CN1933815A - 用于预计量dpi的干粉制剂 - Google Patents
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Abstract
公开一种干粉药物制剂。还公开形成和装填所述制剂的计量剂量进入打算插入干粉吸入器的剂量容器方法。安排所述剂量经吸入传递给使用者,从而产生高度传递的细颗粒剂量。所述制剂适于一种剂量形成方法,它可以以粉末颗粒的测定体积的装填或电-动力的沉积为基础,如此则所述制剂的计量剂量的特征在于,具有至少一种结合到预先限定尺寸的大结构中的合在一起的颗粒装填物,并表现出预期的机械强度。所述药理学活性成分以至少50%质量的颗粒存在,其典型的空气动力学直径范围在1-5μm。此外,将这样形成的剂量装入高度防渗密封容器中。
Description
技术领域
本发明涉及一种制剂和适于新的填充方法的干粉药物的形成和装填,该方法能产生具有预定用于预计量干粉吸入器(DPI)的改良性能的计量药物剂量。
背景
在目前的医疗服务中,用大量的不同方法实行药物的定量给药。在健康护理领域,为获得有效、快速、用户容易掌握的这类物质的传递,通过吸入器将粉末状药物直接提供给患者的气道和肺的可能性的兴趣快速增长。由于所吸入剂量的功效往往远高于,例如,口服给药的胶囊,因此,吸入的剂量只需是口服胶囊中的一小部分药物粉末。从而,对更好的药物组合物和获得具有相对低的标准偏差(RSD)的小和精确的吸入剂量的装填方法有日益增长的需求。
到目前为止,测定体积的(volumetric)装填是确定药物剂量的最普通的方法。通常,第一步中,用机械装置例如活塞(piston)将一定量的粉末引入标有体积的接受器,或所述接受器可经重力和/或吸取力装填。再于第二步中,移动所述接受器至卸载位置,其中,例如所述活塞或所施用的过压使所装填的粉末从所述接受器喷入(eject)例如水泡眼(blister)或胶囊等的容器。可将大量的接受器安排在剂量-形成器械(dose-forming tool)内,这些器械适于机械生成符合相应接受器的大量容器,例如,水泡眼或胶囊,以便粉末的剂量可装入所述容器内。剂量-形成的接受器器械可与装填机联结在一起,以便所述接受器可或多或少地以连续、循环方式装填和清空。可研究例如在出版物EP 0 319 131 B1、WO 95/21768、US 5,826,633、US 6,267,155 B1、US 6,581,650 B2、DE 202 09 156 U1、WO 03/026965 A1、WO 03/66436A1和WO 03/66437 A1中的先有技术的实施例。
适用于吸入的干粉末形式中的活性物质需要被精细地分散,以便所述粉末中大多数(质量)颗粒的空气动力学直径(AD)介于1和5μm之间。被吸入时,大于5μm的粉状颗粒趋于不沉积于肺中,但粘附于口和上气道,从而造成药物浪费,甚至可产生严重副作用。然而,适于吸入的细分散粉末难以自由流动,而趋于粘附于它们所接触的所有表面,而且小颗粒趋于结成块。这是因为范德华力一般强于重力而作用于直径为10μm或更小的小颗粒。因此,例如,要达到的标称剂量质量越小,计量和装载准确量的干燥、可吸入粉末组合物进入剂量容器,例如水泡眼,变得越来越困难。因为大多数活性药物是非常有效的,多数情况下,一个剂量中只需要几分之一毫克。因此,在着手制备药物剂量前,必须用适用的生理学上惰性的赋形剂,例如乳糖,稀释药物。如今少于1mg、甚至少于0.5mg的标称(nominal)吸入剂量是常见的。用先有技术方法计量和装填这么小的剂量是非常困难的。例如,参见出版物US 5,865,012和WO 03/026965A1。往往通过选择作为稀释剂的赋形剂处理粉末的流动性差的问题,所述赋形剂含有比所述药物更大的颗粒,即所述赋形剂的空气动力学颗粒直径大于10μm。然而,在所述活性药物颗粒和稀释剂间存在相互作用,以致所述稀释剂颗粒的规格发挥作用,这不仅影响流动性,而且影响活性药物的小颗粒部分传递至DPI的使用者。因此,必须打破相抵触的目标的平衡。例如,参见出版物WO 02/30389。在制药工业中的普通惯例是进一步稀释所述活性物质,以使标称剂量增加到可选择装填方法的水平。典型地,现有技术中测定体积的剂量的质量在5-50mg之间。这往往意味着所述活性物质被稀释上千倍或更多。困难的是确定活性物质和稀释剂的混合是均匀的和确保剂量物质装载时在每个经计量的剂量中的活性物质的量是正确的。例如,如果所述组合物含有大颗粒,以改善流动性,就必须关注对所述粉末的处理,以避免在输送和处理所述粉末期间易于发生的颗粒分离。大颗粒趋于停留于贮存腔的最上部而小颗粒趋于落于底部,这当然引起所贮存的粉末中细分散的药物和大颗粒的赋形剂之间的不一致的混合比例。
针对所述药物制剂,有大量众所周知的技术来获得适当的初级颗粒大小分布,以确保高百分比的剂量的恰当肺沉积。这类技术包括气流粉碎、喷雾干燥和超临界结晶。还有大量众所周知的技术,修饰颗粒间的力,从而获得具有适当粘附力的粉末。这类方法包括对颗粒,例如疏松颗粒和控制形成的粉末状颗粒的形状和表面性质的修饰,以及加入较大平均粒度的惰性载体(所谓的有序的混合物)。制备细分散粉末的更简单的方法是碾磨,它生成晶状颗粒,而喷雾干燥等生成非晶形颗粒。局部和全身传递的新药物往往包括生物大分子,这对所述制剂提出完全新的需求。在我们的出版物WO 02/11803(US 6,696,090)中,公开了适用于经电动力学方法形成剂量的所谓带电粉末的制备方法和过程。所述公开强调控制药物粉末的电性质的重要性,并指出剂量形成(dose forming)期间所述粉末中的水分问题和对大气中的低相对湿度的需要。
在现有技术装填方法的另一方面,所选择的稀释剂的粒径要选择在10-200μm的范围,即,所述赋形剂也起到更小的活性颗粒的载体的作用。这使所组成的粉末混合物更具可流动性,极大地使胶囊或水泡眼的装填简单化。普通计量体积装填方法是采用剂量分配装置或用于例如WO 03/066437 A1中的“dosator(剂量填充器)”,或者相当简单地使粉末落到已经压有起计量空穴作用的大量空穴的载体箔上。例如,在将所述剂量推入接收杯状物例如胶囊或水泡眼之前,dosator(剂量填充器)会将所述粉末压缩到预定的程度。但输送到接收杯状物期间dosator(剂量填充器)开口端的一些粉末会掉落,或者粉末可粘附于所述dosator(剂量填充器)的其它表面,以至跌落出所述dosator(剂量填充器)的颗粒会生成尘雾并粘附于假定是干净的临界面积和表面。往往安排过量的粉末落入或填入所述空穴,因此经例如在各种箔密封所述空穴前(使空穴粘合或熔合于载体箔),用刮片从所述载体箔去除所述过量粉末。所述过程有两个内在的问题;第一个问题是落下的药物粉末散发尘雾,于是尘粒停留于附近的其它表面,包括箔的密封区域,第二个问题是刮片的擦试作用是非常敏感的操作,可能将粉末颗粒留在密封区域,以至对某些水泡眼的密封不够完全。密封不好会引起贮存期间各剂量药物的过早变质,以至当使用者吸入时,受影响的药物不能起到预定的作用,对需要治疗的使用者潜在地产生严重问题。
