SE516554C2 - Uppmätt elektrodos - Google Patents

Description

516 2554 förfarande har i princip två nackdelar, för det första svårigheten att styra mängden medicin avgiven till lungan eftersom en okontrollerad mängd pulver fastnar på spridarens väggar och för det andra svårigheten att hantera den relativt utrymmeskrävande apparaten.

Pulver för inhalatorer har en tendens att agglomerera, med andra ord klumpa eller forma mindre eller större bitar, som sedan måste deagglome- reras. Deagglomeration definieras som uppbrytning av agglomererat pulver genom introduktion av elektrisk, mekanisk eller aerodynamisk energi.

Vanligen utförs deagglomeration som ett steg ett under dosering och ett slutligt steg två under patientens inandning genom inhalatorn, DPI.

Inhalatoranordningar använder normalt krafter utövad genom patientens mer eller mindre normala inandningsansträngning för deagglomeration av den medicinska substansen som administreras vid inhalering i ett försök att föra så mycket som möjligt av den aktiva substansen in i lungorna. Detta leder ofta till inhalatorkonstruktioner som använder höga tryckfall, vilket kommer att sätta patientens lungkraft på prov.

Ett huvudproblem med en del av tekniken beskriven ovan är att även erhålla en låg relativ avvikelse (RSD) mellan doser med denna typ av teknik beroende på brist på “in line"-kontrollmöjligheter i produktion som gör det svårt att vara i överensstämmelse med reglerande krav.

Som redan noterats för att en optimal mängd substans skall nå alveolerna, skall en administrerad pulverdos lämpligen ha en kornstorlek mellan 0,5 och 3 pm. Dessutom måste inandningen ske på ett lugnt sätt för att minska lufthastigheten och därmed minska deposition i de övre andnings- luftvågarna.

Teknologier för att deagglomerera inbegriper idag avancerade mekaniska och aerodynamiska system och kombinationer mellan elektriska och mekaniska fyllningssystem vilket kan ses till exempel i det amerikanska patentet US-A- _ 516 §54 f' -' 5 826 633. Vidare finns det system visade för spridning av aerosoliserade doser av mediciner, t.ex. de amerikanska patenten US-A-5 775 320, US-A-5 785 049 och US-A-5 740 794. Vidare visas principer för deagglomereing och klassificering i våra internationella publikationer WO 00 / 06236 och WO 00/06235.

Termen elektropulver hänvisar till ett mikroniserat medicinskt pulver som uppvisar kontrollerade elektrostatiska egenskaper för att vara lämpligt för elektrostatisk administration i en inhalatoranordning. Ett sådant elektro- pulver tillhandahåller möjligheter för en bättre dosering från en elektro- statiskt arbetande utrustning såsom beskriven i vårt amerikanska patent US-A-6 089 227, liksom våra svenska patent SE 9802648-7 och SE 9802649-5, som uppvisar utmärkta inhalationsdoseringsprestanda.

Teknikens ståndpunkt visar även ett antal lösningar för deposition av pulver för dosering. Det amerikanska patentet US-A-6 063 194 visar en pulver- deponeringsapparat för att deponera korn på ett substrat med användning av en elektrostatisk chuck som har en eller flera insamlingszoner och som använder en optisk detektion för att kvantifiera mängden korn deponerade.

De amerikanska patenten US-A-5 714 007 och US-A-6 007 630 visar en apparat för att elektrostatiskt deponera ett medicinpulver på i förväg definierade områden på ett substrat, varvid substraten används för att tillverka stolpiller, inhalationsmedel tablettkapslar och liknande. I de ameri- kanska patenten US-A-5 699 649 och US-A-5 960 609 visas uppmätnings- och packningsmetoder samt anordningar för farmaceutiska medel och apoteksvaror, varvid metoderna använder elektrostatisk fototeknologi för att packa mikrogramkvantiteter av finfördelade pulver i diskret kapsel- och tablettform.

Anordningar enligt teknikens ståndpunkt når ofta inte en tillräckligt hög grad av deagglomerering och en exakt dos utvecklas inte och lämnar mycket att önska när det kommer till doslikformighet och lungdepositionseffektivitet av den medicinska substansen. Därför finns det fortfarande ett önskemål om . Slå» 554 :ß = prefabricerade i förväg uppmätta doser med hög precision för att laddas in i en inhalatoranordning, vilken då kommer att säkerställa att upprepade exakta doser ges. Det aktiva torra pulvret måste då äga en finpartikelfraktion som garanterar dess administration till ett läge i en patients lunga där det kommer att utöva sin förväntade effekt.

SUMMERING En elektrodos och ett förfarande och en process för att erhålla en elektrodos visas. Elektrodosen utgör ett på förhand uppmätt medicinskt pulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver och utformas från ett elektropulver som utgör en aktiv pulversubstans eller en medicinsk formulering som torrt pulver på ett anordningselement som bildar en dosbärare. Elektrodosen preparerad av ett elektropulver uppvisar en finpartikelfraktion (FPF) som har av storleksordningen 50 % eller mer av sitt innehåll med en partikelstorlek mellan 0,5 - Stim. Elektropulvret i en sådan på förhand uppmätt elektrodos tillhandahåller vidare elektrostatiska egen- skaper med avseende på specifik laddning per massa efter uppladdning av storleksordningen 0,1 till 25 pC / g och uppvisar en laddningsavklingnings- konstant (250 på mer än 0,1 s med en stampdensitet mindre än 0,8 g/ ml och en vattenaktivitet aw mindre än 0,5.

Elektrodosens porositet justeras med hjälp av en mekanisk och/ eller elektrisk vibration av det dosmottagande elementet under elektrodosens uppbyggningsoperation för att erhålla ett optimerat porositetsvärde på 75 till 99,9 % beräknat som 100 - 100 >< (Densiteteiekuoaos/Densiteteiektropulvef). Ett antal parametrar måste hållas under strikt kontroll under bearbetningen för att erhålla den önskade elektrodosen för användning i en inhalator för torrt pulver.

