CN106539794B - 可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法 - Google Patents

可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供包含烟碱的干燥粉末制剂、使用所述制剂的方法以及用于制备所述制剂的方法。所述干燥粉末制剂还可包含赋形剂、治疗剂和风味组分。所述干燥粉末制剂可通过干法工艺和湿法工艺来制造。

Description

可吸入烟碱制剂以及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，一种控制待由受试者吸入的制剂中烟碱的量和薄荷醇的量的方法，以及一种用于递送干燥粉末烟碱制剂的试剂盒。本发明还涉及一种经多个剂量将可变剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入恒定量的薄荷醇的方法。
背景技术
吸烟是已被确定不仅是多种疾病(包括呼吸疾病，如肺气肿、慢性支气管炎、肺感染和肺癌)而且是各种心脏病变中的致病或诱发因素的一种成瘾习惯。随着对于吸烟对人健康的有害影响的公众意识增强，试图放弃这个习惯的吸烟者数量随之增加。在科学和医学界中现在广泛认为香烟烟雾中的烟碱通过其对脑烟碱受体的作用来产生成瘾。大多数规律吸烟者变得对烟草烟雾中烟碱的药理学效应成瘾或有依赖。一般来说克服烟碱成瘾并且具体地说克服烟碱渴望性的常见策略是模拟吸烟的作用，接着逐渐减少并且最终完全消除。
存在潜在治疗性制剂或方法将试图模拟的几种吸烟作用。吸烟的最重要作用是香烟烟雾对吸烟者气道的化学和机械影响，以及烟碱吸收至吸烟者的血液中。香烟烟雾对吸烟者气道的化学和机械影响产生由吸烟者体验的某种程度的满足感。烟碱吸收至吸烟者的血液中导致烟碱到达吸烟者的神经系统中的不同受体，这转而影响由受试者体验并感知到的烟碱渴望性。两种作用均可通过向寻求戒烟疗法的受试者施用烟碱制剂剂量来潜在模拟。通过逐渐减少剂量直到完全消除，可治疗烟碱成瘾。
亮氨酸是具有脂族异丁基侧链的氨基酸。因此，亮氨酸通常被分类为疏水性氨基酸。亮氨酸是必需氨基酸，因为人体不能合成它，并且它必须由外源提供。亮氨酸具有不同代谢作用，并且尤其参与固醇的形成和肌肉蛋白合成的刺激。乳糖是在奶中发现的二糖，其具有两个残基：半乳糖和葡萄糖。乳糖由于其物理特性(例如，可压缩性)而在药物应用中例如用作填充剂。酒石酸是在许多植物，例如葡萄和香蕉中天然存在的二元酸。酒石酸盐是酒石酸与碱性化合物，如烟碱的盐。
薄荷醇是已知的和广泛使用的局部镇痛剂、减充血剂和止咳剂。几乎所有的香烟都含有薄荷醇以便调节调味并且减少咳嗽。当香烟中薄荷醇浓度超过3％时，则它被标记为薄荷醇香烟。在香烟中使用薄荷醇的方法包括添加至烟叶。填充有薄荷醇的塑料球可储存在香烟的过滤嘴中，并且然后在吸烟之前压碎。一旦点燃香烟，加热的烟雾就起作用而使薄荷醇挥发并且携带薄荷醇进入吸烟者气道中。
本领域中需要改进的烟碱制剂，尤其是适合于吸入的干燥粉末制剂。本发明满足了这一需求。
发明内容
描述一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂。所述制剂包含烟碱、至少一种糖以及至少一种氨基酸。在一个实施方案中，烟碱包括至少一种烟碱盐。在另一个实施方案中，所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约0.5％与约10％之间。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约0.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约1％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约1.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约2％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约2.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约3％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约3.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约4％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约4.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约10％。在一个实施方案中，所述至少一种糖是乳糖。在一个实施方案中，乳糖的浓度是约50％与约80％之间。在另一个实施方案中，乳糖的浓度是约50％与约99％之间。在另一个实施方案中，乳糖的浓度是至少约50％。在一个实施方案中，所述至少一种氨基酸是亮氨酸。在一个实施方案中，亮氨酸的浓度是约0.5％与约10％之间。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种风味组分。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种治疗剂。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是止咳剂。在一个实施方案中，所述制剂还包含薄荷醇。在一个实施方案中，薄荷醇的浓度是约0.5％与约20％之间。在一个实施方案中，所述制剂还包含薄荷。在一个实施方案中，薄荷的浓度是约0.5％与约20％之间。
还描述一种控制待由受试者吸入的制剂中烟碱的量和薄荷醇的量的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定所述制剂中所需的烟碱浓度；鉴定所述制剂中所需的烟碱总剂量；鉴定所述制剂中所需的薄荷醇浓度；鉴定所述制剂中所需的薄荷醇总剂量；以及向受试者提供一定量的包含烟碱颗粒和薄荷醇颗粒的制剂，所述制剂具有所鉴定的所需烟碱浓度和所鉴定的所需薄荷醇浓度，以使得所述量的制剂中烟碱颗粒的总量等于所鉴定的烟碱总剂量，并且所述量的制剂中薄荷醇颗粒的总量等于所鉴定的薄荷醇总剂量。在一个实施方案中，烟碱包括至少一种烟碱盐。在另一个实施方案中，所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种糖。在一个实施方案中，所述至少一种糖是乳糖。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种氨基酸。在一个实施方案中，所述至少一种氨基酸是亮氨酸。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种治疗剂。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种风味组分。在一个实施方案中，将所述制剂经由干燥粉末吸入器递送至受试者。