所述现有技术的药物剂量制备方法的使用者所面临的另一个问题是,当制备可用于干粉吸入器(DPI)的剂量时,所述粉末组合物的去聚集(de-aggregating)问题。因为制备中首先需要优先考虑的是制备几乎自由流动的粉末组合物的剂量,以实现剂量之间一致性和各批次粉末之间的小变异,使DPI中的剂量药物去聚集的能力未得到同样的关注。因此所述药物剂量的功效是普通的;所传递药物的细颗粒部分往往低于25%。
形成计量剂量的最近的现有技术方法采用静电或电-动力学领域的沉积工艺或它们的结合,以使药物粉末的荷电颗粒沉积至基质元件(substrate member),例如静电吸盘(chuck)或剂量给药元件(dosingmember)上。采用电场技术沉积微克和毫克量的干粉的方法公开于我们的美国专利号6,592,930B2,该文献通过引用全文结合到本文中。所述方法特别适用于制备质量小于10mg的小剂量。形成于基底元件上的药物粉末的适用剂量的实例是电-剂量(electro-dose)。术语电-剂量出现于我们的瑞典专利号SE 0003082-5(其通过引用结合到本文中)指预计用于干粉吸入器的预计量药物粉末的剂量。电-剂量由包括含或不含一种或多种赋形剂的活性粉末物质或干粉药物制剂的带电粉末形成,电-剂量形成于为给药元件部分的基底元件上。根据所占区域、粉末外形、颗粒大小、质量、疏松性、粘附性等,这样形成的电-剂量表现出适当的性质,以通过采用适用的干粉吸入装置易于去聚集并分散进入空气中。
然而,还需要改进的药物制剂和更好地适合于剂量形成的方法,使装填过程准确、可靠,以精确计量和形成用于吸入的细分散的干粉药物剂量。
概述
本发明公开干粉药物制剂和形成和装载所述制剂的结合颗粒的、计量的、无粉尘的疏松装载物至预期用于插入干粉吸入器的剂量容器中的方法。这些剂量被排列用于经吸入延长递药,由此高度可传递的细颗粒剂量从所述吸入器中散发出来。
所公开的制剂包含至少一种平均粒径不小于0.5μm且不大于6μm的细分散的药理学活性成分和任选的至少一种药理学上可接受的、干的细分散赋形剂。所述制剂适于形成和装载过程,所述过程可以以测定体积的装填或以粉末颗粒的电-动力的(electro-dynamic)沉积为基础,这样制剂的计量剂量的特征在于,在预先限定尺寸的大结构中含有一种或多种无粉尘的疏松装载物且具有预期的机械强度。
在本发明的其它方面,对所述药物剂量的在线或离线检查可能通过应用一种或多种测量系统,例如,光学观测系统、激光系统、近红外系统、电场系统和电容系统实现。如此,质量控制被简单化。
药理学活性成分以颗粒质量的至少80%且优选至少90%,以1-10μm,更优选1-5μm,且最优选1-3μm范围的空气动力学直径存在,后者的范围特别适合于全身起作用的活性成分。
此外,组成剂量的计量装载物有利地形成并装入经选择的剂量容器中,优选用于正常室温和低于30%,优选低于20%和最优选10%相对湿度的环境条件下的防潮的高度防渗密封容器(high barriercontainer)。
所述制剂典型地产生范围在0.1-50mg,且优选0.5-25mg的预计量剂量。
制备和装载计量剂量的特定方法采用所公开的干粉制剂的适于改进的测定体积的装填和计量和电-动力的剂量和计量。因此,针对经干粉吸入器(DPI)延长的传递,特别调整所述粉末制剂和疏松装载物。可采用各种现有技术的DPI,例如具有延长剂量传递特征的类型、装备有空气刮刀(razor)装置的类型和在带有可剥离密封带的延长带中具有多剂量容器的类型。
本发明制剂由独立权利要求1和附属权利要求2-14提出,装载方法分别由独立权利要求15和25和附属权利要求16-24和26-33提出。
图的简述
通过参考带有附图的下列详述,可最好地理解本发明及其其它目的和优点,其中:
图1说明表示要求保护的测定体积的装填方法的步骤的流程图;
图2说明表示要求保护的电-动力的定量给药方法的步骤的流程图;
图3表示装填器械的优选实施方案的程序化主图及相关细节;
图4大体表示装填器械和空气喷嘴、空气补给管的实施方案的纵剖面图,和器械、带粉末释放斜槽的贮存腔中的粉末和要装填的容器的相对位置;
图5用照片表示装载于根据本发明的剂量容器的普通剂量床上的两种典型的测定体积的装载物的实施方案;
图6用照片表示根据本发明,具有结合颗粒的完整装载物并装载于的剂量容器的剂量床上的两种典型的测定体积的药物剂量的特写镜头,和
图8表示电-动力的剂量生成方法的实施方案的程序化主图。
发明描述
本发明公开干粉药物制剂和形成和装载组成所述制剂的预计量剂量的结合颗粒的、无粉尘化疏松装载物进入剂量容器的方法。所述剂量打算用于吸入,用于对抗呼吸疾病的局部肺沉积或用于深度肺沉积和全身作用。本发明的目的是提供具有下列性质的制剂和计量剂量:
·所述制剂的粉末颗粒间的控制的内聚力
·粉尘化疏松装载物的可以忽略的倾角(inclination)
·易于压制用于测定体积的计量和均匀装填相对小剂量的制剂
·易于使经吸入分散进入空气的结合颗粒的粘附的装载物的去聚集
·适于延长传递和逐渐烟雾化的制剂和计量剂量
如果不是明确地另有所指,在本文的上下文中,所有涉及的比率,包括以百分数给出的比例,都涉及到质量。
通过试验,我们惊讶地发现,包含细分散的、干粉状的药理学活性成分任选与至少一种生理学上可接受的、干燥的、细分散的赋形剂相混合的药物制剂可有利地用测定体积的计量和装填方法,以制备一致的、经计量剂量的药物制剂。所述药理学活性成分应以颗粒的至少80%质量,且优选至少90%质量,以介于1-10μm,优选1-5μm,最优选1-3μm范围的空气动力学直径存在,后者特别适合于打算用于全身吸收的成分。对于局部起作用的药物,优选的在肺部的药物沉积取决于特定疾病的部位,因此,在上气道和下气道的沉积是重要的。对于药物的全身传递,药物的深度肺沉积是优选的且往往需要最大效率。“深度肺”的表述应被理解为指外周的肺和肺泡,其中可直接向血液输送活性物质。