En elektrodos i enlighet med den föreliggande uppfinningen fastställs genom det oberoende patentkravet 1 och de beroende patentkraven 2 till 7. Vidare fastställs ett förfarande för att erhålla en elektrodos genom det oberoende patentkravet 8 och ytterligare utföringsformer av förfarandet fastställs av de a -awno n . 516 5554 beroende patentkraven 9 till 21. Också en process för tillverkningen av en elektrodos fastställs genom det oberoende patentkravet 22 och de beroende patentkraven 23 till 31.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppñnningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst inses genom hänvisning till följande beskrivning låst tillsammans med de medföljande ritningarna, ivilka: FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. år ett förenklat flödesdiagram för skapande av en elektrodos från ett elektropulver, år ett flödesdiagram som illustrerar pulverdosanalysen vid prepa- rering av elektrodosen, år ett sammanfattningsflödesdiagram som illustrerar preparering av elektrodosen, illustrerar en genomskårning av en dosbårare försedd med ett ledande dissipativt skikt för prepareringen av en elektrodos med elektrostatiska förfaranden, illustrerar en genomskårning av en dosbårare som innehåller ett begravt ledande materialskikt inuti ett isolerande material för prepareringen av en elektrodos med hjälp av elektrostatiska förfaranden, illustrerar en genomskårning av en dosbårare som innehåller ett begravt materialskikt inuti ett isolerande material för prepa- reringen av en elektrodos med hjålp av elektrostatiska förfaranden, imo? FIG. 8 FIG. 9 FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG.

FIG. 10 11 12 13 14 15 16 516.§54 zumasfwiff §°'¿ '-_-' I 1 1 " illustrerar en genomskärning av en dosbärare som innehåller ett flertal begravda rnaterialskikt för prepareringen av en elektrodos med hjälp av elektrostatiska förfaranden, illustrerar överföring av elektropulver till en bärare med hjälp av ett elektrostatiskt fält, illustrerar överföring av elektropulver till en bärare med hjälp av ett elektrostatiskt fält och ett fokuserande organ, illustrerar en styrkoppling använd för överföringen av pulver i enlighet med FIG. 9, illustrerar ett pålagt alternerande elektriskt fält som funktion av tid vid överföring av pulverpartiklar till bäraren, illustrerar förflyttning av en bäraryta i mikrometer som en funktion av tid, illustrerar en "träd"-struktur i en förstorad vy med initíell placering av deagglomererade partiklar på bärarytan, illustrerar en "svamp"-struktur i en förstorad vy med partiklar placerade vid bärarytan efter en kompakteringsoperation, illustrerar en förstorad vy av en "sammet"-struktur av partiklar på bärarytan, är en kurva som representerar dosporositet och deagglomeration för partiklar med storlek 3 och 5 mikrometer, sas, 554 FIG. 17 är en kurva som representerar beräkning av deagglomeration för partiklar upp till 3 mikrometer från en initial elektropulverpartikel- storlek, FIG. 18 är en kurva som representerar beräkning av deagglomeration för partiklar upp till 5 mikrometer från en initial elektropulverpartikel- storlek, samt FIG. 19 visar en mätuppställning använd för mätning av storleksfördelning och massa och vidare beräkning av deagglomeration och flödes- hastighet.

BESKRIVNING I ett startsteg 100 i Figur 1 förs ett elektrostatiskt doserat elektropulver in i ett steg 110 för pulverdosanalys. Doseringsparametrar fastställs sedan i ett steg 120 för att slutligen resultera i en elektrodos i ett steg 160.

Elektropulver definieras här som en preparerad aktiv substans som uppfyller en uppsättning av elektriska specifikationer för optimala elektrostatiska doseringsegenskaper. Specifik laddning i Coulomb per massenhet uttrycks i detta sammanhang som pC / g efter laddning. Ett sådant elektropulver skall uppvisa en absolut Specifik laddning, efter uppladdning genom induktions-, korona- eller tribo-laddning, av storleksordningen 0,1 till 25 pC/ g (0, lx10'6 - 25x10* Coulomb/ gram av negativ eller positiv laddning) och en urladdningshastighetskonstant Q50 > 0,1 s. Q50 definieras som tiden tills 50% av den elektrostatiska laddningen urladdats, (till exempel efter en koronauppladdningen i en 'Electrical Low Pressure Impactor' (ELPI) modell 3935 från DEKATI LTD. Vidare skall elektropulvret utgöra ett pulver med mer än 50 % finpartikelfraktion med partikelstorlek mindre än 5 pm och ha ett vatteninnehäll mindre än 4 % tillsammans med en vattenaktivitet aw > 0,5 lämpligen mellan 0,2 och 0,3 och en stampdensitet mindre än 0,8 g/ ml.

Vatteninnehäll definieras som mängden svagt bundet vatten. Det beräknas som skillnaden mellan det totala vatteninnehället, bestämt t.ex. genom n n u ~ ~ II 516 §s4 titrering enligt Karl-Fisher, och mängden kraftigt bundet vatten, t.ex. kristallvatten, karakteristiskt för substansen. Vattenaktivitet aw är en dimensionslös kvantitet, vilken kan, till exempel, mätas genom användning av en 'AquaLab model series 3 TE'. Stampdensitet mäts till exempel genom användning av en 'Dual Autotap från Quantachrome© Corporation' i enlighet med metoden enligt 'British Pharmacopoeia for Apparent Volume'. Både Vattenaktivitet och stampdensitet är kvantiteter som är väl kända för fackmannen inom området för kemikalisk analys.

Alla mätningar utförs vid rumstemperatur definierad som i ett område 18 - 25°C i luft- eller kväveatmosfär med en relativ fuktighet mindre än 5 %. Den absoluta specifika laddningen är laddningen elektropulvret uppvisar efter elektrostatisk laddning genomförd och därefter uppmätt i pC / g med en elektrometer, t.ex. en 'Keithley Elcetormeter 6512' eller en 'Electric Low Pressure Impactor' (ELPI) modell 3935 från DEKATI LTD.

Elektrodosen definieras sedan som ett elektrostatiskt doserat elektropulver som äger följande specifikation: Porositet definierad som Dpe1ektmd0s= 100 - 100(Densitete1e1 75 % och med en optimerad deagglomeration > 25 % och ännu hellre mer än 50 % och helst mer än 75 % och uppfyller doslikformighet i enlighet med "USP 24-NF 19 Supplement 601 Aerosols/ Physical Tests" sidorna 2674 - 2688, vilket härefter kommer att hänvisas till som USP, samt även ha en deagglomerationsskillnad mätt enligt USP jämfört med deagglomeration vid ett flöde som representerar en tryckminskning över inhalatoranordningen reducerad till 1 kPa (1 - degglomeration(Q1kPa)/deagglomeration(Q)) x 100) < 25 % och ännu hellre mindre än 10 % och helst mindre än 5 %.

