PREPARACIONES DE POLVO SECO PARA DPI PREMEDIDO
CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a una preparación y un conformado y carga de un medicamento . de polvo seco adaptado para métodos novedosos de llenado capaces de producir dosis de medicamento medidas que tienen funcionamiento mejorado pretendido para un inhalador de polvo seco (DPI) premedido.
ANTECEDENTES La dosificación de los fármacos se lleva a cabo en un número de diferentes maneras en el servicio médico actual. Dentro del cuidado de la salud existe un interés qtie crece rápidamente en la posibilidad de administrar fármacos de medicación como un polvo directamente a las vías respiratorias y pulmones de un paciente por medio de un inhalador con el fin de obtener un suministro efectivo, ágil, y fácil de usar de las sustancias . Debido a que la eficacia de dosis inhaladas a menudo es mucho mayor que por ejemplo, cápsulas administradas oralmente, las dosis de inhalación solamente necesita ser una fracción de la masa del polvo del medicamento en una cápsula oral. Por lo tanto, existe un demanda creciente de mejores composiciones de medicamentos y métodos de llenado para elaborar dosis de inhalación peqtieñas y exactas con desviación estándar relativa (RSD) baja. El llenado volumétrico es por mucho el método más común de producir dosis de fármacos de medicación. Normalmente en un primer paso una cantidad de polvo se introduce dentro de un receptáculo de volumen específico mediante un dispositivo mecánico tal como un pistón o el receptáculo se puede llenar por fuerza de gravedad y/o succión. Después en un segundo paso el receptáculo se mueve a una posición de descarga, en donde por ejemplo, el pistón o un exceso de presión suministrada expulsa la carga de polvo fuera del receptáculo dentro de un recipiente tal como una ampolla o cápsula, etc. Se pueden acomodar un pluralidad de receptáculos en una herramienta para conformado de dosis, el cual se adapta a un mecanismo que trae una pluralidad de recipientes, por ejemplo, ampollas o cápsulas, en línea con los receptáculo correspondientes de tal manera que las dosis de polvo se puede cargar dentro de los recipientes . La herramienta receptáculo de conformado de dosis se puede integrar dentro de una maquina de llenado de tal manera que los receptáculos se pueden llenar o vaciar en un modo cíclico más o menos continuos. Se pueden estudiar ejemplos de la técnica anterior por ejemplo, en las publicaciones EP 0 319 131 Bl, WO 95/21768, US 5,826,633, US 6,267,155 Bl, US 6,581,650 B2, DE 202 09 156 Ul, WO 03/026965 Al, WO 03/66436 Al y 03/66437 Al.
La sustancia activa en forma de polvo seco, adecuada para inhalación necesita dividirse finamente de tal manera que la mayoría en masa de partículas en el polvo está entre 1 y 5 µm en diámetro aerodinámico (AD) . Las partículas de polvo mayores de 5 µm tienden a no depositarse en el pulmón cuando se inhalan sino que se meten en la boca y vías respiratorias superiores, en donde son medicinalmente desperdiciadas y pueden aún causar efectos secundarios adversa. Sin embargo, los polvos finamente divididos, adecuados para inhalación, raramente fluyen libremente pero tienden a meterse a todas las superficies con las que entran en contacto y las partículas pequeñas tienden agregarse en conglomerados . Esto se debe a las fuerzas de van der Waal que. generalmente son más fuertes que la fuerza de gravedad que actúa en pequeñas partículas que tienen diámetros de 10 µm o menos. Por consiguiente, cantidades de medición y carga correcta de una composición de polvo seco inhalable dentro de un recipiente de dosis, tal como una ampolla por ejemplo, se vuelve más y más difícil el más reducido 'al conseguir la masa de dosis nominal. Debido a que los fármacos más activos son muy potentes, solamente una fracción de un miligramo se necesita en una dosis en muchos casos . Por lo tanto es necesario diluir el fármaco utilizando un excipiente adecuado, fisiológicamente inerte, por ejemplo, lactosa, antes de comenzar la fabricación de dosis del fármaco. Hoy en día, las dosis de inhalación nominal de menos de 1 mg y aún menos de 0.5 mg no son usuales. Las dosis pequeñas son muy difíciles de medir y llenar usando métodos de la técnica anterior. Véase por ejemplo, la publicación US 5,865,012 y WO 03/226965 Al. El problema de una mala fluidez en el polvo a menudo se dirige seleccionando un excipiente como diluyente, el cual comprende partículas más grandes que el fármaco, es decir, diámetros de partículas aerodinámicos para el excipiente mayor de 10 µm. Sin embargo, existe interacción entre las partículas de fármaco activo y el diluyente, de tal manera que el tamaño de las partículas del diluyente cumple un papel, la cual afecta no solamente la fluidez sino que también la fracción de partículas pequeñas del fármaco activo liberado al usuario de un DPI. De esta manera, un equilibrio entre objetivos contradictorios puede ser contundente. Véase por ejemplo, la publicación WO 02/30389. Una práctica común en la industria farmacéutica es diluir en la sustancia activa además, con el fin de incrementar la masa de dosis nominal a un nivel, en el cual se puede manejar el método de llenado de elección. Típicamente, la dosis volumétrica en la técnica anterior tiene masas en un intervalo de 5 a 50 mg. Esto a menudo significa que la sustancia activa se diluye por un ciento de veces o más . Es difícil cerciorarse de que la mezcla de sustancia activa y diluyente es homogénea y asegurar durante el llenado