还描述一种经多个剂量将可变剂量的烟碱递送至受试者同时对于每个剂量维持每次吸入恒定量的薄荷醇的方法。所述方法包括以下步骤：鉴定具有基础薄荷醇浓度的烟碱制剂中所需的烟碱浓度；提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒和具有所述基础薄荷醇浓度的薄荷醇颗粒的制剂的第一剂量；以及提供包含一定量的包含烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量包含比所述第一剂量中的制剂更多的烟碱颗粒，或比所述第一剂量中的制剂更少的烟碱颗粒，并且包含所述第一剂量中的相同基础薄荷醇浓度。在一个实施方案中，烟碱包括至少一种烟碱盐。在一个实施方案中，所述至少一种烟碱盐是酒石酸烟碱。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种糖。在另一个实施方案中，所述至少一种糖是乳糖。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种氨基酸。在一个实施方案中，所述至少一种氨基酸是亮氨酸。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种治疗剂。在一个实施方案中，所述制剂还包含至少一种风味组分。在一个实施方案中，将所述制剂经由干燥粉末吸入器递送至受试者。
还描述一种用于递送干燥粉末烟碱制剂的试剂盒。所述试剂盒包括至少一定量的包含烟碱颗粒的烟碱制剂，以及说明材料。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的优选实施方案的以下详细描述。为了说明本发明，附图中示出了当前优选的实施方案。然而，应了解，本发明不限于图中所示实施方案的精确安排以及手段。
图1是展示用于将所需量的烟碱和所需量的薄荷醇递送至受试者的示例性方法的流程图。
图2是展示用于经多个剂量将减少的或增加的烟碱剂量递送至受试者同时维持每个剂量恒定的薄荷醇水平的示例性方法的流程图。
图3是展示本发明的递送恒定量的烟碱同时增加薄荷醇的量的示例性制剂的图表。
图4是展示本发明的递送减少量的烟碱同时维持恒定量的薄荷醇的示例性制剂的图表。
图5是展示制造本发明制剂的包括干式混合的示例性方法的流程图。
图6是展示制造本发明制剂的包括湿式混合的示例性方法的流程图。
具体实施方式
本发明提供包含烟碱的干燥粉末制剂、使用所述制剂的方法以及用于制备所述制剂的方法。所述干燥粉末制剂还可包含赋形剂、治疗剂和风味组分。所述干燥粉末制剂可通过干法工艺和湿法工艺来制造。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。
如本文所用，以下术语各自在此部分中具有与其相关的意义。
冠词“一(a/an)”在本文中用来指所述冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，指“至少一个”)。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
当涉及可测量的值，如量、持续时间等时，如本文所用的“约”是指涵盖指定值的±20％、±10％、±5％、±1％和±0.1％偏差，因为这些偏差是适当的。
如本文所用，术语“组合物”是指至少一种适用于本发明内的化合物或分子与一种或多种不同的化合物、分子或材料的混合物。
如本文所用，术语“制剂量”是指包装在一次性容器，如胶囊或泡罩包装中待用干燥粉末吸入器使用的干燥粉末烟碱制剂的总量或部分量，或是指可负载至干燥粉末吸入器的递送室或隔室中的散装干燥粉末烟碱制剂的总量或部分量。
如本文所用，术语“吸入”是指通常从干燥粉末吸入器吸入一定量的烟碱干燥粉末制剂的行为，并且可意指例如单次吸入或多次吸入。
如本文所用，“说明性材料”包括可用于传达本发明的组合物和方法在其指定用途中的有用性的物理或电子出版物、记录、图表或任何其他表达介质。本发明的试剂盒的说明性材料可例如被固定至包含所述组合物的容器或可与包含所述组合物的容器一起运送。或者，说明性材料可与容器分开递送，意图在于所述说明性材料和组合物由接受者协同使用。
术语“药学上可接受的”是指关于组合物、制剂、稳定性、患者接受和生物利用度，从药理学/毒理学角度可为患者所接受并且从物理/化学角度可为制造药物的化学家接受的那些特性和/或物质。“药学上可接受的”也可指载体，意指不会干扰活性成分的生物活性的有效性并且对其所施用的宿主无毒的介质。用于本发明实践中的药物组合物中可包括的其他额外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro编,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用的方式并入本文。
除非另外指明，否则所描述的颗粒的尺寸或尺寸范围应被理解为所述颗粒或颗粒集合的质量中值空气动力学直径(MMAD)。这类值是基于被定义为密度为1gm/cm3的球体的直径的空气动力学颗粒直径的分布，所述球体具有与正被表征的颗粒相同的空气动力学行为。因为本文所述的颗粒可呈多种密度和形状，所以颗粒的尺寸被表示为MMAD，而不是颗粒的实际直径。
贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围形式呈现。应了解，呈范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经特定地公开了所有可能的子范围以及所述范围内的个别数值。例如，一个范围，如1至6的描述应当被认为已经特定地公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及所述范围内的个别数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3、6以及介于其之间的任何整数和分数增量。不管范围有多宽，这都适用。
组合物和化合物
一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂。在一个实施方案中，烟碱作为游离碱存在于制剂中。在另一个实施方案中，所述制剂包含烟碱盐。在这样一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸烟碱。在另一个实施方案中，烟碱盐是酒石酸氢烟碱。在其他实施方案中，烟碱盐可从任何适合的无毒酸来制备，所述酸包括无机酸、有机酸、其溶剂化物、水合物或包合物。这类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、芪氏酸(amsonic)、扑酸、对甲苯磺酸以及甲磺酸。适当的有机酸可选自例如脂肪族、芳香族、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。
另一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂还包含糖。在一个实施方案中，糖是二糖。在一个实施方案中，二糖选自由以下组成的组：蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖。在一个实施方案中，糖是乳糖。
一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂还包含氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸选自由以下组成的组：组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸以及酪氨酸。在一个实施方案中，氨基酸是亮氨酸。
一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂还包含风味组分。在一个实施方案中，风味组分来源于天然调味物质、等同天然的调味物质或人工调味物质。风味组分或风味的非限制性实例包括香蕉、樱桃、肉桂、水果、葡萄、橙子、梨、菠萝、香草、鹿蹄草、草莓以及薄荷。在一个实施方案中，风味组分是薄荷醇。在另一个实施方案中，风味组分是薄荷。