Partiklar avsedda för den djupa lungan, här definierad som den perifera lungan och alveolerna, där direkt överföring av en aktiv substans kan ske till blodet, skall ha en partikelstorlek i området 0,5 - 3 pm. Alla partikelstorlekar definieras som storleken för partiklarna mätt med till exempel ett laser diffraktionsinstrument, t.ex. en 'Malvern Mastersizer' för fysikalisk storleks- , nu II ° ' :'.:".'. : .g ;";;, - °: : :'.': - u-'É-fïf E: :01 ;":" '12 . : : : 'f av osv vv ' . o o a u n 00 klassificering eller en 'Andersen Impactor' för en aerodynamisk storleks- klassificering och om inte angivet annat hänvisad till som aerodynamisk partikelstorlek.

Den aktiva substansen är en farmaceutiskt aktiv kemikalisk eller biologisk substans avsedd för administrering in till de djupa eller övre lungluftvägarna genom oral inhalation från en inhalator för torrt pulver (DPI), där inhalerade makromolekyler kan vara från följande terapeutiska områden: insulin snabbt, medelsnabbt och långsamt verkande och diabetespeptider, interferoner, interleukiner och antagonister, antikroppar, peptider för immunundertryckning, nervtillväxtfaktorer, vacciner, genterapi, genetiskt modifierade virus och/ eller bakterier, bisköldkörtelhormon, osteoporos- peptider, antiobesitypeptider, luteiniseringshormonfrisättande hormon (LHRH) och LHRH analoga, somatostatinanalog, humant kalcitonin, koloni- stimulerande faktor, erythropoletiner, tillväxthormoner, erektil dysfunktion, antigraviditetshormoner.

Den aktiva substansen kan även väljas från de farmaceutiskt aktiva kemikaliska och biologiska substanser: vasopressin, en vasopressinanalog, desmopressin, glukagon, kortikotropin, gonadotropin, kalcitonin, C-peptide av insulin, bisköldkörtelhormon, humant tillväxthormon, tillväxthormon, till- växthormonfrisättande hormon, oxytocin, kortikotropinfrísåttande hormon, en somatostatinanalog, en gonadotropinhämmnade analog, atrial natriu- retisk peptid, tyroxinfrisättande hormon, follikelstimulerande hormon, prolakin, en interleukin, en tillväxtfaktor, ett polypeptidvaccin, ett enzym, ett endorfin, ett glykoprotein, en lipoproteinkinas, intra-cellulära receptorer, transkriptionsfaktorer, gentranskriptionsaktiverare/undertryckare, signal- substanser (naturliga eller syntetiska), proteoglykaner, en polypeptid inbegripen i blodkoagulationkaskaden, och vilken utövar sin farmakologiska effekt systemiskt eller vilken som helst annan polypeptid som har en molekylvikt (Daltons) av upp till 50 kDa, eller en substans ur gruppen bestående av proteiner, polysackarider, lipider, steroider, oligasackarider, nukleinsyror och kombinationer av dessa eller en substans ur en grupp 610554 n ' . * , , ø n u n 00 bestående av leuprolid och albuterol eller är bland opium- eller nikotinderivat eller skopolamin, morfin, apomorñnanalog eller ekvivalenta aktiva substanser eller farmaceutiskt aktiva kemikalier för astmabehandling, t.ex. budesonid, salbutamol, terbutalinsulfat, salmeterol, flutikason, formoterol eller salter av dessa.

Det första steget 110 i pulverdosanalysen innefattar en serie av åtminstone fem pulverdoser som skall analyseras i ett steg 210 illustrerat i Figur 2.

Standardinställningar av inmatningsparametrarna används då, vilka är väl spridda över ett intervall för att ha en möjlighet att i en sekvens av steg 220 till 270 fastställa de viktigaste specifikationerna med avseende på höjd, yta, massa, porositet och dosagglomerering vid låga flödeshastigheter Q i enlighet med USP och Q1kpa. Mycket viktigt är att fastställa om en porositetsjusteríng är nödvändig att utföras genom aktiv användning av mekaniska eller elekt- riska metoder i preparationen av elektropulvret till en elektrodos genom ju- stering av dosporositeten till ett optimum som ger en optimal inhalationspre- stationsförmåga med avseende på deagglomeration. Elektrodosens porositet definieras då som Dp = 100 - 100 x (Densitetezektfodos/Densitetaekwopuzvef) vilket ger ett mått i procent.

Doshöjd mäts sedan i steg 220 för pulverdoserna i steg 210 med användning av till exempel en laserförskjutningssensor från Keyence LK-031 med elektronik LK-2001 och kablar LK-C2, vilket ger höjden på pulverbädden i pm.

Elektropulverdoserna testade i steg 210 förs sedan till steg 230 för undersökning av dosarea, i vilken den projicerade storleken av pulverdosen på anordningselementet mäts med, t.ex. ett stereomikroskop från Olympus och noteras i millimeter med en upplösning av 100 um.

Ett maskinskript är ett program för att styra en sekvens av operationer inuti en matningsanordning 45 i Figur 8, vilket är en anordning som på ett kontrollerat sätt matar elektrostatiskt laddat elektropulver in i ett elektriskt r516_1§54 . . a n Q ø u ~ ø a: fält som tillåter selekterade elektropulverpartikar med rätt partikelstorlek att transporteras till anordningselementet och som har en uppsättning parametrar tillagda i skriptet för att styra de flexibla inställningarna för en pulverdos. Denna elektrostatiska doseringsanordning 45 utför även en kontroll av den absoluta speciñka laddningen och alla andra väsentliga parametrar, t.ex. matningshastighet av deagglomererat elektropulver med hjälp av maskinskriptet. Dosdeagglomereringssteget 240 definieras som uppbrytning av agglomererat elektropulver genom introduktion av elektrisk, mekanisk eller aerodynamisk energi. Vanligen utförs deagglomeration som ett steg ett under dosering av elektropulvret och som ett slutligt steg två under patientens inandning av elektrodosen genom inhalatorn, DPI.

Deagglomeration mäts, t.ex. med användning av en 'Malvern Mastersizer' som ett exempel på ett laserdiffraktionsinstrument använt för att mäta partikelstorleksfördelning både i aerosoler och i vätskor för fysikalisk klassificering eller en 'Andersen Impactor' för en aerodynamisk storleksklassificering som beskrivet i USP.