de dosis que la cantidad de sustancia activa en cada y cada una de las dosis medidas es correcta. Si la composición comprende partículas grandes para mejorar la fluidez, por ejemplo, se debe tener cuidado al manejar el polvo con el fin de evitar la segregación de partículas, los cual ocurre fácilmente durante el transporte y el manejo del polvo. Las partículas grandes tienden a permanecer en la parte superior y partículas pequeñas tienden a caer al fondo de la cavidad de almacenamiento, lo cual por supuesto resulta en relaciones de mezclados inconsistentes entre el fármaco dividido finamente y el excipiente de partícula grande en polvo almacenado . Regresando a la formulación del fármaco, existe un número de técnicas bien conocidas para obtener una apropiada distribución de tamaño de partícula primaria para asegurar la correcta deposición en el pulmón para un alto porcentaje de dosis. Las técnicas incluyen molino de chorro, secado por pulverización y cristalización supercrítica. También existe un número de técnicas bien conocidas para modificar las fuerzas entre las partículas y así de esta manera obtener un polvo con las fuerzas adhesivas apropiadas. Tales métodos incluyen modificación de las propiedades de forma y superficie de las partículas, por ejemplo, partículas porosas y controladas que forman comprimidos de polvo, así como la adición de un portador inerte con un tamaño de partícula promedio mayor (llamada mezcla ordenada) . En un método más simple para producir un polvo dividido finamente es moler, lo cual produce partículas cristalinas, mientras que el secado por pulverización, etc., produce partículas amorfas. Los fármacos novedosos, tanto de suministro local como sistémico, a menudo incluyen macro-moléculas biológicas, los cuales ponen completamente nuevas demandas en. la formulación. En la publicación WO 02/11803 (US 6,636,090) se describe un método y proceso para preparar un así llamado electro-polvo, adecuado para conformar dosis por un método electrodinámico. La descripción acentúa la importancia de controlar las propiedades eléctricas de un polvo de medicación y señala el problema de la humedad en el polvo y la necesidad de humedad relativa baja en la atmósfera durante el conformado de las dosis . En otro aspecto de métodos de llenado de la técnica anterior, se elige el tamaño de partícula del diluyente deseado que esté en un intervalo de 10 a 200 µm, es decir, el excipiente actúa también como un portador de las partículas activas más pequeñas . Esto hace a la mezcla de polvo compuesta mucho más fluida lo cual simplifica el llenado de cápsulas o ampollas considerablemente. Un método común de llenado volumétrico es utilizar un dispositivo de distribución de dosis o "dosator" como se utiliza en por ejemplo, WO 03/066437 Al, o muy sencillamente permitir al polvo gotear encima de una hoja portadora, la cual se ha grabado con una multitud de caudales que actúan como cavidades de medición. Un dosator puede compactar el polvo a un grado predefinido antes de impulsar la dosis dentro de una copa receptora por ejemplo tal como una cápsula o ampolla. Pero algunos polvos en el extremo abierto del dosator pueden gotear hacia fuera durante el transporte a la copa receptora o el polvo puede entrar en otras superficies del dosator de tal modo que las partículas que caen fuera del dosator pueden crear una nube de polvo y entrar en áreas y superficies críticas, las cuales se supone son limpias. Un excedente de polvo a menudo se coloca para que caiga dentro o llene las cavidades, después de lo cual el excedente de polvo es limpiado de la hoja portadora por, por ejemplo, una cuchilla tangente, antes de que una hoja .diferente, la cual se pega o se fusiona encima de la hoja portadora, selle las cavidades. El proceso tiene dos problemas inherentes ; el primero es que el polvo de medicamento que cae emite una nube de polvo, después de lo cual las partículas de polvo entonces se establecen en otras superficies en los alrededores, incluyendo las áreas selladas de la hojas, el segundo problema es que la acción de limpiar con una cuchilla tangente en una operación muy sensible y puede dejar partículas de polvo en las áreas sellada, de tal manera que el sellado es menos que perfecto para algunos de las ampollas . Puede conducir a mal sellado un deterioro prematuro de las dosis durante el almacenamiento, de tal manera que el efecto de dosis afectadas no siempre se pretende cuando se inhala por un usuario, presentando potencialmente serios problemas para el usuario con necesidad de tratamiento. Aún otro problema que enfrenta un usuario de la técnica anterior descrita es el problema entre métodos de fabricación de dosis de la desunión de composiciones de polvos cuando la dosis se hace disponible en un inhalador de polvo seco (DPI) . Debido a que la primera prioridad en la fabricación es elaborar dosis de una composición de polvo que casi fluya libre con el fin de lograr consistencia entre las dosis un apequeña variación entre cantidades de polvo, la capacidad para desunir la dosis en un DPI no consigue la misma atención. La eficacia de la dosis por consiguiente es mediocre; la fracción de partícula fina del fármaco liberado es a menudo menor a 25% Un más reciente método de técnica anterior de conformado de una dosis medida utiliza un proceso de deposición de campo electrostático o electrodinámico o combinaciones de lo mismo para depositar partículas eléctricamente cargadas de un polvo de medicación encima de un miembro sustrato, tal como una paletilla electrostática o un miembro de dosificación. Un método para depositar cantidades de microgramo y miligramo de polvos secos se describe utilizando tecnología de campo eléctrico en la Patente Norteamericana No . 