任选的细分散赋形剂的平均颗粒直径应小于10μm。尽管所述干粉药物制剂的流动性也许是低的,但制成的粉末可在用于装填操作的中间贮库中被处理和获得。下面公开预计量剂量的制剂的特殊制备方法,由此,可有利地制备范围为0.1-50mg,更优选在0.5-25mg的剂量。
根据活性成分的效力并考虑优选的、标定的(targeted)总剂量质量,即包括所选择的赋形剂,或多或少有效的药理学活性成分(API)和赋形剂之间的比例一般选择在10∶1-1∶200的范围。例如,对于非常有效的成分例如tiotropium,其对使用者的剂量一般为10μg,1∶99的比例应该产生1mg的总剂量。在该例中,从稀释的观点讨论所选择的赋形剂,但所述赋形剂也可在其它方面对成功的药物制剂有贡献。从这点上,术语“赋形剂”被用来描述,出于无论什么目的与纯活性试剂相混合的任何化学或生物物质。为赋予所述制剂所希望的性质,所述制剂可包含几种不同的生理学上可接受的、干燥的赋形剂,例如增强剂、载体和稀释剂。另一方面,现有药物的常规剂量中,需要数十毫克的纯药理学活性剂。在这类情况下,没有必要向所述活性成分加入赋形剂以稀释所述药物,尽管这样做可能有其它理由。
本发明可有利地应用于大多数类型的药物,它也公开了包括多于一种药理学活性成分的可能性。如今在大多数治疗领域,特别是,例如,在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗和疼痛控制方面,两种或更多种不同药物的混合剂量正引起注意。然而,特别适于干粉吸入器(DPI)的技术水平的干燥药物制剂很快可市售得到,其中新制剂和新DPI的结合往往会使所传递的细颗粒药物剂量最高达计量剂量的质量的50%以上。因此,不久的将来,在许多医学领域,预计对基于DPI的全身治疗的需求会急剧上升。
用于预计量剂量的优选干粉吸入器是提供延长的剂量递药的类型,其优点在出版物US 6,622,723 B1中研究,结合空气刮刀装置的类型公开于出版物US-2003-0192538-A1中,采用带可剥离密封箔的水泡眼包装容器的类型描述于出版物US 6,536,427 B2,本文所附出版物通过引用全部结合到本文中。
典型的、不排他的、说明性实施例不限制本发明的范围,适用的药理学活性成分选自加压素、加压素类似物、去氨加压素、胰高血糖素样肽(GLP-I、GLP-2)、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、降钙素、胰岛素的C-肽、甲状旁腺激素、人生长激素、生长激素、生长激素释放激素、缩宫素、促肾上腺皮质激放激素、生长抑素类似物、促性腺激素激动剂类似物、心钠肽(atrial natriuretic peptide)、甲状腺素释放激素、促卵泡激素、催乳激素、白介素、生长因子、多肽疫苗、酶、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白、激酶、细胞内受体、转录因子、基因转录激活剂/抑制剂、神经递质、蛋白多糖、涉及发挥其全身药理学作用的血液凝固级联的多肽、具有最高达200kDa蛋白质的分子量(道尔顿)的任何其它多肽、多糖、脂、核酸及它们的组合,或选自亮丙立德和沙丁胺醇、阿片(opiates)烟碱、烟碱衍生物、东莨菪碱、吗啡、阿扑吗啡类似物、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、用于呼吸疾病的药学上的活性化学药品及其盐,例如福莫特罗、布地奈德、异丙基阿托品(ipratropium)、氟替卡松、噻托铵(tiotropium)、沙丁胺醇和莫米松。
至少一种生理学上可接受的赋形剂通常为选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙的物质或它们的混合物。
在现有技术中关注的是良好的流动性,因为通常必须使药物组合物适于重力装填,其中粉末通过重力倾入计量空穴或直接倾入水泡眼和胶囊中。在现有技术中,每一剂量的粉末量一般是相当大的,认为活性药物和稀释剂间的比例高。另一方面,本发明致力于从选择的干粉吸入器装置中获得非常高的被传递的细颗粒剂量。因此,计量剂量质量应该处于可期望吸入器有最佳性能的范围内,根据这一观点,把标称计量剂量质量作为目标。用于预计量剂量的新式干粉吸入器表现出其最佳性能,给药剂量的质量为约或低于约10mg。
所选择的标称剂量质量和所选择的药理学活性成分和它们的各自的剂量要包括在标称剂量内,从而确定活性成分和任选的生理学上可接受的赋形剂之间的质量比。因此,必须根据这些约束制备药物制剂,同时,应提供成功适应形成和将计量的剂量装入容器的优选方法所需要的性质。干粉制剂必须能在装填过程中被处理,例如,在颗粒的带静电和粉末粘附和堵塞的相关风险、颗粒趋于结块和形成粉末颗粒、组合物中变化的容积密度使得体积计量和装填不可靠等方面没有太多问题。所得到的平均粉末颗粒的规格越小,要处理所述粉末就越困难。不同粉末组合物之间的难度大不相同,它取决于实际粉末及其性质。大的赋形剂颗粒,即至少15-20μm大小的,往往被要求生成均匀的干粉混合物,混合物由细分散的药理学活性药物和流动性最小的大的赋形剂颗粒组成。小颗粒粘附于较大颗粒,所述粉末保持由大颗粒组成的粉末的性质。
在处理干粉尤其是细分散的粉末中,静电常常是个问题。当输送时,不仅通过与输送系统的物体而且通过与流动的空气接触,细颗粒容易摩擦带电。为了不影响所述粉末的质量和性质,必须在干燥大气,至少低于30%,优选低于20%的相对湿度中处理粉末,这使所述问题更加严重。通过采用例如来自产生NRD LLC,Grand Island,New York的静电消除装置,所述粉末颗粒可放电。当在定量过程的不同步骤中需要使整个定量步骤中的粉末、计量空穴和相关装备的静电最小,可采用这类静电消除装置。在定量过程中,由于颗粒粘附和静电的其它干扰,消除静电可使颗粒的损失最小。
