulterar av ett luftsugande genom torrpulverinhalatom.

4. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att g den åtminstone en aktiva ingrediensen uppvisar åtminstone 80 % och hellre åtminstone 90 % per massa av partiklar i ett aerodynarniskt diameterområde från 0,1 till 10 pm och föredraget frän 0,1 till 3 um, det _ senare området speciellt önskvärt vid systemiskt verkande aktiva ingredienser. 528 121 F?

5. Preparering i enlighet med krav l, kännetecknad av att en avsedd nominellt aktiv farmakologisk ingrediens genererar en på förhand uppmätt dos av prepareringen i ett område från 0,1 till 50 mg och föredraget i ett område från 0,5 till 25 mg.

6. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknas! av att dosbehållaren har p högbarriärförseglingsegenskaper som gör den ogenomtränglig för fukt och annan främmande materia.

7. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknas! av att en dos av prepareringen uppmäts och inladdas på dosbädden som är del av en högbarñärbehållare, med omgivande förhållanden med relativ i luftfuktighet mindre än 30 %, lämpligen mindre än 20 % och föredraget mindre än lO %.

8. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att utformningsprocessen väljs att vara en elektrisk fåltdoseringsprocess (ELFID) som använder ett förfarande som utnyttjar elektriska fält och elektriskt laddade medikamentpartiklar av medikamentprepareringen för att i forma en på förhand uppmätt dos direkt på en dosbädd som är del av en vald typ av dosbehållare.

9. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att j utformningsprocessen väljs att vara en volumetrisk metod som använder gravitation och valfritt elektrisk, mekanisk eller pneumatisk energi för uppmätníng och »fyllning av medikamentprepareríngen, och därmed formar en på förhand uppmätt dos i en vald typ av dosbehållare.

10. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknar! av att den åtminstone en aktiva farmkologiska ingrediensen väljs ur en grupp av substanser som innefattar, vasopressin, en vasopressinanalog, desmopressin, glukagon, kortikotropin, gonadotropin, kalcitonin. C-peptid av insulin, parathormon, mänskligt tillväxthorrnon, tillväxthorrnon, 528 121 'ao tillväxthormonfrigörande hormon, oxitocin, kortikotropínfrigörande hormon, en somatostatinanalog, en gonadotropinagonistanalog, atñal natriuretisk peptid, tyroxinfrigörande hormon, follikelstimulerande hormon, prolaktin, en interleukin, en tillväxtfaktor, ett polypeptidvaccin, ett enzym, en endorfin, ett 'glykoprotein, ett lipoprotein, en ldnas, intracellulära receptorer, transkriptionfaktorer, gentranskiptionaktiverare/undertryckare, signalsub- stanser, proteoglykaner, en polypeptid involverad i blodkoagulerings- kaskaden som utövar sin farmakologiska effekt systeniiskt, vilken som helst annan polypeptid som har en molekylvikt (Daltons) av upp till 200 kDa proteiner, polysackañder, lipider, nukleinsyror och kombinationer därav eller ur gruppen bestående av leuroprolid och albuterol, nikotinopiater, nikotinderivat, skopolamin, morfin, apomorflnanaloger, sumatriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan, farmaceutoískt aktiva kemikalier för astmabehandling och salt därav.

11. ll. Preparering i enlighet med krav 1 , kännetecknar! av att den åtminstone en fysiologiskt acceptabla, torra, fint uppdelade excipienten väljs ur en grupp av substanser innefattande innefattande glukos, arabinos, laktos, laktosmonohydrat, vattenfri laktos, sackaros, maltos, dextran, sorbitol, mannitol, xylitol, natriumklorid, kalciumkarbonat eller blandningar därav.

12. Preparering i enlighet med krav l, kännetecknad av att den åtminstone en fysiologiskt acceptabla, fasta excipienten har en medelaerodynamisk diameter för partikelmassan större än 20 pm valfritt adderas till blandningssteget, varvid excipienten väljs ur en grupp av substanser innefattande innefattande glukos, arabinos, laktos, laktosmonohydrat, vattenfri laktos, sackaros, maltos, dextran, sorbitol, mannitol, xylitol, natriumklorid, kalciumkarbonat eller blandningar därav.

13. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att en torrpulverinhalator som inbegriper en lufthyvelanordning väljs för avgivande av en selekterad, i förväg uppmätt dos. 528 121, å!

14. Preparering i enlighet med krav 1, kännetecknad av att en torrpulverinhalatoranordning väljs för avgivande av en vald uppmätt dos varvid anordningen är anpassad till dosbehållare i form av blisters förseglade med avskalbar folie, vilken skall avskalas före ett avgivande av dosen genom inhalatorn.

15. Förfarande för utformning och inladdning av volumetriskt uppmätta doser av en torrpulverpreparering in i en vald typ av dosbehållare, varvid dosen är avsedd för en selekterad torrpulverinhalator, kännetecknat av stegen _ selekterande av prepareringen att innefatta åtminstone en farmakologiskt aktiv, torr, fint uppdelad ingrediens som har en medelpartikeldiameter inte mindre än 0,5 um och inte mer än 6 um, i kontrollerande av omgivningsförhållandena för prepareringen under formandet och inladdandet av en uppmätt dos, så att den relativa fuktigheten hålls under 30 %, lämpligen under 20 % och föredraget under 10%, fyllande av prepareringen från ett oförpackat pulverlager in i åtminstone en dosbehållare som verkar som en uppmätningskavitet, lätt kompakterande av lasten genom adderande av energi för att sammansätta pulverpartiklarria till en porös kropp av hophållna partiklar i dosuppmätningskaviteten, samt i utkastande av lasten, vars kontur uppvisar en definierad geometri, in i den valda typen av behållare så att doskroppen förhindras att disintegrera till en hög.

16. Förfarande enlighet med krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget ' att den åtminstone en aktiva ingrediensen uppvisar åtminstone 80 % och lämpligen åtminstone 90 % per massa av partiklar i ett aerodynamiskt diameterområde från 0,1 till 10 um, mera tillämpligt från 0,1 till 5 pm och 528 121 Qi föredraget från 0,1 till 3 pm, det senare området speciellt önskvärt för systemiskt verkande aktiva ingredienser.

17. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget lätt kompakterande av pulverpartiklar i dosuppmätningskaviteten till en porös, fortfarande sammansatt, doslast så att partiklar ur lasten inte kan spridas utanför behållaren när dosen kastas ut, och därmed förhindras partiklar från att förorena förseglingsytor på behållaren före ett förseglingssteg.

18. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget producerande av en uppmätt dos av prepareringen med en massa i ett område från 0,1 till 50 mg och föredraget i ett område från 0,5 till 25 mg.

19. Förfarande enligt krav l5, kännetecknat av det ytterligare steget selekterande av en torrpulverinhalator inbegripande en lufthyvel- anordning för avgivande av en selekterad, uppmätt dos, varvid en avgiven finpartikeldos utgör per massa åtminstone 30 % och lärnpligen mer än 40 % och föredraget mer än 50 % av den totala farmakologiska aktiva ingrediensen.

20. ~ 20. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget selekterande av en torrpulverinhalatoranordning som tillhandahåller en förlängd avgivning av en selekterad, uppmätt dos.

21. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget selekterande' av en torrpulverinhalatoranordning anpassad till dosbchållare i form av blisters förseglade med avskalbar folie, vilken skall skalas av före avgivandet av en selekterad, uppmätt dos genom inhalator- anordningen. 528 121.* .423

22. Förfarande enligt krav 15,' kännetecknar. av det ytterligare steget användning av en högbarriärförsegling av dosbehållaren som kommer att hålla dosen opåverkad vid normala ändringar i omgivningsförhållanden vid en specificerad tid under lagring före användning och en specificerad tid vid användande.

23. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget användande av sugluaft och trycksatt luft som den adderade energin vid kompaktering av dosen.

24. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av det ytterligare steget anordnande av källor med elektriska laddningar, lämpligen jonkällor, vid ett arbetsavstånd till dosbehållaren och valfritt vid ett arbetsavstånd till pulvret i det oförpackade pulverförrådet för att åstadkomma att elektrostatiska laddningar på fyllningsverktyget och associerad utrustning och pulverpartiklar i förrådet blir elektriskt neutraliserade så att fyllningsprocessen inte påverkas ogynnsamt.

25. Elektrodynamisk inladdning av en uppmätt dos av en torr pulvermedikamentpreparering, in i en vald typ av behållare, varvid dosen är avsedd för avgivande med en selekterad torrpulverinhalator, kännetecknad av selektering av prepareringen att innefatta åtminstone en farmakologiskt aktiv, torr, fint uppdelad ingrediens med en medelpartikeldiameter inte mindre än 0,5 pm och inte mer än 6 pm och valfritt åtminstone en fysiologiskt acceptabel, torr, fint uppdelad excipient, kontroll av de omgivande förhållandena för prepareringen under inladdning av den uppmätta dosen, så att den relativa luftfuktigheten hålls under 30 %, lämpligen under 20 % och föredraget under 10 %, deponering av partiklar av prepareringen på en dosbädd, som är del av den valda behållaren med användning av ett elektriskt fältdoseringsförfarande tills en avsedd på förhand uppmätt massa och korrekt porositet av dosen uppnåtts, 528 121 då arrangering av inladdningen så att dosens kontur uppvisar en på förhand fastställd geometri lämplig för ett förlängt avgivande genom användning av den valda torrpulverinhaltorn.

26. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknad av att den åtminstone en aktiv ingrediens uppvisar åtminstone 80 % och föredraget åtminstone 90 % per massa av partiklar i ett aerodynamiskt diameterområde från 0,1 till 10 pm och hellre från 0,1 till 5 um och föredraget från 0,1 till 3 pm, det senare området speciellt lämpligt för systemiskt verkande aktiva ingredienser.

27. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknat av selektering av dosbehållaren att vara en högbarriärförseglings- behållare, och försegling av dosbehållaren med en högbarriärfórseglingsfolie, och sålunda inneslutande dosen i en tätt fórseglad förpackning för att hålla dosen opåverkad vid normala förändringar i omgivande förhållanden under en specificerad tid.

28. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknat av kontroll av deponeringen av pulverpartiklar så att partiklarna involverade i den elektriska fältdeponeringsprocessen inte kan spridas utanför den valda typen av behållare, och därmed förhindra partiklar från att förorena behållarens förseglingsytor före ett förseglingssteg.

29. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknat av producerande av en uppmätt dos av prepareringen med en massa i ett område från 0,1 till 50 mg och föredrageti ett område från 0,5 till 25 mg.

30. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknat av selektering av en torrpulverinhalator som inbegriper en lufthyvelanordning för avgivande av en selekterad på förhand uppmätt dos, varvid en avgiven finpartikeldos utgör per massa åtminstone 30 % och hellre 528 1,21 t: mer än 40 % och föredraget mer än St) % av den totala farmakologiskt aktiva ingrediensen i den uppmätta dosen.

31. Inladdning av en uppmätt dos enligt krav 25, kännetecknat av selektering av en torrpulverinhalatoranordning anpassad för dosbehållare i form av blisters förseglade med avskalbar folie, vilken skall avskalas före avgivande av en selekterad, uppmätt dos med inhalator- anordningen.

32. Förfarande enligt krav 25, kännetecknat av det ytterligare steget arrangerande av källor med elektriska laddningar, lämpligen jonkållor, vid ett arbetsavstånd till dosbådden och valfritt vid ett arbetsavstånd till pulvret i det' oförpackade pulverförrådet för att åstadkomma att elektrostatiska laddningar på utrustning associerad med doseringsprocessen och pulverpartiklar i förrådet blir elektriskt neutraliserade så att doseringsprocessen inte ogynnsamt påverkas.