6, 592, 930, B2 , la cual se incorpora a la presente en este documento en su totalidad como una referencia. El método es particularmente adecuado para conformar dosis pequeñas por debajo de 10 mg en masa. Un ejemplo de una adecuada dosis de polvo de medicación, formada encima de un miembro sustrato, es un electro-dosis. El término electro-dosis, presentado en la Patente Sueca ?o. SE 0003082-5, la cual se incorpora en la presente como referencia, se refiere a una dosis de polvo de medicamento premedido que se pretende para su uso en un inhalador de polvo seco. La electro-dosis se forma de un electro-polvo que comprende una sustancia de poivo activo o una formulación de medicamento de polvo seco con o sin uno o más excipientes, la electro-dosis se forma encima de un miembro sustrato, el cual es parte de un miembro de dosificación. La electro-dosis formada de esta manera presenta propiedades apropiadas en términos de área ocupada, contorno del polvo, tamaño de partícula, masa, porosidad, adhesión, etc., para fácil desunión y dispersión en aire o con el uso de un adecuado dispositivo inhalador de polvo seco. Sin embargo, aún existe la necesidad para preparaciones de medicamentos mejorados y métodos de conformado de dosis mejor adaptadas que hacen el proceso de llenado algo exacto, confiable para medición precisa y conformado de dosis de medicamentos de polvo seco finamente dividido, para inhalación.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe una preparación de medicamento de polvo seco y métodos de conformado de cargas medidas sin polvo, porosas de partículas unidas de la preparación dentro de los recipientes de dosis pretendida para entrarse dentro de un inhalador de polvo seco. Las dosis se acomodan para suministro prolongado por inhalación, en donde una dosis de partícula fina altamente suministrada se emite desde el inhalador. La preparación descrita comprende al menos un ingrediente farmacológicamente activo en forma fina dividido que tiene un diámetro de partícula medio no menor a 0.5 µm y no mayor a 6 µm y opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, seco, finamente dividido. La preparación se adapta para un proceso de conformado y carga, el cual se puede basar en llenado volumétrico o una deposición electrodinámica de partícula de polvo, de tal manera que una dosis medida de la preparación se caracteriza porque contiene una o más cargas sin polvo, porosas en partículas unidas en una macro-estructura de dimensiones predefinidas y que tiene una fuerza mecánica pretendida. En un aspecto adicional de la invención, se hace posible la inspección en la línea o fuera de la línea de la dosis aplicando uno o más sistemas de medición, por ejemplo, sistema de visión óptica, sistema láser, sistema cercano al infrarrojo, sistema de campo eléctrico y sistema de capacidad eléctrica. De esta manera se simplifica el control de calidad. El ingrediente farmacológicamente activo se presenta al menos 80% y de preferencia al menos 90% en masa en partículas de un intervalo de diámetro aerodinámico de 1 a 10 µm y de mayor preferencia de 1 a 5 µm y aún de mayor preferencia de 1 a 3 µ , el último intervalo particularmente deseable para ingredientes activos que actúan sistemáticamente . Además, las cargas medidas que constituyen una dosis se forman venta osamente y se cargan dentro de un recipiente de dosis de tipo seleccionado, de preferencia un recipiente de alta barrera que sirva contra la humedad, en condiciones ambientales con temperatura ambiente normal y que presente menos de 30%, de preferencia menos de 20% y aún de mayor preferencia menor a 10% de humedad relativa. Típicamente, las preparaciones generan dosis premedidas en un intervalo de 0.1 a 50 mg y de preferencia de 0.5 a 25 mg. Métodos particulares de conformado y carga de dosis medida utilizan llenado volumétrico adaptado adecuadamente y medición y dosificación electrodinámica y medición de la preparación de polvo seco descrita. La preparación de polvo seco y la carga porosa de la misma se ajustan particularmente para suministro prolongado por un inhalador de polvo seco (DPI) . Se pueden utilizar diferentes DPI de la técnica anterior, por ejemplo tipos caracterizados que tienen un suministro de dosis prolongadas, tipos que incorporan un dispositivo de navaja de aire y tipos que tienen múltiples recipientes de dosis en una cinta extendida con una cinta de sello que se desprende. La presente preparación se establece para la reivindicación independiente 1 y las reivindicaciones dependientes 2 a 14, y métodos de carga se establecen para las reivindicaciones independientes 15 y 25 y las reivindicaciones dependientes 16 a 24 y 26 a 33 respectivamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención junto con objetos adicionales y ventajas de los mismos, se puede entender mejor con referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos que la acompañan, en los cuales: La FIGURA 1 ilustra un diagrama de flujo que muestra los pasos del método reclamado de llenado volumétrico; la FIGURA 2 ilustra un diagrama de flujo que muestra los pasos del método reclamado de dosificación electrodinámica; la FIGURA 3 ilustra un dibujo estilizado principal de una modalidad preferida de una herramienta de llenado y detalles