KR20170003926A - 니코틴 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

니코틴 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20170003926A
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알렉스 스텐즐러
아서 슬룻스키
노에 자멜
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산사 코포레이션 (바베이도스) 인코포레이티드
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Abstract

흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형이 기재되어 있다. 제형은 니코틴 입자를 포함하며, 여기서, 상기 니코틴 입자는 크기가 실질적으로 약 1 내지 10 마이크론, 바람직하게는 크기가 2 내지 5 마이크론 범위이다. 제형은 또한 5 내지 100 마이크론 크기 범위의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 포함할 수 있다. 제형은 또한 10 내지 200 마이크론 크기 범위의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 포함할 수 있다. 제형은 또한 10 내지 1000 마이크론 크기 범위의 입자를 갖는 향미 성분을 포함할 수 있다.

Description

니코틴 제형 및 이의 제조방법{NICOTINE FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2014년 4월 8일자로 출원된 U.S. 특허 출원 제61/976,712호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.
담배 연기는 대략 4000개의 화학적 화합물을 함유하며 0.1 마이크론 내지 대략 0.5 마이크론 미만의 입자 크기 범위를 갖는 것으로 믿어진다. 흡입 동안, 크기가 10-12 마이크론보다 큰 대부분의 입자들은 전형적으로 구강에서 방향을 틀어 하기도로 들어가지 못하고 대신 인후에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 크기가 5 마이크론 미만인 입자들은 일반적으로 호흡 가능한 것으로 간주되고 이에 따라 하기도로 들어갈 수 있는 반면, 크기가 1 마이크론 미만인 입자들의 대부분은 폐포에 자리잡지 못하며 이에 따라 후속적인 호기 동안 배출된다. 그 결과, 이러한 크기 범위(약 1 마이크론 미만)의 배출된 입자들은 흔히 "간접 흡연"으로서 특징지워진다.
종래의 담배를 대체하고자 설계된 제품의 개발에 있어서의 최신 기술은 담배에서 발견되는 입자들을 모사하거나 매치하는 것이다. 예를 들면, 이러한 대체 기술은 니코틴 증기를 생성하는 전자 담배(e-cigarette), 초음파적으로 생성된 니코틴 에어로졸 액적 또는 니코틴 경구 스프레이를 포함한다. 이러한 대체 담배 기술들은 전형적으로 크기가 0.5 마이크론 미만인 입자, 및 크기가 10-12 마이크론 초과인 초대형 입자를 생성한다. 그러나, 이러한 기술들 각각은 흡입된 니코틴 및 관련 화합물들의 절반 미만이 폐에 잔류하고 나머지가 환경으로 배출된다는 동일한 결과를 겪는다. 불행하게도, 이것은 대중이 여전히 사실상 간접 흡연인 것을 생성하는 이러한 기술들의 사용자의 동일한 문제와 논쟁해야 한다는 것을 의미하며, 따라서 이러한 기술들은 갈수록 선택된 공공 장소에서 금지되고 있다.
따라서, 대상체에 의해 배출 가능한 니코틴을 감소시키거나 제거하면서 독특하게도 폐의 보다 작은 기도를 표적으로 하는 니코틴계 제형이 당업계에서 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
본 발명은 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 제형은 크기가 실질적으로 약 1-10 마이크론인 니코틴 입자를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자는 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 1 마이크론 미만이고, 여기서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 10 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 미만은 크기가 약 2 마이크론 미만이고, 여기서, 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 크기가 약 5 마이크론 미만이다.
본 발명은 또한 크기가 실질적으로 약 1-10 마이크론인 입자를 갖는 니코틴계 성분, 및 크기가 실질적으로 약 5-10 마이크론인 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 포함하는 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 멘톨을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴계 성분 입자는 크기가 실질적으로 약 2-5 마이크론이고, 기침 억제제 성분 입자는 크기가 실질적으로 약 5-8 마이크론이다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론인 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 크기가 실질적으로 약 10-200 마이크론인 입자를 갖는 기침 억제제 성분은 멘톨을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 크기가 실질적으로 약 10-1000 마이크론인 입자를 갖는 향미 성분을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분은 멘톨을 포함한다.
본 발명은 또한 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 액체 담체 중의 니코틴 및 당을 포함하는 유동성 혼합물을 제조하는 단계, 및 유동성 혼합물을 분무 건조시켜 크기가 실질적으로 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론인 니코틴 및 당을 포함하는 건조 분말 입자를 제조하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 당은 락토스이다. 또 다른 실시형태에서, 락토스는 비-구상화(non-spheronize)된다. 또 다른 실시형태에서, 액체 담체는 물이다. 또 다른 실시형태에서, 액체 담체는 물 및 알콜을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태의 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독되는 경우 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 본 발명에서 바람직한 도면들의 양태가 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시형태들의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 제형을 제조하는 또 다른 예시적인 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 제형을 제조하는 또 다른 예시적인 방법을 도시하는 흐름도이다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어들 각각은 이 부분에서 이와 관련된 의미를 갖는다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들자면, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
양, 시간적 지속 등과 같은 측정 가능한 값을 나타내는 경우 본원에서 사용되는 바와 같은 "약"은 이러한 변화가 개시된 방법을 수행하기에 적당한 한 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 보다 더 바람직하게는 ±1%, 및 여전히 보다 바람직하게는 ±0.1%의 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시하지 않는 한, 입자의 기재된 크기 또는 크기 범위는 입자 또는 입자 집합의 질량 중위 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter; MMAD)으로서 간주되어야 한다. 이러한 값은 특징지워진 입자와 동일한 공기역학적 거동을 갖는 1 gm/cm3의 밀도를 갖는 구체의 직경으로서 정의된 공기역학 입자 직경의 분포에 기초한다. 본원에 기재된 입자들은 다양한 밀도 및 형태로 존재할 수 있기 때문에, 입자의 크기는 MMAD로서 표현되지 입자의 실제 직경으로서 표현되지는 않는다.
