RU2719228C2 - Вдыхаемые никотиновые композиции и способы их получения и применения - Google Patents
Вдыхаемые никотиновые композиции и способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2719228C2 RU2719228C2 RU2018113460A RU2018113460A RU2719228C2 RU 2719228 C2 RU2719228 C2 RU 2719228C2 RU 2018113460 A RU2018113460 A RU 2018113460A RU 2018113460 A RU2018113460 A RU 2018113460A RU 2719228 C2 RU2719228 C2 RU 2719228C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotine
- composition
- particles
- microns
- menthol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 280
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 293
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 289
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 277
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 200
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 94
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 93
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 53
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 52
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 46
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 43
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 43
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 39
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 39
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 44
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 39
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 38
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 32
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 26
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 26
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 26
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 11
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N (-)-Menthyl acetate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101100520142 Caenorhabditis elegans pin-2 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- -1 aromatic organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007959 natural flavoring substance Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 2
- YGWKXXYGDYYFJU-SSDOTTSWSA-N (+)-menthofuran Chemical compound C1[C@H](C)CCC2=C1OC=C2C YGWKXXYGDYYFJU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000001605 (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) acetate Substances 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N D-menthyl acetate Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- YGWKXXYGDYYFJU-UHFFFAOYSA-N Menthofuran Natural products C1C(C)CCC2=C1OC=C2C YGWKXXYGDYYFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
- A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
- A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
- A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
- A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
- A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
- A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
- A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
- A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
- A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
- A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
- A24B15/28—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances
- A24B15/30—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances
- A24B15/36—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances containing a heterocyclic ring
- A24B15/40—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances containing a heterocyclic ring having only oxygen or sulfur as hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/534—Mentha (mint)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Botany (AREA)
- Addiction (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к сухой порошковой никотиновой композиции, пригодной для ингаляции, причем композиция включает от 0,7 до 5% никотина, содержащего соль никотина, полученную из молочной кислоты, от 50 до 99% по меньшей мере одного сахара, содержащего трегалозу, и от 0,5 до 10% по меньшей мере одной аминокислоты. Технический результат заключается в обеспечении никотиносодержащей композиции для ингаляции. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка утверждает приоритет Патентной Заявки США с серийным № 14/856,102, поданной 16 сентября 2015 года, полное содержание которой включено здесь ссылкой.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Курение представляет собой вызывающее привыкание действие, которое было определено как содействующий или причинный фактор в многочисленных заболеваниях, включающих респираторные заболевания, такие как эмфизема, хронический бронхит, легочные инфекции и рак легких, но также в разнообразных сердечно-сосудистых патологиях. При возрастающей общественной осведомленности о вредных воздействиях курения на здоровье человека увеличивалось число курильщиков, пытающихся избавиться от привычки. В научном и медицинском сообществе теперь является общепринятым, что никотин в сигаретном дыме обусловливает привыкание в результате воздействий, которые он оказывает на никотиновые рецепторы в мозгу. Многие регулярные курильщики становятся подверженными привыканию, или зависимыми от них, к фармакологическим эффектам никотина в табачном дыме. Общей стратегией в преодолении никотиновой зависимости в общем, и тяги к никотину в частности, является имитация эффектов курения сигареты, с последующим постепенным его сокращением и, в конечном итоге, полным устранением.
Существуют несколько эффектов курения, которые следовало бы попытаться имитировать терапевтическим препаратом или способом. Среди эффектов курения наиболее важными являются химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на дыхательные пути курильщика, и поглощение никотина кровью курильщика. Химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на дыхательные пути курильщика приводит к определенному уровню удовлетворения, испытываемому курильщиком. Поглощение никотина кровью курильщика имеет результатом достижение разнообразных рецепторов в нервной системе курильщика, которое, в свою очередь, влияет на испытываемое курильщиком ощущение тяги к никотину. Оба эффекта потенциально могут быть имитированы введением доз никотиновых композиций человеку, пытающемуся терапевтическим путем прекратить курение. Постепенным уменьшением доз, вплоть до полного прекращения, никотиновая зависимость может быть излечена.
Лейцин представляет собой аминокислоту, имеющую алифатическую изобутильную боковую цепь. В результате этого лейцин обычно квалифицируют как гидрофобную аминокислоту. Лейцин представляет собой незаменимую аминокислоту, поскольку организм человека не может синтезировать его, и его нужно получать из внешних источников. Лейцин играет разнообразные роли в обмене веществ, и, помимо прочего, участвует в образовании стеринов и в стимуляции синтеза мышечных белков. Лактоза представляет собой дисахарид, находящийся в молоке, имеющий два остатка: галактозы и глюкозы. Лактоза используется в фармацевтических вариантах применения, например, как наполнитель, на основе ее физических свойств (например, уплотняемости при прессовании). Винная кислота представляет собой двухосновную кислоту, которая встречается в природе во многих растениях, например, в винограде и в бананах. Тартраты представляют собой соли винной кислоты с оснóвными соединениями, такими как никотин.
Ментол представляет собой известный и широко применяемый местный анальгетик, противоотечное средство, и средство от кашля. Почти все сигареты содержат ментол, чтобы регулировать аромат и подавлять кашель. Когда концентрация ментола в сигаретах превышает 3%, тогда они маркируются как ментоловые сигареты. Способы использования ментола в сигаретах включают добавление к табачному листу. В фильтре сигареты может заключаться заполненный ментолом пластиковый шарик, и затем раздавливаться перед курением сигареты. При зажигании сигареты нагретый дым действует для испарения и переноса ментола в дыхательные пути курильщика.
В технологии существует потребность в улучшенных композициях никотина, в особенности сухих порошковых композициях, пригодных для ингаляции. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описывается сухая порошковая никотиновая композиция, пригодная для ингаляции. Композиция включает никотин, по меньшей мере один сахар, и по меньшей мере одну аминокислоту. В одном варианте исполнения никотин включает по меньшей мере одну соль никотина. В еще одном варианте исполнения по меньшей мере одна соль никотина представляет собой тартрат никотина. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет между около 0,5% и около 10%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет между около 0,7% и около 5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 0,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 0,7%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 1%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 1,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 2%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 2,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 3%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 3,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 4%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 4,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 10%. В одном варианте исполнения по меньшей мере один сахар представляет собой лактозу. В одном варианте исполнения концентрация лактозы составляет между около 50% и около 80%. В еще одном варианте исполнения концентрация лактозы составляет между около 50% и около 99%. В еще одном варианте исполнения концентрация лактозы составляет по меньшей мере около 50%. В еще одном варианте исполнения концентрация лактозы составляет около 85%. В еще одном варианте исполнения концентрация лактозы составляет около 90%. В одном варианте исполнения по меньшей мере одна аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте исполнения концентрация лейцина составляет между около 0,5% и около 10%. В одном варианте исполнения концентрация лейцина составляет около 10%. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один вкусо-ароматический компонент. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один терапевтический агент. В одном варианте исполнения по меньшей мере один терапевтический агент представляет собой средство от кашля. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает ментол. В одном варианте исполнения концентрация ментола составляет между около 0,5% и около 20%. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает мяту. В одном варианте исполнения концентрация мяты составляет между около 0,5% и около 20%. В одном варианте исполнения концентрация мяты составляет около 0,5%.
Также описывается способ регулирования количества никотина и количества ментола во вдыхаемой человеком композиции. Способ включает стадии, в которых идентифицируют желательную концентрацию никотина в композиции; идентифицируют желательную общую дозу никотина в композиции; идентифицируют желательную концентрацию ментола в композиции; идентифицируют желательную общую дозу ментола в композиции; и вводят субъекту количество композиции, включающей частицы никотина и частицы ментола, причем композиция имеет идентифицированную желательную концентрацию никотина и идентифицированную желательную концентрацию ментола, так, что общее количество частиц никотина в количестве композиции является равным идентифицированной желательной общей дозе никотина, и общее количество частиц ментола в количестве композиции является равным идентифицированной желательной общей дозе ментола. В одном варианте исполнения никотин включает по меньшей мере одну соль никотина. В еще одном варианте исполнения по меньшей мере одна соль никотина представляет собой тартрат никотина. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один сахар. В одном варианте исполнения по меньшей мере один сахар представляет собой лактозу. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере одну аминокислоту. В одном варианте исполнения по меньшей мере одна аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один вкусо-ароматический компонент. В одном варианте исполнения композиция вводится субъекту через ингалятор сухого порошка.
Также описывается способ введения переменных доз никотина субъекту в серии доз, в то же время с поддерживанием постоянного количества ментола на каждую ингаляцию для каждой дозы. Способ включает стадии, в которых идентифицируют желательную концентрацию никотина в никотиновой композиции, имеющей базовую концентрацию ментола; вводят первую дозу, включающую количество композиции, содержащее частицы никотина, имеющие идентифицированную концентрацию никотина, и частицы ментола, имеющие базовую концентрацию ментола; и вводят по меньшей мере одну дополнительную дозу, содержащую количество композиции, включающей частицы никотина, причем по меньшей мере одна дополнительная доза содержит больше частиц никотина, чем композиция в первой дозе, или меньше частиц никотина, чем композиция в первой дозе, и имеет такую же базовую концентрацию ментола, как в первой дозе. В одном варианте исполнения никотин включает по меньшей мере одну соль никотина. В одном варианте исполнения по меньшей мере одна соль никотина представляет собой тартрат никотина. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один сахар. В еще одном варианте исполнения по меньшей мере один сахар представляет собой лактозу. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере одну аминокислоту. В одном варианте исполнения по меньшей мере одна аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один терапевтический агент. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает по меньшей мере один вкусо-ароматический компонент. В одном варианте исполнения композиция вводится субъекту через ингалятор сухого порошка.
Также описывается набор для введения сухой порошковой никотиновой композиции. Набор включает по меньшей мере количество никотиновой композиции, включающей частицы никотина, и инструкцию по применению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Нижеследующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения будет лучше понятым по прочтении в сочетании с сопроводительными чертежами. Для целей иллюстрирования изобретения в чертежах показаны варианты исполнения, которые в настоящее время являются предпочтительными. Однако должно быть понятно, что изобретение не ограничивается точными конфигурациями и инструментами согласно показанным в чертежах вариантам исполнения.