如本领域的技术人员将理解，薄荷通常是指但不限于与唇形科中的植物属种相关的任何和所有风味。在一个实施方案中，薄荷是天然提取物。在另一个实施方案中，薄荷是可商购的制剂，例如像由International Flavors& Fragrances供应的Coolmint Trusil调味粉。在一个实施方案中，薄荷是一种物质。在另一个实施方案中，薄荷是多种物质的混合物。在一个实施方案中，薄荷包含薄荷醇。在另一个实施方案中，薄荷包含反式薄荷酮。在另一个实施方案中，薄荷包含蒎烯。在另一个实施方案中，薄荷包含异薄荷酮。在另一个实施方案中，薄荷包含柠檬烯。在另一个实施方案中，薄荷包含桉油精。在另一个实施方案中，薄荷包含蒎-2(3)-烯。在另一个实施方案中，薄荷包含乙酸薄荷酯。在另一个实施方案中，薄荷包含桉树脑。在另一个实施方案中，薄荷包含4,5,6,7-四氢-3,6-二甲基苯并呋喃。在另一个实施方案中，薄荷包含蒎-2(10)-烯。在另一个实施方案中，薄荷包含二戊烯。在另一个实施方案中，薄荷包含d-柠檬烯。在另一个实施方案中，薄荷包含(R)-对-薄荷-1,8-二烯。
一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂还包含止咳剂。在一个实施方案中，止咳剂是薄荷醇。在另一个实施方案中，止咳剂是薄荷。
如本领域的技术人员将理解，薄荷醇和/或薄荷可在制剂中发挥多种作用。在一个实施方案中，薄荷醇是风味组分。在另一个实施方案中，薄荷醇是治疗剂，例如像止咳剂。在一个实施方案中，薄荷是风味组分。在另一个实施方案中，薄荷是治疗剂，例如像止咳剂。
制剂
本发明涉及适合于吸入的烟碱干燥粉末制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂还包含赋形剂。在另一个实施方案中，所述制剂还包含治疗剂。在另一个实施方案中，所述制剂还包含风味组分。
如本文所考虑，任何形式的烟碱可用作基于烟碱的组分。优选地，所使用的烟碱形式是实现快速摄取至患者的肺中的一种烟碱形式。能够形成为颗粒的烟碱形式是可优选的。还可使用能够加以碾磨或与糖或其他组分共碾磨的一种形式的烟碱。在另一个实施方案中，使烟碱与糖或其他组分掺混。在一个实施方案中，烟碱是在室温下为固体的一种盐。烟碱还可是烟碱或模拟烟碱作用的物质的药理学活性类似物或衍生物本身或与其他活性物质的组合。如果烟碱是碱，那么可将它添加至液体载体(如水)中并且加以混合以产生总体上均匀的液体混合物，所述混合物然后可通过各种方法进行干燥以形成干燥微粒制剂。在其他实施方案中，还可使用可溶于液体载体中或可与液体载体混溶的一种形式的烟碱。例如，烟碱可以是在室温下为可在水中混溶的液体的烟碱碱。或者，烟碱碱可以是油制剂。
一方面，本发明涉及一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，其中烟碱的浓度介于约0.5％与约10％之间。在一个实施方案中，烟碱的浓度是约0.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约1％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约1.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约2％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约2.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约3％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约3.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约4％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约4.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约5.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约6％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约6.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约7％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约7.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约8％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约8.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约9％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约9.5％。在另一个实施方案中，烟碱的浓度是约10％。
在一个实施方案中，所述制剂包含基于颗粒的MMD，尺寸基本上介于约1-10微米之间的烟碱颗粒(在本文中还被称为基于烟碱的组分)。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约1-7微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约2-5微米之间的烟碱颗粒。在另一个实施方案中，所述制剂包含尺寸基本上介于约2-3微米之间的烟碱颗粒。通过选择性地限制或排除尺寸在约1微米以下或尺寸在约2微米以下的烟碱颗粒，本发明制剂除去或至少降低受试者将烟碱呼出回至环境中的能力，从而有效地减少包含于二手烟中的烟碱的产生或除去该烟碱。此外，通过选择性地限制或排除不可吸入的烟碱颗粒，本发明制剂减少由截留在较大气道、口-咽、声门声带以及更靠近或更接近口的其他解剖区域中的烟碱颗粒引起的不想要的刺激。因此，在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最小颗粒是至少约1微米、至少约1.1微米、至少约1.2微米、至少约1.3微米、至少约1.4微米、至少约1.5微米、至少约1.6微米、至少约1.7微米、至少约1.8微米、至少约1.9微米或至少约2微米。在一些实施方案中，烟碱粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约7微米、不大于约6微米、不大于约5微米、不大于约4.5微米、不大于约4微米、不大于约3.5微米或不大于约3微米。在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米。在某些实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约7微米。在其他实施方案中，至少90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约1微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约7微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约5微米。在一个实施方案中，不超过约10％的烟碱颗粒小于约2微米并且至少90％的烟碱颗粒小于约3微米。