범위: 본 기재내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면들은 범위 형식(range format)으로 나타내어질 수 있다. 범위 형식으로의 기재는 단순히 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 발명의 범위에 대한 완고한 제한으로서 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 이 범위내의 개별적인 수치를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위 뿐만 아니라 이 범위내의 개별적인 숫자, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
설명
본 발명은 니코틴, 및 임의로 기타의 선택된 물질의 건조 분말 제형에 관한 것이며, 여기서, 니코틴 성분 및 임의의 추가 성분은 조절된 입자 크기 범위내에 든다. 예를 들면, 하나의 실시형태에서, 제형은 입자의 MMAD에 기초하여 실질적으로 1-10 마이크론 크기인 니코틴 입자(본원에서 니코틴계 성분이라고도 함)를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 실질적으로 1-7 마이크론 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 실질적으로 2-5 마이크론 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 실질적으로 2-3 마이크론 크기의 니코틴 입자를 포함한다. 크기가 약 1 마이크론 미만, 또는 약 2 마이크론 미만인 니코틴 입자를 선택적으로 제한하거나 배제함으로써, 본 발명의 제형은 니코틴을 환경으로 다시 배출시키는 대상체의 능력을 제거하거나 적어도 감소시켜 간접 흡연에 함유된 니코틴의 생산을 효과적으로 감소시키거나 제거한다. 더욱이, 비-호흡 가능한 니코틴 입자를 선택적으로 제한하거나 배제함으로써, 본 발명의 제형은 더 큰 기도, 인두 중앙부, 성문 성대, 및 입에 더욱 근위이거나 보다 가까운 기타의 해부학적 부위에 포획된 니코틴 입자에 의해 야기되는 원치않는 자극을 감소시킨다.
따라서, 몇몇 실시형태에서, 니코틴 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 1 마이크론, 적어도 약 1.1 마이크론, 적어도 약 1.2 마이크론, 적어도 약 1.3 마이크론, 적어도 약 1.4 마이크론, 적어도 약 1.5 마이크론, 적어도 약 1.6 마이크론, 적어도 약 1.7 마이크론, 적어도 약 1.8 마이크론, 적어도 약 1.9 마이크론, 또는 적어도 약 2 마이크론이다. 몇몇 실시형태에서, 니코틴 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 7 마이크론 이하, 약 6 마이크론 이하, 약 5 마이크론 이하, 약 4.5 마이크론 이하, 약 4 마이크론 이하, 약 3.5 마이크론 이하, 또는 약 3 마이크론 이하이다. 특정 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 1 마이크론 미만이다. 특정 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 7 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 5 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 1 마이크론 미만이고 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 1 마이크론 미만이고 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 7 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이고 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 5 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자의 약 10% 이하는 약 2 마이크론 미만이고 니코틴 입자의 적어도 90%는 약 3 마이크론 미만이다.
또 다른 예에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 5 내지 10 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 멘톨이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 당이다. 이러한 하나의 실시형태에서, 당은 락토스이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 벤조카인을 포함할 수 있다. 기침 억제제 성분은 기침 억제용으로 승인된 어떠한 화합물도 포함할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 5-10 마이크론의 멘톨 입자를 선택적으로 포함시킴으로써, 이러한 비-호흡 가능한 멘톨 입자가 대상체의 상기도에서 자극을 진정시켜 기침을 감소시킬 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 5 마이크론, 적어도 약 6 마이크론, 적어도 약 7 마이크론, 또는 적어도 약 8 마이크론이다. 몇몇 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 9 마이크론 이하, 약 8 마이크론 이하, 또는 약 7 마이크론 이하이다. 특정 실시형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 약 5 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 8 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 4 마이크론 미만이고 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 10 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 입자의 약 10% 이하는 약 5 마이크론 미만이고 기침 억제제 입자의 적어도 90%는 약 8 마이크론 미만이다. 바람직한 실시형태에서 기침 억제제 성분이 실질적으로 5-10 마이크론 범위의 입자로 이루어지기는 하지만, 기침 억제제 성분은 광범위한 범위의 입자들을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 5-25 마이크론 범위의 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 실질적으로 5-50 마이크론 범위의 입자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 실질적으로 5-100 마이크론 범위의 입자를 포함한다.
또 다른 예에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 10-1000 마이크론 크기의 입자를 갖는 향미 성분을 임의로 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분은 실질적으로 10-200 마이크론 범위의 입자로 이루어진다. 바람직한 실시형태에서, 향미 성분은 실질적으로 10-100 마이크론 범위의 입자로 이루어진다. 향미 성분은 목적하는 향미를 생산하도록 구강에서 대상체에 영향을 줄 수 있는 이러한 매봉된 보다 큰 입자들을 사용한다. 게다가, 이러한 향미 성분 입자를 10 마이크론보다 큰 크기로 제한함으로써, 이들 입자는 대상체 폐로 들어가는 능력이 제한된다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자는 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다. 몇몇 실시형태에서, 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자는 약 1000 마이크론 이하, 약 500 마이크론 이하, 약 200 마이크론 이하, 약 150 마이크론 이하, 약 120 마이크론 이하, 약 100 마이크론 이하, 약 90 마이크론 이하, 또는 약 80 마이크론 이하이다. 특정 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 10 마이크론 미만이다. 특정 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 20 마이크론 미만이다.
또 다른 실시형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 1000 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 500 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 150 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 10 마이크론 미만이고 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 1000 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 10 마이크론 미만이고 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분 입자의 약 10% 이하는 약 10 마이크론 미만이고 향미 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분은 멘톨이다. 또 다른 실시형태에서, 향미 성분은 담배, 과실 향, 또는 식품-등급 향료, 예를 들면 캔디 또는 베이킹에 전형적으로 사용되는 타입의 향료를 포함할 수 있다. 향미 화합물은 당업계에 공지된 모든 방향성 화합물, 바람직하게는 규제-승인된 방향성 화합물일 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
또 다른 예에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 10-200 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 기침 억제제 성분은 이전에 논의된 5-10의 범위로 기침 억제제 성분 대신에 또는 이에 더하여 제형에 첨가될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 두 가지 기침 억제제 성분을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 기침 억제제 성분은 실질적으로 상이한 입자 크기 분포를 갖는다. 10-200 마이크론 기침 억제제 성분은 기침을 유발하거나 기타의 원치않는 감각을 일으킬 수 있는 수용체를 함유하는 인두 중앙부, 성문 성대, 및 입에 더욱 근위이거나 보다 가까운 기타의 해부학적 부위의 자극에 의해 야기되는 기침을 감소시킬 수 있다. 본원에서 주지된 바와 같이, 이러한 보다 큰 입자들은 실질적으로 성문하 기도로 들어가는 것이 금지된다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자들은 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다.
