KR20030066606A - 정량의 전기-투여량 - Google Patents

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KR20030066606A
KR20030066606A KR10-2003-7002893A KR20037002893A KR20030066606A KR 20030066606 A KR20030066606 A KR 20030066606A KR 20037002893 A KR20037002893 A KR 20037002893A KR 20030066606 A KR20030066606 A KR 20030066606A
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닐슨토마스
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마이크로드러그 에이지
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Abstract

전기-투여량 및 전기-투여량을 얻는 방법과 과정이 개시되어 있다. 전기-투여량은 정량의 의약 분말이며, 이것은 활성 분말 물질을 형성하는 전기-분말 또는 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재상으로 전달되는 건조 분말 의약 처방으로부터 형성된다. 전기-분말로부터 준비된 전기-투여량은 함유물의 약 50% 또는 그 이상이 0.5 내지 5㎛의 입자 크기를 갖도록 하는 미세한 입자 박편(FPF)을 나타낸다. 이러한 정량의 전기-투여량의 전기-분말은 또한, 약 0.1 내지 25을 충전한 후 절대비전하/질량과 관련하여 정전기 특성을 제공하며, 0.8g/ml 미만의 탭 밀도로 0.1초 보다 큰 전하 붕괴율 상수 Q50를 나타낸다. 전기-투여량 다공도는 전기-투여량 형성 동작동안 투여량 수용 장치 부재의 기계적 및/또는 전기적 진동을 이용하여, 100-100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로 계산되는 75 내지 99.9%의 최적의 다공도 값을 얻도록 조절된다. 전기-투여량의 방법 및 과정은 부분적으로, 엄격한 제어하에 유지되어야 하는 파라미터가 단계 220 내지 270에 제시되어 있는 흐름도에 의해 설명된다.

Description

정량의 전기-투여량{METERED ELECTRO-DOSE}
약품의 복용은 오늘날 의약 서비스에서 다수의 상이한 방법으로 수행된다. 건강을 헤치지않고, 분말 형태의 의약품을 흡입기를 이용하여 환자의 기도 및 폐에 직접 투여하고, 이러한 재료를 효과적이고 신속하며 환자에게 친숙하게 투약할 수 있게 하는데 점점 더 관심이 모아지고 있다.
건조 분말 흡입기, 즉 DPI(dry powder inhaler)는 경구 흡입을 이용하여 심부의 또는 상부의 폐 기도에 분말을 투약하도록 된 장치를 의미한다. 심부의 폐인 경우는 주변 폐 및 폐포라는 것을 알아야 하며, 이러한 경우 혈액으로 활성 재료의 직접적인 전달이 일어날 수 있다. 심부 폐에 도달하기 위한 입자 크기는 0.5-3㎛의 범위이어야 하며, 국소적인 폐 전달의 경우는 3-5㎛ 범위이어야 한다. 입자 크기가 클수록 입과 목구멍에 달라붙기 쉬우며, 입자 크기가 작을수록 다시 숨을 내쉬는 동작을 동반할 수 있다.
흡입을 이용하여 심부 폐로 의약 분말을 성공적으로 체계적이게 전달하기 위해서는 몇 가지 조건이 반드시 충족되어야 한다. 가장 중요한 것은 분말의 매우 높은 응집해제(de-agglomeration)도(度) 이지만, 정확한 투여량 역시 매우 중요하다. 이것은, 소위 스페이서(spacer)와 같은 특정 장치를 이용하지 않고는 오늘날의 건조 분말 흡입기로는 불가능하다.
스페이서를 이용하면, 흡입이 일어날 수 있는 용기(container)내에서 작은 입자가 균일하게 분포된다. 스페이서로부터 흡입하면, 공기중에서 자유롭게 떠다니는 미세한 분말이 폐의 폐포에 효과적으로 도달하게 된다. 원리적으로 이 방법은 두 가지 단점을 갖는다. 즉, 첫 번째로 스페이서의 벽에 달라붙는 분말의 양이 조절되지 않기 때문에 폐로 방사되는 약의 양을 제어하기 어려우며, 두 번째로 비교적 공간을 필요로하는 장치를 처리하는데 어려움이 있다.
흡입기용 분말은 응집하려는 경향은, 즉 덩어리로 되거나 또는 작거나 보다 큰 덩어리를 형성하려는 경향이 있는데, 이것은 그 다음 반드시 응집해제되어야 한다. 응집해제라 함은 전기적, 기계적, 또는 공기역학적인 에너지를 가함으로써 응집된 분말을 분해하는 것을 말한다. 일반적으로, 응집해제는 복용하는 동안 단계 1로서 수행되고, DPI를 통해 환자가 숨을 들이마시는 동안 최종 단계 2로서 수행된다.
흡입 장치는 통상적으로, 활성 재료를 가능한 많이 폐로 전달하고자 노력하여 흡입할 때 투약되는 의약품을 응집해제하기 위해 환자의 어느정도 정상적인 숨 들이마시는 노력에 의해 가해지는 힘을 사용한다. 이와 같이 하면 종종, 높은 압력강하를 이용한 흡입기 설계가 얻어지며, 이것이 환자의 폐의힘(lungpower)을 테스트하게 된다.
상기 설명된 몇몇 기술의 한 가지 중대한 문제점은, 제조시의 선로 제어 가능성의 결여로 인해 상기와 같은 유형의 기술을 이용한 투여량 사이에 낮은 상대 표준 편차(RSD)를 또한 얻어, 규정된 요구에 부응하기 어렵하는 것이다.
폐포에 도달하기 위한 재료의 최적의 양에 대해 상기에서 설명한 바와 같이, 투약된 분말 투여랑은 0.5 와 3㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 게다가, 숨을 들이마시는 것은 대기 속도를 줄임으로써 상부 호흡계내의 침착(deposition)을 줄이기 위해 평온한 방법으로 이루어져야 한다.
오늘날의 응집해제 기술은 발전된 기계적 및 공기역학적 시스템과, 예컨대 미합중국 특허 제5,826,633호에서 알 수 있는 전기적 충전 시스템과 기계적 충전 시스템 간의 조합을 포함한다. 또한, 미합중국 특허 제5,775,320호, 미합중국 특허 제5,785,049호, 및 미합중국 특허 제5,740,794호와 같이 연무된 의약품 투여량을 분산시키는 시스템이 개시되어 있다. 더욱이, 우리의 국제 공개 공보 WO 00/06235 및 WO 00/06236에는, 응집해제 및 분류에 대한 원리가 개시되어 있다.
전기 분말이란 용어는 흡입 장치에서의 정전기 투약에 적합하도록 제어되는 정전기 특성을 나타내는 미세화된 의약품 분말을 의미한다. 이러한 전기 분말은, 우수한 흡입 투여 성능을 나타내는 본사의 스웨덴 특허 제9802648-7호 및 제9802649-5호는 물론 본사의 미합중국 특허 제6,089,227호에 개시되어 있는 것과 같이 정전기적으로 동작하는 기기로부터 보다 양호하게 투여될 수 있다.