asociados; la FIGURA 4 ilustra en principio una sección longitudinal de una modalidad de herramienta de llenado junto con los inyectores de aire, el aire abastece las líneas y las posiciones relativas de la herramienta, el polvo entra a una cámara de almacenaje con rampa de descenso que libera polvo y los recipientes para llenarse; la FIGURA 5 ilustra en una fotografía una modalidad de dos cargas volumétricas típicas, cargas encima de una cama de dosis común de un recipiente de dosis de acuerdo a la presente invención; la FIGURA 6 ilustra en una fotografía un acercamiento de dos dosis volumétricas típicas que tienen cargas intactas de partículas unidas y cargadas encima de una cama de dosis de un recipiente de dosis, de acuerdo con la presente invención, y la FIGURA 8 ilustra un dibujo estilizado principal de una modalidad de un método para formar dosis electrodinámica .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe una preparación de medicamento de polvo seco y métodos para conformado y cargas de partículas unidas sin polvo, porosas, que constituyen una dosis premedida de la preparación dentro de un recipiente de dosis . Las dosis se pretenden para inhalación, para la deposición local en pulmones contra enfermedades respiratorias o para deposición profunda en pulmón y acción sistémica. El objetivo de la invención es proporcionar la preparación y la dosis medida con las siguientes cualidades : • una cohesión controlada entre partículas de polvo de la preparación • una inclinación insignificante para espolvoreo de la carga porosa • preparación fácil de compactar para medición volumétrica y llenado aún de dosis relativamente pequeñas • desunión fácil de una carga coherente de partículas unidas dispersas en aire por inhalación • preparación y dosis medida adecuada para entrega prolongada y atomización gradual . En el contexto de este documento todas las referencias a proporciones incluyen proporciones que se dan como números de porcentaje, se relacionan a masa si no se dice de otra manera explícitamente. Sorprendentemente se ha encontrado por experimentación que una preparación de medicamento que comprende un ingrediente farmacológicamente activo en forma dividida, polvo seco, opcionalmente en una mezcla con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, seco, finamente dividido, se puede utilizar ventajosamente en un proceso de llenado y medición volumétrica para producir preparaciones de medicamentos resistentes, de dosis medida. El ingrediente farmacológicamente activo está presente al menos 80% en masa y de preferencia al menos 90% en masa en partículas en el intervalo de diámetro aerodinámico de 1 a 10 µm y de preferencia de 1 a 5 µm y de mayor preferencia de 1 a 3 µm, el último particularmente deseable para ingredientes que se pretenden para absorción sistémica. Para fármacos de actividad local, la deposición preferida del fármaco en los pulmones depende de la ubicación de la enfermedad particular, de tal manera que la deposición en las vías respiratorias tanto superiores como inferiores son de interés . Para suministro sistémico de la medicación, se prefiere una deposición de pulmón profundo del fármaco y usualmente se necesita para máxima eficiencia. La expresión "pulmón profundo" se entiende que significa la periferia del pulmón y los alvéolos, en donde el transporte directo de la sustancia activa a la sangre puede tomar lugar. El excipiente opcional, finamente dividido tiene un • diámetro de partícula promedio menor a 10 µm. Aunque la fluidez de la preparación del medicamento de polvo seco puede ser ba a, el polvo preparado se puede manejar y hacer disponible en un depósito intermedio para una operación de llenado. Métodos particulares para producir dosis premedidas de la preparación se describen en lo siguiente, en donde dosis en un intervalo de 0.1 a 50 mg y de mayor preferencia de 0.5 a 25 mg se pueden ventajosamente producir. Las proporciones elegidas entre un ingrediente farmacológicamente activo (API) , las cuales pueden ser más o menos potentes, y un excipiente está típicamente en el intervalo de 10:1 a 1:200, dependiendo de la potencia del ingrediente activo y en consideración a una masa de dosis total destinada preferida, es decir, incluyendo el excipiente elegido. Por ejemplo, en un caso de un ingrediente muy potente tal como tiotropio, en donde la dosificación para un usuario típicamente es 10 µg, una proporción 1:99 genera una dosis total de 1 mg. En este ejemplo, el excipiente elegido se discute desde un punto de vista de dilución, pero el excipiente también puede contribuir de otra manera a una exitosa preparación de medicamento. Desde este punto el término "excipiente" se utiliza para describir cualquier sustancia química o biológica mezclada con un agente activo puro para cualquier propósito. La preparación puede comprender varios diferentes excipientes fisiológicamente aceptables, secos tal co o" mejoradores, portadores y diluyentes con el fin de dar a la preparación las propiedades deseadas. Por otro lado, existen medicamentos en existencia, los cuales requieren varias decenas de miligramos de agente fisiológicamente activo puro en una dosis normal. En tales casos no es necesario agregar excipientes al agente activo para el propósito de diluir el fármaco, aunque hay otras razones para hacerlo . La presente invención se puede aplicar ventajosamente a la mayoría de los tipos de fármacos y también describe una posibilidad para incluir más de un ingrediente farmacológicamente