몇몇 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자들은 약 200 마이크론 이하, 약 150 마이크론 이하, 약 120 마이크론 이하, 약 100 마이크론 이하, 약 90 마이크론 이하, 또는 약 80 마이크론 이하이다. 특정 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 약 10% 이하는 약 10 마이크론 미만이다. 특정 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 약 10% 이하는 약 20 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 150 마이크론 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다.
하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 약 10% 이하는 10 마이크론 미만이고 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분 입자의 약 10% 이하는 약 12 마이크론 미만이고 기침 억제제 성분 입자의 적어도 90%는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시형태에서, 기침 억제제 성분은 10-200 마이크론 크기의 멘톨 입자를 포함하며, 이것은 입자 충격 부위에 진정 효과(soothing effect)를 제공할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 10-200 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분은 벤조카인을 포함할 수 있다. 10-200 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분은 기침을 억제하기 위해 승인된 어떠한 화합물도 포함할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 또 다른 예에서, 니코틴 성분 이외의 적어도 하나의 성분을 본 발명의 제형에 첨가시키는 것은 니코틴 함유 입자를 희석시키고 인두 중앙부, 성대, 및 기관에 근위인 기타의 해부학적 부위를 자극하는 니코틴에 의해 야기된 기침을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제형 및 방법은 건조 분말 니코틴계 제형에 대한 신규한 생성물 및 접근을 나타낸다. 크기, 조성 또는 기타의 파라미터에 따라 재료 성분을 분리 또는 구분하지 않는 현존 기술들과는 달리, 본 발명은 제형의 특정 재료 성분을 특정의 조절된 입자 크기 범위로 선택적으로 제한함으로써, 배출된 니코틴을 감소시키거나 제거하면서 호흡 가능한 니코틴을 폐포 및 소 기도로 전달하고; 임의로 비-호흡 가능한 기침 억제제를 보다 큰 기도 및/또는 인두 중앙부로 전달하고; 임의로 비-호흡 가능한 향미 입자를 구강에 전달하는 독특하고 보다 우수한 제품을 제공한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 제형 중의 어느 하나를 제조하는 공정 또는 방법(100)을 포함한다. 예를 들면, 단계(110)에서, 니코틴을 당과 같은 담체, 예를 들면, 락토스와 혼합하여, 유동성 혼합물을 형성한다. 단계(120)에서, 혼합물을 분무시킨다. 단계(130)에서, 혼합물을, 예를 들면, 분무 건조기를 통해 건조시킨다. 대안적으로, 공정은 임의로 유동층 건조를 통해 수행될 수 있으며, 여기서 니코틴은 대신 락토스 상에 분무 건조될 수 있다. 단계(140)에서, 생성된 니코틴 입자를, 예를 들면, 체로 여과하여 역치 크기 값보다 큰 입자를 제거한다. 단계(150)에서, 생성된 니코틴 입자를 다시 여과하여 역치 크기 값보다 작은 입자를 제거하여, 최종 건조 분말 제형을 생성한다. 몇몇 실시형태에서, 단지 하나의 여과 단계가 요구된다. 또 다른 실시형태에서, 둘 이상의 여과 단계가 요구된다. 임의로 단계(170)에서, 기침 억제제 성분을 최종 제형(160)에 첨가할 수 있다. 단계(170)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 1-10 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(180)에서, 기침 억제제 성분을 최종 제형(160)에 가할 수 있다. 단계(180)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-200 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(190)에서, 향미 성분을 최종 제형(160)에 가할 수 있다. 단계(190)은 첨가되는 향미 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-1000 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다.
대안적으로, 제형은 여과 단계 없이 제조되며, 대신 입자는 목적하는 크기 범위 내에서 생성된다. 생성되는 입자의 크기를 실질적으로 목적하는 크기로 조절함으로써, 여과 단계가 필요하지 않을 수 있다. 예를 들면, 도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 제형 중의 어느 하나를 제조하는 공정 또는 방법(200)을 포함한다. 예를 들면, 단계(210)에서, 니코틴을 당과 같은 담체와 혼합하여, 유동성 혼합물을 형성한다. 단계(220)에서, 혼합물을 분무시킨다. 단계(230)에서, 혼합물을, 형성된 입자가 실질적으로 목적하는 크기 범위(건조 분말 형태로) 내에 있도록, 예를 들면, 분무 건조기를 통해 건조시킨다. 임의로 단계(250)에서, 기침 억제제 성분을 최종 제형(240)에 가할 수 있다. 단계(250)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 1-10 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(260)에서, 기침 억제제 성분을 최종 제형(240)에 첨가할 수 있다. 단계(260)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-200 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(270)에서, 향미 성분을 최종 제형(240)에 가할 수 있다. 단계(270)은 첨가되는 향미 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-1000 마이크론)를 수득하는데 요구되는 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분은 니코틴 및 유동성 고체 이산 입자로서 제조된 약제 등급 당을 포함할 수 있으며, 이것은 폐의 폐포 및 보다 작은 기도로 이동하도록 대상체에 의해 흡입된 공기 중에 비말동반될 수 있다. 게다가, 건조된 니코틴-당 입자를, 예를 들면, 하나 이상의 체질 단계를 통해 여과하여, 제거되는 입자들로부터 목적하는 입자 크기를 분리 및 구분할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분의 초기 입자들은 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 공개 제20120042886호에 기재된 바와 같은 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 제1 단계에서, 니코틴 및 약제 등급 당, 예를 들면, 락토스를 유동성 혼합물을 형성하도록 액체 담체와 혼합할 수 있다.