종래 기술은 또한 투여를 위해 분말을 침착시키는 다수의 해결방안을 개시하고 있다. 미합중국 특허 제6,063,194호에는, 하나 이상의 수집 구역(zone)을 가진 정전기 척(chuck)을 사용하여 기판에 입자를 침착시키고, 광 검출을 사용하여 상기 침착된 입자의 양을 재기 위한 분말 침착 장치가 개시되어 있다. 미합중국 특허 제5,714,007호 및 미합중국 특허 제6,007,630호에는, 좌약, 흡입제, 정제(tablet) 캡슐 등을 제조하는데 사용되고 있는 기판의 미리정해진 영역에 의약 분말을 정전기적으로 침착시키는 장치가 개시되어 있다. 미맙중국 특허 제5,699,649호 및 미합중국 특허 제5,960,609호에는, 제약 및 약품을 계량하고(meter) 포장하는 방법 및 장치가 제시되어 있는데, 상기 방법은 정전기 광선요법을 사용하여 마이크로그램 분량의 미세한 분말을 캡슐화된 개별적인 정제 형태로 포장한다.
종종, 종래 기술의 장치는 충분이 높은 응집해제도에 이르지 못하며, 정확한 투여량이 잘 개발되지 않아, 의약품의 적합한 투약 및 폐 침착 효율성의 문제라면 미진한 점이 많이 남아있다. 따라서, 미리제작된 높은 정밀도의 사전계량된 투여량이 흡입 장치에 로딩되어, 반복적인 정확한 투여량이 제공될 수 있도록 할 필요가 있다. 다음으로, 활성 건조 분말은 환자의 폐 내부의 위치에 투약될 수 있도록 미세한 입자를 가져야 하며, 이러한 경우 상기 분말은 그 예상된 효과를 발휘하게 된다.
본 발명은 정전기 투여에 관한 것으로서, 특히 전기-분말(electro-powder)을 사용하는 전기-투여량(electro-dose) 및, 흡입 장치(inhaler device)를 이용하여 심부의 또는 상부의 폐에 흡입하기 위해 정량의(metered) 전기-투여량을 준비하는 과정 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 전기-분말로부터 전기-투여량을 생성하기 위한 간략한 흐름도.
도 2는 전기-투여량을 준비할 때 분말 투여량 분석을 나타내는 흐름도.
도 3은 전기-투여량의 준비를 나타내는 요약된 흐름도.
도 4는 전계 기술 방법을 이용하여 전기-투여량을 준비하기 위해 전도성 또는 손실성 시트를 구비한 투여량 운반체의 단면도.
도 5는 전계 기술 방법을 이용하여 전기-투여량을 준비하기 위해 전도성 또는 손실성 재료로 제작된 투여량 운반체의 단면도.
도 6은 전계 기술 방법을 이용하여 전기-투여량을 준비하기 위해 절연 재료 내부에 매립된 전도성 재료 시트를 포함하는 투여량 운반체의 단면도.
도 7은 전계 기술 방법을 이용하여 전기-투여량을 준비하기 위해 다수의 개별적인 매립된 전도성 재료 시트를 포함하는 투여량 운반체의 단면도.
도 8은 전계 기술을 이용하여 전기-분말을 운반체에 전달하는 것을 나타내는 도면.
도 9는 전계 및 집속(focusing) 수단을 이용하여 전기-분말을 운반체에 전달하는 것을 나타내는 도면.
도 10은 도 9에 따른 분말의 전달에 사용되는 제어 회로를 나타내는 도면.
도 11은 인가된 교번하는 전계를 분말 입자를 운반체에 전달하는 시간에 대한 함수로서 나타내는 도면.
도 12는 마이크로미터의 운반체 표면의 변위를 시간에 대한 함수로서 나타내는 도면.
도 13은 운반체 표면에서의 응집해제된 입자에 대한 확대된 초기 위치 도면내의 "트리(tree)" 구조.
도 14는 압축 동작이후 운반체 표면에 위치한 입자의 확대된 도면에서의 "스폰지(sponge)" 구조.
도 15는 운반체 표면에서의 입자의 "벨벳(velvet)" 구조의 확대도.
도 16은 3 및 5 마이크로미터 크기의 입자에 대한 투여량 다공도 및 응집해제를 나타내는 그래프.
도 17은 초기 전기-분말 입자 크기로부터 최대 3 마이크로미터에 달하는 입자에 대한 응집해제의 계산을 나타내는 그래프.
도 18은 초기 전기-분말 입자 크기로부터 최대 5 마이크로미터에 달하는 입자에 대한 응집해제의 계산을 나타내는 그래프.
도 19는 크기 분포 및 질량의 측정과 응집해제 및 유속(flow rate)의 계산에 사용되는 측정 셋업(set-up)을 나타내는 도면.
전기-투여랑 및 전기-투여량을 얻는 방법 및 과정이 개시된다. 전기-투여량은 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 사전계량된 의약 분말로 구성되며, 하나 이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고 활성 분말 물질 또는 건조 분말 의약 처방을 구성하는 전기 분말로 형성되는데, 상기 전기 투여량은 투여량 운반체(carrier)를 형성하는 장치 부재에 로딩된다. 전기 분말로부터 준비된 전기-투여량은 함유물의 약 50% 또는 그 이상이 0.5 내지 5㎛ 사이의 입자 크기를 갖도옥 하는 미세 입자 박편(fine particle fraction:FPF)을 나타낸다. 이러한 사전계량된 전기 투여량의 전기 분말은 또한, 0.1 내지 25정도를 충전한 후 절대 비전하/질량에 대해 정전기적 특성을 제공하며, 0.8g/ml 미만의 탭 밀도(tap density)와 0.5 미만의 수분활성도(aw)로 0.1 초 보다 큰 전하 붕괴율 상수(charge decay rate constant)(Q50)를 나타낸다.
전기-투여량 다공도는 전기-투여량 준비 동작 동안 투여량 수용 장치 부재의 기계적 및/또는 전기적인 진동을 이용하여 100-100×(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로 계산되는 75 내지 99.9%의 최적의 다공도 값을 얻도록 조절된다. 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 바람직한 전기-투여량을 얻기 위해서는, 처리하는 동안 다수의 파라미터가 엄격한 제어하에 유지되어야 한다.
본 발명에 따른 전기-투여량은 독립청구항 제 1항 및 종속청구항 제 2항 내지 제 6항에 의해 설명된다. 더욱이, 전기-투여량을 얻는 방법이 독립청구항 제 7항에 의해 설명되며, 방법에 대한 다른 실시예가 종속청구항 제 8항 내지 제 23항에 의해 설명된다. 또한, 전기-투여량을 제조하는 과정이 독립청구항 제 24항 및 종속청구항 제 25항 내지 제 33항에 의해 설명된다.