如将由本领域的技术人员所了解，本文所述的粒度范围不是绝对范围。例如，具有约2-5微米尺寸范围的本发明的烟碱颗粒混合物可包含小于或大于约2-5微米范围的一部分颗粒。在一个实施方案中，如针对本发明制剂的任何具体组分呈现的粒度值表示D90值，其中所述混合物的90％的颗粒尺寸小于D90值。在另一个实施方案中，粒度范围表示粒度分布(PSD)，其中所述混合物的一定百分比的颗粒在所列举的范围内。例如，约2-5微米的烟碱粒度范围可表示具有至少50％的颗粒在约2-5微米范围内的烟碱颗粒的混合物，但更优选更高百分比，如但不限于：60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或甚至99％。
应了解，基于烟碱的组分颗粒可以是球形的或具有所需的任何其他形状。在一个实施方案中，所述颗粒可具有不平坦或“凹陷”表面。在这类实施方案中，不平坦的表面可提高其他组分粘着至烟碱颗粒且产生均匀涂层的能力。例如，其他组分可以是治疗剂，如薄荷醇，从而确保撞击咳嗽受体的每一烟碱颗粒涂覆有将抑制咳嗽反射的薄荷醇。当颗粒行进通过空气时不平坦的表面还可产生相对紊流，从而提供具有气动升力的颗粒。在这类实施方案中，具有这种形状的颗粒可更容易被夹带并且保持被夹带在由受试者吸入的空气中，从而改进基于烟碱的组分颗粒行进且保留在受试者的肺泡和气道中的能力。
在一个实施方案中，所述制剂包含氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸是亮氨酸。在一个实施方案中，亮氨酸通过使本发明的组合物的降解减少任何程度来充当稳定剂。在另一个实施方案中，亮氨酸凭借其缓冲能力通过充当缓冲剂来防止本发明的组合物的降解。在另一个实施方案中，亮氨酸充当粉末流动增强剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物中的亮氨酸改进粉末的流动。在另一个实施方案中，本发明的组合物中的亮氨酸使得粉末制剂的颗粒更容易被夹带并且保持被夹带在由受试者吸入的空气中，从而改进组合物颗粒行进至且保留在肺泡和气道中的能力。在一个实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是0.5％与10％之间。在一些实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是1.5％与2.5％之间。在其他实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是0.5％与2.5％之间。在其他实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是1.5％与5％之间。在一个实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是约2.5％。在另一个实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是约5％。在另一个实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是约7.5％。在另一个实施方案中，所述制剂中亮氨酸的百分比是约10％。
在一个实施方案中，所述制剂还包含赋形剂。如本文所考虑，赋形剂的一个实施方案是膨胀剂。膨胀剂可包括通常在室温下为固体的可吸入的糖。糖可被碾磨成微粒制剂，单独地或与烟碱组分共碾磨。糖还可以是在液体载体如水中可溶的。在无限制的情况下，适合的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、卵磷脂、甘露糖醇或其组合。在一个实施方案中，糖是乳糖。在另一个实施方案中，乳糖是粗乳糖。在另一个实施方案中，糖是α乳糖一水合物。糖可以是天然或合成糖，并且可包括糖的任何类似物或衍生物。应了解，被批准作为赋形剂的任何形式的糖可用作产生基于烟碱的组分中的载体。虽然不要求，但糖优选地是药用级的，如本领域的技术人员将理解。优选地，用于单独碾磨、与烟碱组分共碾磨或用于产生可流动混合物的药用级糖是非球化糖。药用级糖可在与烟碱干式或湿式混合之前以非球化形式制备。例如，药用级糖可首先通过冷冻干燥、碾磨、微粉化等以非球化形式制备。在某些实施方案中，可使药用级糖经受碾磨、打碎、研磨、粉碎、切割、筛分或如由本领域的技术人员所理解的其他物理降解方法，所述方法最终减小糖的粒度并且产生非球化糖。
应了解，对于所使用的烟碱与糖的比例不存在限制，并且所使用的实际比例将基于在基于烟碱的组分颗粒中所需的烟碱浓度。因此，在一个实施方案中，糖的浓度是至少约50％。在另一个实施方案中，糖的浓度是约50％与约99％之间。
在另一个实施方案中，所述制剂还可包含为任何药学上可接受的材料的赋形剂、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、增稠剂、溶剂或封装材料，其与在受试者内携带或运送在本发明内有用的化合物或将所述化合物携带或运送至受试者以使得它可发挥其预期功能有关。在一个实施方案中，制剂还包含稳定剂。各材料在可与制剂的其他成分(包括烟碱)相容、并且不损伤受试者的意义上必须是“可接受的”。可适用于本发明制剂中的一些材料包括药学上可接受的载体，例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；氨基酸，如亮氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、DL-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸；海藻酸；氨基酸的衍生物，如氨基酸的衍生物，例如阿巴斯甜或安赛蜜(acesulfame K)；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。可适用于制剂中的其他药学上可接受的材料包括与适用于本发明内的烟碱或任何其他化合物的活性相容并且对受试者来说生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。还可将补充活性化合物(包括那些化合物的药学上可接受的盐)并入至组合物中。用于本发明的实践中的组合物中可包括的其他另外成分是本领域中已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中，本发明制剂还可包含治疗剂。在一个实施方案中，另外的止咳剂组分是薄荷醇。在一个实施方案中，所述制剂中薄荷醇的浓度是约0.5％与约20％之间。如本文所考虑，任何形式的薄荷醇如固体形式的薄荷醇可用于加工成适用于本发明内的薄荷醇颗粒、粉末、溶液或悬浮液。薄荷醇的固体形式的非限制性实例包括粉末、晶体、固化馏分、薄片以及挤压制品。在一个实施方案中，薄荷醇处于晶体形式。可使用本领域中已知的任何方法将薄荷醇加工成尺寸范围为约5微米(μm)至约10μm的颗粒。在一些实施方案中，使薄荷醇与另外液体或固体添加剂混合以用于加工。此外还可使用微粒添加剂。在一个实施方案中，使薄荷醇与二氧化硅混合。在另一个实施方案中，使薄荷醇与糖如乳糖混合。在湿法工艺的一些实施方案中，将薄荷醇在液体载体中进行加工。在另一个实施方案中，另外的止咳剂组分是薄荷。在一个实施方案中，所述制剂中薄荷的浓度是约0.5％与约20％之间。如本文所考虑，任何形式的薄荷如固体形式的薄荷可用于加工成适用于本发明内的薄荷颗粒、粉末、溶液或悬浮液。