본원에 주지된 바와 같이, 당은 흡입성 당이며, 일반적으로 액체 담체, 예를 들면 당에 가용성이다. 제한없이, 적합한 당의 예는 락토스, 수크로스, 라피노스, 트레할로스, 프럭토스, 덱스트로스, 글루코스, 말토스, 만니톨, 또는 이들의 배합물이다. 바람직한 실시형태에서, 당은 알파 일수화물 락토스일 수 있다. 당은 천연 또는 합성 당일 수 있으며, 당의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 부형제로서 승인된 어떠한 형태의 당도 니코틴계 성분의 제조에서 담체로서 사용될 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 필요하지는 않지만, 당은 바람직하게는 당업계의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같은 약제 등급의 것이다. 바람직하게는, 유동성 혼합물을 생성하는데 사용되는 약제 등급 당은 비-구상화 당이다. 놀랍게도, 유동성 혼합물을 형성할 때 니코틴과 배합되는 약제 등급 당의 형태 또는 형상은 제조되는 니코틴계 입자의 최종 형상에 영향을 미친다. 특히, 비-구상화 당이 실질적으로 가용화되어 니코틴과 혼합되는 경우, 분무 건조시 실질적으로 구형인 니코틴-당 입자가 형성된다. 그러나, 구상화 당이 유동성 혼합물을 형성하는데 사용된다면, 생성되는 분무 건조된 생성물은 목적하는 구체 입자 대신 스트링 형상의 입자로서 형성되는 경향이 있다. 따라서, 약제 등급 당은 니코틴과의 혼합 전에 비-구상화된 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 약제 등급 당은 먼저 동결 건조, 밀링, 마이크로나이징 등에 의해 비-구상화된 형태로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제 등급 당을 밀링, 배싱(bashing), 연마, 파쇄, 절단, 체질 또는 당업계의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같은 기타의 물리적 분해 공정에 적용할 수 있으며, 이것은 궁극적으로 당의 입자 크기를 감소시키고 비-구상화된 당을 야기한다.
본원에 주지된 바와 같이, 어떠한 형태의 니코틴이라도 당과 혼합하여 니코틴계 성분을 형성하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체에 가용성이거나 혼화성인 형태의 니코틴이 사용된다. 예를 들면, 니코틴은 니코틴 염기일 수 있으며, 이것은 실온에서, 물과 혼화성인 액체이다. 대안적으로, 니코틴 염기는 오일 제형에 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 니코틴은 염이며, 이것은 실온에서 고체이다. 니코틴은 또한 니코틴 또는 단독으로 또는 기타의 활성 물질과 함께 니코틴의 효과를 모방하는 물질의 약리학적으로 활성인 유사체 또는 유도체일 수 있다. 니코틴이 염기라면, 이것을 액체 담체(예를 들면 물)에 첨가하고 혼합하여 일반적으로 균질한 액체 혼합물을 생성할 수 있다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 니코틴은 제형에서 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 니코틴 염을 포함할 수 있다. 이러한 하나의 실시형태에서, 니코틴 염은 니코틴 수소 타르타르산염이다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 염은 무기 산, 유기 산, 이의 용매화물, 수화물, 또는 클라스레이트를 포함한, 임의의 적절한 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 헥사플루오로인산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 암손산, 파모산, p-톨루엔설폰산, 및 메실산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들면, 유기 산의 지방족, 방향족, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 캄포르설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 락트산, 말산, 점액산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산 등이다.
다양한 실시형태에서, 제형은 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에 또는 대상체에게 본 발명 내에서 유용한 화합물을 전달 또는 운반하는데 관여하는, 임의의 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡술화제를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 물질은 니코틴을 포함한 제형의 다른 성분들과 상용성이며 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 본 발명의 제형에서 유용할 수 있는 몇몇 물질들은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에서 사용되는 기타의 비-독성 상용성 물질을 포함한다.
제형에서 유용할 수 있는 기타의 약제학적으로 허용되는 물질은 니코틴 또는 본 발명 내에서 유용한 기타의 화합물의 활성과 상용성인 임의의 유형의 코팅제, 항균 및 항진균제, 흡수 지연제 등을 포함할 수 있으며, 이들은 대상체에게 생리학적으로 허용된다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 본 발명을 실시하는데 사용되는 조성물에 포함될 수 있는 기타 추가의 성분들이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본원에 주지된 바와 같이, 어떠한 액체 담체라도 니코틴계 성분을 제조하는 공정에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 약제 등급 당과 니코틴 염기 둘 다가 가용성인 것이다. 예를 들면, 하나의 실시형태에서, 액체 담체는 물이다. 물이 바람직한 액체 담체이지만, 다른 액체들이 물과 함께 또는 물을 대신하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 액체 담체는 알콜과 물의 혼합물을 포함하여 공비 액체 담체를 형성할 수 있다. 알콜이 사용된다면, 알콜은 바람직하게는 1급 알콜이다. 하나의 실시형태에서, 알콜은 바람직하게는 저급 알킬 알콜(즉, C1 내지 C5), 예를 들면, 에탄올이다. 이러한 실시형태에서, 물 대 알콜의 임의의 비가 사용될 수 있으며, 이것은 혼합물 성분의 용해도와 최종 혼합물의 목적하는 건조 속도를 균형잡음으로써 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 액체 담체에서의 알콜 대 물의 비는 약 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 약 1:2 내지 1:8, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 1:7 중량부일 수 있다. 따라서, 액체 담체는 니코틴이 바람직하게는 일반적으로 균일한 조성인 유동성 혼합물을 형성하도록 당과 혼합될 수 있는 임의의 액체 또는 액체들일 수 있다.
사용되는 니코틴 대 당의 비에 대한 제한은 없으며, 사용되는 실제 비는 니코틴계 성분 입자에서 요구되는 니코틴의 농도에 기초할 것임을 인지해야 한다. 따라서, 하나의 실시형태에서 유동성 혼합물에서의 당 대 니코틴의 비는 약 1:100 내지 약 100:1, 또는 약 3:7 내지 약 3:2 또는 대안적으로, 약 4:6 중량부로 다양할 수 있다. 또한, 유동성 혼합물에서의 당의 농도는 약 1 내지 약 10 w/v(g/100ml), 약 2 내지 약 5 w/v(g/100ml) 또는 약 3% w/v(g/100ml)로 다양할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 니코틴의 농도는 약 5-10%이다.