Tabelll Dosering Vibration Frekvens Elektriskt Filter- Maskin- Tid (S) KHz; pm t1;t2;E1;E2 fält E potential skript s ; V V/mm Vf 8 0;0 0,5;0,01;250;-50 250 600 Test QC 1 8 0;0 0,5;0,01;250;-50 250 600 Test QC 1 8 0;0 O,5;0,0l;250;-5O 250 600 Test QC 1 8 O;O O,5;0,0l;250;-5O 250 600 Test QC 1 8 0;0 O,5;0,0l;250;-5O 250 600 Test QC 1 8 O;O 0,5;0,01;300;-50 300 650 Test QC 1 8 O;O 0,5;0,01;350;-50 350 700 Test QC 1 8 O;O 0,5;0,01;400;-50 400 750 Test QC 1 8 O;O 0,5;0,01;500;-50 500 800 Test QC 1 8 O;O 0,5;0,0l;l000;- 50 1000 1000 Test QC 1 n a a o oc j 1 513 554 Elektropulverdeagglomereringen utförs i den elektrostatiska matnings- anordningen 45 där deagglomerering och klassificering av elektropulvret utförs och då resulterar i erhållandet av en majoritet av pulverpartiklarna i det riktiga storleksomrädet 0,5 - 5 pm för att doseras på anordnings- elementet. Denna deagglomerering hänvisas till som deagglomeration #1 eller elektropulverdeagglomerering. Elektrodosdeagglomerering eller deagglo- meration #2 sker när elektrodosen sugs av från anordningselementet följt av en deagglomeration av dosen i munstycket.

Deagglomeration #2 mäts som två olika luftflödesvärden, varvid det första luftflödet Q är i enlighet med USP och det andra luftflödet Qikpa är vid en tryckminskning 1kPa över inhalatoranordningen. De två olika luftflödes- värdena är för att fastställa om en ökning i inhalationsenergi har en stor effekt på deagglomeration #2. Det är viktigt att minimera effekten av inhalationsenergi genom justering av deagglomeration #2 och doserings- egenskaperna och deagglomeration #1 att uppfylla elektrodosspeciñkationen.

Elektrodosdeagglomereringen mäts med användning av ett munstycke med i proceduren en dysa, som är identisk med konstruktionen och inställ- ningarna inuti inhalatorn, DPI, avsedd att användas och med samma anordningselement som skall användas med inhalatorn, DPI. Delen vid änden av munstycket mot anordningselementet måste vara aerodynamiskt riktigt konstruerat för att minimera kvarhållning.

Deagglomereringen beräknas sedan med användning av specifikationen för elektropulverpartikelstorlek som ingångsmaterial och 'High Performance Liquid Chromatography' HPLC-analys med avseende på partikelstorleks- fördelningen efter en standardavsugning från anordningselementet som utmatningsresultat. Deagglomereringen av elektrodosen beräknas sedan som procent av deagglomererad elektrodos vid 3 pm, DDapm och 5 pm, DDsum jämfört med mängden pulver mindre än 3 pm och 5 pm i det ursprungliga elektropulvret. Deagglomereringen måste vara bättre än 25 % för att uppfylla elektrodosspecifikationen. Figur 17 och Figur 18 presenterar beräkningar av deagglomerering vid 3 pm respektive 5 pm i en grafisk representation som markerar områdena under partikelstorleksfördelningskurvorna för de ursprungliga respektive resulterande fördelningarna. Kurvorna plottade med prickar representerar storleksfördelning för urprungligt elektropulver och kurvorna plottade med fyrkanter representerar storleksfördelning för resul- terande elektrodos.

Dosmassan i steg 250 är möjlig att mäta på två olika sätt. Första alternativ är att använda en 'Malvern Mastersizer', där pulver insamlas på ett filter efter analys genom instrumentet. Filtret är sedan möjligt att analysera antingen genom användning av en våg, t.ex. en 'Mettler Toledo UMT5 Ultra Microbalance' eller genom kemikaliska analyser, t.ex. ett 'HPLC SpectraSYSTEM' med en detektor 'UV 6000' eller vilken som helst annan lämplig detektor. Ett andra alternativ och även det lämpligaste är att fastställa pulvermassan med användning av en 'Andersen Impactor' och analysera både den aerodynamiska partikelstorleksfördelningen och den totala massan med användning av till exempel detta 'HPLC SpectrSYSTEM' med en detektor 'UV 6000' i enlighet med USP.

För att uppfylla elektrodosspecifikationen måste massan överensstämma med doslikformigheten stipulerad i USP och ännu bättre vara mellan 95 % < anvisningskravet < 105 % när detta kommer att vara möjligt genom en riktig kontroll med avseende på elektropulvret och den elektrostatiska doserings- anordningen tillsammans med maskinskriptet.

Resultat från ovanstående analys: doshöjd i steg 220, dosarea i steg 230, dosdeagglomerering i steg 240 och dosmassa i steg 250 noteras ned för beräkningar.

Dosdensitet beräknas ur dosmassa i mikrogram från steg 250 delad med doshöjs i millimeter från steg 220 och dividerad med dosarea i mm2 från steg 230 och noteras ned som dosdensitet i pg/mmï* i steg 260. Dosporositet i steg 265 definieras då här i procent som Dp = 100 - 100 x (Densitetelektmdos/ Densitetezektfopuzver) med elektropulvertätheten i detta exempel lika med 1,4 kg/dm3. Dosmassan per dosarea beräknas i steg 270 som dosmassa i pg från steg 250 dividerad med dosarea från steg 230 och noteras som pg/mm3. Resultaten kombineras sedan med inställningarna presenterade i Tabell I och presenteras med resultaten i Tabell II nedan.

Tabell II Test Dos- Dos- Dosdeaggl. Dos- Dos- Dos- Dosmassa höjd area 240 massa täthet porosite /area 220 230 3 um 5 pm 250 260 t 270 pm mm2 % % pg pg/ mmß 235 112/ mm2 1 196 40 80 82 77 9 99(:4 1,9 2 92 40 81 84 73 20 98,6 1,8 3 76 40 81 85 75 25 98,2 1,9 4 64 40 84 87 78 30 97,9 2,0 5 69 40 83 89 77 28 98,0 1,9 6 124 40 77 84 173 35 97,5 4,3 7 137 40 74 81 214 39 97,2 5,4 8 148 40 66 73 365 62 95,6 9, 1 9 135 40 63 68 415 77 94,5 10,4 10 124 40 58 64 520 105 92,5 13,0 Alltså noteras alla resultat tillsammans med inmatningsdata i en analytisk rapport i steg 280 som bildar beslutsmaterial för steget 120 i Figur 1 som fastställer doseringsparametrar. Resultatet från detta beräknade exempel illustrerar att för att erhålla en högkvalitetsdos med avseende på deagglomerering i steg 240, skall dosporositeten erhållen i steg 265 vara ungefärligen 98 %.