在本发明的不同方面,已经令人惊讶地发现,将药理学活性的、可吸入的药物和任选的赋形剂的混合物配制成能将颗粒结合成大的聚结结构而不像孩子的沙堡(sandcastle)的药物制剂是可能的。所述制剂特别适用于经修改的容积测定的装填方法,但所述制剂的性质也有利于电计量方法。在具体实施方案中,所选择的活性药物成分被喷射研磨微粉化,这可任选重复至少一次。可制备的生成粉末的颗粒大小分布非常窄,可呈现所需的约在0.5-6μm范围的峰值。一般用激光散射法例如Malvern Mastersizer测定90%直径(D(V,0.9))和10%直径(D(V,0.1))之间的比率约为3。
不同的API对水分或多或少是敏感的,在水分存在下,小颗粒形式容易聚结,聚结物要去聚集会相当困难。从稳定性的观点看,固体粉末制剂贮存于干燥条件下并避开升高的温度往往是最好的选择。一般说来,适于吸入的干粉形式中的API对水分是敏感的,始终经由装填、密封、输送和贮存步骤保护计量的药物剂量不受水分的影响是本发明的重要方面。
因此,当所制备的粉末被装填和轻轻压入专门形成的计量空穴中时,一定量的所述药物制剂会形成粘在一起的、但疏松的大结构。除了具有预先确定的体积外,所述空穴的形状使之适于形成装载物的大结构,以使所生成的装载物的几何外形符合所选剂量容器的形状和大小。优选圆锥形的、长方形的空穴,例如截棱锥形或椭圆形,但圆柱形的圆锥体同样是可能的。计量的装载物的特征在于,当它从计量空穴中排出时,它结合在一起,保持形状完整而不崩解。当所述装载物在喷出后下落到剂量容器中的剂量床上时,其外形优选保持完整。这就排除了所述装载物从计量空穴迁移至所选容器时所述装载物中的颗粒走入歧途的风险。此外,从而当所述装载物落入到所述容器中时,不发散颗粒灰尘。因此排除了漂移的尘粒对所述剂量容器周围的敏感密封区域的污染。大大减少了对容器载体系统,例如延长的箔带、装填装置和相关设备的频繁清洁的需要。尽管如此,所述压制并未进行到颗粒形成的聚结物需要高水平的能量脱去聚集的地步,而仅仅足够而已,以致在所述剂量容器被引入DPI前,例如,经晃动所述容器和向装载物本身施加能量,所述装载物结构易于破碎。但是,当所述剂量被传递给吸入使用者时,构成所述装载物大结构的颗粒聚结物的最优选的去聚集发生在经选择的合适的DPI中。在这样的情况下,所传递的计量剂量中的活性药物的细颗粒药物剂量应维持在多于30%,优选多于40%,最优选多于50%的计量活性药物剂量。
通过实验,已经令人惊讶地发现,在吸入循环中所传递的公开制剂的细颗粒药物剂量(FPD)强烈依赖于传递的时间选择。理想地,在使用者提供的吸力已经超过约2kPa后,传递才应该开始。将吸引能量集中到放置所述制剂的装载物的准确区域,提供高的局部气流速度,这足以完全使所述装载物烟雾化和去聚集。采用适合的DPI,用延长的时间间隔释放所述药物剂量的装载物是特别有利的,即安排所述剂量逐渐释放,并非所述制剂的所有装载物立刻释放。所述剂量优选适于在不少于0.1秒和不大于5秒,优选在0.2-2秒范围的时间框架内延长传递。适用的吸入器的实例公开于我们的美国专利号6,422,236 B1中,吸入器的设计原则公开于我们的美国专利号6,571,793 B1中。
采用电场技术对直接进入容器的药粉的荷电颗粒进行定量的电-动力的方法可为测定体积的装填方法的另一种选择。在这种情况下,除了前述讨论的化学、生物和物理标准之外,所述制剂还需要符合电标准。优选的电-动力的方法采用至少一个颗粒迁移电极,用来形成带相关电场的电虹彩光阑和光闸,以从粉末贮库中迁出粉末颗粒。经适用的设备,例如电刷,从贮库中收集颗粒,并经例如摩擦电使其带电荷,再被引入电场,电场转输所述颗粒至其沉积的所选容器的剂量床尚。安排所述容器接收经所述电-动力的方法直接沉积的计量粉末剂量,电-动力的方法控制剂量形成和装载过程中的颗粒沉积。通过控制颗粒的电荷、电场强度、颗粒流动和颗粒的空间沉积,可控制所述药物剂量的质量密度,即孔隙率,从而所述药物剂量实体的大结构得到想要的物理形状和恰当的机械强度。
剂量容器的优选实施方案是高度防渗密封容器,即,呈现高屏障密封防水的容器。剂量床往往是高度防渗密封容器的固有部分。优选所述高度防渗密封容器应由一种类型被批准直接接触药物的铝箔制备。在这些方面真正起作用的铝箔一般由与所述铝箔层压在一起的专门的聚合物组成,以赋予所述箔恰当的机械性能,避免成形时铝破裂。一般采用纯铝或层压过的铝和聚合物的较薄覆盖箔密封所形成的容器。再用至少几种可能的方法之一将所述容器和覆盖箔密封在一起,例如:
·采用热封涂漆法,通过加压加热;
·采用加热加压以使所述材料熔合在一起;
·超声焊接相互接触的材料。
密封表面的颗粒带来的任何污染危害到所述高屏障密封的质量因此必须避免。根据本发明,所述制剂的计量装载物结合在大结构内,有助于实现该目的。
在本发明的另一方面,补足装入容器的剂量的装载物代表一种测量物。所述装载物的外形具有相应计量空穴的形状和大小,或者具有来自电-动力的沉积过程的给定形状和大小。这使得在密封前可采用例如光学系统例如激光、视觉系统或NIR-系统测量所述容器中的计量剂量的质量,但同样可采用超声波、电场或电容原理运行的分布测定系统。通过在线或离线测量经计量质量的剂量,可检验各剂量间的相对标准偏差(RSD),并可检查平均剂量是否接近目标,超出每批中所设定界限的剂量的数量是否可接受。测量系统也可能因为任何理由而拒绝不符合规格的剂量。
图1说明表示要求保护的测定体积的装填方法的步骤的流程图,而图2说明要求保护的电-动力学给予剂量方法的流程图。
图3说明测定体积的计量装载物的装填器械的实例的3(a)中的横截面A-A和3(b)中的横截面B-B。还表明接受器10的经放大的横截面A3(d)和B3(c)。
图4用纵向的横截面表示装备有安放在装填器械之上并最接近它的典型贮存室110的装填器械100的优选实施方案的程序化主图,在装置101中,简单的斜道排列111用于从贮存室释放粉末至代表计量空穴的每个单独的接受器10。大量的容器130被安放在装置103的接受器10之下,刚排出的装载物131在去它们各自容器的途中悬在空中。还表示出弹性密封条105,织物过滤器106,空气喷嘴13和分别产生装填时的吸力114、卸载时的压力115相关的空气管112和113。分开的空气管道表示在实施方案中,以使读者对所述原理的理解简单化,但实际上在整个装填和卸载程序期间,同一根空气道道轮流用于产生吸力和压力。
两个经测定体积的计量的装载物131,各自的质量为4.5mg,表示于图5中。所述装载物装在容器部分的共用剂量床132之上,所述装载物仍有完整的几何体结构。带每毫米分隔线的尺子包括在所述插图中,提供实施例中容器和装载物的物理尺寸的概念。图6表示装载于共用剂量床132上的两个计量装载物131的特写,类似于图5,它们具有装填接受器10所赋予的体形。图7表示,相同制剂的计量装载物131和尽管未压制,但表现出与计量剂量相同质量的一堆粉末,图中包括前述尺子,以提供关于尺寸的某些信息。