activo. Dosis combinadas de dos o más diferentes medicamentos que atraen el interés en la mayoría de las áreas terapéuticas al día de hoy especialmente por ejemplo en el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y control de dolor. Sin embargo, las preparaciones de medicamento seco pronto estarán disponibles específicamente adaptadas al estado de la técnica de inhaladores de polvo seco (DPI) , en donde la combinación de una nueva preparación y un nuevo DPI típicamente llevarán la dosis de partícula fina suministrada hasta más de 50% en masa de la dosis medida. De este modo, se espera que incremente dramáticamente la demanda para terapia sistémica basada en DPI en muchas áreas médicas en el futuro cercano. Inhaladores de polvo seco preferidos para dosis premedidas son tipos que ofrecen un suministro de dosis prolongada, las ventajas se pueden estudiar en la publicación US 6,622,723 Bl, tipos que incorporan dispositivos de navaja de aire como se describe en la publicación norteamericana US- 2003-0192538-Al y tipos que utilizan recipiente de empaque de ampolla con un sello de hoja que se desprende como se describe en la publicación 6,536,427 B2, las publicaciones se incluyen con ésta en su totalidad en este documento como referencia. Ejemplos típicos, no exclusivos, ilustrativos no limitantes para el alcance de la invención de ingredientes adecuados farmacológicamente activos se seleccionan del grupo que comprende vasopresina, un análogo de vasopresina, desmopresina, péptidos similares a glucagones (GLP-1, GLP-2), corticotropina, gonadotropina, calcitonina, péptido C de insulina, hormona paratiroidea, hormona humana de crecimiento, hormona de crecimiento, hormona liberadora de hormona de crecimiento, oxitocina, hormona liberadora de corticotropina, un análogo de somatostatina, un análogo agonista de gonadotropina, péptido natriurético atrial, hormona liberadora de tiroxina, hormona folículo estimulante, prolactina, una interleucina, un factor de crecimiento, una vacuna polipéptido, una enzima, una endorfina, una glicoproteína, una lipoproteína, una quinasa, receptores intracelulares, factores de transcripción, activadores/represores de la transcripción genética, neurotransmisores, proteoglicanos, un polipéptido implicado en la cascada de coagulación sanguínea que ejerce su efecto farmacológico sistémicamente, cualquier otro polipéptido que tenga peso molecular (Daltons) por encima de proteínas 200 kDa, polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos o del grupo que consiste de leuprolida y albuterol, opiáceos, nicotina, derivados de nicotina, escopolamina, morfina, análogos de apomorfina, sumatriptano, naratriptano, zol itriptano, rizatriptano, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, químicos farmacéuticamente activos para enfermedades respiratorias y sales de los mismos, tales como for oterol, budesonida, ipratropio, fluticasona, tiotropio, salbutamol y mometasona. Al menos un excipiente fisiológicamente aceptable se selecciona normalmente de un grupo de sustancia que comprende glucosa, arabinos'a, lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa sin anhidra, sacarosa, maltosa, dextrano, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro de sodio, carbonato de calcio o mezcla de los mismos . En la técnica anterior la buena fluidez se enfoca debido a que normalmente es necesaria para hacer una composición de medicamento adecuada para llenado por gravitación, en donde el polvo se espolvorea por gravedad dentro de las cavidades de medición o directamente dentro de las ampollas y cápsulas. En una técnica anterior, la cantidad de polvo por dosis normalmente es grande, suponiendo altas proporciones entre fármaco y diluyente activo . La presente invención por otro lado se enfoca en unir una dosis de partícula fina muy alta, suministrada desde un dispositivo de inhalación de polvo seco elegido. Consecuentemente, es destinada la masa de dosis medida nominal desde el punto de vista de que la masa de dosis medida está en el intervalo en donde puede esperar un rendimiento óptimo del inhalador. Inhaladores de polvo seco modernos para dosis premedidas dan su mejor ejecución para dosis con masas en o por debajo de 10 mg aproximadamente. La masa de dosis nominal seleccionada y los ingredientes farmacológicamente activos seleccionados y sus respectivas dosificaciones que se incluyen en la dosis nominal entonces fijan las proporciones de masa entre los ingredientes activos y en los excipientes opcionales fisiológicamente aceptables. De este modo, una preparación de medicamento se puede preparar de acuerdo a estas restricciones y al mismo tiempo puede proporcionar las cualidades necesarias para una adaptación exitosa a un método preferido de conformado y carga de dosis medida dentro de recipientes . Una preparación de polvo seco puede ser posible manejarla en un proceso de llenado sin muchos problemas por ejemplo, en el sentido de carga electrostática de partículas y el riesgo asociado de inserción y congestión de polvo, tendencia de partículas a aglomerar y formar granulos de polvo, densidad a granel variable en la composición al hacer la medición de volumen y llenado no confiable, etc. Entre más pequeño sea el tamaño de partícula de polvo promedio que se alcanza, será más difícil manejar el polvo. La dificultad varía considerablemente entre composiciones de polvo diferentes y depende sobre el polvo actual y sus propiedades. Las partículas de excipiente grandes, es decir al