첨부 도면과 함께 고려된 이하의 상세한 설명을 참조하면, 본 발명 및 그 목적과 이점이 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1의 시작 단계 100에서, 정전기적으로 투여된 전기-분말이 분말 투여랑 분석 단계 110으로 이어진다. 다음으로, 최종적으로 단계 160의 전기-투여량을 얻기 위해, 단계 120에서 투여 파라미터가 결정된다. 여기서, 전기-분말이란, 하나이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고 최적의 정전기 투여 특성을 위한 전기적 사양 집합을 충족하는 준비된 활성 물질을 말한다. 비전하는 충전 이후 질량 단위 당 쿨롱, 즉으로 표현된다. 이러한 전기-분말은 0.1 내지 25(음전하 또는 양전하의 0.1×10-6 - 25×10-6 Coulomb/gram) 정도의 유도, 코로나(corona), 또는 마찰(tribo)-충전을 이용하여 충전한 후 절대 비전하, 및 Q50> 0.1 초의 방전율 상수를 나타내야 한다. Q50은 (예컨대, DEKATI LTD의 ELPI(Electrical Low Pressure Impactor) 모델 3935에서 코로나 충전한 후) 정전기 전하의 50%가 방전될 때까지의 시간을 말한다. 또한, 전기-분말은 미세한 입자 박편의 50% 이상을 5㎛ 미만의 입자 크기를 가진 분말로 구성해야 하며, aw< 0.5, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 사이의 수분 활성도 및 0.8g/ml 미만의 탭 밀도와 더불어 4% 미만의 수분 함유량을 가져야 한다.
수분 함유량은 약하게 결합된 수분의 양을 말한다. 이것은, 예컨대 카를 피셔 적정(Karl-Fischer titration)에 의해 결정된 총 수분 함유랑과, 물질 특성인 예컨대 결정수(crystal water)와 같이 강하게 결합된 수분의 양과의 차이로서 계산된다. 수분 활성도(aw)는, 예컨대 AquaLab 모델 시리즈 3TE로 측정될 수 있는 크기가없는(dimensionless) 양이다. 탭 밀도는 예컨대, 겉보기 부피 방법(Apparent Volume method)용 영국 조제서에 따라 Quantachromeⓒ사로부터의 Dual Autotap을 사용함으로써 측정된다. 수분 활성도와 탭 밀도 두 가지 모두 화학 분석 분야의 당업자들에게는 잘 알려져있는 양이다.
모든 측정은 5% 미만의 상대 습도를 가진 공기 또는 질소 환경에서 18-25℃의 범위로 정해진 실내 온도에서 수행된다. 절대 비전하는, 정전기 충전이 수행된 다음, 예컨대 DEKATI LTD의 Electrical Low Pressure Impactor(ELPI) 모델 3935 또는 Keithley Electrometer 6512와 같은 전위계(electrometer)를 이용하여으로 측정된 후 전기-분말이 나타내는 전하이다.
다음으로, 전기-투여량은 다음과 같은 사양을 가지는 정전기적으로 투여된 전기-분말로 정의된다. 즉, 다공도는 Dp전기-투여량= 100 - 100(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로 정해지고, 25% 이상의, 더욱 바람직하게는 50% 이상의, 가장 바람직하게는 75%이상의 최적의 응집해제를 가지며, USP 24-NF 19 Supplement 601 Aeresols/Physical Tests Page 2674-2688(이하, USP라 함)에 따른 투여 균일성을 충족하며, 또한 1 kPa(1-(응집해재(Q1kPa)/응집해제(Q))×100)가 25% 미만으로, 더욱 바람직하게는 10% 미만으로, 가장 바람직하게는 5% 미만으로 감소된 흡입 장치에서의 압력 강하를 나타내는 플로우(flow)에서의 응집해제와 비교하여 USP에 따른 응집해제 차이를 갖는다.
심부의 폐(여기서는 주변 폐 및 폐포를 의미함)로 예정된 입자(이러한 경우, 혈액으로 활성 물질의 직접적인 전달이 이루어질 수 있음)는 0.5-3㎛의 입자 크기를 가져야 한다. 폐의 상부를 의미하는 국소 폐내의 치료를 위해서는(이러한 경우 치료는 통상적으로 천식 치료시 발생할 수 있음), 입자 크기가 3-5㎛의 범위내에있어야 한다. 모든 입자 크기는, 예컨대 물리적인 크기 분류를 위한 Malvern Masterisizer 또는 공기역학적 크기 분류를 위한 Andersen Impactor 및 언급되지 않을 경우는 항상 공기역학적 입자 크기를 말하는 레이저 회절기를 이용하여 측정된 입자 크기로서 정의된다.
활성 물질은 건조 분말 흡입 장치(DPI)로부터 경구 흡입을 이용하여 심부의 또는 상부의 폐 기도로 투약하기로 예정된 하나 이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고 약학적으로 활성화된 화학적 또는 생물학적 물질이다. 상기의 경우, 흡입된 고분자는 이하의 치료 영역, 즉, 인슐린 즉효성, 중간형, 및 저속형, 당뇨병 펩티드, 인터페론, 인터류킨 및 길항약, 항체, 면역 억제용 펩티드, 신경 성장 인자, 백신, 유전 치료, 유전적으로 변형된 바이러스 입자 및/또는 박테리아, 부갑상선 호르몬, 골다공증 펩티드, 항비만성 펩티드, 황체형성 호르몬 유리 호르몬(LHRH:luteinizing hormone releasing hormone) 및 LHRH 유사물, 소마토스타틴 유사물, 인체 칼시토닌, 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 성장 호르몬, 발기 기능 장애, 항-임신 호르몬에서 이루어질 수 있다.
활성 물질은 또한, 약리학적으로 활성인 화학적 및 생물학적 물질들, 즉 바소프레신, 바소프레신 유사물, 데스모프레신, 글루카곤, 부신피질자극 호르몬, 성선자극 호르몬, 칼시토닌, C-펩티드 인슐린, 부갑상선 호르몬, 인체 성장 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬, 옥시토신, 코르티코트로핀 분비 호르몬, 소마토스파틴 유사물, 생식샘자극 호르몬 작용제 유사물, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 티록신 분비 호르몬, 난포 자극 호르몬, 프로락틴, 인터루킨, 성장 인자, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔도르핀, 당단백질, 지단백질 키나아제, 세포내 수용체, 전사 인자, 유전자 전사 활성제/억제제, 신경전달물질(천연 또는 합성), 프로토테오글리칸, 그 약리 효능을 체계적으로 발휘하는 혈액 응고 단계에 수반되는 폴리펩티드 또는 최대 50kDa에 달하는 분자량(돌턴(Daltons))을 가지는 임의의 다른 폴리펩티드로부터 선택될 수 있고, 또는 단백질, 다당류, 지질, 핵산 및 그 조합으로 구성된 그룹, 또는 류프로리드와 알뷰터롤로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 또는 아편제 또는 니코틴 및 니코틴 유사물 또는 스코폴라민, 모르핀, 아포모르핀 유사물 또는 등가 활성 물질 또는, 천식 치료용의 약리학적으로 활성인 화학약품, 예컨대 부데소니드, 살부타몰, 황산 테르부탈린, 살메테롤, 플루티카슨, 포모테롤 또는 그 염에 속할 수 있다.
분말 투여량 분석의 제 1단계 100는 도 2에 도시된 단계 210에서 분석될 적어도 다섯 개의 일련의 분말 투여량을 포함한다. 다음으로, 입력 파라미터의 표준 설정이 사용되는데, 이는 단계 220 내지 270에서 차례로 USP 및 Q1kPa에 따른 유속(Q)에서 한도, 면적, 질량, 다공도 및 투여량 응집해제에 관한 가장 중요한 사양을 결정할 수 있도록 구간에 걸쳐 잘 전개된다. 응집해제와 관련한 최적의 흡입 성능을 제공하는 최적조건으로 투여량 다공도를 조절함으로써 전기-분말을 전기-투여량으로 준비함에 있어 기계적 및/또는 전기적 방법을 실제 사용하여 다공도 조절이 수행될 필요가 있는지를 결정하는 것이 매우 중요하다. 이와 같이 하면, 전기-투여량의 다공도는 백분율로 측정하는 Dp= 100 - 100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로정의된다.