Beslutet i steg 120 som fastställer doseringsparametrar används sedan för att göra flertalet pulverdoseringar i ett steg 130 för tester för att verifiera att de valda inställningarna är korrekta och verifieras i ett steg 140 i enlighet med ett upprepat steg med pulverdosanalys. Om resultatet av denna y51§15554 ._ pulverdosanalys visas vara i enlighet med satt specifikation för en elektrodos noteras inställningarna för den fortsatta tillverkningsprocessen. Å andra sidan, om pulverdoseringen i enlighet med resultaten av steg 130 inte är inom satta specifikationer för en elektrodos, sänds resultatet i ett steg 145 tillbaka till steget 120 för fastställande av dosering och parametrar för en ny optimerad parameterinställning. Den fastställande preparationen för elektrodos som ett steg 310 i Figur 3 tar då med i beräkningen speciñkationen av elektropulvret i steg 300 och doseringspararnetrarna i steg 320 för att få en ny uppsättning tester för prepareringen av elektrodosen. Ett mycket användbart verktyg för att optimera elektrodosen än att använda en statistisk planeringmetod för testerna för att reducera den totala mängden tester som behövs och snabbt finna det optimala prepareringsschemat för en önskvärd elektrodos.

Figur 4 visar ett belysande tvärsnitt av ett anordningselement med en dissipativ eller konduktiv bärararea 14 som dosmottagare för elektrodosen och ett isolerande material 10, t.ex. plast, som har en ytresistans större än 10110.

Figur 5 illustrerar ett tvärsnitt med ett annat material som väggar där det dissipativa eller konduktiva materialet 11 har en potential definierad genom en pålagd spänning 12 och där ett konduktivt material är ett material med en ytresistans < 106 Q eller ett dissipativt material med en ytresistns mellan det konduktiva och det isolerande materialet 106 < disipativt material < 1011 Q.

Figur 6 visar i ett belysande tvärsnitt ett anordningselement med en dissipativ eller konduktiv materialarea 24 placerad under eller bakom ett tunt skikt, approximativt 10-3000 pm, av isolerande material 10 och där det dissipativa eller konduktiva materialet har en inställd potential genom en pålagd spänning 12. 516 läs* Figur 7 visar ett belysande tvärsnitt av ett anordningselement med två separata dissipativa eller konduktiva material 22 och 24 samt ett isolerande material 10, där det dissipativa eller konduktiva materialet 24 bildar dosmottagaren för elektrodosen genom en pålagd spänning som attraherar det elektrostatiskt laddade elektropulvret och det konduktiva materialet 22 är ett konduktivt eller dissipativt material för att pålägga ett andra elektriskt fält för att leda pulvret till det korrekta läget genom en andra pälagd spänning 18.

I en ytterligare belysande utföringsform liknande Figur 5 kan anordnings- elementets material som utformar dosbäraren väljas av ett isolerande plastmaterial, vilket bearbetas före dosering med joniserad luft för att avlägsna elektrostatiska laddningar från dess yta. I en annan utföringsform bearbetas ett isolerande plastmaterial före dosering genom att införa anord- ningselementet i fuktig luft för att avlägsna elektrostatisk laddning från dess yta. I en tredje utföringsform bearbetas anordningselementets isolerande plastmaterial före dosering genom kombination av joniserad luft och fuktig luft för att avlägsna laddningar från dess yta.

I ytterligare en utföringsform ges anordningselementet temporärt en dissipativ yta genom att påföra ett tunt skikt av lösningsmedel på dess yta, t. ex. vatten, kodioxid eller annat icke giftigt lösningsmedel och godkänt av FDA. Ett sådant lösningsmedelsskikt påförs sedan med lämpliga elektriska egenskaper genom användning av en temperaturskillnad eller en kammare med hög fuktighet och efter dosering avlägsnande av lösningsmedlet från anordningselementet.

Figur 8 visar i ett belysande exempel en doserings- och uppmätnings- uppställning där en matningsanordning 45 för elektrostatiskt laddat elektro- pulver är föremål för ett elektriskt fält 48 skapat genom en separat påförd potential 46 mätt i V/mm och avsedd för transportering av det elektrostatiskt laddade pulvret på ett kontrollerat sätt för dosering, uppmätning eller mätändamål. Ett totalt fält verkar mellan anordnings- elementet och elektropulvermataren 45 genom två skilt justerade potentialer 12 och 46. Mellan mataren 45 och anordningselementet finns beläget ett filter 44 för att skärma en del av anordningselementet att inte vara föremål för dosering tills anordningselementet är i det korrekta läget och då har en transport av elektrostatiskt laddade elektropulverpartiklar 49 uppmätt på anordningselementets bärardel.

Figur 9 visar ett belysande exempel på en doserings- och uppmätnings- uppställning med ett anordningselement 11 ort av ett dissipativt material vid vilket pulver doseras genom ett pålagt elektriskt fält mellan mataren 45 av elektrostatiskt laddat elektropulver och anordningselementet som använder ett elektriskt filter 52 med en pålagd potential för att leda pulvret till det korrekta läget på anordningselementets bärardel. Filterpotentialen tjänar även som en möjlighet att styra deponering på och av på ett enkelt sätt genom omkoppling av den pålagda spänningen på filtret mellan normal potential och en mycket lägre potential jämfört med anordningselementet i detta exempel. Ledandet av elektrostatiskt laddade elektropulverpartiklar 49 är då en funktion av pålagd spänning för mataren av elektrostatiskt laddat elektropulver 49 och spänningen pålagd anordningselementet 12 och filtrets 52 potential. Filtret 52 stöds av ett isolerande filterhållande material 44.