이미 언급된 바와 같이, 니코틴-당 유동성 혼합물을, 예를 들면 분무 건조기를 통해, 건조시켜 대상체의 폐포 및 하기도로 전달하기에 적합한 니코틴-당의 복합 입자를 생성한다. 유동성 혼합물을 건조시키는 방법에 대한 제한은 없음을 인지해야 한다. 바람직한 방법은 분무 건조기를 사용하는 것이지만, 유동층 건조와 같은 적당한 크기의 입자를 생성할 수 있는 기타의 건조 기술들이 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 분무 건조기에 진입시 오리피스를 통한 통과를 통해 혼합물을 미분한다. 또 다른 실시형태에서, 유동성 혼합물을 회전식 아토마이저와 같은 아토마이저를 통해 통과시켜, 유동성 액체를 분무 건조기에 공급할 수 있다. 더욱 여전히, 이러한 건조 속도가 목적하는 크기 범위의 건조 입자를 형성하는 한 어떠한 건조 속도라도 사용될 수 있다(예를 들면, 저속 또는 고속 건조). 니코틴계 성분의 목적하는 입자 크기의 분리 전, 분무 건조기를 통해 형성된 입자들은 약 0.1 내지 약 5 마이크론의 입자 크기를 가질 수 있다.
선택된 입자 크기의 추가의 분리/여과는 니코틴계 성분 건조 입자의 형성에 이어 수행될 수 있지만, 분무 건조기의 작동 조건은 폐의 폐포 및 보다작은 기도로 이동할 수 있도록 하는 크기인 입자를 생성하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 회전식 아토마이저는 약 2 내지 약 20 ml/min, 또는 2 내지 약 10 ml/min, 또는 약 2 내지 약 5 ml/min의 액체 공급 속도로 작동할 수 있다. 또한, 회전식 아토마이저는 약 10,000 내지 약 30,000 rpm, 약 15,000 내지 약 25,000 rpm, 또는 약 20,000 내지 약 25,000 rpm에서 작동할 수 있다. 다양한 크기의 입자들이 분무 건조에 의해 수득될 수 있으며, 목적하는 입자 크기를 갖는 입자들은 본원의 다른 데에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 하나 이상의 체질 단계를 통해 여과되는 경우 더욱 명확하게 선택될 수 있음을 인지해야 한다. 분무 건조기는 혼합물 내의 당과 니코틴의 온도를 이들 화합물이 분해되기 시작하는 온도 시점까지 상승시키지 않으면서 액체 담체가 신속하게 증가하도록 하기에 충분히 높은 온도에서 작동할 수 있다. 따라서, 분무 건조기는 약 120 내지 약 170℃의 입구 온도 및 약 70 내지 약 100℃의 출구 온도에서 작동할 수 있다.
니코틴계 성분 입자는 구형이거나 목적하는 임의의 다른 형상일 수 있음을 인지해야한다. 하나의 실시형태에서, 분무 건조 공정 동안 액체 담체를 충분히 신속하게 증가시킴으로써, 울퉁불통하거나 또는 "움푹 들어간(dimpled)" 표면을 갖는 입자들이 생성될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 울퉁불통한 표면은 입자가 공기를 통해 이동함에 따라 상대적인 난류를 생성하여, 공기역학적 양력(aerodynamic lift)을 가진 입자를 제공할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 이러한 형상을 갖는 입자들은, 대상체에 의해 흡입된 공기 중에서, 보다 쉽게 비말동반되고 비말동반된 채로 남을 수 있어, 니코틴계 성분 입자가 폐포 및 보다 작은 기도로 이동하는 능력을 향상시킬 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 본 발명은 특정한 입자 크기 범위를 특징으로 하는 성분들을 갖는 제형을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 실질적으로 1-10 마이크론, 바람직하게는 2-5 마이크론 크기의 니코틴계 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 1-100 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 기침 억제제 성분(예를 들면, 멘톨)을 임의로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제형은 10-200 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 제2 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 제형은 10-1000 마이크론의 크기 범위의 입자를 갖는 향미 성분(예를 들면, 멘톨)을 포함할 수 있다.
본원에 주지된 바와 같이, 본 발명의 입자는 적어도 하나의 체질 단계의 사용을 통해 비교적 좁은 크기 범위로 제조될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 체질 단계는 목적하는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대에 상응하는 체를 사용하여 목적하는 범위보다 작거나 큰 입자를 혼합물로부터 제거하는 것을 포함한다. 예를 들면, 약 1-5 마이크론 범위의 니코틴 입자를 수득하기 위해, 본원에 기재된 분무 건조 공정을 사용하여 제조된 니코틴 입자의 혼합물을 제공할 수 있다. 니코틴 입자의 혼합물은 사용되는 분무 건조기 조건 및/또는 분무 건조기로의 투입 혼합물의 특징에 의존하는 크기 분포를 가질 것이다. 니코틴 입자의 혼합물을 먼저 5 마이크론 체에 통과시킬 수 있으며, 여기서, 5 마이크론 보다 작은 입자들의 실질적으로 전부가 체를 통과하여 수집된다. 그후, 체를 통과한 입자들을 1 마이크론 체로 옮길 수 있으며, 여기서, 1 마이크론보다 큰 입자들의 실질적으로 전부는 체를 통과하지 못한다. 1 마이크론보다 큰 입자들이 체로부터 수집되며, 여기서, 수집된 입자들은 실질적으로 1-5 마이크론 범위의 크기일 것이다. 따라서, 이러한 공정은 입자의 임의의 혼합물의 범위를 본원 전반에 걸쳐 기재된 바와 같은 목적하는 입자 크기 범위로 좁히는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 목적하는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대 기준을 실질적으로 충족시키는 입자의 혼합물이 제공될 수 있다. 예를 들면, 2-3 마이크론의 니코틴 입자 크기 범위가 요구되는 경우, 입자의 실질적으로 전부가 3 마이크론 미만인 니코틴 입자의 혼합물이 제공될 수 있다. 이러한 혼합물은 분무 건조기 조건을 변경함으로써, 또는 분무 건조된 물질을 밀링하여 일반적으로 3 마이크론 미만인 입자의 혼합물을 야기함으로써 제조될 수 있다. 