Фигура 1 представляет технологическую блок-схему, изображающую примерный способ введения субъекту желательного количества никотина и желательного количества ментола.
Фигура 2 представляет технологическую блок-схему, изображающую примерный способ введения субъекту уменьшенных или увеличенных доз никотина в серии доз, в то же время с поддерживанием на постоянном уровне количества ментола на дозу.
Фигура 3 представляет таблицу, изображающую примерные композиции согласно настоящему изобретению, вводящие постоянные количества никотина, в то же время с увеличением количества ментола.
Фигура 4 представляет таблицу, изображающую примерные композиции согласно настоящему изобретению, вводящие уменьшающиеся количества никотина, в то же время с сохранением постоянного количества ментола.
Фигура 5 представляет технологическую блок-схему, изображающую примерный способ изготовления композиции согласно настоящему изобретению, включающий сухое смешение.
Фигура 6 представляет технологическую блок-схему, изображающую примерный способ изготовления композиции согласно настоящему изобретению, включающий мокрое смешение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение представляет сухие порошковые композиции, содержащие никотин, способы их применения, и способы их получения. Сухие порошковые композиции могут дополнительно включать наполнители, терапевтические агенты и вкусо-ароматические компоненты. Сухие порошковые композиции могут быть получены сухими способами и мокрыми способами.
Определения
Если где-то не оговаривается иное, все применяемые здесь технические и научные термины имеют такое же значение, как это является общепонятным специалисту с обычной квалификацией в области технологии, к которой принадлежит это изобретение. Хотя в практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описываемым здесь, описываются предпочтительные способы и материалы.
Как используемый здесь, каждый из нижеследующих терминов имеет значение, связанное с ним в этом разделе.
Артикли «a» и «an» используются здесь для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере одного) грамматического объекта артикля. В порядке примера, «an element» подразумевает один элемент или более чем один элемент.
Слово «около», как применяемое здесь, когда приводится ссылка на измеряемое значение, такое как количество, продолжительность во времени, и тому подобные, подразумевается охватывающим вариации±20%,±10%,±5%,±1% и±0,1% от заданного значения, насколько такие вариации уместны.
Как используемый здесь, термин «композиция» подразумевает смесь по меньшей мере одного соединения или молекулы, применимой в пределах изобретения, с одним или более иными соединением, молекулой или материалом.
Как применяемый здесь, термин «количество композиции» имеет отношение ко всему количеству, или его части, сухой порошковой никотиновой композиции, упакованной в одноразовый контейнер, такой как капсула или блистерная упаковка, используемый с ингалятором сухого порошка, или ко всему количеству, или его части, массы сухой порошковой никотиновой композиции, которая может быть загружена в напорную камеру или отсек ингалятора сухого порошка.
Как используемый здесь, термин «ингаляция» подразумевает действие для вдыхания количества никотиновой сухой порошковой композиции, обычно из ингалятора сухого порошка, и может означать, например, одиночный вдох или многочисленные вдохи.
Как применяемый здесь, термин «инструкция по применению» включает физическую или электронную публикацию, запись, диаграмму, или любое другое средство выражения, которое может быть использовано для сообщения сведений о полезности композиции и способе предназначенного для нее изобретением применения. Инструкция по применению к набору согласно изобретению может быть, например, элементом оформления контейнера, который содержит композицию, или может быть вложена внутрь контейнера, который содержит композицию. В альтернативном варианте, инструкция по применению может быть поставлена отдельно от контейнера с изобретением, так что инструкция по применению и композиция могут быть применены получателем совместно.
Термин «фармацевтически приемлемый» имеет отношение к тем свойствами и/или субстанциям, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения, и к изготовлению в фармацевтической аптеке с физической/химической точки зрения в отношении состава, технологии приготовления, стабильности, приемлемости для пациента и биодоступности. «Фармацевтически приемлемый» также может подразумевать носитель, означающий среду, которая не препятствует эффективному проявлению биологической активности активного(-ных) ингредиента(-тов), и не является токсичным для реципиента, которому вводится. Другие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в фармацевтические композиции, используемые в практике изобретения, известны в технологии и описаны, например, в издании Remington's Pharmaceutical Sciences (под редакцией Genaro, издательство Mack Publishing Co., 1985, Истон, Пенсильвания), которое включено здесь ссылкой.
Если не оговаривается иное, описываемые размер или диапазон размеров частиц следует рассматривать как массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) частицы или набора частиц. Такие значения основываются на распределении аэродинамических диаметров частиц, определяемых как диаметр сферы с плотностью 1 г/см3, которая проявляет такое же аэродинамическое поведение, как частица, которая охарактеризовывается. Поскольку описываемые здесь частицы могут иметь разнообразные плотности и формы, размер частиц выражается в MMAD и не представляет фактический диаметр частиц.
На всем протяжении описания изобретения разнообразные аспекты изобретения могут быть представлены в формате диапазонов. Должно быть понятно, что описание в формате диапазона приводится только для удобства и краткости, и не должно трактоваться как не допускающее изменений ограничение области изобретения. Соответственно этому, описание диапазона должно рассматриваться как имеющего конкретно раскрытые все возможные поддиапазоны, а также индивидуальные численные значения в пределах этого диапазона. Например, описание такого диапазона, как от 1 до 6, должно рассматриваться как имеющее конкретно раскрытые поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6, и т.д., а также индивидуальные числа в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3, 6, и любые целые и дробные приращения между ними. Это применимо независимо от ширины диапазона.
Композиции и соединения
В одном аспекте изобретение относится к сухой порошковой никотиновой композиции, пригодной для ингаляции. В одном варианте исполнения никотин присутствует в композиции в виде свободного основания. В еще одном варианте исполнения композиция включает соль никотина. В одном таком варианте исполнения соль никотина представляет собой тартрат никотина. В еще одном варианте исполнения соль никотина представляет собой гидротартрат никотина. В других вариантах исполнения соль никотина может быть получена из любой пригодной нетоксичной кислоты, в том числе неорганических кислот, органических кислот, их сольватов, гидратов или клатратов. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, гидробромистая, гидроиодистая, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, 4,4-диаминостильбен-2,2'-дисульфоновая кислота, памовая кислота, пара-толуолсульфоновая, и метансульфоновая кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны, например, из алифатических, ароматических органических кислот карбоновых и сульфоновых классов, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изетионовая, молочная, яблочная, слизевая, винная, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая кислоты, и тому подобные.
В еще одном аспекте изобретение относится к сухой порошковой никотиновой композиции, дополнительно включающей сахар. В одном варианте исполнения сахар представляет собой дисахарид. В одном варианте исполнения дисахарид выбирается из группы, состоящей из сахарозы, лактозы, мальтозы, трегалозы и целлобиозы. В одном варианте исполнения сахар представляет собой лактозу.
В одном аспекте изобретение относится к сухой порошковой никотиновой композиции, пригодной для ингаляции, дополнительно включающей аминокислоту. В одном варианте исполнения аминокислота выбирается из группы, состоящей из гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пирролизина, пролина, селеноцистеина, серина и тирозина. В одном варианте исполнения аминокислота представляет собой лейцин.
В одном аспекте изобретение относится к пригодной для ингаляции сухой порошковой никотиновой композиции, дополнительно включающей вкусо-ароматический компонент. В одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент получается из природных вкусо-ароматических субстанций, идентичных природным вкусо-ароматических субстанций, или искусственных вкусо-ароматических субстанций. Неограничивающие примеры вкусо-ароматических компонентов, или пряностей, включают банан, вишню, корицу, фрукты, виноград, апельсин, грушу, ананас, ваниль, грушанку, землянику и мяту. В одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент представляет собой ментол. В еще одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент представляет собой мяту.
Как было бы понятно квалифицированному специалисту в этой области технологии, мята в общем, но без ограничения, подразумевает любой и все ароматы, связанные с видом растений в семействе Lamiaceae. В одном варианте исполнения мята представляет собой натуральный экстракт. В еще одном варианте исполнения мята представляет собой имеющийся в продаже на рынке состав, например, такой как Coolmint Trusil Flavouring Powder, поставляемый фирмой International Flavors & Fragrances. В одном варианте исполнения мята представляет собой одну субстанцию. В еще одном варианте исполнения мята представляет собой смесь субстанций. В одном варианте исполнения мята включает ментол. В еще одном варианте исполнения мята включает транс-ментон. В еще одном варианте исполнения мята включает пинен. В еще одном варианте исполнения мята включает изоментон. В еще одном варианте исполнения мята включает лимонен. В еще одном варианте исполнения мята включает эвкалиптол. В еще одном варианте исполнения мята включает пин-2(3)-ен. В еще одном варианте исполнения мята включает ментилацетат. В еще одном варианте исполнения мята включает цинеол. В еще одном варианте исполнения мята включает 4,5,6,7-тетрагидро-3,6-диметилбензофуран. В еще одном варианте исполнения мята включает пин-2(10)-ен. В еще одном варианте исполнения мята включает дипентен. В еще одном варианте исполнения мята включает d-лимонен. В еще одном варианте исполнения мята включает (R)-пара-мента-1,8-диен.
В одном аспекте изобретение относится к пригодной для ингаляции сухой порошковой никотиновой композиции, дополнительно включающей средство от кашля. В одном варианте исполнения средство от кашля представляет собой ментол. В еще одном варианте исполнения средство от кашля представляет собой мяту.
Как было бы понятно квалифицированному специалисту в этой области технологии, ментол и/или мята могут исполнять многочисленные роли в композиции. В одном варианте исполнения ментол представляет собой вкусо-ароматический компонент. В еще одном варианте исполнения ментол представляет собой терапевтический агент, например, такой как средство от кашля. В одном варианте исполнения мята представляет собой вкусо-ароматический компонент. В еще одном варианте исполнения мята представляет собой терапевтический агент, например, такой как средство от кашля.