menos 15-20 µm en tamaño, a menudo se necesitan para dar una mezcla homogénea de polvo seco, que consiste de un fármaco farmacológicamente activo en forma fina dividida y partículas grandes de excipiente, una mínima fluidez. Las partículas pequeñas se unen a las. grandes y el polvo retiene las propiedades de un polvo compuesto de partículas grandes. La electrostática a menudo es un problema en el manejo de polvo seco, especialmente polvos finamente divididos . Partículas finas son fácilmente cargadas triboeléctri.camente cuando se transportan, no solamente por contacto con objetos del sistema de transporte sino que también por el aire que fluye. El problema se agrava por la necesidad de manejar el polvo en una atmósfera seca, al menos por debajo de 30% y de preferencia por debajo de 20% de humedad relativa. Con el fin de no afectar la calidad y propiedades del polvo. Las partículas de polvo se pueden descargar eléctricamente aplicando un dispositivo de eliminación estática, por ejemplo, NRD LLC, Grand Island, New York. Tales dispositivos de eliminación estática se pueden aplicar cuando se necesiten en los diferentes pasos de un proceso de dosificación para mantener la carga estática del polvo, las cavidades de medición y el equipo asociado a un mínimo a lo largo del proceso de dosificación. Limpiar la carga estática mantiene la perdida de partículas debido a la inserción de partículas y otra interferencia de la electrostática en el proceso de dosificación en un mínimo. En un diferente aspecto de la invención encontramos sorprendentemente que es posible preparar la mezcla de fármacos farmacológicamente activos , respirables y excipientes opcionales dentro de una preparación de medicamento capaz de unir partículas dentro de una estructura de macro-aglomeración que no difiere del castillo de arena de un niño . La preparación es particularmente adecuada para un método de llenado volumétrico adaptado, pero las propiedades de la preparación también pueden ser ventajosas en un método de dosificación eléctrica. En una modalidad particular un ingrediente farmacológicamente activo seleccionado" se microniza por molino de chorro, el cual se puede repetir opcionalmente al menos una vez. El polvo que resulta se puede producir con una distribución de tamaño de partícula muy estrecha y puede presentar un pico deseado en donde sea en el intervalo 0.5-6 µm. Típicamente, como se mide por un método de dispersión láser, por ejemplo, un Malvern Mastersizer, la proporción entre el diámetro 90% (D(v,o.9)) y el diámetro 10% (D(V,o.i)) es aproximadamente de 3. Diferentes API son más o menos sensibles a la humedad, partículas pequeñas forman fácilmente agregados en presencia de humedad, y los agregados pueden ser difíciles de desunir. Desde un punto de vista de estabilidad, una preparación de polvo sólido almacenada bajo condiciones secas, normalmente es la mejor elección también para evitar temperaturas elevadas. Generalmente, los API en forma de polvo seco adecuados para inhalación son sensibles a la humedad y protegen la dosis de medicación medida de la humedad toda la ruta a través de los pasos de llenado, sellado, transporte y almacenamiento es un aspecto importante de la presente invención. Una cantidad de la preparación de medicamento puede de esta forma formarse dentro de una macro-estructura coherente, pero porosa cuando el polvo preparado se llena y se compacta ligeramente dentro de una cavidad de medición especialmente formada. Además de que tiene un volumen predeterminado, la forma de la cavidad es tal que forma la macro-estructura de la carga, de tal manera que la geometría del contorno de la carga resultante se adapta a la forma y tamaño de un recipiente de dosis elegido. Se prefiere una cavidad cónica, oblonga tal como una pirámide truncada o elipse, pero un cono cilindrico es igualmente posible. La carga medida se caracteriza en que se mantiene junta, manteniendo la forma intacta sin desintegrarla, cuando se expulsa de la cavidad de medición. De preferencia, el contorno de la carga permanece intacto cuando la carga se deja caer encima de una cama de dosis en un recipiente de dosis después de la expulsión. Esto elimina el riesgo de partículas en la desviación en la marcha de la carga en la transferencia de la carga desde la cavidad de medición al recipiente elegido. Además, no se emiten de esta manera partículas de polvo cuando la carga se deja caer dentro del recipiente. La contaminación por partículas de polvo perdidas por las áreas selladas sensibles alrededor del recipiente de dosis de este modo se elimina. La necesidad, de limpieza frecuente de un sistema portador de recipiente, por ejemplo, una cinta de hoja extendida, el dispositivo de llenado y el equipo asociado se reducen mucho. Aún así, la compactación no se dirige a un punto en donde las partículas forman aglomerados que necesitan altos niveles de energía para desaglomerarse, sino que es exactamente suficiente de tal manera que la estructura de carga se rompe fácilmente, por ejemplo, agitando el recipiente o agregando energía a la carga en sí antes de que el recipiente de dosis se introduzca dentro de un DPI. Pero de mayor preferencia, la desunión de los agregados de partículas que constituyen la macro-estructura de carga, tiene lugar en un DPI seleccionado, adaptado cuando se suministra la dosis en un usuario que inhala. En este caso la dosis de partícula fina suministrada de fármaco activo en la dosis medida se mantiene en más de 30% y de preferencia más