그후, 혼합물을 2 마이크론 체를 통해 옮길 수 있으며, 여기서, 체를 통과하지 못한 입자들은 수집되고 수집된 입자들은 실질적으로 목적하는 2-3 마이크론 범위내에 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 입자 크기 범위 기준을 실질적으로 충족시키는 입자의 혼합물은 건식 공정을 통해, 예를 들면 밀링, 블렌딩, 및/또는 체질과 같은 건식 공정 기술을 사용함으로써 제공될 수 있다. 건식 공정 기술들은 습식 공정 기술 대신에 또는 이에 추가하여 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분, 기침 억제제 성분, 향미 성분, 및/또는 임의의 다른 타입의 성분을 함께 블렌딩하여 목적하는 입자 크기 프로파일을 갖는 혼합물을 형성할 수 있다. 입자를 블렌딩하는 어떠한 방법이라도 본원에 기재된 방법 및 제형에 사용될 수 있다. 블렌딩은 하나 이상의 단계로, 연속식, 배치식, 또는 반-배치식 공정으로 실시될 수 있다. 예를 들면, 기침 억제제 성분과 향미 성분 둘 다가 사용된다면, 이들은 니코틴계 성분과 블렌딩되기 전에 또는 동시에 블렌딩될 수 있다. 블렌딩 공정은 각종 블렌더를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 블렌더의 대표적인 예는 V-블렌더, 비스듬한 원뿔형 블렌더, 큐브 블렌더, 빈(bin) 블렌더, 정적 연속 블렌더, 동적 연속 블렌더, 오비탈 스크류 블렌더, 행성형 블렌더, Forberg 블렌더, 수평 더블 암 블렌더, 수평 고강도 혼합기, 수직 고강도 혼합기, 교반 날개 혼합기, 이중 원뿔형 혼합기, 드럼 혼합기, 및 텀블 블렌더를 포함한다. 블렌더는 바람직하게는 제약품에 필요한 엄중한 위생 설계의 것이다.
텀블 블렌더가 종종 배치식 작업에 바람직하다. 하나의 실시형태에서, 블렌딩은 둘 이상의 성분(건조 성분 및 일부분의 액체 성분 둘 다를 포함할 수 있음)을 적합한 용기에서 무균적으로 배합함으로써 달성된다. 텀블 블렌드의 한 가지 예는 미국 뉴저지주 클리프턴에 소재하는 클렌 밀스 인코포레이티드(Glen Mills Inc.)에 의해 판매되고 스위스 바젤에 소재하는 윌리 에이. 바호펜 아게, 마쉬넨파브릭에 의해 제조된 TURBULA™이다.
연속 또는 반연속 작업을 위해, 블렌더에는 임의로 회전식 공급기, 스크류 컨베이어, 또는 블렌더로의 하나 이상의 건조 분말 성분의 조절된 도입을 위한 기타의 공급 메카니즘이 제공될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 하나 이상의 밀링 단계가 다양한 성분 입자들을 파쇄 및/또는 탈응집시키거나, 목적하는 입자 크기 및 크기 분포를 달성하거나, 또는 블렌드 내의 입자들의 분포를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 밀링 단계는 다양한 성분 입자들을 함께 블렌딩하기 전 또는 후에 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 둘 이상의 성분 입자들을 밀링하는 공정은 입자들을 블렌딩하는 데에도 사용될 수 있으며, 즉, 밀링 및 블렌딩 단계는 동시에 수행될 수 있다.
당업계의 통상의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 어떠한 밀링 방법이라도 본 발명의 입자를 형성하는데 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 각종 밀링 공정 및 장치가 사용될 수 있다. 예는 해머 밀, 볼 밀, 롤러 밀, 디스크 그라인더, 제트 밀링 등을 포함한다. 바람직하게는, 건조 밀링 공정이 사용된다.
또한, 하나 이상의 체질 단계를 밀링 및/또는 블렌딩 단계 전 또는 후에 사용하여 본원에 기재된 입자 크기 기준을 총족시키는 성분 입자의 혼합물을 생성할 수 있다. 체질 단계의 비제한적인 예는 이전에 본원에 기재된 바와 같다.
이하에서 도 3을 참조하면, 본원에 기재된 제형 중의 어느 하나를 제조하는 건식 공정 또는 방법(300)의 다이아그램이 도시되어 있다. 예를 들면, 단계(310)에서, 니코틴 입자를 담체, 예를 들면, 당, 바람직하게는 락토스와 배합한다. 니코틴 입자는 본원에 기재된 바와 같은 어떠한 형태의 니코틴, 예를 들면 니코틴 타르타르산염일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 및 담체 혼합물은 이전에 기재된 바와 같은 분무 건조 공정을 통해 또는 임의의 다른 습식 또는 건식 공정을 통해 배합될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 및 담체 혼합물은 건식 블렌딩을 통해 배합될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 니코틴 및 담체 혼합물은 함께 블렌딩하거나 혼합하지 않고 배합된다. 하나의 실시형태에서, 단계(310)에서 니코틴 및 담체 혼합물은 약 1:1 니코틴:락토스이다. 그러나, 니코틴:락토스의 비는 본원에 기재된 임의의 특정한 비로 제한되지 않는다.
단계(320)에서, 니코틴 및 담체 혼합물을 밀링하여 니코틴계 성분(330)을 형성한다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 및 담체 혼합물의 밀링을 사용하여 혼합물을 블렌딩하여 비교적 균일한 니코틴계 성분을 형성한다. 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자의 평균 크기는 밀링 단계(320) 동안 담체 입자의 평균 크기보다 더 큰 정도로 감소되며, 즉, 니코틴 입자 및 담체 입자의 밀링후 크기는 상이하다. 임의로 단계(335)에서, 추가의 담체 입자를 니코틴계 성분(330)에 가할 수 있다. 단계(335)에서 첨가된 담체 입자는 단계(310)에서의 담체 입자와 동일한 조성 및/또는 입자 크기를 가질 수 있거나, 또는 단계(335)에서 첨가된 담체 입자는 단계(310)에서의 담체 입자와 상이한 조성 및/또는 입자 크기를 가질 수 있다. 하나의 실시형태에서, 단계(335)에서 첨가된 추가의 담체 입자는 밀링된 니코틴 및 담체 혼합물에서의 담체 입자보다 큰 입자 크기를 가질 수 있다. 하나의 실시형태에서, 단계(335)에서 첨가된 담체 입자는 약 5-10 마이크론의 범위이다. 하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분(330)은 약 1.5 내지 7% 니코틴 입자이며, 나머지는 담체 입자이다. 예를 들면, 하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분(330)은 약 1.5 내지 7% 니코틴 타르타르산염 및 약 93 내지 98.5% 락토스이다.