将颗粒定量送到剂量床132上的电-动力的方法示于图8。用不同的电压U1-U4建立电场,电场控制颗粒迁移到剂量床上,剂量床可相对粉末存储器移动,从而能够任选不止一层地建立所选剂量药物的外形、剂量药物体。
在测定体积的装填方法的优选实施方案中,经延长的装填器械包括至少一个,但优选多个,发挥计量空穴或杯作用的精确的接受器。每个接受器有第一末端和第二末端。较小的第二末端与喷嘴排列在一起并与之相连,喷嘴通过至少一个快速作用的开关阀,依次与真空和压缩空气供应管相连。为了简便,所述阀可被所有喷嘴共用。例如,经来自贮存室的斜槽排列,例如槽或漏斗,使粉末到达接受器,实现接受器的装填。粉末往往经重力进料,任选辅以施加能量,例如振动所述槽。当包含所述接受器的设备已经使得至少一个接受器在要装填的适当位置上,从真空源向各空气喷嘴施加吸力,空气喷嘴依次吸取从斜槽落下的粉末至接受器中,在接受器中将所述粉末装载物压实至一定纯度。将吸力设定在使所述粉末装载物略微压实成粘在一起,但却是完全充满接受器的疏松的剂量实体。专用的织物过滤器阻止粉末进入喷嘴。在装填器械的部分或所有接受器完成装填后,清扫所述器械上多余的粉末,并移至在下方指明的位置,卸载来自至少一个接收器的剂量实体至所选择的容器。当阀打开时,一股压缩空气经至少一个喷嘴和过滤器被导入至少一个接受器中,其中所述空气在所述接受器中对所述粉末施加压力。从而,如果容器位于接收剂量的正确位置,该药物剂量被排出接受器并落入所选择的容器中。如果所述器械含有大量接受器,控制压缩空气一个接一个地依次导入接受器中是有利的,而严格控制空气压力也可排除卸载期间空气压力瞬间下降的风险,否则这会产生不均匀的剂量排出。
前文已述的只是举例,在不脱离所附权利要求书中所定义的本发明精神和范围下,所公开实施方案的许多改变,对本领域普通技术人员而言是可以是显而易见的。
Claims (32)
1.一种干粉药物制剂,它包含至少一种细分散的药理学活性成分,所述制剂被设计用于经干粉吸入器烟雾化,其特征在于,
至少一种活性成分以平均颗粒直径不少于0.5μm和不大于6μm存在;
所述制剂适用于形成过程,其中所述制剂被计量并被轻轻地压成结合颗粒的非粉尘化的疏松装载物,和
装入剂量容器的制剂的一种或多种疏松装载物组成适于用干粉吸入器延长剂量传递的计量药物剂量。
2.权利要求1的制剂,其特征在于,
至少一种生物学上可接受的赋形剂被包含于所述制剂中。
3.权利要求1的制剂,其特征在于,
组成计量剂量的一种或多种疏松装载物被调节至逐渐去聚集并分散进入吸入气流中,所述气流经使用干粉吸入器实现的吸入作用产生。
4.权利要求1的制剂,其特征在于,
至少一种活性成分以至少80%,且优选至少90%质量的颗粒存在,其空气动力学直径在0.1-10μm,更优选0.1-5μm,且最优选0.1-3μm的范围,后一范围特别适用于全身起作用的活性成分。
5.权利要求1的制剂,其特征在于,
标定的标称活性药物成分产生在0.1-50mg,且优选0.5-25mg范围的制剂的预计量的剂量。
6.权利要求1的制剂,其特征在于,
所述剂量容器具有高度防渗密封性质,使其不受水分和其它外来物质的影响。
7.权利要求1的制剂,其特征在于,
在相对湿度低于30%,优选低于20%,且最优选低于10%的环境条件下,测量制剂的剂量,并装填至为高度防渗密封容器一部分的剂量床上。
8.权利要求1的制剂,其特征在于,
所选择的形成过程是电场定量过程(ELFID),该过程采用利用电场和药物制剂的荷电药物颗粒以形成直接在为所选类型的剂量容器的一部分的剂量床上的、预计量剂量的方法。
9.权利要求1的制剂,其特征在于,
所选择的形成过程是测定体积的方法,该方法采用重力和任选的电能、机械能或风能计量和装填所述药物制剂的装载物,从而形成进入所选类型的剂量容器的预计量的剂量。
10.权利要求1的制剂,其特征在于,
至少一种活性药物成分选自以下的一组物质:包括加压素、加压素类似物、去氨加压素、胰高血糖素样肽、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、降钙素、胰岛素的C-肽、甲状旁腺激素、人生长激素、生长激素、生长激素释放激素、缩宫素、促肾上腺皮质激放激素、生长抑素类似物、促性腺激素激动剂类似物、心钠肽、甲状腺素释放激素、促卵泡激素、催乳激素、白介素、生长因子、多肽疫苗、酶、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白、激酶、细胞内受体、转录因子、基因转录激活剂/抑制剂、神经递质、蛋白多糖、涉及发挥其全身药理学作用的血液凝固级联的多肽、具有最高达200kDa蛋白质的分子量(道尔顿)的任何其它多肽、多糖、脂、核酸及它们的组合,或选自亮丙立德和沙丁胺醇、阿片烟碱、烟碱衍生物、东莨菪碱、吗啡、阿扑吗啡类似物、舒马曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、用于呼吸疾病的活性化学药品及其盐,例如福莫特罗、布地奈德、异丙基阿托品、氟替卡松、噻托铵、沙丁胺醇和莫米松。
11.权利要求1的制剂,其特征在于,
至少一种生理学上可接受的、干燥的、细分散的赋形剂选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙的物质或它们的混合物。
12.权利要求1的制剂,其特征在于,
具有颗粒质量中位数空气动力学直径大于20μm的至少一种生理学上可接受的、固体赋形剂被任选加到混合步骤中,所述赋形剂选自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙的物质或它们的混合物。
13.权利要求1的制剂,其特征在于,
结合有空气刮片装置的干粉吸入器被选择用于发散经选择的计量剂量。
14.权利要求1的制剂,其特征在于,
干粉吸入器装置被选择用于发散经选择的计量剂量,所述装置适于被可剥离箔密封的呈水泡眼形式的剂量容器,所述箔在通过吸入装置吸入给予使用者剂量前被剥离。
15.一种形成和装填测量体积计量剂量的干粉制剂进入所选类型的剂量容器的方法,所述剂量打算供经选择的干粉吸入器使用,其特征在于下列步骤:
选择所述制剂以包含至少一种药理学活性的、干燥的、细分散的成分,其平均颗粒直径不小于0.5μm且不大于6μm;
在形成和装载计量剂量时,控制所述制剂的环境条件,以使相对湿度保持在低于30%,优选低于20%,且最优选低于10%;
将来自散装粉末贮存器的制剂填充到至少一个起计量空穴作用的粉末接受器中;
通过加入能量轻轻压实所述装载物,以使粉末颗粒在计量空穴中结合在一起成为结合颗粒的疏松装载物,和
再将外形呈限定的几何形状的所述装载物排入所选类型的容器中,以避免所述剂量实体崩解成一堆。
16.权利要求15的形成方法,其特征在于进一步的步骤:
要求至少一种活性成分以至少80%,优选至少90%质量的颗粒存在,其空气动力学直径在0.1-10μm,更优选0.1-5μm,且最优选0.1-3μm的范围内,后一范围特别适合于全身起作用的活性成分。
17.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
在剂量计量空穴中轻轻压实粉末颗粒成疏松,但结合的剂量装载物,以便当排出所述装载物时,来自装载物的颗粒不会散布到所述容器外边,从而防止在密封步骤前颗粒污染所述容器的密封表面。
18.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
制备质量范围为0.1-50mg,且优选范围在0.5-25mg的计量剂量的制剂。
19.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
选择装备有空气刮刀装置的干粉吸入器给予使用者经选择的、计量的剂量,由此使所传递的细颗粒剂量构成总的药理学活性成分的至少30%,优选大于40%,且最优选50%质量。
20.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
选择干粉吸入器装置,向使用者提供经选择的、计量剂量的延长传递。
21.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
选择适于用可剥离箔密封水泡眼的形式的剂量容器的干粉吸入器装置,在通过吸入装置吸入而给予使用者经选择的、计量的剂量前要剥离所述箔。
22.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
采用高度防渗密封所述剂量容器,所述剂量容器将保持所述剂量在使用前贮藏的特定时间和使用中的特定时间内,不受环境条件正常变化的影响。
23.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
当压实所述剂量时,采用吸力和压缩空气作为附加的能量。
24.权利要求15的方法,其特征在于进一步的步骤:
为使装填器械和相关装置和贮藏器中的粉末颗粒上的静电荷成为电中和的,在对所述剂量接受器的工作距离和任选在对散装粉末贮藏器内的粉末的工作距离处安排电荷源,优选离子源,以使装填过程不受不利的影响。
25.一种电-动力的装填,它将计量剂量的干粉药物制剂装入所选类型的容器,所述剂量打算用于经选择的干粉吸入器,其特征在于,
选择要装填的制剂,它包括至少一种药理学活性的、干燥的、细分散的成分,其平均颗粒直径不小于0.5μm且不大于6μm,以及任选的至少一种生理学上可接受的、干燥的、细分散的赋形剂;
在装填经计量的剂量时控制所述制剂的环境条件,以保持相对湿度低于30%,优选低于20%,且最优选低于10%;
采用电场定量过程,将所述制剂的颗粒沉积到为所选容器的一部分的剂量床上,直到达到所述剂量的预定的预计量的质量和恰当的孔隙率;
安排所述装填物,使所述剂量的外形呈现预定的几何形状,以便适于通过采用所选干粉吸入器进行延长的剂量传递。
26.权利要求25的装填,其特征在于,
至少一种活性成分以至少80%,且优选至少90%质量的颗粒存在,其空气动力学直径在0.1-10μm,更优选0.1-5μm,且最优选0.1-3μm的范围内,后一范围特别适合于全身起作用的活性成分。
27.权利要求25的装填,其特征在于,
选择为高度防渗密封容器的所述剂量容器,和
用高度防渗密封箔密封所述剂量容器,从而将所述剂量封入紧密密封的包装中,以便使所述剂量在特定时间内不受周围环境正常变化的影响。
28.权利要求25的装填,其特征在于,
控制粉末颗粒的沉积,以使涉及电场定量过程的颗粒不会扩散出所述高度防渗密封容器,从而防止在密封步骤前,颗粒污染容器的密封表面。
29.权利要求25的装填,其特征在于,
制备质量范围为0.1-50mg,且优选范围为0.5-25mg的计量剂量的制剂。
30.权利要求25的装填,其特征在于,
选择装备有空气刮刀装置的干粉吸入器以传递经选择的、预计量的剂量,由此,所发散的细颗粒剂量以质量计构成计量剂量的总的药理学活性成分的至少30%,优选大于40%,且最优选大于50%。
31.权利要求25的装填,其特征在于,
选择适于用可剥离箔密封水泡眼的形式的剂量容器的干粉吸入器装置,在通过吸入装置吸入而给予使用者经选择的、计量的剂量前要剥离所述箔。
32.权利要求25的装填,其特征在于,
为使与定量过程相关的装置和贮藏器中的粉末颗粒上的静电荷成为电中和的,在对所述剂量床的工作距离和任选在对散装粉末贮藏器内的粉末的工作距离处安排电荷源,优选离子源,以使定量过程不受不利的影响。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103287602A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-11 | 顺天保暖制品(昆山)有限公司 | 一种包装机上的分体式量杯 |
CN105828819A (zh) * | 2014-04-08 | 2016-08-03 | 桑萨(巴巴多斯)公司 | 烟碱制剂及其制备方法 |
CN106539794A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 桑萨(巴巴多斯)公司 | 可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法 |