在一个实施方案中，治疗剂可包括止咳剂组分，所述止咳剂组分具有尺寸基本上介于5与10微米之间的颗粒。在另一个实施方案中，另外的止咳剂组分可包括苯佐卡因。应了解，另外的止咳剂组分可包括被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。通过选择性地包含在5-10微米之间的薄荷醇颗粒，这些不可吸入的薄荷醇颗粒可减少受试者的上气道中的咳嗽。因此，在一些实施方案中，另外的止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约5微米、至少约6微米、至少约7微米或至少约8微米。在一些实施方案中，另外的止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约10微米、不大于约9微米、不大于约8微米或不大于约7微米。在某些实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂颗粒小于约5微米。在其他实施方案中，至少90％的另外止咳剂颗粒小于约10微米。在其他实施方案中，至少90％的另外止咳剂颗粒小于约8微米。在一个实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂颗粒小于4微米并且至少90％的另外止咳剂颗粒小于约10微米。在一个实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂颗粒小于约5微米并且至少90％的另外止咳剂颗粒小于约8微米。虽然在优选的实施方案中，另外的止咳剂组分是由基本上在5-10微米范围内的颗粒组成，但另外的止咳剂组分可包含更广泛粒级范围内的颗粒。在一个实施方案中，另外的止咳剂组分可包含在5-25微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，另外的止咳剂组分包含基本上在5-50微米范围内的颗粒。在另一个实施方案中，另外的止咳剂组分包含基本上在5-100微米范围内的颗粒。
在另一个实施方案中，本发明制剂还可包含另外的止咳剂组分，所述另外止咳剂组分具有尺寸基本上介于10-200微米之间的颗粒。这种另外止咳剂组分可代替或除先前所讨论的在5-10微米范围内的另外止咳剂组分之外添加至所述制剂中。因此，本发明制剂可包含两种另外止咳剂组分，其中每种另外止咳剂组分具有基本上不同的粒度分布。10-200微米另外止咳剂组分可减少由口-咽、声门声带以及包括可触发咳嗽或触发其他不想要的感觉的受体的更靠近或更接近口的其他解剖区域的刺激引起的咳嗽。如本文所考虑，这些较大颗粒基本上被禁止进入声门下气道。因此，在一些实施方案中，另外止咳剂组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施方案中，另外止咳剂组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90％的另外止咳剂组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90％的另外止咳剂组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90％的另外止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂组分颗粒小于10微米并且至少90％的另外止咳剂组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％的另外止咳剂组分颗粒小于约12微米并且至少90％的另外止咳剂组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，所述另外止咳剂组分包含尺寸介于约10-200微米之间的薄荷醇颗粒。在另一个实施方案中，具有尺寸介于约10-200微米之间的颗粒的另外止咳剂组分可包含苯佐卡因。应了解，具有尺寸介于约10-200微米之间的颗粒的另外止咳剂组分可包含被批准用于抑制咳嗽的任何化合物。在另一个实例中，在本发明制剂中添加除了烟碱组分之外的至少一种组分可用于稀释含有烟碱的颗粒并且减少由烟碱刺激口-咽、声带和接近气管的其他解剖区域引起的咳嗽。
在一个实施方案中，本发明制剂可任选地包含风味组分，所述风味组分具有尺寸基本上介于约10-1000微米之间的颗粒。在一个实施方案中，风味组分是由基本上在约10-200微米范围内的颗粒组成。在一个优选的实施方案中，风味组分是由基本上在约10-100微米范围内的颗粒组成。这种风味组分利用这类包埋的较大颗粒，所述颗粒可在口腔中碰撞受试者以产生所需风味。此外，通过将这类风味组分颗粒限制至尺寸大于约10微米，这些颗粒在其进入受试者的肺中的能力方面受到限制。因此，在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最小颗粒是至少约10微米、至少约12微米、至少约20微米、至少约30微米或至少约50微米。在一些实施方案中，调味组分粒度范围内的最大颗粒是不大于约1000微米、不大于约500微米、不大于约200微米、不大于约150微米、不大于约120微米、不大于约100微米、不大于约90微米或不大于约80微米。在某些实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约10微米。在某些实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约20微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约1000微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约500微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约200微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约150微米。在其他实施方案中，至少90％的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约1000微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约200微米。在一个实施方案中，不超过约10％的风味组分颗粒小于约10微米并且至少90％的风味组分颗粒小于约100微米。在一个实施方案中，风味组分是薄荷。在另一个实施方案中，风味组分是薄荷醇。在其他实施方案中，风味组分可包括烟草、水果风味或在糖果或烘焙中使用的食品级调味剂。应了解，风味化合物可以是本领域中已知的任何调味化合物，优选管理机构批准的调味化合物。
在不同实施方案中，本发明制剂中每种组分的相对重量百分比可改变以实现不同的特征。因此，如本领域的技术人员将理解，所述组分的相对重量百分比可出于各种原因加以修改，所述原因例如但不限于：实现某种血液烟碱浓度水平同时调节受试者的气道上的粗糙感水平，实现某种粗糙感水平同时调节由疗法的受试者感知的满足水平，实现患者的肺中烟碱的更好摄取，实现更快的血液烟碱动力学，优化制剂的止咳剂性能，改变或改进制剂的味道以及调整烟碱的相对剂量。在某些实施方案中，所述制剂可具有约1重量％-20重量％风味组分，并且优选重量为1％-5％风味组分。在某些实施方案中，所述制剂可具有约1重量％至约10重量％止咳剂，并且优选重量为约0.5％至约5％止咳剂。在不同实施方案中，除任何风味组分、止咳剂组分、载体或其他组分以外，所述制剂的剩余部分是烟碱组分。在一个实施方案中，所述制剂可以是大约10％烟碱组分。