de 40% y de mayor preferencia más de 50% de la dosis de fármaco activo medido. Sorprendentemente, se ha encontrado por experimentación que la dosis de partícula fina suministrada FPD, de la preparación descrita es dependiente fuertemente del tiempo de suministro dentro del ciclo de inhalación. Idealmente, el suministro no espera hasta que la succión proporcionada por el usuario exceda aproximadamente 2 kPa. Al concentrar la energía de succión en las áreas precisas en donde las cargas de la preparación se localizan, proporciona una alta velocidad de circulación local de aire, lo cual es adecuado para la atomización completa y la desunión de las cargas. Es particularmente ventajoso utilizar un DPI adaptado que libera las cargas de dosis en un intervalo prolongado, es decir la dosis se acomoda para liberarse gradualmente y no todas las cargas de la preparación a la vez. La dosis de preferencia se adapta para suministro prolongado dentro de un marco de tiempo no menor a 0.1 segundo y no mayor a 5 i segundos, de preferencia en un intervalo 0.2-2 segundos. Un ejemplo de inhalador adecuado se describe en la Patente Norteamericana No. 6,422,236 Bl y los principios del diseño del inhalador se describen en la Patente Norteamericana ?o .
6,571,793 Bl. Un método electrodinámico que utiliza tecnología de campo eléctrico para dosificar partículas cargadas eléctricamente de un polvo de medicación directamente dentro de un recipiente puede ser una alternativa a métodos de llenado volumétrico. En este caso la preparación necesita cumplir criterios eléctricos además de los criterios químicos, biológicos y físicos discutidos en el antecedente. Un método electrodinámico preferido utiliza al menos un electrodo de transferencia de partícula acomodada para formar un diafragma iris eléctrico y un obturador con un campo eléctrico asociado para transferir las partículas de polvo de un depósito de polvo. Las partículas se levantan del depósito por medios adecuados, por ejemplo una brocha y se les da carga eléctrica, por ejemplo, por triboelectricidad, y se introducen dentro de un campo eléctrico, que transporta las partículas a la cama de dosis de un recipiente elegido en donde se depositan. El recipiente se acomoda para aceptar una dosis de polvo medida, directamente depositada por el método electrodinámico el cual controla la deposición de las partículas en el proceso de conformado de dosis o de carga. Controlando la carga eléctrica de las partículas, la fuerza del campo eléctrico, el flujo de partículas y la deposición espacial de las partículas es posible controlar la densidad de masa, es decir, la porosidad de la dosis de tal manera que la macro-estructura del cuerpo de dosis alcanza el contorno físico pretendido y la fuerza mecánica correcta. Una modalidad preferida del recipiente de dosis es un recipiente de alta barrera, es decir, un recipiente que presenta un sello de alta barrera contra la humedad. Una cama de dosis normalmente es una parte integral del recipiente de alta barrera. El recipiente de alta barrera preferiblemente se hace con un tipo de hojas de aluminio aprobado para entrar en contacto directo con productos farmacéuticos. Las hojas de aluminio que trabajan apropiadamente en estos aspectos generalmente consisten de polímeros técnicos laminados con hojas de aluminio para dar a la hoja las correctas propiedades mecánicas para dictar que el aluminio se rompa durante el moldeado. El sellado de los recipientes formados normalmente se hace utilizando una hoja de cubierta más delgada de aluminio puro o aluminio laminado y polímero. El recipiente y las hojas de cubierta después se sellan juntos utilizando al menos uno de varios métodos posibles, por e emplo : • utilizando una laca de sellado, por calor, a través de presión y calor; • utilizando presión y calor para fusionar los materiales untos; • soldadura ultrasónica de los materiales en contacto. Cualquier contaminación por partículas de las superficies selladas pone en riesgo la calidad del sello de alta barrera y por lo tanto se debe evitar. Una carga medida de la preparación que permanece junta en una macro-estructura de acuerdo a la presente invención ayuda a completar este objetivo . En un aspecto adicional de la invención, las cargas que hacen la carga de dosis dentro de un recipiente representan un objeto de medición. El contorno de las cargas tiene la forma y el tamaño de la correspondiente cavidad de medición o la forma y tamaño que se dan del proceso de deposición electrodinámica. Esto hace posible medir la masa de dosis medida en el recipiente antes de sellarse aplicando por ejemplo, sistemas ópticos como láser, sistema de visión o sistema NIR, pero también son igualmente posibles sistemas de perfilado operado por ultrasonido, campo eléctrico o principio de capacidad. Cuantificando la masa medida de la dosis, ya sea en la línea o fuera de la línea, será posible verificar la desviación estándar relativa (RSD) entre dosis y comprobar que la dosis promedio se acerca al objetivo y que el número de dosis que esté por fuera de los límites establecidos en un lote es tolerable. Un sistema de cuantificación también hace posible rechazar dosis que estén fuera de especificaciones por cualquier razón. Un diagrama de flujo que muestra los pasos del método reclamado de llenado volumétrico se ilustra en la Figura 1 y un diagrama de flujo del método reclamado de dosificación electrodinámica se ilustra en la Figura 2. La Figura 3 ilustra en 3 (a) una sección transversal