Figur 10 visar i ett belysande exempel en doserings- och uppmätnings- uppstållning med ett anordningselement 11 i ett dissipativt material som doseras på genom ett pålagt elektriskt fält mellan mataren 45 av elektrostatiskt laddat elektropulver och anordningselementet som använder ett elektriskt filter 52 med en pålagd maskpotential 59 för att leda pulvret till det korrekta läget på anordningselementets 11 bärardel. Filterpotentialen tjänar även som en möjlighet att styra deposition till och från på ett enkelt sätt genom ändring av filtrets 52 potential. Filtret 52 stöds av ett isolerande filterhållarmaterial 44. Dosen är möjlig att mäta under doserings- och uppmätningsoperationen genom användning av elektrometern 66 och omkoppla spänningen 65 framför en högspänningsgenerator 67. Under doserings- och uppmätningsoperationen är det även möjligt att kontrollera n n n u ø se elektrodosens densitet genom användning av en mekanisk vibration 64 eller en elektrisk frekvens som använder, t.ex. omkopplingsboxen 65, vilket resulterar i en möjlighet att styra det elektriska fältet och den mekaniska rörelsen i enlighet med Figurerna 11 och 12.

Figur 11 visar ett exempel med elektriska fält E1 och Eg pålagda som alternerande fält vid en på förhand vald frekvens för att få elektropulvret att "dansa" på anordningselementet 11 för att därmed erhålla en optimal porositet för en optimal deagglomeration i enlighet med Figur 16. Figur 11 visar hur den totala doseringstidsperioden T uppdelas i perioder ti när det elektriska fältet är vid ett maximalt värde E31 och andra perioder tg när det elektriska fältet är vid ett minimivärde Eg, varvid tidsperioderna t1 och tg ligger i området lO-Ö < t1, respektive tg < 2 sekunder.

Figur 12 illustrerar ett exempel på en uppställning med en mekanisk vibration som har en total doseringsperiod T och en maximal förskjutning Di under t1 och ingen förskjutning under tidsperioden tg för att få de doserade elektropulverpartiklarna att dansa på anordningselementet 11 och därmed med hjälp av en styrning av det pålagda fältet får en kontrollerad justering av porositeten till en optimal situation för en optimerad deagglomerering i enlighet med Figur 16, varvid tidsperioderna t1 och tg år i området 10-6 < t1, respektive tg < 2 sekunder.

Figur 13 visar en "träd"-struktur av pulverpartiklar på anordningselementet 11 som visar ordnandet av partiklar i en elektrodos som inte är föremål för justering av dosporositet och visar kedjor av pulver som reser sig från anordningselementet. Elektropulverpartiklarna 72 bildar "träd" av partiklar vilket resulterar i en extremt hög porositet. Porositeten för en elektrodos be- räknas med användning av bredden och höjden för "träd"-strukturen till- sammans med längden för att beräkna volymen och sedan dividera elektro- dosens massa med volymen för att erhålla elektrodosens densitet.

Porositeten beräknas då som Dp = 100 - 100 x (Densítetelektrodos/ W 517619554 Densitetelekffopuzvef) i procent, där elektropulvrets täthet i detta exempel är 1,4 kg/ dm3.

Det skall noteras att i den föredragna processen är bäraren vriden med sin mottagningsyta vänd nedåt som illustrerats i Figurerna 13 till 15 vid upptagning av de laddade partiklarna 72, 82 eller 92. Processen kan emellertid även utföras som indikerat av Figurerna 6 till 10.

Figur 14 visar en elektrodos på anordningselementet 11 med en "svamp"- struktur deñnierad som en mellanstruktur för elektrodosen, där några av "träd"-strukturerna 82 har kollapsat och är kopplade topp till topp vilket bildar en matris med en medium till låg densitet och mindre porositet genom en justerad densitet genom vibration med elektrisk frekvens eller mekanisk vibration under doserings- och uppmätningsoperationen och därmed erhåller en lägre porositet jämfört med "träd"-strukturen enligt Figur 13.

Figur 15 visar en elektrodos på ett anordningselement 11 som uppvisar en "sammet"-struktur 92 efter att ha porositetsjusterats med den riktiga vibrationen med elektrisk frekvens eller mekanisk vibration och därmed erhåller ett utseende likt ett jämt sammetstyg vilket visar mycket mindre porositet än "svamp"-strukturen.

Figur 16 illustrerar effekten av en dosporositetsjustering i vilken elektro- dosens deagglomerering mäts vid olika porositeter och visar en optimal deagglomeration både för partiklar mindre än 5 pm och för partiklar mindre än 3 pm med en porositet i området markerat med A som indikerar att elektrodosen är oberoende av flödet vid porositeter inom området A.

I området markerat B är deagglomereringen i ett övergångsområde och uppvisar mellanflödesberoende och lägre grad av deagglomeration. I område C är porositeten lägre och pulvret mycket svårare att deagglomerera vid dosagglomeration och uppvisar även ett start beroende av flödet, dvs. energinivån för deagglomerering #2 och är inte lämplig som dos för inhalation och är föremål för optimisering. DDspm är dosdeagglomerationen vid 5 pm och vid ett differentiellt tryck i enlighet med USP och DDikpa är även i enlighet med USP men vid ett tryckfall över inhalatorn på 1 kPa.

Mätning av deagglomeration utförs t. ex. i enlighet med Figur 19 med användning av en 'Andersen Impactor' tillsammans med ett munstycke och ett anordningselement i en uppställning identisk med avsedd inhalator DPI, för elektrodosen eller i stället för en 'Andersen Impactor' användning av en 'Malvern Master Sizer S' för att mäta den fysikaliska partikelstorleken. När partikelstorleken mätts kan deagglomerationen beräknas vid kännedom om elektropulvrets partikelstorleksfördelning.

Deagglomerationen mäts vid två olika flödeshastigheter, flödeshastighet Q i enlighet med USP samt vid en flödeshastighet vid 1 kPa tryckfall över inhalatoranordningen i enlighet med USP. Mätning vid två olika flödeshastigheter indikerar om elektrodosen i den avsedda inhalatorn DPI är flödesberoende eller flödesoberoende, eftersom detta kan vara en viktig faktor för patienten. Om skillnaden i deagglomeration är mindre än 25 % när den beräknas som (100 - 100 x (deagglomeration(Q1nPa)/deagglomeratíon(Q)), då uppfyller elektrodosen specifikationerna, om resultatet är utanför elektrodosens specifikationer måste ytterligare optimisering av elektrodosen göras genom att tillbaka till steg 310.