在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是50％与99％之间。在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是50％与80％之间。在一些实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是75％与90％之间。在其他实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是75％与85％之间。在其他实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是80％与90％之间。在其他实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是80％与99％之间。在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约50％。在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约60％。在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约70％。在一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约80％。在另一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约90％。在另一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约95％。在另一个实施方案中，所述制剂中乳糖的百分比是约99％。
在一个实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是0％与20％之间。在一些实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是5％与20％之间。在其他实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是5％与15％之间。在其他实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是10％与20％之间。在一个实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是约5％。在另一个实施方案中，所述制剂中薄荷醇的百分比是约20％。
在一个实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是0％与20％之间。在一些实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是5％与20％之间。在其他实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是5％与15％之间。在其他实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是10％与20％之间。在一个实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是约5％。在另一个实施方案中，所述制剂中薄荷的百分比是约20％。
使用方法
一方面，本发明涉及用于控制由受试者吸入的烟碱的量和薄荷醇的量的方法，所述方法包括增加、减少或维持由受试者吸入的粉末制剂中烟碱的量和薄荷醇的量。例如，如图1中所示，方法100包括以下步骤：鉴定受试者吸入的烟碱的浓度110，鉴定受试者吸入的烟碱的总剂量120，鉴定受试者吸入的薄荷醇的浓度130，鉴定受试者吸入的薄荷醇的总剂量140。最后，步骤150向受试者提供一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒且包含具有所鉴定的薄荷醇浓度的薄荷醇颗粒的制剂，以使得所述制剂中烟碱颗粒和薄荷醇颗粒的总量等于烟碱的总剂量和薄荷醇的总剂量。
在另一个实施方案中，如图2中所示，方法200包括用于减少烟碱的量同时维持由受试者吸入的薄荷醇的量的步骤。方法200包括以下步骤：鉴定受试者吸入的具有基础薄荷醇浓度的烟碱制剂中烟碱的浓度210，提供包含一定量的包含具有所鉴定的烟碱浓度的烟碱颗粒和具有基础薄荷醇浓度的薄荷醇颗粒的制剂的第一剂量220，以及提供包含一定量的包含烟碱颗粒的制剂的至少一个另一剂量，其中所述至少一个另一剂量包含比所述第一剂量中的制剂更少的烟碱颗粒且包含第一剂量中的相同基础薄荷醇浓度230。
现在参考图3，概述了三种不同制剂，其中每种制剂被设计来递送相同的烟碱剂量(1mg)。为了实现基本烟碱递送水平(制剂1)，烟碱的总剂量形成包含5％亮氨酸和90％乳糖的20mg总粉末制剂量的部分，其在所述制剂中产生5％的烟碱浓度。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，则每一单次吸入吸入约0.05mg的烟碱，并且在完成约20次单次吸入以吸收20mg的制剂粉末之后施用烟碱的总剂量。为了在递送1mg的烟碱时实现提高的薄荷醇递送水平，烟碱的总剂量是包含5％亮氨酸、85％乳糖和5％薄荷醇的20mg总粉末制剂量的部分，其产生5％的烟碱浓度(制剂2)。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，则每一单次吸入吸入约0.05mg的烟碱，并且在完成约20次单次吸入以吸收20mg的制剂粉末之后施用烟碱的总剂量。通过每次吸入吸收一定量的薄荷醇，使用者体验相较于制剂1提高的止咳水平。为了在递送1mg的烟碱时实现进一步提高的止咳水平，烟碱的总剂量形成包含5％亮氨酸、70％乳糖和20％薄荷醇的20mg总粉末制剂量的部分，其产生5％的烟碱浓度(制剂3)。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，则每一单次吸入吸入约0.05mg的烟碱，并且在完成约20次单次吸入以吸收20mg的制剂粉末之后施用烟碱的总剂量。通过每次吸入吸收增加量的薄荷醇，使用者体验相较于制剂1和2提高的止咳水平。
在另一个实施方案中，可逐渐减少烟碱的总剂量。例如，如图4中所示，概述了三种不同制剂，其中每种制剂被设计来递送不同(更小)的烟碱总剂量，同时维持同等的止咳作用。以制剂4开始，1mg烟碱总剂量形成包含5％亮氨酸、80％乳糖和10％薄荷醇的20mg总粉末制剂量的部分，其产生5％的烟碱浓度。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每一单次吸入吸入约0.05mg的烟碱，并且在以初始烟碱剂量完成约20次单次吸入之后施用烟碱的总剂量。制剂5被设计用于以相同止咳水平递送0.5mg烟碱的总剂量。因此，0.5mg烟碱总剂量可形成包含5％亮氨酸、82.5％乳糖和10％薄荷醇的20mg总粉末制剂量的部分，其产生约2.5％的烟碱浓度。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每一单次吸入吸入约0.025mg的烟碱，并且在以相同止咳水平完成约20次单次吸入之后施用烟碱的总剂量。制剂6被设计用于再次以相同止咳水平递送0.3mg烟碱的总剂量。因此，0.3mg烟碱总剂量可形成包含5％亮氨酸、83.5％乳糖和10％薄荷醇的20mg总粉末制剂量的部分，其产生约1.5％的烟碱浓度。假定每一单次吸入可吸入大约1mg的粉末，这意味着每一单次吸入吸入约0.015mg的烟碱，并且在以相同止咳水平完成约20次单次吸入之后施用烟碱的总剂量。因此，受试者可通过随后施用制剂4-6来逐渐减少所施用的烟碱总剂量，同时在所递送烟碱减少的整个过程中体验恒定的止咳水平。在一个实施方案中，具有降低的烟碱浓度的制剂可用于戒烟方案。类似地，受试者可通过随后施用具有提高的烟碱浓度的制剂来逐渐增加所施用的烟碱总剂量，同时在所递送烟碱增加的整个过程中体验恒定的止咳水平。