Композиции
Настоящее изобретение относится к сухим порошковым никотиновым композициям никотина, пригодным для ингаляции. В одном варианте исполнения композиция включает частицы никотина. В еще одном варианте исполнения композиция дополнительно включает наполнители. В еще одном варианте исполнения композиция дополнительно включает терапевтические агенты. В еще одном варианте исполнения композиция дополнительно включает вкусо-ароматические компоненты.
Как здесь предусматривается, в качестве компонента на основе никотина может быть использован никотин в любой форме. Форма используемого никотина предпочтительно представляет собой форму, которая достигает быстрого усвоения в легких пациента. Предпочтительна форма никотина, которая может быть сформирована в частицы. Никотин может быть применен также в форме, которая может быть измельчена или размолота совместно с сахаром или другими компонентами. В еще одном варианте исполнения никотин смешивают с сахаром или другими компонентами. В одном варианте исполнения никотин представляет собой соль, которая при комнатной температуре является твердой. Кроме того, никотин может быть фармакологически активным аналогом или производным никотина или вещества, которое имитирует эффект никотина, либо по отдельности, либо в комбинации с другими активными веществами. Если никотин представляет собой основание, тогда он может быть добавлен к жидкостному носителю, такому как вода, и смешан с образованием в общем однородной жидкой смеси, которая затем может быть высушена различным способом с образованием сухой дисперсной композиции. В других вариантах исполнения также может быть использован никотин в форме, которая растворима в жидкостном носителе или смешивается с ним. Например, никотин может быть никотином в форме основания, которое при комнатной температуре представляет собой жидкость, которая может смешиваться с водой. В альтернативном варианте, никотин в форме основания может быть в составе масляной композиции.
В одном аспекте изобретение относится к пригодной для ингаляции сухой порошковой никотиновой композиции, в которой концентрация никотина составляет между около 0,5% и около 10%. В еще одном аспекте изобретение относится к пригодной для ингаляции сухой порошковой никотиновой композиции, концентрация никотина составляет между около 0,7% и около 5%. В одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 0,5%. В одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 0,7%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 1%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 1,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 2%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 2,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 3%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 3,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 4%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 4,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 5,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 6%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 6,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 7%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 7,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 8%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 8,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 9%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 9,5%. В еще одном варианте исполнения концентрация никотина составляет около 10%.
В одном варианте исполнения композиция включает частицы никотина (также называемые здесь компонентом на основе никотина), размеры которых главным образом составляют между около 1-10 микрон (мкм), на основе значения MMD частиц. В еще одном дополнительном варианте исполнения композиция включает частицы никотина, размеры которых главным образом составляют между около 1-7 микрон (мкм). В еще одном варианте исполнения композиция включает частицы никотина, размеры которых главным образом составляют между около 2-5 микрон (мкм). В еще одном дополнительном варианте исполнения композиция включает частицы никотина, размеры которых главным образом составляют между около 2-3 микрон (мкм). Избирательным ограничением или исключением частиц никотина с размерами менее 1 микрона (мкм), или ниже около 2 микрон (мкм) по величине, композиции согласно настоящему изобретению устраняют или по меньшей мере снижают способность субъекта выдыхать никотин обратно в окружающую среду, тем самым эффективно сокращая или устраняя образование никотина, содержащегося во вторичном дыме. Кроме того, селективным ограничением или исключением невдыхаемых частиц никотина композиции согласно настоящему изобретению сокращают нежелательное раздражение, обусловливаемое частицами никотина, захватываемых в более крупных дыхательных путях, ротоглотке, голосовых связках голосовой щели, и в других анатомических областях, более приближенных или близких ко рту. Соответственно этому, в некоторых вариантах исполнения самыми мелкими частицами в пределах размера частиц никотина являются составляющие по меньшей мере около 1 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,1 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,2 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,3 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,4 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,5 микрон (мкм), по меньшей мере около 1,6 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,7 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,8 микрона (мкм), по меньшей мере около 1,9 микрона (мкм), или по меньшей мере около 2 микрон (мкм). В некоторых вариантах исполнения наиболее крупными частицами в пределах размера частиц никотина являются составляющие не более, чем около 10 микрон (мкм), не более, чем около 7 микрон (мкм), не более, чем около 6 микрон (мкм), не более, чем около 5 микрон (мкм), не более, чем около 4,5 микрон (мкм), не более, чем около 4 микрон (мкм), не более, чем около 3,5 микрон (мкм), или не более, чем около 3 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 1 микрона (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 2 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 7 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 5 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 1 микрона (мкм), и по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 1 микрона (мкм), и по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 7 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 2 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 5 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц никотина являются меньшими, чем около 1 микрона (мкм), и по меньшей мере 90% частиц никотина являются меньшими, чем около 3 микрон (мкм).
Как было бы понятно квалифицированному специалисту в этой области технологии, описываемые здесь диапазоны размеров частиц не являются абсолютными диапазонами. Например, смесь частиц никотина согласно настоящему изобретению с диапазоном размеров около 2-5 микрон (мкм) может содержать часть частиц, которые являются более мелкими или более крупными, чем диапазон около 2-5 микрон (мкм). В одном варианте исполнения значение размера частиц как присутствующих для любого конкретного компонента композиций согласно настоящему изобретению, представляет значение D90, причем 90% частиц в смеси по размерам являются меньшими, чем значение D90. В еще одном варианте исполнения диапазон размеров частиц представляет распределение частиц по величине (PSD), в котором процентная доля частиц смеси находится в пределах перечисленного диапазона. Например, диапазон размеров частиц никотина около 2-5 микрон (мкм) может представлять смесь частиц никотина, имеющую по меньшей мере 50% частиц в диапазоне около 2-5 микрон (мкм), но более предпочтительно с большей процентной долей, такой, но без ограничения, как: 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, или даже 99%.
Должно быть понятно, что частицы компонента на основе никотина могут быть сферическими, или с любой другой желательной формой. В одном варианте исполнения частицы могут иметь неровную, или «изрытую ямками», поверхность. В таких вариантах исполнения неровная поверхность может повышать способность дополнительных компонентов прилипать к частицам никотина и образовывать однородное покрытие. Например, дополнительный компонент может быть терапевтическим, таким как ментол, обеспечивая то, что каждая частица никотина, которая попадает на рецептор кашля, покрыта ментолом, который будет подавлять рефлекс кашля. Неровная поверхность также может создавать относительную турбулентность, когда частицы движутся через воздух, тем самым обеспечивая аэродинамический подъем частиц. В таких вариантах исполнения частицы, имеющие такую форму, могут быть более легко увлечены, и оставаться увлеченными, вдыхаемым субъектом воздухом, тем самым повышая способность частиц компонента на основе никотина к перемещению и удерживанию в альвеолах и дыхательных путях субъекта.
В одном варианте исполнения композиция включает аминокислоту. В одном варианте исполнения аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте исполнения лейцин действует как стабилизатор, сокращая любую степень деградации композиции согласно изобретению. В еще одном варианте исполнения лейцин предотвращает деградацию состава согласно изобретению, действуя как буфер благодаря его способностям служить буфером. В еще одном варианте исполнения лейцин действует как усилитель течения порошка. В еще одном варианте исполнения лейцин в композиции согласно изобретению улучшает течение порошка. В еще одном варианте исполнения лейцин в композиции согласно изобретению стимулирует более легкое увлечение частиц порошковой композиции, и удерживание в увлеченном состоянии, вдыхаемым субъектом воздухом, тем самым повышая способность частиц композиции к перемещению и удерживанию в альвеолах и дыхательных путях. В одном варианте исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет между 0,5% и 10%. В некоторых вариантах исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет между 1,5% и 2,5%. В других вариантах исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет между 0,5% и 2,5%. В еще других вариантах исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет между 1,5% и 5%. В одном варианте исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет около 2,5%. В еще одном варианте исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет около 5%. В еще одном варианте исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет около 7,5%. В еще одном варианте исполнения процентная доля лейцина в композиции составляет около 10%.
В одном варианте исполнения композиция дополнительно содержит наполнители. Как здесь предусматривается, одним вариантом исполнения наполнителя является объемообразующий материал. Объемообразующие материалы могут включать вдыхаемые сахара, которые обычно являются твердыми при комнатной температуре. Сахар может быть размолот с образованием дисперсной композиции, либо сам по себе, либо размолот совместно с никотиновым компонентом. Сахар также может быть растворимым в жидкостном носителе, таком как вода. Без ограничения, примерами пригодных сахаров являются лактоза, сахароза, раффиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, лецитин, маннит, или их комбинации. В одном варианте исполнения сахар представляет собой лактозу. В еще одном варианте исполнения лактоза представляет собой крупнозернистую лактозу. В еще одном варианте исполнения сахар представляет собой моногидрат альфа-лактозы. Сахар может быть природным или синтетическим сахаром, и может включать любые аналоги или производные сахаров. Должно быть понятно, что сахар в любой форме, утвержденной в качестве наполнителя, может быть использован как носитель при получении компонента на основе никотина. Хотя это не является необходимым, сахар предпочтительно может быть фармацевтической категории, как это было бы понятно квалифицированным специалистами в этой области технологии. Используемый сахар фармацевтической категории, предпочтительно измельченный по отдельности, размолотый совместно с никотиновым компонентом, или предназначенный для создания текучей смеси, представляет собой несфероидизированный сахар. Сахар фармацевтической категории может быть получен в несфероидизированной форме перед сухим или мокрым смешением с никотином. Например, сахар фармацевтической категории может быть сначала получен в несфероидизированной форме лиофильной сушкой вымораживанием, размалыванием, тонким измельчением, или тому подобным. В определенных вариантах исполнения сахар фармацевтической категории может быть подвергнут размалыванию, выколачиванию, измельчению, дроблению, резке, просеиванию, или обработке в другом процессе физического разрушения, как это понятно квалифицированным специалистам в этой области технологии, которое в конечном итоге сокращает размер частиц сахара и приводит к несфероидизированному сахару.