Figur 17 beskriver hur deagglomereringen vid 3 pm beräknas med användning av det ursprungligt inmatade elektropulvret under 3 pm representerat av den streckade arean som bas. Mängden deagglomererat elektropulver ur elektrodosen representeras sedan av den mörka arean under kurvan som visar resulterande pulver. Genom division av beräknat värde för ytan av den andra arean med det beräknade värdet för ytan av den första arean och multiplicering med en faktor 100 erhålls i procent deagglomererad mängd under 3 pm. 516 5% .... ..

Figur 18 beskriver hur deagglomereringen vid 5 um beräknas med användning av det ursprungligt inmatade elektropulvret under 5 pm representerat av den streckade arean som bas. Mängden deagglomererat elektropulver ur elektrodosen representeras sedan av den mörka arean under kurvan som visar resulterande pulver. Genom division av beräknat värde för ytan av den andra arean i Figur 18 med det beräknade värdet för ytan av den första arean i Figur 18 och multiplicering med en faktor 100 erhålls i procent deagglomererad mängd under 5 pm.

Figur 19 illustrerar ett exempel på en deagglomererings- och massmätnings- uppställning 71, identisk med inhalatorn som skall användas, för att fastställa partikelstorleksfördelning och massa ur en i förväg uppmätt elektrodos uppsugen från anordningselementet 73 genom ett munstycke 78 med användning av en 'Andersen lmpactor' 74 för att fastställa partikelfördelningen. Totala tryckfallet över degglomereringsuppställningen mäts med tryckmätaren 75 och luftens flödeshastighet mäts med en flödesmätare 76 i liter/ minut. Sugning kan erhållas med hjälp av en pumpanordning 77.

Alla mätningar av partikelstorleksfördelning mäts vid två olika tryckfall över inhalatoranordningen. Först utförs då alla mätningar i enlighet med USP och ändras endast trycket för mätningen vid ett lägre tryck lkPa över inhalatoranordningen 71 i punkt 79.

En komplímenterande partikelstorleksfördelning mäts även vid lkPa tryckfall över uppställning 71 för deagglomereringen #2 indikerat genom tryckmätaren 79 som differentiellt tryck mot atmosfären och sedan noteras den erhållna flödeshastigheten och benämns Qikpa. Partikelstorleksför- delningen erhållen vid flödeshastigheten Qikpa jämförs sedan med partikel- storleksfördelningen erhållen vid flödeshastigheten Q, med användning av alla andra inställningar i enlighet med USP. Resultaten av testet av deagglomerering #2 vid två olika tryck över inhalatoranordningen jämförs i enlighet med Figur 16 för att fastställa om resultatet uppfyller _ ø n | n oh speciñkationen på en elektrodos samt även om deagglomerationen för 3 och 5 pm, DDapm, ikpa och DDsum, mpa är inom specifikationerna för medicinen.

Alltså kommer förfarandet och processen i enlighet med det föreliggande presentationen att resultera i en mycket väl definierad elektrodos för användning i en inhalator för torrt pulver, vilket resulterar i en liten standarddeviation av doserna vid upprepade administreringar.

Det kommer att inses av fackmannen att olika modifikationer och ändringar kan göras i den föreliggande uppfinningen utan avsteg från dess omfattning, vilken definieras av de bifogade patentkraven.

Claims (31)

PATENTKRAV

1. l. Elektrodos utgörande ett medicinskt pulver avsett för användning i en inhalator för torrt pulver, kännetecknad av att elektrodosen prepareras från ett elektropulver utgörande en aktiv pulversubstans eller torr medicinsk pulverformulering, vilken är uppmätt på ett anordningselement som bildar en dosbärare vilken ger en finpartikelfraktion (FPF) som uppvisar av storleksordningen 50 % eller mer av sitt innehåll med en partikelstorlek mellan 0,5 - 5 pm, varvid dosen vidare uppvisar en optimerad porositet av 75 till 99,9 %.

2. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknad av att den uppmätta elektrodosen utgör ett elektropulver som tillhandahåller elektrostatiska egenskaper avseende absolut speciñk laddning per massa efter uppladdning av storleksordningen 0,1 till 25 pC/ g och uppvisar en laddningsavkling- ningshastighetskonstant Qso på mer än 0,1 s med en stampdensistet mindre än 0,8 g/ ml och en vattenaktivitet aw mindre än 0,5.

3. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknas! av att den uppmätta elektrodosen efter en mekanisk vibration av det dosmottagande anordnings- elementet under uppmätningsoperationen justeras till en porositet som uppvisar ett värde, i procent, mellan 75 och 99,9.

4. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknad av att den uppmätta elektrodosen efter analys med en lasertrianguleringsmetod för en total volymberäkning och en HPLC eller viktningsoperation för bestämning av elektrodosens massa, elektrodosens porositet beräknad i procent som 100 - l00><(Densitete1=1 75 och 99,9.

5. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknad av att den uppmätta elektrodosen, på en ytarea av anordningselementet som bildar en dosbärare, har en höjd mindre än 800 pm. | | n ø oo '51 54

6. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknad av att den uppmätta elektrodosen, genom användning av mekanisk vibration av anordnings- elementet, justeras till en porositet med, i procent, ett värde mellan 75 och 99,9.

7. Elektrodos enligt krav 1, kännetecknad av att den uppmätta elektrodosen, genom användning av en frekvensoscillation i det elektriska fältet, justeras till en porositet med, i procent, ett värde mellan 75 och 99,9.

8. Förfarande för preparering av en uppmätt elektrodos av elektro- pulver för administrering till de djupa eller övre lungluftvägarna genom oral inhalation med en inhalatoranordning för torrt pulver, kännetecknat av stegen: dosering av ett medicinskt pulver som är en preparation av kemikalisk och biologisk substans bildande ett elektropulver på ett anord- ningselement som utgör en dosbärare, utformande av en uppmätt elektrodosbädd på dosbäraren med användning av elektrisk fältteknologi, kombinerande av den elektriska fältteknologin med en mekanisk vibration och/ eller en pålagd elektrisk frekvens, analyserande av den uppmätta elektrodosbädden avseende doshöjd, dosarea, dosdeagglomerering, dosmassa, dosdensitet, dosporositet, jämförelse av analysresultat med på förhand definierade doserings- parametrar för att fastställa att den uppmätta elektrodosen på dosbäraren överensstämmer med de grundläggande kraven för administration med inhalatorn.

9. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget med kontrollerande av att den uppmätta elektrodosen har en optimerad porositet av 75 till 99,9 %.

10. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget med utnyttjande av mekanisk vibration av det dosmottagande anordnings- 15 5 i un non un. z 1:a: ac elementet under doseringsoperationen för att justera den uppmätta elektrodosens pulverporositet till ett optimerat värde, i procent, mellan 75 och 99,9.

11. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget med analyserande av den uppmätta elektrodosen med en lasertriangu- leringsmetod och en HPLC eller viktningsoperation för en total volym- beräkning för att fastställa elektrodosens massa för att beräkna elektrodosens pulverporositet i procent som Dp = 100 - 100 x (Densiteteiekuodos/Densiteteiekuopuiver) för att erhålla ett optimerat värde, i procent, mellan 75 och 99,9.

12. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget med preparerande av den uppmätta elektrodosen på en ytarea på anord- ningselementet för att erhålla en elektrodoshöjd som är mindre än 800 pm.

13. Förfarande enligt krav 12, kännetecknat av det ytterligare steget med kontrollerande av den uppmätta elektrodoshöjden med hjälp av ett lasertrianguleringsmätinstrument.

14. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att vidare preparera den i förväg uppmätta elektrodosen genom användning av ett oscillerande elektriskt fält för att justera elektrodosens porositet till ett optimerat värde, i procent, mellan 75 och 99,9.

15. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att preparera elektrodosen med användning av åtminstone ett aktivt elektriskt filter med en styrpotential omkopplad till och från inom ett spänningsområde Vlågt dekm-Skt fält s Vfiuef s Vanordnmgselemcnt under uppmätningsprocessen och användning av en öppningsarea per styrd öppning för det aktiva elektriska filtret i ett område 0,02 S Filteröppning 5 75 mm2. V o u ou- » o no u nu v n. nu n I o .o n 1 u o c v' v ^° ' " ' f'," > ' . -- c v ~ u u o u t' v. .Oz _'_ .u u. .. 1 I v 0- 'ßfl I , K n n Il I O I Ö I Û . 1 1 , , , u . '

16. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta uppmätt elektrodosmassa genom avleda den elektrostatiska laddningen in i en elektrometer som fastställer den specifika laddningen i HC / gelektropulver-

17. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta uppmätt elektrodoshöjd med användning av en kontrastanalyserings- metod och kontrollera elektrodosens höjd att vara minde än 800 pm.

18. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta uppmätt elektrodoshöjd med användning av en lasertriangulerings- metod och kontrollera elektrodosens höjd att vara minde än 800 pm.

19. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta uppmätt elektrodoshöjd med användning av en bildanalyseringsmetod och kontrollera elektrodosens höjd att vara minde än 800 pm.

20. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta uppmätt elektrodoshöjd med användning av en kombination av bildanalyserings-, lasertriangulerings- och kontrastmetoder för att säker- ställa en höjd för elektrodosen att vara minde än 800 pm.

21. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av det ytterligare steget att mäta elektrodosens deagglomerering med användning av en 'Andersen Impactor' för aerodynamisk partikelstorleksfördelning eller en 'Malvern Mastersizer S' för att bestämma den fysikaliska partikelstorleksfördelningen för en beräkning och optimering av elektrodosens deagglomeration genom ändring av porositeten.

22. Process för preparering av pulverdoser som skall användas för administration med en inhalator för torrt pulver, kännetecknad av att ett medicinskt pulver, som är en prepraration av en kemikalisk och/ eller biologisk substans som bildar ett elektropulver, uppmäts på ett '51527554 f '* a | n . o u I . u . | - n. anordningselement som utgör en dosbärare och därmed bildar en uppmätt elektrodos, en uppmätt elektrodosbädd utformas på dosbärarmaterialet med användning av elektrisk fältteknologi, varvid erhållen uppmätt elektrodosbädd analyseras avseende doshöjd, dosarea, dosdeagglomerering, dosmassa, dosdensitet, dosporositet, samt ett resultat av analysen jämförs med de på förhand definierade doseringsparametrarna för att avgöra att den preparerade uppmätta elektrodosen med pulver på dosbäraren överensstämmer med de grundläggande kravet för administrering med inhalatorn.

23. Process enligt krav 22, kännetecknad av att elektrisk fältteknologi kombineras med en mekanisk vibration och/ eller en pålagd elektrisk frekvens.

24. Process enligt krav 22, kännetecknad av att anordningselementets material är en isolerande plastmaterial som bearbetas för dosering och uppmätning med joniserad luft för att avlägsna elektrostatiska laddningar från dess yta.

25. Process enligt krav 22, kännetecknad av att anordningselementets material är ett isolerande plastmaterial som bearbetas för dosering och uppmätning genom att introducera anordningselementet i fuktig luft för att avlägsna elektrostatisk laddning från dess yta.

26. Process enligt krav 22, kännetecknad av att anordningselementets material är ett isolerande plastmaterial som bearbetas för dosering och uppmätning genom kombination av joniserad luft och fuktig luft för att avlägsna elektrostatiska laddningar från dess yta.

27. Process enligt krav 22, kännetecknar! av att elektrokonduktivt material blandas in i plastmaterialet som utgör anordningselementet. 51'6

28. Process enligt krav 22, kännetecknad av att elektrokonduktivt material överdras på ett plastmaterial som utgör anordningselementet.

29. Process enligt krav 27 eller 28, kännetecknad av att det konduktiva materialet och plastmaterialkombinationen för anordningselementet har en specifikation som uppvisar en ytresistans på 103 - 1012 Q och en volym- resistans på 103 - 1012 Qm.

30. Process enligt krav 22, kännetecknad av att det elektrokonduktiva materialet använt för anordningselementet erhålls från något material som silverpulver, platinapulver, guldpulver, pulver av rostfritt stål, antimondopad tennoxid, antimondopad kiselsyreoxid eller är en X-dopad kiselsyra där X år en hård halvledare, t.ex. Ge, ZnO, GaSb eller en oktahedrisk halvledare, t.ex. SnSe, AgSbSeg, InSb eller kol eller annat elektrokonduktivt material godkänt av FDA och möjligt att inkorporera i plast.

31. Process enligt krav 22, kånnetecknad av att anordningselementet temporärt ges en dissipativ yta genom att påföra en tunt lager av lösningsmedel på ytan, t.ex. vatten, koldioxid eller annat icke-giftigt och FDA-godkänt lösningsmedel med lämpliga elektriska egenskaper genom användning av temperaturskillnad eller en kammare med hög fuktighet och efter dosering och uppmätning avlägsna lösningsmedlet från anordnings- elementet.