다음으로, 단계 220에서, 예컨대 ㎛의 분말 베드(bed) 한도를 제공하는 케이블 LK-C2 및 일렉트로닉스 LK-2001을 이용한 Keyence LK-031의 레이저 변위계(Laser displacement sensor)를 사용하여 단계 210의 분말 투여량에 대한 투여량 한도가 측정된다.
다음으로, 단계 210에서 시험된 전기-분말 투여량은 투여량 면적 조사를 위해 단계 230으로 진행되는데, 여기서 장치 부재로의 분말 투여량의 투사된 크기는, 예컨대 100㎛의 해상도로 밀리미터 단위로 기재되는올림푸스사의 입체 현미경을 이용하여 측정된다.
기계 스크립트(machine script)는 도 8의 공급 장치(45) 내부의 동작 시퀀스를 제어하기 위한 프로그램이며, 상기 공급 장치는, 선택된 전기-분말 입자가 장치 부재로 운반될 올바른 입자 크기를 가지도록 하며 분말 투여량의 유연성있는 설정을 제어하도록 스크립트에 추가되는 파라미터 세트를 가져, 정전기적으로 충전된 전기-분말을 전계에 제어 방식으로 공급하고 있는 장치이다. 상기 정전기적 투여 장치(45)는 또한, 절대 비전하 및, 기계 스크립트에 의한 응집해제된 전기-분말의 공급 속도와 같은 그 밖의 모든 기본 파라미터에 대한 검사를 수행하고 있다. 투여량 응집해제 단계 240은 응집된 전기-분말을 전기적, 기계적 또는 공기역학적 에너지를 가함으로써 분해하는 것이다. 일반적으로, 응집해제는 전기-분말을 투여하는 동안 단계 1로서 수행되고, DPI를 통해 환자가 전기-투여량을 들여마시는 동안 최종 단계 2로서 수행된다. 응집해제는, 예컨대 물리적인 크기 분류를 위해 연무제및 액체 두 가지 모두의 입자 크기 분포를 측정하는데 사용되는 레이저 회절기의 일예인 Malvern Masterisizer, 또는 USP에 기재된 바와 같은 공기역학적 크기 분류를 위한 Andersen Impactor를 사용하여 측정된다.
투여 시간(s) 진동KHz; ㎛ 주파수t1;t2;E1;E2s ; V 전계 EV/mm 필터 전위Vf 기계스크립트
8888888888 0;00;00;00;00;00;00;00;00;00;0 0.5;0.01;250;-500.5;0.01;250;-500.5;0.01;250;-500.5;0.01;250;-500.5;0.01;250;-500.5;0.01;300;-500.5;0.01;350;-500.5;0.01;400;-500.5;0.01;500;-500.5;0.01;1000;-50 2502502502502503003504005001000 6006006006006006507007508001000 Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1Test QC 1
전기-분말 응집해제는 정전기적 공급 장치(45)에서 수행되는데, 여기서 전기-분말의 응집해제와 분류는, 대부분의 분말 입자가 장치 부재상으로 투여되기 위한 올바른 크기 범위인 0.5 내지 5㎛ 범위로 얻어지는 결과를 가져오도록 수행된다. 이러한 응집해제 동작을 응집해제 #1 또는 전기-분말 응집해제라 한다.
전기-투여량 응집해제 또는 응집해제 #2는, 마우스피스(mouthpiece)내의 투여량의 응집해제에 수반되는 장치 부재로부터 전기-투여량을 흡인(suck)할 때 발생한다.
응집해제 #2는 두 개의 상이한 기류값으로서 측정되며, 이로써 제 1기류 Q은 USP를 따르며, 제 2기류 Q1kPa는 1 kPa의 흡입장치에서의 압력 강하시이다. 상기 두개의 상이한 기류값은 흡입 에너지의 증가가 응집해제 #2에 중요한 효과를 가져오는지를 결정하기 위한 것이다. 응집해제 #2와 투여 특성 및 응집해제 #1을 전기-투여량 사양을 충족하도록 조절함으로써 흡입 에너지의 효과를 극대화하는 것이 중요하다.
전기-투여량 응집해제는, 사용될 예정인 DPI 내부의 구조 및 설정과 동일한 절차로 노즐을 가지며, DPI와 사용되는 것과 동일한 장치 부재를 가진 마우스피스를 사용하여 측정된다. 장치 부재 방향으로의 마우스피스의 말단부 부분은 정체(retetion)를 최소화하도록 공기역학적으로 정확히 구성되어야 한다.
다음으로, 입력 재료로서 전기-분말 입자 크기 사양을 사용하고, 출력 결과로서 장치 부재로부터의 표준 흡인 후 입자 크기 분포와 관련된 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography:HPLC) 분석을 이용하여, 응집해제가 계산된다. 그 다음, 전기-투여량의 응집해제는 원래의 전기-분말에서 3㎛ 및 5㎛ 보다 적은 분말 양과 비교하여, 3㎛에서의 응집해제된 전기-투여량의 백분율, 즉 DD3㎛와 5㎛에서의 응집해제된 전기-투여량의 백분율, 즉 DD5㎛로서 계산된다. 응집해제는 전기-투여량 사양을 충족하기 위해 25%보다 높아야 한다. 도 17 및 도 18은, 초기 분포와 결과 분포 각각에 대한 입자 크기 분포 곡선 아래의 영역을 표시하여 그래프상의 표현으로 각각 3㎛와 5㎛에서의 응집해제에 대한 계산을 나타낸다. 점으로 그려진 곡선은 초기 전기-분말 크기 분포를 나타내며, 사각형으로 그려진 곡선은 결과 전기-투여량 크기 분포를 나타낸다.
단계 250에서의 투여량 질량은 두 가지 상이한 방법으로 측정될 수 있다. 첫 번째 방법은, 기기를 통한 분석 후 분말이 필터상에서 수집되는 Malvern Mastersizer을 사용하는 것이다. 다음으로, 상기 필터는 Mettler Toledo UMT5 Ultra Microbalance와 같은 저울을 사용하거나, 또는 UV 6000 검출기나 그 밖의 임의의 적합한 검출기를 이용한 HPLC SpectraSYSTEM과 같은 화학적 분석을 사용하여 분석할 수 있다. 가장 바람직한 방법이기도 한 제 2방법은, Anderson Impactor를 이용하여 분말 질량을 결정하고, 예컨대 USP에 따라 UV 6000 검출기를 이용한 HPLC SpectraSYSTEM을 사용하여 총 질량 및 공기역학적 입자 크기 분포를 분석하는 것이다.
전기-투여량 사양을 충족하기 위해, 질량은 USP에 명기된 투여량의 균일성을 따라야 하며, 더욱 바람직한 것은 기계 스크립트와 함께 정전기 투여 장치 및 전기-분말과 관련된 적합한 제어를 이용하여 가능하게 될 때 95% < 표지 요구(label claim) < 105% 사이인 것이다.