하나의 실시형태에서, 니코틴계 성분(330)이 최종 건조 분말 제형(340)이다. 또 다른 실시형태에서, 최종 건조 분말 제형(340)은 기타의 성분을 포함할 수 있다. 임의로 단계(350)에서, 기침 억제제 성분을 최종 제형(340)에 가할 수 있다. 단계(350)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 1-10 마이크론)를 수득하는데 필요한 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(360)에서, 기침 억제제 성분이 최종 제형(340)에 첨가될 수 있다. 단계(360)은 첨가되는 기침 억제제 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-200 마이크론)를 수득하는데 필요한 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다. 임의로 단계(370)에서, 향미 성분이 최종 제형(340)에 첨가될 수 있다. 단계(370)은 첨가되는 향미 성분을 위해 목적하는 입자 크기(예를 들면, 10-1000 마이크론)를 수득하는데 필요한 임의 개수의 가공 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 밀링 전에 어떠한 담체도 첨가되지 않으며, 즉, 밀링 단계는 니코틴 입자에 대해서만 수행된다. 이러한 하나의 실시형태에서, 니코틴 입자 단독이 니코틴계 성분으로서 사용될 수 있다. 이러한 또 다른 실시형태에서, 담체 입자를 밀링된 니코틴 입자에 가하여 니코틴계 성분을 형성할 수 있다. 이러한 또 다른 실시형태에서, 밀링된 니코틴 입자 단독이 최종 건조 분말 제형으로서 사용될 수 있다. 이러한 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 기침 억제제 및/또는 향미 성분을 밀링된 니코틴 입자에 가하여 최종 건조 분말 제형을 형성할 수 있다.
당업계의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 기재된 입자 크기 범위는 절대 범위가 아니다. 예를 들면, 2-3 마이크론의 크기 범위를 갖는 본 발명의 니코틴 입자 혼합물은 2-3 마이크론 범위보다 작거나 큰 입자의 일부를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형의 임의의 특정 성분에 대해 제시된 바와 입자 크기 값은 D90 값을 나타내며, 여기서, 혼합물의 입자 크기의 90%는 D90 값 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 입자 크기 범위는 입자 크기 분포(PSD)를 나타내며, 여기서, 혼합물의 입자의 퍼센트는 열거된 범위내에 있다. 예를 들면, 2-3 마이크론의 니코틴 입자 크기 범위는 2-3 마이크론 범위의 입자의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 심지어 99%와 같지만 이에 제한되지 않는 그 이상의 퍼센트를 갖는 니코틴 입자의 혼합물을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제형의 성분들 중의 어느 것에 대해 목적하는 입자 크기 범위 내에 들어가는 입자의 퍼센트는 그 성분을 제조하는데 사용되는 기술에 따라 좌우될 수 있는 것으로 주지된다. 예를 들면, 니코틴 성분의 표적화된 크기가 2-5 마이크론의 범위라면, 분무 건조 제조 기술을 비교적 작은 규모로 사용하는 경우 성분의 90% 초과가 목적하는 범위내에 들 것으로 이해된다. 그러나, 비교적 큰 규모의 분무 건조 제조 기술을 사용하면 단지 이러한 표적화된 범위 내에 드는 니코틴 성분의 70% 초과를 생성할 수 있다.
이전에 언급한 바와 같이, 제형은 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있으며, 여기서, 기침 억제제 성분의 입자는 약 5 내지 10 마이크론 크기이다. 5-10 마이크론 크기의 멘톨 입자를 선택적으로 포함시킴으로써, 이러한 비-호흡 가능한 멘톨 입자는 대상체의 보다 큰 기도에서 자극을 진정시켜 기침을 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 10-200 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 기침 억제제 성분은 기침을 유발하거나 기타의 원치않는 감각을 일으킬 수 있는 수용체를 함유하는 인두 중앙부, 성문 성대, 및 입에 더욱 근위이거나 보다 가까운 기타의 해부학적 부위의 자극에 의해 야기되는 기침을 감소시킬 수 있다. 본원에서 주지된 바와 같이, 이러한 보다 큰 입자들은 이들의 운동량 때문에 성문하 기도로 들어가지 못한다.
하나의 실시형태에서, 5-10 또는 10-200 마이크론 범위의 기침 억제제 성분은 멘톨을 포함한다. 또한, 임의의 다른 기침 억제제 화합물이 제한 없이 멘톨 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
본원에 주지된 바와 같이, 고체 형태의 멘톨과 같은 임의 형태의 멘톨이 본 발명 내에서 유용한 멘톨 입자로 가공하기 위해 사용될 수 있다. 고체 형태의 멘톨의 비제한적인 예는 분말, 결정, 고화된 증류물, 플레이크, 및 압축물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 멘톨은 결정 형태이다. 멘톨은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 약 5㎛ 내지 약 10㎛에 이르는 크기의 입자로 가공할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 멘톨을 가공을 위한 추가의 액체 또는 고체 첨가제와 혼합한다. 미립자 첨가제가 또한 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 멘톨을 이산화규소와 혼합한다. 또 다른 실시형태에서, 멘톨을 락토스와 같은 당과 혼합한다. 몇몇 실시형태에서, 멘톨을 액체 담체에서 가공한다.
본원에 주지된 바와 같이, 어떠한 액체 담체라도 멘톨 입자를 제조하는 공정에서 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 액체 담체는 물이다. 바람직하게는, 액체 담체는 멘톨이 가용성인 것이다. 따라서, 액체 담체는 멘톨이, 단독으로 또는 추가의 성분과 함께, 바람직하게는 일반적으로 균일한 조성인 유동성 혼합물을 형성하는 임의의 액체 또는 액체들일 수 있다.