Должно быть понятно, что отношение никотина к применяемому сахару не является ограниченным, и фактически используемое отношение будет основываться на концентрации никотина, желательной в частицах компонента на основе никотина. Соответственно этому, в одном варианте исполнения концентрация сахара составляет по меньшей мере около 50%. В еще одном варианте исполнения концентрация сахара составляет величину между около 50% и около 99%. В еще одном варианте исполнения концентрация сахара составляет около 85%. В еще одном варианте исполнения концентрация сахара составляет около 90%.
В еще одном варианте исполнения композиция может дополнительно содержать эксципиент, который представляет собой любой фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергатор, суспендирующий агент, разбавитель, загуститель, растворитель или материал для заключения в капсулу, вовлеченный в перенос или перемещение применимого согласно изобретению соединения внутри субъекта или к нему так, что оно может исполнять намеченную функцию. В одном варианте исполнения композиция дополнительно включает стабилизатор. Каждый материал должен быть «приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами композиции, включая никотин, и не вредным для субъекта. Некоторые материалы, которые могут быть применимыми в композиции согласно настоящему изобретению, включают фармацевтически приемлемые носители, например, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; такие наполнители, как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные вещества; аминокислоты, такие как лейцин, L-лейцин, D-лейцин, DL-лейцин, изолейцин, лизин, валин, аргинин, аспарагиновая кислота, треонин, метионин, фенилаланин, альгиновая кислота; производные аминокислот, такие как производное аминокислоты, например, аспартам или ацесульфам калия; не содержащая пирогенных веществ вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; растворы фосфатного буфера; и прочие нетоксичные совместимые субстанции, используемые в фармацевтических композициях. Другие фармацевтически приемлемые материалы, которые могут быть использованы в композиции, включают любое или все покрытия, антибактериальные и противогрибковые препараты, и замедляющие абсорбцию агенты, и тому подобные, которые совместимы с активностью никотина или любого другого соединения, применимого в пределах изобретения, и являются физиологически приемлемыми для субъекта. В композиции также могут быть введены добавочные активные соединения, включающие фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Прочие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в композиции, применяемые в практике изобретения, известны в технологии и описаны, например, в издании Remington's Pharmaceutical Sciences (под редакцией Genaro, издательство Mack Publishing Co., 1985, Истон, Пенсильвания), которое включено здесь ссылкой.
В одном варианте исполнения композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать терапевтические агенты. В одном варианте исполнения средство от кашля как дополнительный компонент представляет собой ментол. В одном варианте исполнения концентрация ментола в композиции составляет между около 0,5% и около 20%. Как здесь предусматривается, ментол в любой форме, такой как твердая форма ментола, может быть использован для переработки в частицы ментола, порошок, раствор или суспензию, применимые в пределах настоящего изобретения. Неограничивающие примеры твердых форм ментола включают порошки, кристаллы, затвердевший дистиллят, хлопья, и спрессованные изделия. В одном варианте исполнения ментол находится в форме кристаллов. Ментол может быть переработан в частицы с размером, варьирующим от около 5 микрон (мкм) до около 10 мкм, с использованием любого известного в технологии способа. В некоторых вариантах исполнения ментол примешивают к дополнительным жидким или твердым добавкам для обработки. Кроме того, также могут быть использованы дисперсные добавки. В одном варианте исполнения ментол смешивают с диоксидом кремния. В еще одном варианте исполнения ментол примешивают к сахару, такому как лактоза. В некоторых вариантах исполнения мокрого способа ментол обрабатывают в жидкостном носителе. В еще одном варианте исполнения средство от кашля в качестве дополнительного компонента представляет собой мяту. В одном варианте исполнения концентрация мяты в композиции составляет между около 0,5% и около 20%. В еще одном варианте исполнения концентрация мяты в композиции составляет около 0,5%. Как здесь предусматривается, мята в любой форме, такой как твердая форма мяты, может быть использована для переработки в частицы мяты, порошок, раствор или суспензию, применимые в пределах настоящего изобретения.
В одном варианте исполнения терапевтический агент может включать компонент средства от кашля, имеющий частицы с размерами в основном между 5 и 10 микронами (мкм). В еще одном варианте исполнения дополнительный компонент средства от кашля может включать бензокаин. Должно быть понятно, что дополнительный компонент средства от кашля может включать любой компонент, разрешенный для подавления кашля. При селективном включении частиц ментола с размерами между 5-10 микрон (мкм) эти частицы невдыхаемого ментола могут уменьшить кашель в верхних дыхательных путях субъекта. Соответственно этому, в некоторых вариантах исполнения самые мелкие частицы в пределах диапазона размеров частиц дополнительного компонента средства от кашля имеют величину по меньшей мере около 5 микрон (мкм), по меньшей мере около 6 микрон (мкм), по меньшей мере около 7 микрон (мкм), или по меньшей мере около 8 микрон (мкм). В некоторых вариантах исполнения крупнейшие частицы в пределах диапазона размеров частиц дополнительного компонента средства от кашля имеют величину не более, чем около 10 микрон (мкм), не более, чем около 9 микрон (мкм), не более, чем около 8 микрон (мкм), или не более, чем около 7 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного средства от кашля имеют величину менее, чем около 5 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства от кашля имеют величину менее, чем около 10 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства от кашля являются меньшими, чем около 8 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного средства от кашля являются меньшими, чем около 4 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства от кашля являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного средства от кашля являются меньшими, чем около 5 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц дополнительного средства от кашля являются меньшими, чем около 8 микрон (мкм). Хотя в предпочтительном варианте исполнения средство от кашля как дополнительный компонент состоит из частиц по существу в диапазоне 5-10 микрон (мкм), средство от кашля как дополнительный компонент может включать частицы в более широком диапазоне. В одном варианте исполнения средство от кашля как дополнительный компонент может включать частицы в диапазоне 5-25 микрон (мкм). В еще одном варианте исполнения средство от кашля как дополнительный компонент включает частицы по существу в диапазоне 5-50 микрон (мкм). В еще одном дополнительном варианте исполнения средство от кашля как дополнительный компонент включает частицы по существу в диапазоне 5-100 микрон (мкм).
Кроме того, в еще одном варианте исполнения композиция согласно настоящему изобретению может включать средство от кашля в качестве дополнительного компонента, имеющее частицы с размерами в основном между 10-200 микрон (мкм). Этот дополнительный компонент средства от кашля может быть добавлен к композиции вместо, или в дополнение к нему, обсужденного ранее дополнительного компонента средства от кашля в диапазоне 5-10. Соответственно этому, композиция согласно настоящему изобретению может включать два дополнительных компонента средства от кашля, причем каждый дополнительный компонент средства от кашля имеет по существу различное распределение частиц по размерам. Дополнительный компонент средства от кашля с размерами 10-200 микрон (мкм) может устранять кашель, вызываемый раздражением ротоглотки, голосовых связок голосовой щели, и других анатомических областей, более приближенных или близких ко рту, которые содержат рецепторы, которые могут инициировать кашель или обусловливать другие нежелательные ощущения. Как здесь предусматривается, эти более крупные частицы главным образом не могут проникать в дыхательные пути ниже складок голосовой щели. Соответственно этому, в некоторых вариантах исполнения самые мелкие частицы в пределах диапазона размеров частиц дополнительного компонента средства от кашля имеют величину по меньшей мере около 10 микрон (мкм), по меньшей мере около 12 микрон (мкм), по меньшей мере около 20 микрон (мкм), по меньшей мере около 30 микрон (мкм), или по меньшей мере около 50 микрон (мкм). В некоторых вариантах исполнения наиболее крупные частицы в пределах диапазона размеров частиц дополнительного компонента средства от кашля имеют величину не более, чем около 200 микрон (мкм), не более, чем около 150 микрон (мкм), не более, чем около 120 микрон (мкм), не более, чем около 100 микрон (мкм), не более, чем около 90 микрон (мкм), или не более, чем около 80 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 20 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 200 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 150 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 100 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 200 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 12 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц дополнительного компонента средства от кашля являются меньшими, чем около 100 микрон (мкм). В одном варианте исполнения дополнительный компонент средства от кашля включает частицы ментола с размерами между около 10-200 микрон (мкм). В еще одном варианте исполнения дополнительный компонент средства от кашля, имеющий частицы с размерами между около 10-200 микрон (мкм), может включать бензокаин. Должно быть понятно, что дополнительный компонент средства от кашля, имеющий частицы с размерами между около 10-200 микрон (мкм), может содержать любое соединение, разрешенное для подавления кашля. В еще одном примере добавление по меньшей мере одного компонента в композицию согласно настоящему изобретению, иного, нежели никотиновый компонент, может действовать как разбавление содержащих никотин частиц и уменьшать кашель, вызываемый раздражением никотином ротоглотки, голосовых связок и других анатомических областей, близких к трахее.
В одном варианте исполнения композиции согласно настоящему изобретению необязательно могут включать вкусо-ароматический компонент, имеющий частицы с размерами главным образом между около 10-1000 микрон (мкм). В одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент состоит из частиц главным образом в диапазоне величин около 10-200 микрон (мкм). В предпочтительном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент составлен частицами главным образом в диапазоне величин около 10-100 микрон (мкм). В этом вкусо-ароматическом компоненте используются такие внедренные крупные частицы, которые могут создавать ощущение желательного вкуса в ротовой полости субъекта. Кроме того, при ограничении размеров таких частиц вкусо-ароматического компонента до более крупных, чем около 10 микрон (мкм), ограничивается способность этих частиц попадать в легкие субъекта. Соответственно этому, в некоторых вариантах исполнения наименьшие частицы вкусо-ароматического компонента в пределах диапазона размеров имеют величину по меньшей мере около 10 микрон (мкм), по меньшей мере около 12 микрон (мкм), по меньшей мере около 20 микрон (мкм), по меньшей мере около 30 микрон (мкм), или по меньшей мере около 50 микрон (мкм). В некоторых вариантах исполнения самые крупные частицы вкусо-ароматического компонента в пределах диапазона размеров имеют величину не более, чем около 1000 микрон (мкм), не более, чем около 500 микрон (мкм), не более, чем около 200 микрон (мкм), не более, чем около 150 микрон (мкм), не более, чем около 120 микрон (мкм), не более, чем около 100 микрон (мкм), не более, чем около 90 микрон (мкм), или не более, чем около 80 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм). В определенных вариантах исполнения не более, чем около 10% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 20 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 1000 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 500 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 200 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 150 микрон (мкм). В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 100 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем 10 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 1000 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем 10 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 200 микрон (мкм). В одном варианте исполнения не более, чем около 10% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 10 микрон (мкм), и по меньшей мере 90% частиц вкусо-ароматического компонента являются меньшими, чем около 100 микрон (мкм). В одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент представляет собой мяту. В еще одном варианте исполнения вкусо-ароматический компонент представляет собой ментол. В других вариантах исполнения вкусо-ароматический компонент может включать табак, фруктовые отдушки, или вкусовые специи для продуктов питания, используемые в конфетах или выпечке. Должно быть понятно, что вкусо-ароматический компонент может быть любым известным в технологии придающим вкус компонентом, предпочтительно законодательно утвержденным вкусо-ароматическим соединением.