상기 분석의 결과: 즉 단계 220에서의 투여량 한도, 단계 230에서의 투여량 면적, 단계 240에서의 투여량 응집해제 및 단계 250에서의 투여량 질량이 계산을 위해 기록된다.
투여량 밀도는, 단계 250으로부터의 마이크로그램 단위의 투여량 질량을 단계 220으로부터의 밀리미터 단위의 투여량 한도로 나누고 이를 단계 230으로부터의 mm2단위의 투여량 면적으로 나누어 계산되며, 단계 260에서 ㎍/mm3단위의 투여량밀도로서 기록된다. 본원에서, 단계 265에서의 투여량 다공도는 상기 예에서 1,4kg/dm3인 전기-분말 밀도를 갖는 Dp= 100 - 100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로서 퍼센트로 정의된다. 투여량 질량/투여량 면적은 단계 270에서, 단계 250으로부터의 ㎍단위의 투여량 질량을 단계 230으로부터의 투여량 면적으로 나누어 ㎍/mm2단위로 기재함으로써 계산된다. 다음으로, 상기 결과가 표 I에 제시된 설정과 조합되어 아래의 표 II의 결과로 표현된다.
따라서, 모든 분석 결과는, 투여 파라미터를 결정하는 도 1의 단계 120에 대한 결정 재료를 형성하는 단계 280으로서 분석결과 보고내에 입력 데이터와 함께 기재된다. 이와 같이 계산된 결과는, 단계 240에서의 응집해제와 관련하여 고품질의 투여량을 얻도록 하기 위해서는, 단계 265에서 얻어진 투여량 다공도가 약 98%에 이르러야 한다는 것을 나타낸다.
테스트 투여량한도220㎛ 투여량면적230mm2 투여량응집해제240 투여량질량250㎍ 투여량밀도260㎍/mm3 투여량 다공도265% 투여량질량/면적270㎍/mm2
3 ㎛% 5 ㎛%
12345678910 19692766469124137148135124 40404040404040404040 80818184837774666358 82848587898481736864 7773757877173214365415520 92025302835396277105 99.498.698.297.998.097.597.295.694.592.5 1.91.81.92.01.94.35.49.110.413.0
다음으로, 투여 파라미터를 결정하는 단계 120에서의 결정은, 테스트용으로 단계 130에서 다수의 분말 투여를 행하고, 선택된 설정이 옳다는 것을 입증하기 위해 사용되며, 이것은 반복되는 분말 투여량 분석 단계에 따라 단계 140에서 입증된다. 상기 분말 투여량 분석 결과가 전기-투여량에 대한 설정된 사양에 따른다는 것을 입증한다면, 상기 설정은 연속되는 제조 과정을 위해 기록된다.
반면, 단계 130에 따른 분말 투여가 전기-투여량에 대한 설정된 사양내에 있지 않다면, 그 결과는 단계 145에서, 새로운 최적의 파라미터 설정을 위해 투여 파라미터를 결정하는 단계 120으로 되돌아간다. 다음으로, 도 3의 단계 310으로서 행해지는 전기-투여량의 결정 준비는 전기-투여량 준비를 위한 새로운 테스트 세트를 갖도록 단계 300의 전기-분말 및 단계 320의 투여 파라미터의 사양을 고려하고 있다. 전기-투여량을 최적화하기 위한 매우 유용한 툴은 통계적 계획 방법을 사용하여, 필요한 테스트의 총 양을 줄이고 원하는 전기-투여량에 대한 최적의 준비 방식을 신속히 발견하는 것이다.
도 4는 전기 투여량에 대한 투여량 수용기로서의 손실성 또는 전도성 운반체 영역(14)과, 1011Ω보다 큰 표면 저항을 갖는 플라스틱과 같은 절연 재료(10)를 구비한 장치 부재의 예시적인 단면도를 도시하는 것이다.
도 5는 벽으로서 또 다른 재료를 갖는 단면도를 도시하는 것으로서, 손실성 또는 전도성 재료(11)는 인가된 전압(12)을 통해 정해지는 전위를 가지며, 전도성재료는 106옴보다 적은 표면저항을 갖는 재료이거나, 또는 전도성 재료와 절연재료 사이의 표면 저항을 가진, 즉 106< 손실성 재료 < 1011옴의 표면저항을 가진 손실성 재료이다.
도 6은 약 10-3000 ㎛인 얇은 층의 절연 재료(10)의 아래 또는 뒤에 놓이는 손실성 또는 전도성 재료 영역(24)을 갖는 장치 부재의 예시적인 단면도를 도시하는 것으로서, 상기 손실성 또는 전도성 재료는 인가된 전압(12)을 통해 설정된 전위를 갖는다.
도 7은 두 개의 개별적인 손실성 또는 전도성 재료(22 및 24)와 절연 재료(10)를 가진 장치 부재의 예시적인 단면도를 도시하는 것으로서, 여기서 상기 손실성 또는 전도성 재료(24)는 정전기적으로 충전된 전기-분말을 끌어당기는 인가 전압(12)을 통한 전기-투여량의 투여량 수용기를 형성하며, 전도성 재료(22)는 제 2전계를 인가하여 제 2인가 전압(18)을 통해 분말을 올바른 위치로 유도하기 위한 전도성 또는 손실성 재료이다.
도 5와 유사한 또 다른 예시적인 실시예에 있어서, 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재 재료는 절연성 플라스틱 재료로부터 선택될 수 있으며, 이것은 투여하기 전에 이온화된 공기에 의해 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된다. 또 다른 실시예에 있어서, 절연성 플라스틱 재료는 투여하기 전에, 장치 부재를 습윤 공기(humid air)에 삽입함으로써 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된다. 제 3실시예에 있어서, 장치 부재의 절연성 플라스틱 재료는 투여하기 전에, 이온화된 공기와 습윤 공기를 조합하여 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된다.
또 다른 실시예에 있어서, 장치 부재는, 물, 이산화탄소 또는 그 밖의 비독소 및 FDA 인증 용매와 같은 얇은 용매층을 그 표면에 도포함으로써 일시적으로 손실성 표면이 제공된다. 다음으로, 상기 용매층은 온도 차이 또는 다습 챔버(high humidity chamber)를 이용하여, 투여 후 장치 부재로부터 용매를 제거함으로써 적절한 전기적 특성으로 도포된다.
도 8은 투여 및 계량 셋업(set up)을 예시적으로 도시하는 것으로서, 여기서 정전기적으로 충전된 전기-분말을 위한 공급 장치(45)는 V/mm 단위로 측정된 별도의 인가된 전위(46)에 의해 생성된 전계(48)를 받으며, 투여, 계량 또는 측정을 목적으로 상기 정전기적으로 충전된 분말을 제어 방식으로 운반하도록 되어 있다. 전체 전계는 두 개의 상이한 조절된 전위(12 및 46)를 통해 장치 부재와 전기-분말 공급기(45) 사이에서 작용한다. 공급기(45)와 장치 부재사이에는, 장치 부재가 올바른 위치에 있을 때까지 투여되지 않도록 장치 부재의 부분을 차폐한 다음, 정량의 정전기적으로 충전된 전기-분말 입자(49)를 장치 부재의 운반체 부분상으로 운반하는 필터(44)가 놓인다.