CN111278404A (zh) * | 2017-09-21 | 2020-06-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制药设施和药物产品的制造方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
EA016072B1 (ru) * | 2005-05-18 | 2012-01-30 | Палметрикс Инк. | Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки |
US20070101991A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Mederio Ag | Optimizing release of dry medicament powder |
CN101855139B (zh) * | 2005-11-21 | 2012-02-01 | 曼康公司 | 粉末分配和感测设备及方法 |
GB0616299D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
US7908992B2 (en) * | 2007-01-09 | 2011-03-22 | R.P. Scherer Technologies, Llc | System and method for dusting soft capsules |
CA2728808A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Vectura Limited | Pulmonary formulations of triptans |
EP2684801B1 (en) | 2008-08-05 | 2015-07-08 | MannKind Corporation | Powder dispensing and sensing apparatus and method of dispensing and sensing powder |
PT2410981T (pt) | 2009-03-26 | 2017-05-25 | Pulmatrix Inc | Formulações em pó seco e métodos para tratar doenças pulmonares |
GB0905840D0 (en) * | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Sagentia Ltd | Apparatus and methods |
EP2448571B1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-12 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
CN105640925B (zh) | 2010-08-30 | 2019-08-16 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
EP2621488B1 (en) | 2010-09-29 | 2018-11-07 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Cationic dry powders |
AU2011308865B2 (en) | 2010-09-29 | 2017-01-05 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
NZ629722A (en) | 2012-02-29 | 2017-03-31 | Pulmatrix Operating Co Inc | Inhalable dry powders |
US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
WO2014007770A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
CN105324106A (zh) | 2013-04-01 | 2016-02-10 | 普马特里克斯营业公司 | 噻托铵干粉 |
WO2016067252A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powder formulation |
US10149844B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-12-11 | Philip Morris Products S.A. | Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof |
US20170071248A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations |
EP3327409B1 (en) * | 2016-11-29 | 2019-09-11 | Mettler-Toledo GmbH | Automated dosage-dispensing system for powdery substances, and method of ascertaining that the system is ready for operation |
IL273553B1 (en) * | 2017-10-02 | 2024-05-01 | Novartis Ag | A method for preparing a pharmacy product |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3860618A (en) * | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US6536427B2 (en) * | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
RU2170082C2 (ru) * | 1993-10-01 | 2001-07-10 | Астра Актиеболаг | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство |
SE9400462D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | Filling device |
EP0969816B1 (en) * | 1997-03-20 | 2004-12-15 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
GB9911770D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Glaxo Group Ltd | Powder loading method |
ATE259868T1 (de) * | 1999-10-11 | 2004-03-15 | Innovata Biomed Ltd | Medikamentenabgabevorrichtung mit einer feuchtigkeitsbeständigen beschichtung |
HU229310B1 (en) * | 1999-10-29 | 2013-10-28 | Nektar Therapeutics | Dry powder compositions having improved dispersivity |
MXPA02001323A (es) * | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
GB0014082D0 (en) * | 2000-06-10 | 2000-08-02 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for transferring a defined quantity of powder |
SE516554C2 (sv) * | 2000-08-31 | 2002-01-29 | Microdrug Ag | Uppmätt elektrodos |
SE517227C2 (sv) * | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med folieskärare |
SE522558C2 (sv) * | 2001-07-13 | 2004-02-17 | Microdrug Ag | Förfarande och anordning för styrning av överföring av elektriskt laddade partiklar av ett medicinskt pulver till en målarea på ett substratelement vid en dosutformningsprocess |
US7931022B2 (en) * | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
GB0202912D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Meridica Ltd | Method and apparatus for introducing powder into a pocket |
SE524990C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-09 | Microdrug Ag | Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver |
GB0225621D0 (en) * | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicament carrier |
-
2004
- 2004-03-29 SE SE0400844A patent/SE528121C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-22 US US11/085,523 patent/US20050211244A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-23 MX MXPA06009286A patent/MXPA06009286A/es not_active Application Discontinuation
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Cited By (6)
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CN103287602A (zh) * | 2013-06-27 | 2013-09-11 | 顺天保暖制品(昆山)有限公司 | 一种包装机上的分体式量杯 |
CN105828819A (zh) * | 2014-04-08 | 2016-08-03 | 桑萨(巴巴多斯)公司 | 烟碱制剂及其制备方法 |
CN106539794A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 桑萨(巴巴多斯)公司 | 可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法 |
CN106539794B (zh) * | 2015-09-16 | 2020-05-15 | 菲利普莫里斯生产公司 | 可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法 |
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CN111278404B (zh) * | 2017-09-21 | 2023-05-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制药设施和药物产品的制造方法 |
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