멘톨 유동성 혼합물을, 예를 들면, 분무 건조기를 통해, 건조시켜 사람의 폐포 및 하기도로 전달하기에 적합한, 멘톨 단독 또는 추가의 성분과 조합한 복합 입자를 제조할 수 있다. 유동성 혼합물을 건조시키는 방법에 대한 제한은 없음을 인지해야 한다. 유동성 혼합물을 건조시키는 방법의 예는 분무 건조, 진공 건조, 및 동결 건조를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 더욱 여전히, 이러한 건조 속도가 목적하는 크기 범위의 건조 입자를 형성하는 한 어떠한 건조 속도라도 사용될 수 있다(예를 들면, 저속 또는 고속 건조).
이미 언급한 바와 같이, 제형은 향미 성분을 임의로 포함할 수 있으며, 여기서, 향미 성분의 입자는 약 10 내지 1000 마이크론 크기이다. 하나의 실시형태에서, 향미 성분은 멘톨을 포함하며 앞서 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 기타의 방향성 화합물이 사용되는 경우, 이러한 화합물에 적합한 임의의 공지된 가공 단계가 10-1000 마이크론의 목적하는 입자 크기 범위 내의 향미 성분을 제조하는데 사용될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명의 제형에서 각 성분의 상대적 중량 퍼센트는 상이한 특성들을 달성하도록 변할 수 있다. 따라서, 당업계의 숙련가가 이해하는 바와 같이, 성분의 상대적 중량 퍼센트는, 예를 들면, 다음과 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 이유로 변경될 수 있다: 제형의 기침 억제 성능을 최적화하고; 제형의 맛을 변화시키거나 개선시키고; 니코틴의 상대적 용량을 조절하는 것. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1-20중량% 향미 성분, 바람직하게는 1-5중량% 향미 성분일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1-10중량% 기침 억제제, 바람직하게는 1-2.5중량% 기침 억제제일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 임의의 향미 성분, 기침 억제제 성분, 담체, 또는 다른 성분들을 제외한, 제형의 나머지 부분은 니코틴 성분이다. 하나의 실시형태에서, 제형은 대략 100% 니코틴 성분일 수 있다.
본원에 인용된 각각 및 모든 특허, 특허 출원, 및 공보의 기재내용은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다. 본 발명이 특정 실시형태를 참조하여 개시되어 있지만, 본 발명의 다른 실시형태 및 변화가 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업계의 다른 숙련가들에 의해 강구될 수 있음이 자명하다. 첨부된 청구의 범위는 이러한 모든 실시형태 및 등가 변화를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (28)

  1. 실질적으로 약 1 내지 10 마이크론 크기인 니코틴 입자를 포함하는, 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 니코틴 입자가 실질적으로 약 2 내지 5 마이크론 크기인, 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 니코틴 입자의 약 10% 미만이 약 1 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 니코틴 입자의 약 10% 미만이 약 2 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 니코틴 입자의 적어도 약 90%가 약 10 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 니코틴 입자의 적어도 약 90%가 약 5 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 니코틴 입자의 약 10% 미만이 약 1 마이크론 미만의 크기이고, 상기 니코틴 입자의 적어도 약 90%가 약 10 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  8. 청구항 2에 있어서, 상기 니코틴 입자의 약 10% 미만이 약 2 마이크론 미만의 크기이고, 상기 니코틴 입자의 적어도 약 90%는 약 5 마이크론 미만의 크기인, 제형.
  9. 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형으로서,
    실질적으로 약 1 내지 10 마이크론 크기인 입자를 갖는 니코틴계 성분; 및
    실질적으로 약 5 내지 10 마이크론 크기의 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 포함하는, 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 기침 억제제 성분이 멘톨을 포함하는, 제형.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 니코틴계 성분 입자가 실질적으로 약 2 내지 5 마이크론 크기이고, 상기 기침 억제제 성분 입자가 실질적으로 약 5 내지 8 마이크론 크기인, 제형.
  12. 청구항 9에 있어서, 실질적으로 약 10 내지 200 마이크론 크기인 입자를 갖는 기침 억제제 성분을 추가로 포함하는, 제형.
  13. 청구항 12에 있어서, 실질적으로 약 10 내지 200 마이크론 크기인 입자를 갖는 상기 기침 억제제 성분이 멘톨을 포함하는, 제형.
  14. 청구항 9에 있어서, 실질적으로 약 10 내지 1000 마이크론 크기인 입자를 갖는 향미 성분을 추가로 포함하는, 제형.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 향미 성분이 멘톨을 포함하는, 제형.
  16. 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형을 제조하는 방법으로서,
    액체 담체 중의 니코틴 및 당을 포함하는 유동성 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 유동성 혼합물을 분무 건조하여 니코틴 및 당을 포함하는 건조 분말 입자를 생성하는 단계 (여기서, 상기 건조 분말 입자는 크기가 실질적으로 약 1 내지 10 마이크론 범위이다)를 포함하는, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 당이 락토스인, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 락토스가 비-구상화(non-spheronized)된, 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 담체가 물인, 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 담체가 물과 알콜을 포함하는, 방법.
  21. 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형을 제조하는 방법으로서,
    니코틴 입자와 담체 입자를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물을 밀링하여 크기가 실질적으로 약 1 내지 10 마이크론 범위인 입자를 갖는 건조 분말 니코틴 제형을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 니코틴 입자가 니코틴 타르타르산염을 포함하는, 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 담체 입자가 락토스를 포함하는, 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 건조 분말 니코틴 제형이 약 1.5 내지 7% 니코틴인, 방법.
  25. 청구항 21에 있어서, 밀링 후 추가의 담체 입자를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 청구항 21에 있어서, 밀링 후 5 내지 10 마이크론의 입자 크기 범위를 갖는 기침 억제제 성분을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 청구항 21에 있어서, 밀링 후 5 내지 200 마이크론의 입자 크기 범위를 갖는 기침 억제제 성분을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 청구항 21에 있어서, 밀링 후 10 내지 1000 마이크론의 입자 크기 범위를 갖는 향미 성분을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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