도 9는 손실성 재료로 제조된 장치 부재(11)를 이용한 투여 및 계량 셋업의 예를 도시하는 것으로서, 여기서 분말은 정전기적으로 충전되는 전기 분말 공급기(45)와, 인가된 형성 전위를 가진 전기 필터(52)를 이용하여 분말을 장치 부재의 운반체부상의 올바른 위치로 유도하기 위한 장치 부재 사이에서 인가된 전계에 의해 투여된다. 필터 전위는 또한, 정상 전위와 상기 예에서 장치 부재에 인가된 전위에 비해 훨씬 더 낮은 전위 사이로 필터로의 인가 전압을 스위칭함으로써, 침착(deposit on) 및 침착제거(deposit off)를 간단한 방법으로 제어할 수 있도록 하는 역할을 한다. 다음으로, 정전기적으로 충전된 전기-분말 입자(49)의 유도(guiding)는, 정전기적으로 충전된 전기-분말(49)의 공급기의 인가 전압과, 장치 부재(12)로 인가된 전압 및 필터(52)의 전위에 대한 함수이다. 필터(52)는 절연성 필터 보유 재료(44)에 의해 지지된다.
도 10은, 정전기적으로 충전된 전기-분말의 공급기(45)와, 인가된 형성 전위(59)를 가진 전기 필터(52)를 이용하여 장치 부재(11)의 운반체 부분의 올바른 위치로 분말을 유도하기 위한 장치 부재 사이에 인가된 전계에 의해, 투여되는 손실성 재료의 장치 부재(11)를 갖는 투여 및 계량 셋업의 예를 도시하는 것이다. 필터 전위는 또한, 필터(52)의 전위를 변경함으로써 침착 및 침착제거를 간단한 방법으로 제어할 수 있도록 하는 기능을 한다. 다음으로, 정전기적으로 충전된 전기-분말 입자(49)의 유도는 정전기적으로 충전된 전기-분말의 공급기(45)로의 인가 전압과 장치 부재(11)로의 인가 전압 및 필터(52)의 전위에 대한 함수이다. 필터(52)는 절연성 필터 보유 재료(44)에 의해 지지된다. 투여량은 전위계(66)를 사용하여 고전압 발생기(67) 정면의 전압(65)을 스위칭함으로써 투여 및 계량 동작 동안 측정될 수 있다. 또한, 투여 및 계량 동작 동안, 예컨대 도 11 및 도 12에 따른 전계 및 기계적 움직임을 제어할 수 있는 결과를 가져오는 스위칭 박스(65) 등을 이용하는 전기 주파수 또는 기계적인 진동(64)을 이용함으로써 전기-투여량의 밀도를 제어할 수 있다.
도 11은 장치 부재(11)에서 전기-분말을 "약동(dance)"하게 함으로써 도 16에 따른 응집해제의 최적조건을 위한 최적의 다공도를 얻게 하기 위해, 미리-선택된 주파수에서 교변 전계로서 인가되는 전계(E1및 E2)의 예를 도시하는 것이다. 도 11은, 전체 투여 시간 주기(T)가, 전계가 최대 값(E1)에 있을 때의 주기들(t1)과 전계가 최소값(E2)에 있을 때의 그 밖의 시간 주기들(t2)로 어떻게 분리되는지를 도시하는데, 상기 시간 주기 t1과 t2는 각각 10-6<t1와 t2<2인 범위에 있다.
도 12는, 전체 투여 시간 주기(T) 및 t1동안 최대 변위(D1)를 갖고 시간 주기(t2) 동안 변위를 가지지 않아, 투여된 전기-분말 입자를 장치 부재(11)에서 "약동"하게 함으로써, 인가된 전계를 제어하여, 도 16에 따른 최적화된 응집해제를 위한 최적의 상황으로 다공도를 제어하여 조절하는 기계적 진동을 이용한 셋업의 예를 도시하는데, 상기 시간 주기 t1과 t2는 각각 10-6<t1와 t2<2초의 범위에 있다.
도 13은 장치 부재로부터 유발되는 분말의 투여량 다공도 노출 체인(chain)의 조절을 받지 않는 전기-투여량의 입자의 정렬을 도시하는 장치 부재에서의 분말 입자의 "트리" 구조를 도시하는 것이다. 전기-분말 입자(72)는 극단적으로 높은 다공도를 가져오는 입자의 "트리"를 형성하고 있다. 전기-투여량의 다공도는, "트리"구조의 폭 및 높이와 더불어 길이를 이용하여 부피를 계산한 다음, 전기-투여량의질량을 부피로 나누어 전기-투여량의 밀도를 얻음으로써 계산된다. 이와 같이 하면, 다공도는 퍼센트로 Dp= 100 - 100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로서 계산되는데, 이 경우 상기 예에 있어서의 전기 분말의 밀도는 1.4kg/dm3이다.
바람직한 과정에 있어서, 운반체는 충전된 입자(72, 82 또는 92)를 픽업(pick up)할 때 도 13 내지 도 15에 나타나있는 바와 같이 아래쪽방향을 향해있는 그 수용 표면으로 전환된다는 것을 알아야 한다. 그러나, 상기 과정은 도 6 내지 도 10에 나타나있는 바와 같이 수행될 수도 있다.
도 14는 전기-투여량의 중간 구조라 할 수 있는 "스폰지" 구조를 갖는 장치 부재(11)상의 전기-투여량을 도시하는 것으로서, 이 경우 "트리" 구조(82)의 일부가 무너지고, 투여 및 계량하는 동안 전기 주파수 또는 기계적인 진동에 의해 밀도가 조절되어, 매질(medium)을 가진 매트릭스를 낮은 밀도와 더 낮은 다공도로 형성하는 탑 투 탑(top to top)으로 접속됨으로써, 도 13의 "트리" 구조에 비해 더욱 낮은 다공도가 얻어진다.
도 15는, 적합한 전기 주파수 또는 기계적인 진동으로 다공도가 조절됨으로써, "스폰지" 구조보다 훨씬 더 낮은 다공도를 나타내는 매끄러운 벨벳 옷감과 유사한 외관이 얻어진 이후의 벨벳 구조(92)를 나타내는 장치 부재(11)에서의 전기-투여량을 도시하는 것이다.
도 16은 투여량 다공도 조절 효과를 나타내는 것으로서, 여기서 전기-투여량의 응집해제는, 전기-투여량이 범위 A내에서 다공도의 플로우와 무관하다는 것을또한 나타내는 A로 표시된 범위에서 다공도를 갖는 3㎛ 미만의 입자와 5㎛ 미만의 입자 두 가지 모두에 대해, 최적의 응집해제를 나타내는 상이한 다공도에서 측정된다.
B로 표시된 범위에서, 응집해제는 천이 영역(transition area)내에 있으며, 이는 응집해제의 매질 플로우 의존성 및 더 낮은 응집해제도를 보여주고 있다. 범위 C에서, 다공도는 더 낮으며, 분말은 투여량 응집해제시 응집해제하기 훨썬 더 어렵고, 또한 플로우에 대한 강한 의존성, 즉 응집해제 #2의 에너지 레벨를 보여주고 있으며, 이는 흡입용으로 적합하지 않아 최적화를 필요로한다. DD5㎛는 5㎛에서 및 USP에 따른 차동 압력에서의 투여량 응집해제이며, DD1kPa또한 USP에 따르지만 1kPa의 흡입기에서의 압력강하시이다.