В разнообразных вариантах исполнения относительное процентное содержание каждого компонента в композиции согласно настоящему изобретению может варьировать для достижения различных характеристик. Так, как было бы понятно квалифицированному специалисту в этой области технологии, относительные процентные содержания компонентов могут быть модифицированы по различным соображениям, например, но без ограничения, для: достижения определенного уровня концентрации никотина в крови, в то же время с регулированием уровня жесткости воздействия на дыхательные пути субъекта, достижения определенного уровня жесткости воздействия, в то же время с регулированием уровня удовлетворения, испытываемого субъектом терапии, достижения лучшего усвоения никотина в легких пациента, достижения более быстрой кинетики никотина в крови, оптимизации эффективности композиции в отношении подавления кашля, вариации или улучшения вкуса композиции, и корректирования относительной дозы никотина. В определенных вариантах исполнения композиция может содержать около 1-20% по весу вкусо-ароматического компонента, с предпочтительным уровнем 1-5% по весу вкусо-ароматического компонента. В определенных вариантах исполнения композиция может содержать от около 1% до около 10% по весу средства от кашля, с предпочтительным весом от около 0,5% до около 5% средства от кашля. В различных вариантах исполнения остальную часть композиции, за исключением любых вкусо-ароматических компонентов, компонентов средства от кашля, носителей или прочих компонентов, составляет никотиновый компонент. В одном варианте исполнения композиция может содержать приблизительно 10% никотинового компонента. В еще одном варианте исполнения композиция может содержать приблизительно 0,7% никотинового компонента. В еще одном варианте исполнения композиция может содержать приблизительно 0,75% никотинового компонента. В еще одном варианте исполнения композиция может содержать приблизительно 1,5% никотинового компонента. В еще одном варианте исполнения композиция может содержать приблизительно 5% никотинового компонента.
В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 50% и 99%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 50% и 80%. В некоторых вариантах исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 75% и 90%. В других вариантах исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 75% и 85%. В еще других вариантах исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 80% и 90%. В других дополнительных вариантах исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет между 80% и 99%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 50%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 60%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 70%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 80%. В одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 85%. В еще одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 90%. В еще одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 95%. В еще одном варианте исполнения процентное содержание лактозы в композиции составляет около 99%.
В одном варианте исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет между 0% и 20%. В некоторых вариантах исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет между 5% и 20%. В других вариантах исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет между 5% и 15%. В еще других вариантах исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет между 10% и 20%. В одном варианте исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет около 0,5%. В одном варианте исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет около 5%. В еще одном варианте исполнения процентное содержание ментола в композиции составляет около 20%.
В одном варианте исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет между 0% и 20%. В некоторых вариантах исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет между 5% и 20%. В других вариантах исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет между 5% и 15%. В еще других вариантах исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет между 10% и 20%. В одном варианте исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет около 0,5%. В одном варианте исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет около 5%. В еще одном варианте исполнения процентное содержание мяты в композиции составляет около 20%.
Способы применения
В одном аспекте изобретение относится к способам регулирования количества никотина и количества ментола, вдыхаемых субъектом, в том числе увеличение, уменьшение или поддерживание постоянного количества никотина и количества ментола в порошковой композиции, вдыхаемой субъектом. Например, как показано в Фигуре 1, способ 100 включает стадии идентификации 110 концентрации никотина для вдыхания субъектом, идентификации 120 общей дозы никотина для вдыхания субъектом, идентификации 130 концентрации ментола для вдыхания субъектом, идентификации 140 общей дозы ментола для вдыхания субъектом. Наконец, стадия 150 предусматривает введение субъекту количества композиции, включающей частицы никотина, имеющего идентифицированную концентрацию никотина, и включающей частицы ментола, имеющего идентифицированную концентрацию ментола, так, что общее количество частиц никотина и частиц ментола в композиции является равным общей дозе никотина и общей дозе ментола.
В еще одном варианте исполнения, как показано в Фигуре 2, способ 200 включает стадии снижения количества никотина, в то же время с сохранением количества ментола, вдыхаемых субъектом. Способ 200 включает стадии идентификации 210 концентрации никотина в никотиновой композиции для вдыхания субъектом, имеющей базовую концентрацию ментола, введение 220 первой дозы, включающей количество композиции, содержащей частицы никотина, имеющего идентифицированную концентрацию никотина, и частицы ментола, имеющего базовую концентрацию ментола, и введение 230 по меньшей мере одной дополнительной дозы, включающей количество композиции, содержащей частицы никотина, причем по меньшей мере одна дополнительная доза включает меньше частиц никотина, чем композиция в первой дозе, и имеет такую же базовую концентрацию ментола, как в первой дозе.
Со ссылкой теперь на Фигуру 3, схематически показаны три различных композиции, где каждая композиция рассчитана на введение одинаковой дозы никотина (1 мг). Для достижения базового уровня вводимого никотина (Композиция 1) общая доза никотина формирует часть из 20 мг общего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина и 90% лактозы, что имеет результатом концентрацию никотина 5% в композиции. При допущении, что при одном вдохе может быть вдыхаемым приблизительно 1 мг порошка, тогда около 0,05 мг никотина вдыхаются при одном вдохе, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 разовых вдохов, чтобы воспринять 20 мг порошковой композиции. Для достижения повышенного уровня введения ментола, когда водится 1 мг никотина, общая доза никотина составляет часть в 20 мг всего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина, 85% лактозы и 5% ментола, что приводит к концентрации никотина 5% (Композиция 2). При допущении, что при одном вдохе может быть вдыхаемым приблизительно 1 мг порошка, тогда при одном вдохе вдыхаются около 0,05 мг никотина, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 разовых вдохов, чтобы воспринять 20 мг порошковой композиции. Принимая количество ментола в расчете на один вдох, пользователь испытывает воздействие повышенного уровня подавления кашля сравнительно с Композицией 1. Для достижения еще более повышенного уровня подавления кашля, когда вводится 1 мг никотина, общая доза никотина составляет 20 мг всего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина, 70% лактозы и 20% ментола, что имеет результатом концентрацию никотина 5% (Композиция 3). При допущении, что приблизительно 1 мг порошка может быть вдыхаемым при одном вдохе, тогда около 0,05 мг никотина вдыхаются за один вдох, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 одиночных вдохов, чтобы воспринять 20 мг порошковой композиции. Принимая увеличенное количество ментола за один вдох, пользователь испытывает воздействие повышенного уровня подавления кашля сравнительно с Композициями 1 и 2.
В еще одном варианте исполнения общая доза никотина может постепенно снижаться. Например, как показано в Фигуре 4, схематически приведены три различных композиции, где каждая композиция рассчитана на введение различной (меньшей) общей дозы никотина, в то же время с сохранением того же количества средства от кашля. Начиная с Композиции 4, 1 мг общей дозы никотина образует часть 20 мг всего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина, 80% лактозы и 10% ментола, что имеет результатом концентрацию никотина 5%. При допущении, что приблизительно 1 мг порошка может быть введен при одном вдохе, это значит, что за один вдох вдыхаются около 0,05 мг никотина, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 одиночных вдохов при начальной дозе никотина. Композиция 5 рассчитана на введение общей дозы 0,5 мг никотина при одинаковом уровне подавления кашля. Соответственно этому, 0,5 мг общей дозы никотина могут составлять часть 20 мг всего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина, 82,5% лактозы и 10% ментола, что приводит к концентрации никотина около 2,5%. При допущении, что приблизительно 1 мг порошка может быть введен при одном вдохе, это значит, что за один вдох вдыхаются около 0,025 мг никотина, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 одиночных вдохов при одном и том же уровне подавления кашля. Композиция 6 рассчитана на введение общей дозы 0,3 мг никотина опять при таком же уровне подавления кашля. Соответственно этому, 0,3 мг общей дозы никотина могут образовывать часть 20 мг общего количества композиции в порошке, содержащем 5% лейцина, 83,5% лактозы и 10% ментола, что приводит к концентрации никотина около 1,5%. При допущении, что приблизительно 1 мг порошка может быть введен при одном вдохе, это значит, что за один вдох вдыхаются около 0,015 мг никотина, и общая доза никотина вводится после завершения около 20 одиночных вдохов при одном и том же уровне подавления кашля. Таким образом, субъект может постепенно снижать общую дозу никотина, вводимого последовательным введением Композиций 4-6, в то же время испытывая постоянный уровень подавления кашля на протяжении всего сокращения вводимого никотина. В одном варианте исполнения композиции со снижающимися концентрациями никотина могут быть использованы в режиме отказа от курения. Подобным образом, субъект может постепенно сокращать общую дозу никотина, вводимого последовательным введением композиций с возрастающими концентрациями никотина, в то же время испытывая постоянный уровень подавления кашля на всем протяжении увеличения вводимого никотина.
Должно быть понятно, что способ повышения, снижения или сохранения постоянной общей дозы никотина в никотиновой композиции может быть объединен с любым способом повышения, снижения или сохранения постоянным количества ментола в композиции.