应了解，增加、减少或维持烟碱制剂中的总烟碱剂量的任何方式可与增加、减少或维持所述制剂中薄荷醇的量的任何方式组合。
如本文所考虑，对于具体粉末制剂量或总制剂量内的烟碱浓度不存在限制，而是本发明涉及当经由干燥粉末吸入器将烟碱总剂量递送至受试者时改变这些参数中的一个或两个的能力。此外，对于每次吸入所吸入的粉末的实际量不存在限制。这类量可取决于所使用的干燥粉末吸入器的功能性，或者它可取决于使用者性能，其中使用者选择通过所使用的干燥粉末吸入器进行较浅或较深吸入。此外，通过经过多次吸入施用烟碱总剂量，受试者能够更一致地确保烟碱总剂量的摄取，因为在单次吸入期间发生的任何使用者错误最终通过一个或多个后续吸入而校正。
制造方法
本发明还涉及制备本发明制剂的方法。在一个实施方案中，所述方法包括干式混合。在一个实施方案中，所述方法包括湿式混合。
现在参考图5，展示产生本文所述的制剂中的任一种的示例性干式工艺或方法300。例如，在步骤310中，对酒石酸烟碱进行干式碾磨。在步骤312中，将烟碱与乳糖和亮氨酸混合。任选地在步骤313中，添加治疗剂如薄荷醇。在一些实施方案中，烟碱或烟碱盐未结合至制剂的任何其他组分。即，制剂包含烟碱或烟碱盐的离散颗粒，以及制剂的其他组分如糖的离散颗粒。在一个实施方案中，烟碱未结合至乳糖和亮氨酸颗粒。在另一个实施方案中，烟碱未结合至薄荷醇颗粒。在另一个实施方案中，烟碱至少部分地结合至薄荷醇颗粒。或者，可首先对酒石酸烟碱、乳糖和亮氨酸进行干式混合，如在步骤314中，并且在步骤316中共碾磨。在另一个实施方案中，首先对酒石酸烟碱、乳糖、亮氨酸和治疗剂，如薄荷醇进行干式混合，如在步骤318中，并且在步骤320中共碾磨。在步骤330中，过滤所得制剂的颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤340中，再次过滤所得制剂的颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂350。在一些实施方案中，仅需要一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤360中，可将风味组分添加至最终制剂350。步骤360可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
在此考虑在本发明的方法和制剂中和用于本发明的方法和制剂的掺混颗粒的任何方法。掺混可在一个或多个步骤中，在连续、分批或半分批过程中进行。例如，如果使用两种或更多种赋形剂，那么所述赋形剂可在与药剂微颗粒掺混之前或同时掺混在一起。
掺混可使用有效于实现掺混均匀性的适于将微颗粒与一种或多种其他材料(例如，赋形剂)组合的基本上任何技术或装置来进行。掺混过程可使用各种掺混器来进行。适合的混合器的代表性实例包括V型掺混器、斜锥掺混器、立方掺混器、仓式掺混器、静态连续掺混器、动态连续掺混器、轨道螺杆掺混器、行星掺混器、福伯格(Forberg)掺混器、水平双臂掺混器、水平高强度混合器、垂直高强度混合器、搅拌叶片混合器、双锥混合器、滚筒混合器和转鼓掺混器。掺混器优选地具有针对药物产品所要求的严格卫生设计。
转鼓掺混器通常优选用于分批操作。在一个实施方案中，掺混是通过在适合的容器中无菌地组合两种或更多种组分(其可包括干燥组分和小部分液体组分)来完成。转鼓掺混器的一个实例是由Glen Mill s Inc.,Clifton,N.J.,USA分销且由Willy A.BachofenAG,Masc hinenfabrik,Basel,Switzerland制造的TURBULATM。
对于连续或半连续操作，掺混器任选地可配备有用于受控引入一种或多种干燥粉末组分至掺混器中的旋转进料器、螺旋输送机或其他进料机构。
碾磨步骤用于粉碎和/或解聚掺混的颗粒，以实现所需粒度和尺寸分布以及改进掺混物内颗粒的分布。任何碾磨方法都可用于形成本发明的颗粒，如本领域的普通技术人员所理解。可使用本领域中已知的各种碾磨工艺和设备。实例包括锤磨机、球磨机、辊磨机、盘磨机、喷射研磨等。优选地，使用干式碾磨工艺。
现在参考图6，展示产生本文所述的制剂中的任一种的示例性湿式工艺或方法400。例如，在步骤410中，将酒石酸烟碱与赋形剂，如乳糖和亮氨酸混合以形成可流动的混合物。在步骤412中，将混合物雾化。或者，在步骤414中，可将酒石酸烟碱与赋形剂，如乳糖和亮氨酸，以及治疗剂，如薄荷醇混合以形成可流动的混合物。如本文所考虑，任何液体载体可用于产生所述溶液或悬浮液的工艺中。在一个实施方案中，液体载体是水。优选地，液体载体是其中制剂的组分为可溶或可悬浮的一种液体载体。因此，液体载体可以是任何一种或多种液体，在所述液体情况下制剂的组分单独地或组合形成可流动的混合物或悬浮液，所述混合物或悬浮液优选地具有总体上均匀的组成。
在步骤416中，将混合物雾化。在步骤420中，将混合物干燥，如经由喷雾干燥器来实现。或者，所述过程可任选地经由流化床干燥来进行，其中作为替代酒石酸烟碱可被喷雾干燥至赋形剂混合物上。在步骤430中，过滤所得到的烟碱颗粒(如用筛)以除去大于阈值尺寸值的任何颗粒。在步骤440中，再次过滤所得到的烟碱颗粒以除去小于阈值尺寸值的任何颗粒，从而产生最终干燥粉末制剂450。在一些实施方案中，仅需要一个过滤步骤。在其他实施方案中，需要两个或更多个过滤步骤。任选地在步骤460中，可将风味组分添加至最终制剂450中。步骤460可包括为获得所添加的风味组分的所要粒度(例如，10-1000微米)所需的任何数目的加工步骤。
将可流动混合物干燥(如经由喷雾干燥器)以产生适合于递送至受试者的肺泡和下气道的所述可流动混合物的复合颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。虽然优选方法利用喷雾干燥器，但可使用能够产生适当尺寸的颗粒的其他干燥技术，如流化床干燥。在一个实施方案中，使混合物经由在进入喷雾干燥器时通过孔口而精细分散。在另一个实施方案中，可使可流动混合物通过雾化器(如旋转雾化器)以将可流动液体进给至喷雾干燥器中。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。在分隔所需粒度的基于烟碱的组分之前，经由喷雾干燥器形成的所得颗粒可具有约0.1至约5微米的粒度。
选定粒度的额外分隔/过滤可在干法和湿法工艺两者中进行。在湿法工艺中，可调整喷雾干燥器的操作条件以产生被设定尺寸以便能够行进至肺的肺泡和小气道的颗粒。例如，旋转雾化器可以约2至约20ml/分钟、或2至约10ml/分钟、或约2至约5ml/分钟的液体进料速率操作。此外，旋转雾化器可从约10,000至约30,000rpm、从约15,000至约25,000rpm、或从约20,000至约25,000rpm操作。应了解，各种尺寸的颗粒可通过喷雾干燥获得，并且具有所需粒度的颗粒可更确切地在过滤(如经由一个或多个筛分步骤)时选择，如本文中其他地方所描述。喷雾干燥器可在高至足以使液体载体快速析出而不使混合物内的糖和烟碱的温度升高至这些化合物开始降解的点的温度下操作。因此，喷雾干燥器可以约120℃至约170℃的入口温度和约70℃至约100℃的出口温度操作。
应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。用于干燥可流动混合物的方法的实例包括但不限于，喷雾干燥、真空干燥和冷冻干燥。更进一步，可使用任何干燥速率(例如，慢或快速率干燥)，其条件是这种干燥速率导致形成所需尺寸范围的干燥颗粒。
如先前所提及，在湿法工艺中，将液体载体干燥(如经由流化床干燥器)以产生适合于递送至受试者的肺泡和下气道的涂覆有薄荷醇的复合烟碱颗粒。应了解，对于干燥可流动混合物的方法不存在限制。虽然优选方法利用流化床干燥器，但可使用能够除去液体载体并且在烟碱颗粒上留下均匀薄荷醇涂层的任何其他干燥技术。