A-A y en 3 (b) una sección transversal B-B de un ejemplo de una herramienta de llenado para medición volumétrica de carga. Secciones transversales ampliadas A 3 (d) y B 3 (c) de un receptáculo 10 se muestran también. La . Figura 4 ilustra un dibujo estilizado principal de ' una modalidad preferida de una herramienta 100 de llenado en una sección transversal longitudinal junto con una cámara 110 de almacenaje típica colocada encima y en cercana proximidad a la herramienta de llenado, un acomodo 111 de rampa de caída simple para liberar el polvo 1 de la cámara de almacenaje a cada receptáculo 10 individual, que representa una cavidad de medición, en el grupo 101. Una multitud de recipiente 130 se coloca por debajo de los receptáculos 10 del grupo 103 y las cargas 131 exactamente expulsadas están en el aire en camino a sus respectivos recipientes . También se muestran los sellos 105 flexibles, filtros 106 entretejidos, boquilla 13 de aire y líneas 112 y 113 de conexión de aire para succión 114 durante el llenado y presión 115 de aire durante la descarga, respectivamente. Se muestran líneas separadas de aire en la modalidad para simplificar a los lectores la comprensión del principio, pero en la práctica se puede utilizar la misma línea de aire alternativamente para succionar y presionar durante una secuencia completa de llenado y descarga. Las cargas 131 medidas volumétricamente, cada una con una masa de 4.5 mg, se ilustran en la Figura 5. Las cargas se cargan encima de una cama 132 de dosis común, parte de un recipiente, las cargas tendrán intacta la estructura geométrica de cuerpo. Se incluye una regla con divisiones en milímetros en la ilustración para dar una idea del tamaño físico del recipiente y cargas en el ejemplo. Acercamientos de dos cargas 131 medidas, similares a la Figura 5, cargados encima de una cama 132 de dosis común que tiene la forma de cuerpo dada por el receptáculo 10 de llenado se ilustra en la Figura 6. Una carga 131 medida y un montón de polvo de la misma preparación, aunque no compactado representan la misma masa que la dosis medida como se ilustra en la Figura 7, la cual incluye la regla mencionada anteriormente para dar algo de información con respecto a las dimensiones . Un método electrodinámico para dosificar partículas encima de una cama 132 de dosis se ilustra en la Figura 8. Se utilizan diferentes voltajes U1-U4 para construir campos eléctricos, los cuales controlan la transferencia de partículas encima de la cama de dosis, que se desplaza relativa a un almacén de polvo, de esta manera haciendo posible construir un contorno elegido de dosis, un cuerpo de dosis, opcionalmente en más de una capa.
En una modalidad preferida de los método de llenado volumétricos, una herramienta de llenado extendida comprende al menos una, pero de preferencia más, receptáculos precisos que funcionan como cavidad o copa de medición. Cada receptáculo tiene un primer extremo y un segundo extremo. El segundo extremo más pequeño se alinea con y se conecta a . una boquilla, la cual a su vez se conecta a un proveedor de vacío y comprime aire a través de al menos una válvula de encendido y apagado de rápida activación. A favor de la simplicidad, la o las válvulas pueden ser comunes a todas las boquillas. El llenado del o los receptáculos se completa haciendo el polvo disponible al o los receptáculos, por ejemplo, a través de un acomodo de la rampa de caída de una cámara de almacenaje, tal como una bandeja o una tolva. Normalmente, el polvo se alimenta por gravitación opcionalmente auxiliado por adición de energía, por ejemplo, vibración de la bandeja. Cuando la herramienta que contiene el o los receptáculos ha llevado al menos un receptáculo en posición para ser llenado, se suministra succión de una fuente de vacío a la respectiva boquilla de aire, la cual a su vez succiona el polvo que cae de la rampa de caída dentro del receptáculo, compactando la carga de polvo a un grado en el receptáculo . La fuerza de succión se establece de tal manera que la carga de polvo se compacta ligeramente dentro de un cuerpo de dosis coherente pero porosa que llena el- receptáculo completamente. Un filtro entretejido detiene el polvo de entrada a la boquilla. Después de completar el llenado de algunos o todos los receptáculos de la herramienta de llenado, la herramienta se limpia del polvo excedente y se mueve a una posición que apunta hacia abajo para descargar el cuerpo de dosis de al menos un receptáculo dentro del recipiente seleccionado. Cuando una válvula se abre, un pulso de aire comprimido se conduce a través de al menos una boquilla y filtro hacia el al menos un receptáculo, en donde el aire ejerce una fuerza en el cuerpo de polvo en el receptáculo. La dosis de esta manera se expulsa del receptáculo y cae encima del recipiente seleccionado, a condición de que esté en posición correcta para recibir la dosis . Si la herramienta contiene una pluralidad de receptáculos es ventajoso controlar la canalización del aire comprimido a los receptáculos una por una a la vez, pero un estricto control de la presión de aire también puede eliminar el riesgo de descenso momentáneo de la presión de aire durante la descarga, lo cual de otro modo puede resultar en expulsión accidental de dosis . Lo que se dijo en lo anterior es solamente como ejemplo y muchas variaciones a las modalidades descritas pueden ser obvias para una persona de experiencia ordinaria en la técnica, sin desviarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.