Как здесь предусматривается, конкретное количество порошковой композиции или концентрации никотина в пределах всего количества композиции не ограничивается, но, скорее, настоящее изобретение относится к способности изменять один или оба из этих параметров, когда субъекту вводится общая доза никотина через ингалятор сухого порошка. Кроме того, не ограничивается фактическое количество порошка, вводимого за один вдох. Такие количества могут зависеть от функциональности используемого ингалятора сухого порошка, или могут зависеть от намерений пользователя, где пользователь выбирает, производить ли неглубокий или более глубокий вдох через применяемый ингалятор сухого порошка. Кроме того, введением общей дозы никотина в процессе многочисленных вдохов субъект может более последовательно обеспечивать усвоение общей дозы никотина, так как любая ошибка пользователя, возникающая во время разового вдоха, в конечном счете исправляется в одном или многих вдохах.
Способы изготовления
Настоящее изобретение также относится к способам изготовления композиций согласно настоящему изобретению. В одном варианте исполнения способы включают сухое смешение. В одном варианте исполнения способы включают мокрое смешение.
Со ссылкой теперь на Фигуру 5, изображен примерный сухой процесс или способ 300 получения любой из описываемых здесь композиций. Например, в стадии 310 тартрат никотина подвергают сухому размалыванию. В стадии 312 никотин смешивают с лактозой и лейцином. Необязательно, в стадии 313 добавляют терапевтический препарат, такой как ментол. В некоторых вариантах исполнения никотин или соль никотина не связывают ни с какими другими компонентами композиции. То есть, композиция содержит отдельные частицы никотина или соли никотина, и отдельные частицы других компонентов композиции, таких как сахар. В одном варианте исполнения никотин не связывают с частицами лактозы и лейцина. В еще одном варианте исполнения никотин не связывают с частицами ментола. В еще одном варианте исполнения никотин, по меньшей мере частично, связывают с частицами ментола. В альтернативном варианте, тартрат никотина, лактоза и лейцин могут быть сначала смешаны в сухом состоянии так, как в стадии 314, и совместно размолоты в стадии 316. В еще одном варианте исполнения тартрат никотина, лактозу, лейцин и терапевтический препарат, такой как ментол, сначала смешивают в сухом состоянии, так, как в стадии 318, и совместно размалывают в стадии 320. В стадии 330 частицы полученной композиции профильтровывают, например, с помощью сита, для удаления любых частиц, более крупных, чем пороговое значение размера. В стадии 340 частицы полученной композиции опять профильтровывают для удаления любых частиц, более мелких, чем пороговое значение размера, получая конечную сухую порошковую композицию 350. В некоторых вариантах исполнения требуется только одна ступень фильтрования. В других вариантах исполнения требуются две или более ступеней фильтрования. Необязательно, в стадии 360 к конечной композиции 350 может быть добавлен вкусо-ароматический компонент. Стадия 360 может содержать любое число ступеней обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 микрон (мкм)) для добавляемого вкусо-ароматического компонента.
Здесь предусматривается любой способ смешения в способах и композициях согласно настоящему изобретению и для них. Смешение может быть проведено в одну или многие стадии, в непрерывном, периодическом или полупериодическом режимах. Например, если используются два или более наполнителей, они могут быть смешаны друг с другом до смешения с микрочастицами фармацевтического агента или одновременно с ним.
Смешение может быть проведено с использованием по существу любого способа или устройства, пригодного для объединения микрочастиц с одним или многими другими материалами (например, наполнителями), эффективными для достижения однородности смеси. Процесс смешения может быть выполнен с использованием разнообразных смесителей. Показательные примеры пригодных смесителей включают V-образные смесители, ротационные конические смесители, блендеры CUBE, бункерные смесители, статические смесители непрерывного действия, динамические смесители непрерывного действия, орбитальные шнековые смесители, планетарные смесители, смесители Forberg, горизонтальные двуплечие смесители, горизонтальные высокоинтенсивные миксеры, вертикальные высокоинтенсивные миксеры, миксеры с перемешивающими лопатками, двухконусные миксеры, купажные барабаны, и барабанные смесители. Смеситель предпочтительно имеет конструкцию, соответствующую строгим санитарно-гигиеническим требованиям для фармацевтических продуктов.
Барабанные смесители часто являются предпочтительными для периодических операций. В одном варианте исполнения смешение выполняется асептическим объединением двух или более компонентов (которые могут включать как сухие компоненты, так и небольшие порции жидких компонентов) в подходящем контейнере. Одним примером барабанного смесителя является TURBULATM, продаваемый фирмой Glen Mills Inc., Клифтон, Нью-Джерси, США, и производимый фирмой Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Базель, Швейцария.
Для непрерывной или полунепрерывной операции необязательно может быть предусмотрен смеситель с роторным питателем, шнековым питателем, или другим подающим устройством, для регулируемого введения одного или многих из сухих порошковых компонентов в смеситель.
Стадия измельчения применяется для раздробления и/или дезагрегации смешанных частиц, для достижения желательного размера частиц и распределения по величине, а также для стимуляции распределения частиц внутри смеси. Для формирования частиц согласно изобретению может быть использован любой способ измельчения, как это понятно специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии. Могут быть применены многообразные известные в технологии способы измельчения и оборудование. Примеры включают молотковую дробилку, шаровые мельницы, вальцовые мельницы, дисковые шлифовальные устройства, размол на струйной мельнице, и тому подобные. Предпочтительно применяется процесс сухого размола.
Теперь со ссылкой на Фигуру 6, изображен примерный мокрый способ 400 получения любой из описываемых здесь композиций. Например, в стадии 410 тартрат никотина смешивают с наполнителем, таким как лактоза и лейцин, с образованием текучей смеси. В стадии 412 смесь тонко измельчают. В альтернативном варианте, в стадии 414 тартрат никотина может быть смешан с наполнителем, таким как лактоза и лейцин, а также с терапевтическим агентом, таким как ментол, с образованием текучей смеси. Как здесь предусматривается, в способе получения раствора или суспензии может быть использован любой жидкостный носитель. В одном варианте исполнения жидкостный носитель представляет собой воду. Жидкостный носитель предпочтительно представляет собой такой, в котором компоненты композиция либо могут быть растворены, либо могут быть суспендированы. Соответственно этому, жидкостный носитель может быть любой жидкостью или жидкостями, с которыми компоненты композиции, как по отдельности, так и в комбинации, образуют текучую смесь или суспензию, которая предпочтительно по существу имеет однородный состав.
В стадии 416 смесь тонко измельчают. В стадии 420 смесь высушивают, например, распылительной сушкой. В альтернативном варианте, способ необязательно может быть исполнен сушкой в псевдоожиженном слое, при которой тартрат никотина, вместо распылительной сушки, высушивают на смеси наполнителя. В стадии 430 полученные частицы никотина подвергают фильтрованию, такому как с использованием сита, для удаления любых частиц, более крупных, чем пороговое значение размера. В стадии 440 частицы никотина опять подвергают фильтрованию для удаления любых частиц, более мелких, чем пороговое значение размера, приводя в конечном итоге к сухой порошковой композиции 450. В некоторых вариантах исполнения требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах исполнения требуются две или более стадий фильтрования. Необязательно, в стадии 460 к готовой композиции 450 может быть добавлен вкусо-ароматический компонент. Стадия 460 может включать любое число ступеней обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 микрон (мкм)) для добавляемого вкусо-ароматического компонента.
Текучие смеси высушивают, например, распылительной сушкой, для получения композитных частиц текучих смесей, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует принимать во внимание, что способ сушки текучих смесей не является ограниченным. В то время как в предпочтительном способе применяется распылительная сушка, могут быть использованы способы сушки, способные образовывать частицы надлежащего размера, такие как сушка в псевдоожиженном слое. В одном варианте исполнения смесь тонко разделяется при проходе через отверстие на входе в распылительную сушилку. В еще одном варианте исполнения текучая смесь может быть пропущена через устройство для тонкого измельчения, такое как центробежный распылитель, для подачи текучей жидкости в распылительную сушилку. Более того, может быть использована любая скорость сушки (например, медленное и быстрое высушивание), при условии, что такая скорость сушки приводит к композиции сухих частиц в желательном диапазоне размеров. Перед отделением компонента на основе никотина с желательным размером частиц, полученные частицы, образованные распылительной сушкой, могут иметь размер частиц от около 0,1 до около 5 микрон (мкм).
Дополнительное отделение/фильтрование частиц с выбранными размерами может быть выполнено как сухим, так и мокрым способом. В мокром способе условия работы распылительной сушилки могут быть скорректированы так, чтобы получались такие частицы, которым приданы такие размеры, чтобы они были способны перемещаться в альвеолы и мелкие дыхательные пути в легких. Например, центробежный распылитель может действовать при скорости подачи жидкости от около 2 до около 20 мл/мин, от около 2 до около 10 мл/мин, или от около 2 до около 5 мл/мин. Кроме того, центробежный распылитель может работать со скоростью вращения от около 10000 до около 30000 об/мин, от около 15000 до около 25000 об/мин, или от около 20000 до около 25000 об/мин. Следует принимать во внимание, что частицы с разнообразными размерами могут быть получены распылительной сушкой, и частицы, имеющие желательный размер частиц, могут быть более точно подобраны, когда профильтрованы, например, в одной или многих стадиях просеивания, как описывается здесь в другом месте. Распылительная сушилка может работать при температуре, достаточно высокой, чтобы обеспечивать быстрое испарение жидкостного носителя, без повышения температуры сахара и никотина внутри смеси до точки, при которой эти соединения начинают разлагаться. Соответственно этому, распылительная сушилка может работать с температурой на впускном патрубке от около 120°С до около 170°С, и с температурой на выходе от около 70°С до около 100°С.
Должно быть понятно, что способ сушки текучих смесей не является ограниченным. Примеры способов сушки текучих смесей включают, но не ограничиваются ими, распылительную сушку, вакуумную сушку и лиофильную сушку вымораживанием. Более того, может быть применена любая скорость высушивания, (например, медленное и быстрое высушивание), при условии, что такая скорость сушки приводит к композиции сухих частиц в желательном диапазоне размеров.