응집해제의 측정은, 예컨대 도 19에 따라, 전기-투여용으로 예정된 DPI와 동일한 셋업의 장치 부재 및 마우스피스와 더불어 Andersen Impactor를 이용하거나, 또는 Andersen Impactor대신 Malvern Master Sizer S를 이용하여 물리적인 입자 크기를 측정함으로써 수행된다. 입자 분포가 측정되면, 전기-분말 입자 크기 분포를 알고있어 응집해제가 계산될 수 있다.
응집해제는 두 개의 상이한 유속, 즉 USP에 따른 유속 Q와 USP에 따른 흡입 장치상의 1kPa 압력 강하시의 유속에서 측정될 수 있다. 두 개의 상이한 유속에서 측정하는 것은 예정된 DPI의 전기-투여량이 플로우 의존형인지 또는 플로우 독립형인지를 나타내는데, 이와 같이 하는 이유는 이것이 환자에게는 중요한 관심사항이될 수 있기 때이다. 응집해제의 차이가 (100-100x(응집해제(Q1kPa)/응집해제(Q))로 계산될 때 25% 미만이라면, 전기-투여량은 사양을 충족하게 되고, 만일 상기 결과가 전기-투여량 사양을 벗어난다면, 단계 310으로 되돌아감으로써 전기-투여량에 대한 또 다른 최적화가 수행되어야 한다.
도 17은, 베이스(base)로서 음영(hatched) 영역으로 표시된 3㎛ 미만에서의 초기 입력된 전기-분말을 이용하여 3㎛ 에서의 응집해제가 어떻게 계산되는지를 도시하는 것이다. 다음으로, 전기-투여량으로부터 응집해제된 전기-분말의 양은 그 결과 분말을 도시하는 곡선아래를 검은 영역으로 하여 표시되어 있다. 제 2영역의 표면에 대한 계산값을 제 1영역의 표면에 대한 계산값으로 나누고 인수 100을 곱함으로써, 3㎛ 미만의 응집해제된 양이 퍼센트로 얻어진다.
도 18은, 베이스로서 음영 영역으로 표시된 5㎛ 미만에서의 초기 입력된 전기-분말을 이용하여 5㎛에서의 응집해제가 어떻게 계산되는지를 도시하는 것이다. 다음으로, 전기-투여량으로부터 응집해제된 전기-분말의 양은 그 결과 분말을 도시하는 곡선아래를 검은 영역으로 하여 표시되어 있다. 도 18의 제 2영역의 표면에 대한 계산값을 도 18의 제 1영역의 표면 영역에 대한 계산값으로 나누고 인수 100을 곱함으로써, 5㎛ 미만의 응집해제된 양이 퍼센트로 얻어진다.
도 19는, 입자 크기 분포를 결정하기 위해 Andersen Impactor를 사용하는 마우스피스(78)를 통해 장치 부재(73)로부터 흡인된 사전 계량된 전기-투여량으로부터 입자 크기 분포와 질량을 계산하는데 사용될 흡입기와 동일한 응집해제 및 질량측정 셋업(71)의 예를 도시하는 것이다. 응집해제 셋업에서의 총 압력 강하는 압력계(pressure gauge)(75)를 이용하여 측정되고, 공기의 유속은 유속계 (flowmeter)(76)를 이용하여 리터/분(liter/minute)의 단위로 측정된다. 흡인은 펌핑 장치(pumping device)(77)를 이용하여 이루어질 수 있다.
입자 크기 분포에 대한 모든 측정은 흡입 장치에서의 두 개의 상이한 압력 강하에서 측정된다. 먼저, 모든 측정은 USP에 따라 수행된 다음, 단지 지점(79)에서 흡입 장치(71)에서의 낮은 압력(1kPa)시의 측정에 대해 변경이 이루어질 뿐이다.
보완적인 입자 크기 분포가 또한, 대기에 대한 차동 압력으로서 압력계(79)에 의해 나타난 응집해제 #2 셋업(71)의 1kPa 압력 강하에서 측정된 다음, 상기 얻어진 유속이 기록되고 이를 Q1kPa이라 한다. 다음으로, USP에 따른 다른 모든 설정을 사용하여, 유속(Q1kPa)에서 얻어진 입자 크기 분포가 유속(Q)에서 얻어진 입자 크기 분포와 비교된다. 흡입 장치에서의 두 개의 상이한 압력 강하시의 응집해제 #2의 테스트 결과가 도 16에 따라 비교되어, 상기 결과가 전기-투여량에 대한 사양을 충족하는지 및 3 및 5㎛에 대한 응집해제, 즉 DD3㎛,1kPa및 DD5㎛,1kPa가 의약품의 사양내에 있는지를 결정한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및 과정은 결국, 반복되는 투약에 대해 결과적으로 작은 표준 투여량 편차를 가져오는 건조 분말 흡입기에서 사용하기에 매우 잘 정해진 전기-투여량으로 된다.
당업자들이라면, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 대해 다양한 변형과 변경이 이루어질 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.

Claims (33)

  1. 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 의약 분말로 구성되는 전기-투여량에 있어서,
    상기 전기-투여량은, 하나 이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고 활성 분말 물질 또는 건조 분말 의약 처방으로 구성되는 전기-분말로부터 준비되고, 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재상으로 계량되고, 함유물의 약 50% 이상이 0,5 와 5㎛ 사이의 입자 크기를 나타내는 미세 입자 박편(FPF)을 제공하며, 75 내지 99.9%의 최적화된 다공도를 나타내는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량은 약 0.1 내지 25을 충전한 후 절대비전하/질량에 대한 정전기적 특성을 제공하는 전기-분말로 구성되며, 0.8g/ml 미만의 탭 밀도와 0.5 미만의 수분 활성도(aw)로 0.1 초 이상의 전하 붕괴율 상수(Q50)를 나타내는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량은, 총 부피 계산을 위한 레이저 삼각형법과 전기-투여량 질량을 결정하기 위한 HPLC 또는 웨이팅 동작을 이용하여 100-100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로서 퍼센트로 계산되는 전기-투여량의 다공를 분석한 후, 75 와 99.9% 사이의 값을 나타내는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량은, 장치 부재의 기계적인 진동을 사용함으로써 75 와 99.9 % 사이의 값을 갖는 다공도로 조절되는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량은, 전계의 주파수 발진을 사용함으로써, 75 와 99.9 % 사이의 값을 갖는 다공도로 조절되는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량은, 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재의 표면 영역상으로, 전기-분말이 침착되는 장치 부재의 표면 영역에 수직으로 800㎛ 미만의 높이를 갖는 것을 특징으로 하는 전기-투여량.