如本文所考虑，本发明的颗粒可经由使用至少一个筛分步骤在相对窄的尺寸范围内产生。在这种实施方案中，筛分步骤包括使用对应于所需粒度范围的最小值或最大值的筛来消除来自混合物的小于或大于所需范围的颗粒。例如，为了获得在约1-5微米范围内的烟碱颗粒，可提供使用本文所述的碾磨工艺产生的烟碱颗粒的混合物。烟碱颗粒的混合物将具有取决于所使用的碾磨条件和/或输入混合物至磨机的特征的尺寸分布。烟碱颗粒的混合物可首先通过5微米筛，其中基本上所有小于5微米的颗粒通过筛且被收集。然后可将通过筛的颗粒转移至1微米筛，其中基本上所有大于1微米的颗粒不会通过筛。可从筛收集大于1微米的颗粒，其中所收集的颗粒的尺寸基本上将在1-5微米的范围内。因此，这种方法可用于将任何颗粒混合物的范围缩小至如贯穿本文所述的任何所需粒度范围。
在另一个实施方案中，可提供基本上满足所需粒度范围的最小或最大标准的颗粒混合物。例如，如果约2-5微米的烟碱粒度范围是所需的，那么可提供其中基本上所有颗粒均小于5微米的烟碱颗粒混合物。这种混合物可通过修改碾磨条件或当对颗粒进行喷雾干燥时，通过碾磨经喷雾干燥的材料以产生总体上小于5微米的颗粒混合物来产生。然后可将混合物转移通过2微米筛，其中收集未通过筛的颗粒，并且其中所收集的颗粒基本上在所需的2-3微米范围内。
考虑对于本发明制剂的任何组分，在所需粒度范围内的颗粒的百分比可取决于用于产生所述组分的技术。例如，如果烟碱组分的目标尺寸在2-5微米的范围内，应理解当按相对较小的规模使用喷雾干燥生产技术时超过90％的所述组分将在所需范围内。然而，使用相对较大规模的碾磨生产技术仅可产生在所述目标范围内的超过70％的烟碱组分。
本发明的试剂盒
本发明还涉及烟碱试剂盒，包括但不限于烟碱疗法试剂盒和戒烟试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒可包括多个包括于密封储存室(如胶囊或泡罩包装)中的基于烟碱的粉末制剂剂量。如本文所考虑，至少两个制剂剂量具有相等的总烟碱量，但处于不同的烟碱浓度下。在其他实施方案中，所述试剂盒包括至少两组具有不同烟碱浓度的基于烟碱的散装粉末，以及可负载至干燥粉末吸入器的储存室中的用于测量设定量的粉末的装置，如勺或标刻度的测量容器。
在另一个实施方案中，所述试剂盒包括用于设定烟碱疗法或治疗过程(例如像30天疗程)的预填充的粉末胶囊。所述胶囊可填充有不同量的各种烟碱浓度的粉末以适应所述疗法方案。在其他实施方案中，所述试剂盒包括描述用于烟碱疗法(包括但不限于戒烟疗法)的方法的步骤的说明性材料。所述方法的步骤可包括通过将干燥粉末制剂剂量负载至干燥粉末吸入器中而待施用的起始剂量、其后的常规剂量(例如像多个每日剂量)以及最终剂量。
在另一个实施方案中，说明材料可指导使用者进行设定天数的烟碱治疗过程，其中可调节每日烟碱剂量。在一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约7天至约30天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约10天至约45天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约15天至约60天之间。在另一个实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天至约90天之间。在一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约30天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约45天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约60天。在另一个优选实施方案中，烟碱治疗过程持续约90天。
本文中引用的每一和各个专利、专利申请和公布的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。虽然本发明已经参照具体实施方案得到公开，但显而易见地，本领域的技术人员可设计出本发明的其他实施方案和变化形式而不背离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意图被解释为包括所有这类实施方案和等效变化形式。

Claims (26)

1.一种适合于吸入的干燥粉末烟碱制剂，所述制剂包含：
0.5％至7％的烟碱，所述烟碱具有1微米至10微米的烟碱粒度范围，
50％至99％的至少一种糖，其中所述糖是选自由以下组成的组的二糖：蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖，以及
亮氨酸。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱包含至少一种烟碱盐。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述至少一种烟碱盐是酒石酸氢烟碱。
4.如权利要求1所述的制剂，其中烟碱的浓度是0.5％与5％之间。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是0.5％。
6.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是1％。
7.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是1.5％。
8.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是2％。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是2.5％。
10.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是3％。
11.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是3.5％。
12.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是4％。
13.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是4.5％。
14.如权利要求1所述的制剂，其中所述烟碱浓度是5％。
15.如权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种糖是海藻糖。
16.如权利要求1所述的制剂，其中亮氨酸的浓度是0.5％与10％之间。
17.如权利要求1所述的制剂，其还包含至少一种风味组分。
18.如权利要求1所述的制剂，其还包含至少一种治疗剂。
19.如权利要求18所述的制剂，其中所述至少一种治疗剂是止咳剂。
20.如权利要求1所述的制剂，其还包含薄荷醇。
21.如权利要求20所述的制剂，其中薄荷醇的浓度是0.5％与20％之间。
22.如权利要求1所述的制剂，其还包含薄荷。
23.如权利要求22所述的制剂，其中薄荷的浓度是0.5％与20％之间。
24.一种用于递送如权利要求1所述的干燥粉末烟碱制剂的试剂盒，所述试剂盒包括：
至少一定量的如权利要求1所述的干燥粉末烟碱制剂，其中干燥粉末烟碱制剂的烟碱以烟碱颗粒的形式存在，以及
说明材料。
25.如权利要求1的制剂，其中所述烟碱包含烟碱和乳酸的盐。
26.如权利要求1的制剂，包括80至99％的乳糖。
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