Как упоминалось ранее, в мокром способе жидкостный носитель высушивается, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем, для получения композитных частиц никотина, покрытых ментолом, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Должно быть понятно, что способ сушки текучей смеси не является ограниченным. В то время как в предпочтительном способе применяется сушилка с псевдоожиженным слоем, могут быть использованы другие способы сушки, способные удалять жидкостный носитель и оставлять равномерное покрытие из ментола на частицах никотина.
Как здесь предусматривается, частицы согласно настоящему изобретению могут быть получены в относительно узких диапазонах размеров применением по меньшей мере одной стадии просеивания. В таком варианте исполнения стадия просеивания включает использование сита, соответствующего минимальному или максимальному из желательных диапазонов размера частиц, для удаления частиц из смеси, которые являются более мелкими или более крупными, чем желательный диапазон. Например, для получения частиц никотина в диапазоне около 1-5 микрон (мкм) может быть сформирована смесь частиц никотина, полученная с использованием описанного здесь процесса размалывания. Смесь частиц никотина будет иметь распределение по величине, которое зависит от применяемых условий размола и/или характеристик вводимой в мельницу смеси. Смесь частиц никотина может быть сначала пропущена через сито с размером ячеек 5 микрон (мкм), в котором отделяются и собираются главным образом все частицы, меньшие 5 микрон (мкм), которые проходят через сито. Частицы, прошедшие через сито, могут быть затем перенесены в сито с размером ячеек 1 микрон (мкм), в котором по существу все частицы, более крупные, чем 1 микрон (мкм), не проходят через сито. Частицы крупнее 1 микрона (мкм) могут быть собраны с сита, причем собранные частицы будут иметь размеры по существу в диапазоне 1-5 микрон (мкм). Соответственно этому, такой способ может быть использован для сужения диапазона любой смеси частиц до любых желательных диапазонов размеров частиц, как здесь все время описывается.
В еще одном варианте исполнения может быть получена смесь частиц, которая по существу соответствует либо минимальному, либо максимальному критерию желательного диапазона размеров частиц. Например, если желателен диапазон размеров частиц никотина 2-5 микрон (мкм), то может быть приготовлена смесь частиц никотина, в которой по существу все из частиц являются меньшими, чем 5 микрон (мкм). Такая смесь может быть получена модифицированием условий размола, или когда частицы подвергаются распылительной сушке, размолом высушенного распылительной сушкой материала, для получения смеси частиц, которые в общем являются меньшими, чем 5 микрон (мкм). Затем смесь может быть перенесена в сито с величиной ячеек 2 микрона (мкм), в котором собираются частицы, не проходящие через сито, и в котором собранные частицы имеют размер главным образом в желательном диапазоне 2-3 микрона (мкм).
Предусматривается, что процентное содержание частиц, находящихся в желательном диапазоне размеров частиц для любых компонентов композиции согласно настоящему изобретению, может зависеть от способа, используемого для получения этого компонента. Например, если целевой диапазон никотинового компонента составляет диапазон 2-5 микрон (мкм), то понятно, что свыше 90% этого компонента будут в пределах желательного диапазона, когда используется способ обработки распылительной сушкой в относительно малом масштабе. Однако применение относительно крупномасштабного способа размола выход может быть только свыше 70% никотинового компонента в пределах заданного диапазона.
Наборы согласно изобретению
Настоящее изобретение также относится к никотиновым наборам, включающим, не без ограничения ими, никотиновые терапевтические наборы и наборы для отказа от курения. В одном варианте исполнения набор может включать многочисленные дозы порошковой композиции на основе никотина, содержащиеся в закупоренных камерах для хранения, таких как капсула или блистерная упаковка. Как здесь предусматривается, по меньшей мере две из доз композиции имеют одинаковые количества всего никотина, но при различных концентрациях никотина. В других вариантах исполнения набор включает по меньшей мере два комплекта нерасфасованного порошка на основе никотина, имеющих различные концентрации никотина, и устройство для измерения заданных количеств порошков, такое как лопаточка или градуированный мерный контейнер, который может быть загружен в камеру для хранения ингалятора сухого порошка.
В еще одном варианте исполнения, набор включает предварительно заполненные порошком капсулы для заданного курса никотиновой терапии или лечения, например, такого как 30-дневный курс лечения. Капсулы могут быть заполнены различными количествами порошка с различными концентрациями никотина для обеспечения режима терапии. В других вариантах исполнения набор включает инструкции по применению, которые описывают стадии способа никотиновой терапии, включающего, но без ограничения этим, терапию для отказа от курения. Стадии способа могут включать начальную дозу, после этого регулярные дозы, например, такие как многочисленные суточные дозы, и конечную дозу, для введения с помощью устройства для загрузки доз сухой порошковой композиции в ингалятор сухого порошка.
В еще одном варианте исполнения инструкция по применению может инструктировать пользователя о назначенном числе дней курса никотиновой терапии, в которой суточная доза никотина может изменяться. В одном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится от около 7 дней до около 30 дней. В еще одном варианте исполнения курс никотиновой терапии продолжается от около 10 дней до около 45 дней. В еще одном варианте исполнения курс никотиновой терапии продолжается от около 15 дней до около 60 дней. В еще одном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится от около 30 дней до около 90 дней. В предпочтительном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится около 30 дней. В еще одном предпочтительном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится около 45 дней. В еще одном предпочтительном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится около 60 дней. В еще одном предпочтительном варианте исполнения курс никотиновой терапии длится около 90 дней.
Цитированные здесь описания изобретений каждых и всяких патента, патентной заявки и публикации тем самым включены здесь ссылкой во всей своей полноте. В то время как это изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, очевидно, что другими квалифицированными специалистами в этой области технологии могут быть разработаны другие варианты осуществления и вариации этого изобретения, без выхода за пределы подлинного смысла и области изобретения. Предполагается, что пункты прилагаемой формулы изобретения истолковываются как включающие все такие варианты осуществления и эквивалентные вариации.
Claims (31)
1. Сухая порошковая никотиновая композиция, пригодная для ингаляции, причем композиция включает:
от 0,7 до 5% никотина, содержащего соль никотина, полученную из молочной кислоты,
от 50 до 99% по меньшей мере одного сахара, содержащего трегалозу, и
от 0,5 до 10% по меньшей мере одной аминокислоты.
2. Композиция по п.1, в которой одна соль никотина содержит тартрат никотина.
3. Композиция по п.1, в которой концентрация никотина составляет приблизительно 0,7%, приблизительно 1%, приблизительно 1,5%, приблизительно 2%, приблизительно 2,5%, приблизительно 3%, приблизительно 3,5%, приблизительно 4%, приблизительно 4,5% или приблизительно 5%.
4. Композиция по п.1, в которой один сахар содержит лактозу.
5. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одна аминокислота представляет собой лейцин.
6. Композиция по п.5, в которой концентрация лейцина составляет приблизительно 10%.
7. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один вкусоароматический компонент.
8. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один терапевтический агент.
9. Композиция по п.8, в которой по меньшей мере один терапевтический агент представляет собой средство от кашля.
10. Композиция по п.1, дополнительно включающая ментол.
11. Композиция по п.10, в которой концентрация ментола составляет между приблизительно 0,5% и приблизительно 20%.
12. Композиция по п.1, дополнительно включающая мяту.
13. Композиция по п.12, в которой концентрация мяты составляет между приблизительно 0,5% и приблизительно 20% или приблизительно 0,5%.
14. Композиция по п.1, где композиция по существу состоит из соли никотина, трегалозы, аминокислоты, средства от кашля и вкусоароматического компонента.
15. Способ регулирования количества никотина и количества ментола в композиции в соответствии с п.1, вдыхаемой субъектом, причем способ включает стадии:
идентификации желательной концентрации никотина в композиции;
идентификации желательной общей дозы никотина в композиции;
идентификации желательной концентрации ментола в композиции;
идентификации желательной общей дозы ментола в композиции; и
введение субъекту количества композиции, включающей частицы никотина и частицы ментола, причем композиция имеет идентифицированную желательную концентрацию никотина и идентифицированную желательную концентрацию ментола, так, что общее количество частиц никотина в количестве композиции равно идентифицированной общей дозе никотина и общее количество частиц ментола в количестве композиции равно идентифицированной общей дозе ментола.
16. Способ по п.15, в котором никотин включает по меньшей мере одну соль никотина.
17. Способ по п.16, в котором по меньшей мере одна соль никотина представляет собой тартрат никотина.
18. Способ по п.15, в котором по меньшей мере один сахар представляет собой лактозу.
19. Способ по п.15, в котором по меньшей мере одна аминокислота представляет собой лейцин.
20. Способ по п.15, в котором композиция дополнительно включает по меньшей мере один терапевтический агент.
21. Способ по п.15, в котором композиция дополнительно включает по меньшей мере один вкусоароматический компонент.
22. Способ по п.15, в котором композиция вводится субъекту через ингалятор сухого порошка.