  7. 건조 분말 흡입 장치를 사용하여 경구 흡입에 의해 심부의 또는 상부의 폐 기도로 투약하기 위한 전기-분말의 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법에 있어서,
    전기-분말을 형성하는 화학적 및 생물학적 물질의 조제약인 의약 분말을 하나 이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고, 코로나, 유도 또는 마찰 효과(tribo-effect)를 이용하여 충전하는 단계,
    전계 기술을 사용하여 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재 방향으로 상기 충전된 입자를 운반하는 단계,
    전계 기술을 사용하여 투여량 운반체상으로 상기 충전된 입자를 침착하는 단계, 및
    전계 기술을 사용하여 투여량 운반체상으로 정량의 전기-투여량 베드를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 전계 기술을 기계적인 진동 및/또는 인가된 전기 주파수와 조합하여 상기 투여량 다공도를 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    적어도 투여량 한도, 투여량 면적, 투여량 응집해제, 투여량 질량, 투여량 밀도, 투여량 다공도 중 하나 이상과 관련하여 상기 정량의 전기-투여량 베드를 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 투여량 운반체에서의 정량의 전기-투여량이 흡입 장치에 의한 기본적인 투약 조건에 부합하는지를 결정하기 위해, 분석 결과를 미리정해진 투약 파라미터와 비교하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량이 75 내지 99.9 %의 최적의 다공도를 갖는지를 검사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량 분말 다공도를 75 와 99.9 % 사이의 최적의 값으로 조절하기 위해, 투여 동작동안 투여량 수용 장치의 기계적인 진동을 이용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  13. 제 7 항에 있어서,
    75 와 99.9% 사이의 최적의 값을 얻는 Dp= 100 - 100x(밀도전기-투여량/밀도전기-분말)로서 전기-투여량 분말 다공도를 퍼센트로 계산하기 위해, 총 부피를 계산하고전기-투여량 질량을 결정하기 위한 총 부피 계산에 대해 레이저 삼각형법 및 HPLC 또는 웨이팅 동작을 이용하여 정량의 전기-투여량을 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  14. 제 7 항에 있어서,
    800㎛ 미만의 전기-투여량 한도를 얻도록, 정량의 전기-투여량을 장치 부재의 표면 영역으로 준비하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량 한도를 삼각 레이저 측정 기기를 이용하여 검사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  16. 제 7 항에 있어서,
    상기 전기-투여량의 다공도를 70 내지 99.9%의 최적의 값으로 조절하기 위해 발진 전계를 사용함으로써, 사전에 계량된 전기-투여량을 추가로 준비하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  17. 제 7 항에 있어서,
    계량하는 과정 동안 V낮은 전계≤V필터≤V장치부재의 전압 범위내에서 스위치 온 및 오프되는 제어 전위를 가진 하나 이상의 능동 전기 필터를 사용하며, 0.02 ≤필터 개방(opening) ≤75mm2범위로 능동 전기 필터의 제어되는 개방마다의 개방 면적을 사용하여 전기-투여량을 준비하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  18. 제 7 항에 있어서,
    /g전기-분말로 비전하를 결정하는 전위계로 정전기 전하를 유입함으로써 정량의 전기-투여량 질량을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  19. 제 7 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량 한도를 대조 분석법(contrast analyzing method)을 사용하여 측정하고, 전기-투여량의 한도가 800㎛ 미만이 되도록 검사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  20. 제 7 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량 한도를 레이저 삼각형법을 사용하여 측정하고, 전기-투여량의 한도를 800㎛ 미만이 되도록 검사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  21. 제 7 항에 있어서,
    상기 정량의 전기-투여량 한도를 영상 분석법(image analyzing method)을 사용하여 측정하고, 전기-투여량 한도를 800㎛ 미만이 되도록 검사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  22. 제 7 항에 있어서,
    상기 전기-투여량의 한도가 800㎛이 되도록 하기 위해, 상기 정량의 전기-투여량 한도를 영상 분석법, 레이저 삼각형법, 대조 분석법을 조합해서 사용하여 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  23. 제 7 항에 있어서,
    다공도를 변경함으로써 상기 전기-투여량의 응집해제에 대한 계산 및 최적화를 위한 물리적인 입자 크기 분포를 결정하기 위해, 공기역학적 입자 크기 분포용의 Andersen Impactor 및 Malvern Masterisizer S를 사용하여 전기-투여량 응집해제를 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정량의 전기-투여량을 준비하는 방법.
  24. 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정에 있어서,
    하나 이상의 첨가제를 이용하거나 이용하지 않고 전기-분말을 형성하는 화학적 및/또는 생물학적 물질의 조제약인 의약 분말이 투여량 운반체를 형성하는 장치 부재상으로 계량됨으로써, 정량의 전기-투여량이 형성되고,
    정량의 전기-투여량 베드가 전계 기술을 사용하여 투여량 운반체 재료상에 형성되고,
    상기 얻어진 정량의 전기-투여량 베드가 적어도 투여량 한도, 투여량 면적, 투여량 응집해제, 투여량 질량, 투여량 밀도, 투여량 다공도 중 하나 이상과 관련하여 분석되며, 그리고
    투여량 운반체상의 분말의 준비된 정량의 전기-투여량이 흡입기를 이용한 투약을 위한 기본 조건에 부합하는지를 결정하기 위해, 상기 분석 결과가 미리정해진 투여 파라미터와 비교되는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 전계 기술은 기계적 진동 및/또는 인가된 전기 주파수와 조합되는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재 재료는, 투여 및 계량하기 전에 이온화된 공기에 의해 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된 절연성 플라스틱 재료인 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  27. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재 재료는, 투여 및 계량하기 전에 장치 부재를 습윤 공기에 삽입함으로써 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된 절연성 플라스틱 재료인 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  28. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재 재료는, 투여 및 계량하기 전에 이온화된 공기와 습윤 공기를 조합하여 그 표면으로부터 정전기 전하를 제거하도록 처리된 절연성 플라스틱 재료인 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  29. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재를 형성하는 플라스틱 재료에 전도성 재료가 혼입되는 것을특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  30. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재를 형성하는 플라스틱 재료상에 전도성 재료가 코팅되는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    상기 전도성 재료와 플라스틱 재료가 조합된 재료의 장치 부재는 103-1012Ω의 표면 저항과 103-1012Ω·m의 체적 저항을 나타내는 사양을 갖는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  32. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재에 사용될 전도성 재료는, 은 가루, 백금 가루, 금 가루, 스테인레스 스틸 가루, 아티몬이 도핑된 산화주석, 안티몬이 도핑된 산화규소와 같은 재료 중 임의의 재료로부터 얻어지며, 또는 X-도핑된 이산화규소(silica)(여기서, X는 Ge, ZnO, GaSb와 같은 금강석 반도체이거나 SnSe, AgSbSe2, InSb와 같은 팔면체(octahedral) 반도체임), 또는 탄소, 또는 FDA에 의해 인증되어 플라스틱에통합될 수 있는 임의의 다른 전도성 재료인 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
  33. 제 24 항에 있어서,
    상기 장치 부재는 온도 차이 또는 다습 챔버를 이용하여 적절한 전기적인 특성을 갖는 물, 이산화탄소 또는 그 밖의 비독소 및 FDA 인증 용매와 같은 얇은 용매층을 그 표면에 도포하고, 투여 및 계량 후 상기 용매를 장치 부재로부터 제거함으로써 일시적으로 손실성 표면이 제공되는 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입기를 이용한 투약에 사용될 분말의 투여량을 준비하는 과정.
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