23. Набор для введения сухой порошковой никотиновой композиции по п.1, причем набор включает по меньшей мере количество никотиновой композиции, включающей частицы никотина, и инструкцию по применению.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/856,102 US9585835B1 (en) | 2015-09-16 | 2015-09-16 | Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same |
| US14/856,102 | 2015-09-16 | ||
| PCT/US2016/051963 WO2017048974A1 (en) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018113460A RU2018113460A (ru) | 2019-10-18 |
| RU2018113460A3 RU2018113460A3 (ru) | 2019-10-18 |
| RU2719228C2 true RU2719228C2 (ru) | 2020-04-17 |
Family
ID=58162192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018113460A RU2719228C2 (ru) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | Вдыхаемые никотиновые композиции и способы их получения и применения |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9585835B1 (ru) |
| EP (1) | EP3349599A4 (ru) |
| JP (2) | JP2022097639A (ru) |
| KR (1) | KR20180077150A (ru) |
| CN (1) | CN106539794B (ru) |
| AU (1) | AU2016323317A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018005145B1 (ru) |
| CA (1) | CA2999082A1 (ru) |
| HK (1) | HK1258016A1 (ru) |
| IL (1) | IL258143A (ru) |
| MX (1) | MX2018003272A (ru) |
| MY (1) | MY184362A (ru) |
| PH (1) | PH12018500544A1 (ru) |
| RU (1) | RU2719228C2 (ru) |
| UA (1) | UA126849C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017048974A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201801569B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9968125B2 (en) * | 2015-01-09 | 2018-05-15 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same |
| US10149844B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-12-11 | Philip Morris Products S.A. | Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof |
| US11224594B2 (en) | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
| RU2767064C2 (ru) * | 2016-06-30 | 2022-03-16 | Филип Моррис Продактс С.А. | Никотиносодержащие частицы и композиции |
| JP2020510002A (ja) * | 2017-03-07 | 2020-04-02 | フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム | 吸入可能なニコチン製剤、およびその作製および使用方法 |
| CN110709063A (zh) * | 2017-06-28 | 2020-01-17 | 菲利普莫里斯生产公司 | 具有与吸入器一起使用的颗粒的容器 |
| WO2024090892A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 주식회사 케이티앤지 | 흡입용 니코틴 건조 분말의 제조 방법 |
| WO2024090890A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 주식회사 케이티앤지 | 흡입용 저용량 니코틴 건조 분말 조성물 |
| CN117158443B (zh) * | 2023-09-05 | 2024-03-22 | 贵州大学 | 烟碱在制备贝莱斯芽胞杆菌生防作用增强剂中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130017259A1 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-17 | The Parkinson's Institute | Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients |
| US20140088044A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Basil Rigas | Product comprising a nicotine-containing material and an anti-cancer agent |
| US20140174460A1 (en) * | 2005-05-11 | 2014-06-26 | Vector Tobacco Inc. | Reduced risk tobacco products and methods of making same |
| US20140332015A1 (en) * | 2004-05-24 | 2014-11-13 | British American Tobacco (Investments) Limited | Molecularly Imprinted Polymers Selective for Nitrosamines and Methods of using the Same |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441060A (en) * | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
| CA2146954C (en) | 1995-04-12 | 2008-06-17 | Arthur Slutsky | Breath activated nicotine inhalers |
| AUPN862596A0 (en) * | 1996-03-12 | 1996-04-04 | F.H. Faulding & Co. Limited | Pharmaceutical compositions |
| EP0972456B1 (en) * | 1997-09-22 | 2005-05-11 | Ohshiro Co., Ltd. | Regulator for smoking flavor of tobacco |
| CA2265198C (en) | 1998-03-11 | 2009-01-27 | Zamel, Noe | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method |
| CA2231968A1 (en) | 1998-03-11 | 1999-09-11 | Smoke-Stop, A Partnership Consisting Of Art Slutsky | Method of producing a nicotine medicament |
| US20120042886A1 (en) | 1998-03-11 | 2012-02-23 | Hanna Piskorz | Method of producing a nicotine medicament and a medicament made by the method |
| US6234169B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-05-22 | Arthur Slutsky | Inhaler |
| WO2001000654A2 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
| US8256433B2 (en) | 1999-07-16 | 2012-09-04 | Aradigm Corporation | Systems and methods for effecting cessation of tobacco use |
| US6799576B2 (en) | 1999-07-16 | 2004-10-05 | Aradigm Corporation | System for effecting smoking cessation |
| CN100333790C (zh) * | 1999-12-30 | 2007-08-29 | 希龙公司 | 含白细胞介素－2的药物组合物在制药中的应用 |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| FR2815987B1 (fr) | 2000-10-27 | 2003-02-28 | Michel Petiot | Embase enfichable pour poteau ou piquet |
| ITMI20012174A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
| JP4708795B2 (ja) | 2002-12-20 | 2011-06-22 | ニコノヴァム エービー | 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質 |
| KR20060015316A (ko) | 2003-05-28 | 2006-02-16 | 넥타르 테라퓨틱스 | 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의분무 건조법 |
| GB0321607D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
| GB0410398D0 (en) | 2004-05-10 | 2004-06-16 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory disease |
| GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| GB0523576D0 (en) * | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Theradeas Ltd | Drug composition and its use in therapy |
| AU2007240986A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-11-01 | Stc.Unm | Swellable particles for drug delivery |
| FI20060428L (fi) * | 2006-05-03 | 2007-11-04 | Esko Kauppinen | Pintamodifioidut aerosolihiukkaset, menetelmä ja laite niiden tuottamiseksi sekä jauheet ja dispersiot jotka sisältävät kyseisiä hiukkasia |
| WO2008069972A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Aradigm Corporation | Systems for effecting cessation of tobacco use |
| GB0709811D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-07-04 | Vectura Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
| GB0905840D0 (en) * | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Sagentia Ltd | Apparatus and methods |
| US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
| GB201113662D0 (en) * | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
| US20130177646A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Mcneil Ab | Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance |
| US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
| JP6360039B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法 |
| GB201215273D0 (en) * | 2012-08-28 | 2012-10-10 | Kind Consumer Ltd | Nicotine composition |
| US20140166027A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Richard C. Fuisz | Enhanced Delivery of Nicotine, THC, Tobacco, Cannabidiol or Base Alkaloid from an Electronic Cigarette or Other Vapor Producing Device Through Use of an Absorption Conditioning Unit |
| US20140261474A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aradigm Corporation | Methods for inhalation of smoke-free nicotine |
| JP6672258B2 (ja) * | 2014-04-08 | 2020-03-25 | フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム | ニコチン製剤及びその作製方法 |
| RU2680422C2 (ru) | 2014-04-28 | 2019-02-21 | Филип Моррис Продактс С.А. | Ингалятор ароматизированного никотинового порошка |
| ES2743898T3 (es) | 2014-04-28 | 2020-02-21 | Philip Morris Products Sa | Inhalador de polvo nicotina |
| FR3035826B1 (fr) * | 2015-05-07 | 2018-11-16 | Saint-Gobain Glass France | Vitrage de vehicule comprenant une platine pour la fixation de plusieurs accessoires, platine et procede de fixation. |
| US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
-
2015
- 2015-09-16 US US14/856,102 patent/US9585835B1/en active Active
- 2015-10-29 CN CN201510717990.5A patent/CN106539794B/zh active Active
-
2016
- 2016-09-15 WO PCT/US2016/051963 patent/WO2017048974A1/en active Application Filing
- 2016-09-15 MX MX2018003272A patent/MX2018003272A/es unknown
- 2016-09-15 UA UAA201803890A patent/UA126849C2/uk unknown
- 2016-09-15 MY MYPI2018700899A patent/MY184362A/en unknown
- 2016-09-15 AU AU2016323317A patent/AU2016323317A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-15 KR KR1020187007673A patent/KR20180077150A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-15 CA CA2999082A patent/CA2999082A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-15 RU RU2018113460A patent/RU2719228C2/ru active
- 2016-09-15 BR BR112018005145-4A patent/BR112018005145B1/pt active IP Right Grant
- 2016-09-15 EP EP16847315.5A patent/EP3349599A4/en active Pending
-
2018
- 2018-03-07 ZA ZA2018/01569A patent/ZA201801569B/en unknown
- 2018-03-13 PH PH12018500544A patent/PH12018500544A1/en unknown
- 2018-03-15 IL IL258143A patent/IL258143A/en unknown
-
2019
- 2019-01-10 HK HK19100385.2A patent/HK1258016A1/zh unknown
-
2022
- 2022-05-11 JP JP2022077936A patent/JP2022097639A/ja active Pending
-
2024
- 2024-04-15 JP JP2024065173A patent/JP2024086897A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140332015A1 (en) * | 2004-05-24 | 2014-11-13 | British American Tobacco (Investments) Limited | Molecularly Imprinted Polymers Selective for Nitrosamines and Methods of using the Same |
| US20140174460A1 (en) * | 2005-05-11 | 2014-06-26 | Vector Tobacco Inc. | Reduced risk tobacco products and methods of making same |
| US20130017259A1 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-17 | The Parkinson's Institute | Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients |
| US20140088044A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Basil Rigas | Product comprising a nicotine-containing material and an anti-cancer agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017048974A8 (en) | 2018-04-12 |
| CA2999082A1 (en) | 2017-03-23 |
| AU2016323317A1 (en) | 2018-04-12 |
| WO2017048974A1 (en) | 2017-03-23 |
| HK1258016A1 (zh) | 2019-11-01 |
| CN106539794A (zh) | 2017-03-29 |
| US20170071856A1 (en) | 2017-03-16 |
| IL258143A (en) | 2018-05-31 |
| JP2022097639A (ja) | 2022-06-30 |
| BR112018005145B1 (pt) | 2022-05-03 |
| CN106539794B (zh) | 2020-05-15 |
| US9585835B1 (en) | 2017-03-07 |
| EP3349599A1 (en) | 2018-07-25 |
| JP2024086897A (ja) | 2024-06-28 |
| MX2018003272A (es) | 2018-08-16 |
| UA126849C2 (uk) | 2023-02-15 |
| ZA201801569B (en) | 2019-01-30 |
| EP3349599A4 (en) | 2019-04-17 |
| RU2018113460A (ru) | 2019-10-18 |
| JP2018528966A (ja) | 2018-10-04 |
| PH12018500544A1 (en) | 2018-09-24 |
| KR20180077150A (ko) | 2018-07-06 |
| MY184362A (en) | 2021-04-01 |
| BR112018005145A2 (pt) | 2018-12-11 |
| RU2018113460A3 (ru) | 2019-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2719228C2 (ru) | Вдыхаемые никотиновые композиции и способы их получения и применения | |
| US11707432B2 (en) | System and method for controlling the harshness of nicotine-based dry powder formulations | |
| RU2770039C2 (ru) | Вдыхаемые составы на основе никотина и способы их получения и применения | |
| KR102696600B1 (ko) | 니코틴 제형, 및 이의 이용 및 제조방법 | |
| US10660883B2 (en) | Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof | |
| KR20170003926A (ko) | 니코틴 제형 및 이의 제조방법 | |
| JP2024150531A (ja) | 吸入可能なニコチン製剤、およびその作製および使用方法 |